close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2337097

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 337 097
(13)
C1
(51) МПК
C07D 213/81
C07D 213/82
(2006.01)
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2007125743/04, 06.07.2007
(72) Автор(ы):
Гордон Елена Петровна (RU),
Митрохин Анатолий Михайлович (RU),
Николенко Валерий Сергеевич (RU),
Поддубный Игорь Сергеевич (RU)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
06.07.2007
(45) Опубликовано: 27.10.2008 Бюл. № 30
(73) Патентообладатель(и):
Открытое акционерное общество "Каустик" (RU)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ИЗО)НИКОТИНОИЛ-ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ
2 3 3 7 0 9 7
R U
(изо)никотиноил-?-аминомасл ной
кислоты
получают
взаимодействием
N(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
с
гидроксидом натри или кали с одновременным
или
последовательным
осаждением
ее
водорастворимым
кетоном
или
спиртом,
последующим фильтрованием и сушкой или
взаимодействием N(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
с
гидроксидом натри или кали в смеси пол рного
апротонного
растворител и
инертного
растворител , несмешивающегос с водой и
образующего с ней азеотроп или в среде, по
крайней мере, одного инертного растворител ,
несмешивающегос с водой и образующего с ней
азеотроп, с последующим удалением воды из
реакционной смеси в виде азеотропа с инертным
растворителем и выделением продукта известными
способами.
Технический
результат:
способ
позвол ет
получать
N(изо)никотиноил-?-аминомасл ную кислоту и ее
натриевую или калиевую соль с выходом 87-94% в
пересчете на (изо)никотиновую кислоту, исключить
использование органических аминов и упростить
технологию получени целевого продукта. 2 н. и 7
з.п. ф-лы.
Страница: 1
RU
C 1
C 1
НАТРИЕВОЙ ИЛИ КАЛИЕВОЙ СОЛИ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к технологии получени органических соединений, а именно к способу
получени N-(изо)никотиноил- ?-аминомасл ной
кислоты или ее натриевой (калиевой) соли,
который
осуществл ют
ацилированием
кислоты
?-аминомасл ной
смешанным
ангидридом
(изо)никотиновой
и
алифатической
карбоновой
кислоты
или
алкоксиугольной
кислоты,
полученным
взаимодействием суспензии аммонийной соли или
соли щелочного металла (изо)никотиновой кислоты
с хлорангидридом алифатической карбоновой
кислоты или с хлорангидридом алкоксиугольной
кислоты в среде апротонного пол рного
растворител или в смеси пол рного апротоного и
инертного растворител , не смешивающегос с
водой и образующего с ней азеотроп. Суспензию
натриевой (калиевой)
соли (изо)никотиновой
кислоты
получают
взаимодействием
(изо)никотиновой кислоты с гидроксидом натри или кали в среде смеси пол рного апротонного
растворител и инертного растворител ,
несмешивающегос с водой и образующего с ней
азеотроп, с последующим удалением воды в виде
азеотропа с инертным растворителем. Натриевую
(калиевую)
соль
N-
2 3 3 7 0 9 7
Адрес дл переписки:
400097, г.Волгоград-97, ул. 40 лет ВЛКСМ, 57,
ОАО "Каустик", технический отдел
R U
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: RU 2190604 С1, 10.10.2002. JP 2067259,
07.03.1990. SU 789517, 23.12.1980.
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 337 097
(13)
C1
(51) Int. Cl.
C07D 213/81
C07D 213/82
(2006.01)
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2007125743/04, 06.07.2007
(72) Inventor(s):
Gordon Elena Petrovna (RU),
Mitrokhin Anatolij Mikhajlovich (RU),
Nikolenko Valerij Sergeevich (RU),
Poddubnyj Igor' Sergeevich (RU)
(24) Effective date for property rights: 06.07.2007
(45) Date of publication: 27.10.2008 Bull. 30
(73) Proprietor(s):
Otkrytoe aktsionernoe obshchestvo "Kaustik" (RU)
2 3 3 7 0 9 7
(iso)nicotinoyl-?-aminobutyric acid is obtained by
interaction of N-(iso)nicotinoyl-?-aminobutyric acid
with sodium or potassium hydroxide with its
simultaneous or consecutive sedimentation with
water-soluble
ketone
or
alcohol,
further
filtration and drying or by interaction of N(iso)nicotinoyl-?-aminobutyric acid with sodium or
potassium hydroxide in mixture of polar aprotonic
solvent and inert solvent, which does not mix
with water and which forms azeotrope with it or,
in medium of at least one inert solvent, which
does not mix with water and forms azeotrope with
it, with further removal of water from reaction
mixture in form of azeotrope with inert solvent
and product isolation by known methods. Method
allows to obtain N-(iso)nicotinoyl-?-aminobutyric acid
and its sodium or potassium salt with 87-94%
output in terms of (iso)nicotinic acid.
EFFECT:
increase
of
product
output,
eliminating
organic
amins
application
and
simplification of technology of target product obtaining.
9 cl, 9 ex
R U
(57) Abstract:
FIELD: chemistry, pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to method of
obtaining N-(iso) nicotinoyl-?- aminobutyric acid or
its sodium (potassium) salt, which is realized by
acidifying ?-aminobutyric acid with mixed anhydride
of (iso)nicotinic and aliphatic carboxylic acid
or alcoxy-carbonic acid, obtained by interaction
of suspension of ammonium salt or alkaline metal
salt of (iso)nicotinic acid with chloranhydride
of
aliphatic
carboxylic
acid
or
with
chloranhydride
of
alcoxy-carbonic
acid
in
aprotonic polar solvent medium or in mixture of
polar aprotonic and inert solvent, which does not
mix with water and forms with it azeotrope.
Suspension
of
sodium
(potassium)
salt
of
(iso)nicotinic acid is obtained by interaction of
(iso)nicotinic acid with sodium or potassium
hydroxide in medium of mixture of polar aprotonic
solvent and enert solvent, which does not mix
with water and forms azeotrope with it, with
further removal of water in form of azeotrope
with inert solvent. Sodium (potassium) salt of N-
Страница: 2
EN
C 1
C 1
POTASSIUM SALT
2 3 3 7 0 9 7
(54) METHOD OF OBTAINING N-(ISO)NICOTINOYL- ? -AMINOBUTYRIC ACID AND ITS SODIUM OR
R U
Mail address:
400097, g.Volgograd-97, ul. 40 let VLKSM, 57,
OAO "Kaustik", tekhnicheskij otdel
RU 2 337 097 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Изобретение относитс к технологии получени органических соединений, а именно к
способу получени N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты и ее натриевой (калиевой)
соли с использованием в качестве ацилирующих реагентов смешанных ангидридов
пиридинкарбоновых и алифатических жирных кислот или эфиров угольной кислоты. Nацилпроизводные-?-аминомасл ной кислоты наход т применение при производстве
пестицидов и фармацевтических препаратов. Особый интерес представл ют производные
никотиновой и изоникотиновой кислот. Так, например, натриевую соль Nникотиноил-?-аминомасл ной кислоты используют в качестве субстанции известного
фармацевтического препарата пикамилон. Пикамилон обладает ноотропным действием,
улучшающим мозговое кровообращение, он также входит в состав препаратов,
эффективных дл купировани симптомов острой алкогольной интоксикации и дл лечени алкогольной и наркотической зависимости
Известны способы получени N-ацилпроизводных-?-аминомасл ной кислоты
взаимодействием азида никотиновой кислоты [А.с. СССР 325232, МКИ С07d 31/34,
опубликовано 07.01.1972] или азида изоникотиновой кислоты [А.с. СССР 789517, МКИ С07d
213/81, опубликовано 30.12.80] с натриевой солью ?-аминомасл ной кислоты. Однако эти
способы представл ют только препаративный интерес, так как исходный азид
(изо)никотиновой кислоты трудно доступен, термически нестабилен и взрывоопасен.
Известен способ получени эфира N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
ацилированием хлоргидрата этилового эфира ?-аминомасл ной кислоты гидрохлоридом
хлорангидрида никотиновой кислоты с использованием пиридина в качестве акцептора
хлористого водорода [А.с. СССР 325232, МКИ С07d 31/34, опубликовано 07.01.1972]. В
этой же публикации описан способ получени N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
ацилированием ?-аминомасл ной кислоты смешанным ангидридом никотиновой и
этилового эфира угольной кислот. Смешанный ангидрид получают взаимодействием
никотиновой кислоты с хлорангидридом этилового эфира угольной кислоты в среде
растворителей с использованием триэтиламина в качестве акцептора хлористого
водорода. Основными недостатками этих способов вл ютс многостадийность
технологии, низкий выход и невысокое качество продукта, необходимость очистки
целевого продукта, относительно трудоемка технологи получени исходного
гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты, использование дорогосто щих
акцепторов хлористого водорода, таких как триэтиламин и пиридин, а также сложность
регенерации растворителей и акцепторов хлористого водорода.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к
предлагаемому вл етс способ получени N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты,
описанный в [Патент РФ №2190604, МПК C07D 213/82, опубл. 10.10.2002]. По данному
способу синтез целевого продукта осуществл ют ацилированием ?-аминомасл ной кислоты
или ее водорастворимой соли смешанным ангидридом никотиновой и пивалевой кислот.
Смешанный ангидрид получают взаимодействием пивалоилхлорида и никотиновой кислоты
в среде ацетонитрила с использованием триэтиламина в качестве акцептора хлористого
водорода. Выделение целевого продукта осуществл ют кристаллизацией из реакционной
смеси при величине водородного показател среды в пределах рН 3,0-5,5.
Недостатками способа получени N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты по прототипу
вл ютс :
- относительно низкий выход продукта;
- длительность процесса кристаллизации целевого продукта на стадии выделени ;
- сложность регенерации ацетонитрила, триэтиламина и пивалевой кислоты,
необходимость их тщательной осушки от следов влаги;
- использование относительно дорогосто щих триэтиламина и ацетонитрила.
Целью предлагаемого способа получени N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
вл етс :
- повышение выхода целевого продукта и производительности оборудовани ;
Страница: 3
DE
RU 2 337 097 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- исключение из процесса дорогосто щего органического амина и упрощение
регенерации растворител .
Целью также вл етс повышение выхода, качества и упрощение технологии получени натриевой или калиевой соли N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты.
Поставленна цель достигаетс тем, что ацилирование ?-аминомасл ной кислоты
провод т смешанным ангидридом пиридинкарбоновой и алифатической карбоновой или
алкоксиугольной кислоты, полученной взаимодействием аммонийной соли или соли
щелочного метала пиридинкарбоновой кислоты с хлорангидридом алифатической
карбоновой или хлорангидридом алкоксиугольной кислоты. Реакцию провод т в среде
апротонного пол рного растворител или в среде смеси двух растворителей. Один из
растворителей апротонный, пол рный, например диметилформамид, диметилацетамид,
диметилсульфоксид, а второй - инертный, образующий с водой гетерогенный азеотроп,
например бензол, толуол, ксилол, этилбензол и др.
Полученную реакционную смесь непосредственно или после отделени хлористого
аммони или хлорида щелочного металла ввод т во взаимодействие с ?-аминомасл ной
кислотой или суспензией ?-аминомасл ной кислоты в апротонном пол рном растворителе.
Из полученной реакционной смеси продукт выдел ют фильтрованием, промывкой
органическим растворителем, затем водой и сушкой. Промывку лучше проводить
низкокип щим водорастворимым растворителем (например, спиртом, ацетоном,
ацетонитрилом и др.), затем водой и лучше повторно тем же растворителем.
Сушку продукта обычно провод т при температуре 35-90°С в сушилке любого типа,
лучше во взвешенном слое.
На стадии получени смешанного ангидрида и на стадии ацилировани им ?-аминомасл ной кислоты наличие влаги приводит к резкому снижению выхода за счет
побочных реакций гидролиза хлорангидридов кислот и смешанного ангидрида. С целью
исключени гидролиза получение суспензии соли (изо)никотиновой кислоты провод т из ее
водного раствора или соли, содержащей влагу, в среде смеси по крайней мере одного
пол рного апротонного растворител и по крайней мере одного инертного растворител ,
несмешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением
воды в виде азеотропа с инертным растворителем.
Регенерацию используемых растворителей осуществл ют простой перегонкой, при этом
не требуетс их четкое разделение. После перегонки и корректировки состава
растворители используют в дальнейших операци х.
Извлечение попутных продуктов - спирта или алифатической жирной кислоты - в
зависимости от природы используемого смешанного ангидрида (изо)никотиновой кислоты и
алифатической жирной кислоты или хлорангидрида алкоксиугольной кислоты также
осуществл етс перегонкой.
Отличительными признаками предлагаемого способа получени N(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты и ее натриевой или калиевой соли вл ютс :
- использование безводной аммонийной соли или соли щелочного метала
пиридинкарбоновой кислоты дл синтеза смешанного ангидрида пиридинкарбоновой и
алифатической карбоновой или эфира угольной кислот;
- проведение стадий получени аммонийной соли или соли щелочного метала
пиридинкарбоновой кислоты, смешанного ангидрида и N-никотиноил-?-аминомасл ной
кислоты в среде, по крайней мере, одного апротонного пол рного растворител , лучше в
смеси двух инертных растворителей, один из которых вл етс относительно
высококип щим пол рным апротонным растворителем, а второй вл етс низкокип щим
инертным растворителем, образующим с водой гетерогенный азеотроп;
- использование в качестве высококип щего пол рного апротонного растворител диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида или их смеси;
- использование в качестве низкокип щего растворител , образующего с водой
гетерогенный азеотроп, бензола, толуола, ксилола, этилбензола или их смеси;
Страница: 4
RU 2 337 097 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- получение суспензии натриевой или калиевой соли пиридинкарбоновой кислоты путем
взаимодействи (изо)никотиновой кислоты с безводным гидроксидом натри или
гидроксидом кали или с водными растворами гидроксида натри или гидроксида кали в
среде пол рного апротонного растворител и инертного растворител , несмешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп, или в среде, по крайней мере, одного инертного
растворител , не смешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим
удалением воды из реакционной смеси в виде азеотропа с инертным растворителем;
- получение суспензии аммонийной соли пиридинкарбоновой кислоты путем
взаимодействи (изо)никотиновой кислоты с аммиаком в среде пол рного апротонного
растворител и инертного растворител , несмешивающегос с водой и образующего с ней
азеотроп, или в среде, по крайней мере, одного инертного растворител , не
смешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп;
- получение натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиновой кислоты путем
взаимодействи N-(изо)никотиновой кислоты с водными растворами гидроксида натри или
гидроксида кали с одновременным или последовательным осаждением ее
водорастворимым кетоном или спиртом, фильтрованием и сушкой;
- получение натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
путем взаимодействи N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты с безводным
гидроксидом натри или гидроксидом кали или с водными растворами гидроксида натри или гидроксида кали в среде пол рного апротонного растворител и инертного
растворител , несмешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп, или в среде, по
крайней мере, одного инертного растворител , не смешивающегос с водой и образующего
с ней азеотроп, с последующим удалением воды из реакционной смеси в виде азеотропа с
инертным растворителем и выделением продукта фильтрованием, промывкой и сушкой;
- получение натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
путем взаимодействи N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты с водными растворами
гидроксида натри или гидроксида кали с одновременным или последовательным
осаждением ее водорастворимым кетоном или спиртом, фильтрованием и сушкой.
Совокупность приведенных выше признаков позвол ет получить следующий
положительный технический результат:
- повысить выход целевого продукта - N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты до
87-94% за счет исключени возможности протекани побочных реакций гидролиза
исходного хлорангидрида алифатической карбоновой или эфира угольной кислоты, а также
промежуточного смешанного ангидрида;
- сократить врем выделени целевого продукта;
- исключить применение дорогосто щего органического амина в качестве акцептора
хлористого водорода и, соответственно, исключить из процесса стадию его регенерации;
- упростить регенерацию растворителей;
- выдел ть сопутствующие продукты - алифатические кислоты или спирты в зависимости
от используемых хлорангидридов.
Ниже приведены примеры, демонстрирующие сущность предлагаемого способа
получени N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты и ее натриевой или калиевой соли,
которые никоим образом не ограничивают объем прит заний описани и формулы
изобретени .
Пример 1. Получение натриевой соли никотиновой кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром, насадкой Дина-Старка и обратным
холодильником, загружают 500 дм 3 толуола, 250 дм 3 диметилформамида и 123 г
никотиновой кислоты. Полученную суспензию при перемешивании нагревают до
температуры 70-75°С, затем в реактор загружают 95 г водного 42,1%-ного раствора натра
едкого (40,0 г 100%-ного). Реакционную массу разогревают до температуры 95-115°С и
при данной температуре отгон ют воду в виде азеотропа с толуолом. Пары азеотропа
конденсируютс в обратном холодильнике и собираютс в ловушке Дина-Старка, где
Страница: 5
RU 2 337 097 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
происходит деление на нижний водный слой и верхний толуольный слой. Толуольный слой
возвращают в реактор. Отгон воды провод т до тех пор, пока уровень водного сло в
насадке Дина-Старка не прекратит увеличиватьс . После отгона воды суспензию Na-соли
никотиновой кислоты охлаждают до температуры 10-15°С, выдерживают 1 час и
фильтруют. Осадок на фильтре промывают толуолом и сушат при температуре 60-80°С до
посто нного веса. Получают 144,2 г Na-соли никотиновой кислоты с содержанием
основного вещества 99,7%. Выход в расчете на никотиновую кислоту 98,5%.
Пример 2. Получение суспензии аммонийной соли изоникотиновой кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром, барботером и обратным
холодильником, загружают 500 дм 3 толуола, 250 дм 3 диметилформамида и 123,0 г
никотиновой кислоты. Полученную суспензию при перемешивании нагревают до
температуры 30-35°С, затем по барботеру в реактор пропускают 17,0 г аммиака. В
полученной суспензии содержитс 140,0 г аммонийной соли изоникотиновой кислоты.
Выход аммонийной соли изоникотиновой кислоты количественный.
Пример 3. Получение суспензии калиевой соли никотиновой кислоты
Синтез провод т аналогично примеру 1, за исключением того, что вместо водного
раствора натра едкого используют водный раствор гидроокиси кали (140 г раствора,
содержащего 56 г кали гидроокиси) и после отделени воды продукт не выдел ют, а
используют непосредственно в виде полученной суспензии. Выход калиевой соли
никотиновой кислоты количественный.
Пример 4. Получение калиевой соли никотиновой кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают
120 дм 3 воды и 56 г твердого кали едкого. Смесь перемешивают до полного растворени кали едкого, затем присыпают 123 г никотиновой кислоты, смесь самопроизвольно
разогреваетс до 65-75°С и при этой температуре ее выдерживают 15-20 мин, затем
охлаждают до 25-30°С и приливают 500 дм 3 изопропилового спирта. Полученную
суспензию калиевой соли никотиновой кислоты в водно-спиртовой смеси охлаждают до
температуры 10-15°С, затем полученную соль отдел ют фильтрованием и сушат. После
сушки получают 141,6 г целевого (99,1%-ного) продукта. Выход составл ет 97,65%.
Пример 5. Получение N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают
350 дм 3 диметилформамида, 100 дм 3 толуола и 145 г Na-соли никотиновой кислоты,
затем при температуре 5-7°С дозируют 128,9 г 95%-ного изопропилхлорформиата.
Дозировка производитс с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не
превышала 10°С. После окончани дозировки при температуре 10-12°С реакционную массу
выдерживают в течение одного часа и отдел ют фильтрованием образовавшийс в
результате реакции натри хлорид. К фильтрату, представл ющему собой раствор
смешанного ангидрида никотиновой и изопропилугольной кислот в смеси
диметилформамида и толуола, при температуре 10-15°С приливают суспензию 103
г ?-аминомасл ной кислоты в 150 дм 3 диметилформамида и выдерживают при этой
температуре в течение одного часа. После выдержки полученную Nникотиноил-?-аминомасл ную кислоту отдел ют фильтрованием, последовательно
промывают толуолом, ацетоном, водой и затем сушат до посто нного веса. После сушки
получают 155,2 г целевого продукта. Выход составл ет 85%. Маточник оставл ют при
температуре 0-10°С на 24 часа и дополнительно выдел ют 21,6 г целевого продукта.
Суммарный выход составл ет 96,8%.
Пример 6. Получение N-изоникотиноил-?-аминомасл ной кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают
суспензию аммонийной соли изоникотиновой кислоты, полученную в примере 2, затем при
перемешивании охлаждают до 0-5°С и дозируют 126,8 г 95%-ного пивалоилхлорида.
Дозировка производитс с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не
Страница: 6
RU 2 337 097 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
превышала 10°С. После окончани дозировки при температуре 10-12°С реакционную массу
выдерживают в течение одного часа и отдел ют фильтрованием образовавшийс в
результате реакции аммони хлорид. К фильтрату, представл ющему собой раствор
смешанного ангидрида изоникотиновой и пивалиевой кислот в смеси диметилформамида и
толуола, при температуре 10-15°С приливают суспензию 103 г ?-аминомасл ной кислоты в
150 дм 3 диметилформамида и выдерживают при этой температуре в течение одного часа.
После выдержки полученную N-изоникотиноил-?-аминомасл ную кислоту
отфильтровывают, последовательно промывают толуолом, ацетоном, водой и затем сушат
до посто нного веса. После сушки получают 176,8 г целевого продукта. Выход составл ет
85,0%. Маточник оставл ют при температуре 0-10°С на 24 часа и дополнительно выдел ют
24,5 г целевого продукта. Суммарный выход составл ет 96,8%.
Пример 7. Получение N-изоникотиноил-?-аминомасл ной кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают
суспензию калиевой соли изоникотиновой кислоты, полученную в примере 3, затем ее при
перемешивании охлаждают до 0-5°С и дозируют 100,5 г 94%-ного метилхлорформиата.
Дозировка производитс с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не
превышала 5°С. После окончани дозировки при температуре 5-10°С реакционную массу
выдерживают в течение одного часа и отдел ют фильтрованием образовавшийс в
результате реакции кали хлорид. К фильтрату, представл ющему собой раствор
смешанного ангидрида изоникотиновой и метилугольной кислот в смеси
диметилформамида и толуола, при температуре 10-15°С дозируют 103 г ?-аминомасл ной
кислоты и выдерживают при этой температуре в течение одного часа. После выдержки из
полученной суспензии N-изоникотиноил-?-аминомасл ную кислоту отдел ют
фильтровыванием, последовательно промывают толуолом, ацетоном, водой и затем сушат
до посто нного веса. После сушки получают 185,1 г целевого продукта. Выход составл ет
89%. Маточник оставл ют при температуре 0-10°С на 24 часа и дополнительно выдел ют
16,2 г целевого продукта. Суммарный выход составл ет 96,8%.
Пример 8. Получение натриевой соли N-изоникотиноил-?-аминомасл ной кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром, насадкой Дина-Старка и обратным
холодильником, при перемешивании загружают 370 дм 3 обессоленной воды, 40,0 г натра
едкого и 208 г N-изоникотиноил-?-аминомасл ной кислоты. После растворени содержимого в реактор загружают 2 г активированного угл и выдерживают при
перемешивании 2 часа, затем активированный уголь отдел ют фильтрованием. Маточник
возвращают в реактор и загружают 340 дм 3 диметилформамида и 1050 дм 3 толуола.
Реакционную массу нагревают до температуры 100-120°С и производ т отгонку воды в
виде азеотропа с толуолом. Азеотроп конденсируетс в обратном холодильнике и
поступает в насадку Дина-Старка, где происходит расслоение на нижний водный и верхний
толуольный слои, при этом толуольный слой возвращаетс в реактор. Отгон воды
производ т до тех пор, пока уровень в насадке не будет посто нным. После отгона воды
содержимое реактора охлаждают до температуры 20-25°С и осадок продукта
отфильтровывают, промывают толуолом, затем ацетоном и сушат. После сушки получают
226,5 г продукта, отвечающего всем показател м фармакопейной статьи ОС 42-2862-98.
Выход в расчете на исходную кислоту составл ет 98,5%.
Пример 9. Получение калиевой соли N-никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают
120 дм 3 воды и 56 г твердого кали едкого. Смесь перемешивают до полного растворени кали едкого, затем загружают 123 г никотиновой кислоты, смесь самопроизвольно
разогреваетс до 65-75°С и при этой температуре ее выдерживают 15-20 мин, затем
охлаждают до 25-30°С и приливают 500 дм 3 ацетона. Полученную суспензию калиевой
соли никотиновой кислоты в водно-ацетоновой смеси охлаждают до температуры 10-15°С,
затем фильтруют и сушат. После сушки получают 141,6 г целевого продукта. Выход
Страница: 7
RU 2 337 097 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
составл ет 97,65%.
Из приведенных примеров следует, что предлагаемый способ позвол ет получать N(изо)никотиноил-?-аминомасл ную кислоту и ее натриевую или калиевую соль с выходом
87-94% в пересчете на (изо)никотиновую кислоту, исключить использование органических
аминов и упростить технологию получени целевого продукта.
Формула изобретени 1. Способ получени N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты
ацилированием ?-аминомасл ной кислоты смешанным ангидридом (изо)никотиновой
кислоты и алифатической карбоновой кислоты или алкоксиугольной кислоты,
отличающийс тем, что в качестве смешанного ангидрида используют ангидрид,
полученный взаимодействием суспензии соли щелочного металла или аммонийной соли
(изо)никотиновой кислоты и хлорангидрида алифатической карбоновой кислоты или
хлорангидрида алкоксиугольной кислоты в среде по крайней мере одного пол рного
апротонного растворител или в смеси по крайней мере одного пол рного апротонного
растворител и по крайней мере одного инертного растворител , несмешивающегос с
водой и образующего с ней азеотроп, а реакцию ацилировани ?-аминомасл ной кислоты
осуществл ют путем взаимодействи полученного раствора смешанного ангидрида,
возможно, но не об зательно после отделени фильтрованием хлорида аммони или
хлорида щелочного металла, с ?-аминомасл ной кислотой или
суспензией ?-аминомасл ной кислоты в инертном растворителе, предпочтительно в
пол рном апротонном растворителе, с последующим выделением продукта известными
способами.
2. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве пол рного апротонного
растворител преимущественно используют растворитель, выбранный из группы,
включающей: диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или их смеси.
3. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве инертного растворител ,
несмешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп, преимущественно используют
растворитель, выбранный из группы, включающей: бензол, толуол, ксилол, этилбензол или
их смеси.
4. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве суспензии соли щелочного металла
(изо)никотиновой кислоты, используют суспензию, полученную взаимодействием
(изо)никотиновой кислоты с безводным гидроксидом натри или кали или с водным
раствором гидроксида натри или кали в среде смеси пол рного апротонного
растворител и инертного растворител , несмешивающегос с водой и образующего с ней
азеотроп, с последующим удалением воды в виде азеотропа с инертным растворителем.
5. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве суспензии аммонийной соли
(изо)никотиновой кислоты используют суспензию, полученную взаимодействием аммиака и
раствора (изо)никотиновой кислоты в апротонном пол рном растворителе или в смеси
апротоного пол рного растворител и инертного растворител .
6. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве соли щелочного металла
(изо)никотиновой кислоты используют натриевую или калиевую соль (изо)никотиновой
кислоты, полученную взаимодействием (изо)никотиновой кислоты с водным раствором
гидроксида натри или гидроксида кали с одновременным или последовательным
осаждением соли водорастворимым кетоном или спиртом с последующим фильтрованием
и сушкой продукта.
7. Способ получени натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной
кислоты путем взаимодействи N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты с безводным
гидроксидом натри или гидроксидом кали или с водным раствором гидроксида натри или гидроксида кали с последующей кристаллизацией, фильтрованием и сушкой,
отличающийс тем, что взаимодействие гидроксида натри или гидроксида кали с N(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислотой провод т в смеси пол рного апротонного
Страница: 8
CL
RU 2 337 097 C1
5
10
15
растворител и инертного растворител , несмешивающегос с водой и образующего с ней
азеотроп или, в среде, по крайней мере, одного инертного растворител , не
смешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением воды
из реакционной смеси в виде азеотропа с инертным растворителем и выделением продукта
известными способами.
8. Способ по п.7, отличающийс тем, что в качестве N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной
кислоты используют кислоту, наход щуюс в реакционной смеси, полученной
взаимодействием смешанного ангидрида (изо)никотиновой кислоты и алифатической
карбоновой кислоты или алкоксиугольной кислоты с ?-аминомасл ной кислотой, в среде по
крайней мере одного пол рного апротонного растворител и по крайней мере одного
инертного растворител , несмешивающегос с водой и образующего с ней азеотроп.
9. Способ по п.7 или 8, отличающийс тем, что взаимодействие гидроксида натри или
гидроксида кали с N-(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислотой осуществл ют с
одновременным или последовательным осаждением натриевой или калиевой соли N(изо)никотиноил-?-аминомасл ной кислоты водорастворимым кетоном или спиртом с
последующим выделением продукта известными методами.
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 9
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
101 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа