close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2337100

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 337 100
(13)
C2
(51) МПК
C07D 267/14 (2006.01)
C07D 417/06 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.01)
A61K 31/553 (2006.01)
A61K 31/427 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
A61K 31/4245 (2006.01)
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,A61P 5/00 (2006.01)
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
A61P 5/14 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
(12)
A61P 1/18
(2006.01)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2006106281/04, 30.07.2004
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
30.07.2004
(30) Конвенционный приоритет:
01.08.2003 JP 2003-285341
(45) Опубликовано: 27.10.2008 Бюл. № 30
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: JP 9-136880 А, 27.05.1997. JP 7-267939
А, 17.10.1995. JP 10-59953 А, 03.03.1998. JP
2002-205956 А, 23.07.2002. RU 93005332 А,
27.02.1996. RU 2129547 С1, 27.04.1999.
2 3 3 7 1 0 0
R U
C 2
C 2
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
01.03.2006
(86) За вка PCT:
JP 2004/011293 (30.07.2004)
(87) Публикаци PCT:
WO 2005/012272 (10.02.2005)
Адрес дл переписки:
129090, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОКСАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ
СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к
бензоксазепина.
Описываетс представленное формулой [I]:
производным
соединение,
где кольцо А представл ет собой бензольное
Страница: 1
RU
2 3 3 7 1 0 0
(73) Патентообладатель(и):
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ
ЛИМИТЕД (JP)
(43) Дата публикации за вки: 10.08.2006
R U
(72) Автор(ы):
МАРУИ Сого (JP),
МИКИ Такаси (JP),
МИУРА Соутароу (JP),
НИСИМОТО Томоюки (JP),
НАКАДА Йосихиса (JP)
кольцо, замещенное галогеном, и кольцо В
представл ет
собой
бензольное
кольцо,
замещенное двум низшими алкокси группами,
имеющими 1-4 атома углерода, кольцо С
представл ет собой бензольное кольцо или 5членное
моноциклическое
ароматическое
гетероциклическое
кольцо,
необ зательно
замещенное заместителем, выбранным из группы,
состо щей из карбоксильной группы, C1-4алкильной
группы, С2-7алканоилокси-С1-6алкильной группы,
фенил-С1-4алкильной группы, фенильной группы,
необ зательно
замещенной
карбоксильной
группой, или оксо-группы, R 1 представл ет
собой C1-6алкильную группу, необ зательно
замещенную гидроксильной группой, котора необ зательно
замещена
С 2-20алканоилом
или С1-7алкилом, Х 1а представл ет собой св зь
или C1-6алкилен, необ зательно замещенный
гидрокси или оксо, Х 1b представл ет собой св зь
или C1-6алкилен, необ зательно замещенный
гидрокси или оксо, X 2 представл ет собой
св зь, -О- или -S-, X 3 представл ет собой св зь или
группу, образованную удалением одного атома
водорода из С1-7алкильной группы с пр мой или
разветвленной цепью или С2-6алкенильной группы
с пр мой или разветвленной цепью, котора необ зательно замещена гидрокси или оксо, и Y
представл ет
собой
необ зательно
этерифицированную карбоксильную группу, или его
соль. Также описываютс способ получени производных
бензоксазепина,
лекарственное
средство на их основе и их применение.
Технический
результат
получены
новые
соединени ,
которые
обладают
высокой
липидопонижающей
активностью,
такой
как
сквален-синтазу
ингибирующа активность
(холестеринпонижающа активность)
и
триглицеридпонижающа активность, и поэтому
вл ютс соединени ми, полезными в качестве
средства дл профилактики или лечени гиперлипемии. 5 н. и 15 з.п. ф-лы.
R U
R U
2 3 3 7 1 0 0
C 2
C 2
2 3 3 7 1 0 0
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 337 100
(13)
C2
(51) Int. Cl.
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
C07D 267/14 (2006.01)
C07D 417/06 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.01)
A61K 31/553 (2006.01)
A61K 31/427 (2006.01)
A61K 31/4245 (2006.01)
A61P 5/00 (2006.01)
A61P 5/14 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 1/18
(2006.01)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2006106281/04, 30.07.2004
(24) Effective date for property rights: 30.07.2004
(30) Priority:
01.08.2003 JP 2003-285341
(43) Application published: 10.08.2006
(45) Date of publication: 27.10.2008 Bull. 30
(85) Commencement of national phase: 01.03.2006
(86) PCT application:
JP 2004/011293 (30.07.2004)
(54) BENZOXAZEPIN DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION METHOD, MEDICINE BASED ON THEM,
AND THEIR APPLICATION
(57) Abstract:
FIELD: chemistry, pharmacology.
SUBSTANCE: compound of
formula
[I]:
R U
2 3 3 7 1 0 0
Mail address:
129090, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj
C 2
C 2
(87) PCT publication:
WO 2005/012272 (10.02.2005)
is described, where the ring A represents halogen
substituted benzene ring; the ring B represents
benzene ring substituted with two lower, 1 to 4
carbon
atoms,
alcoxy-groups;
the
ring
C
represents benzene ring or five-member aromatic
heterocyclic
ring,
that
may
be
optionally
substituted with substitute as follows: carboxyl
group, C1-4-alkyl group, C2-7-alkanoiloxy-C1-6-alkyl
group, phenyl-C1-4-alkyl group, phenyl group,
optionally substituted with carboxyl group, or
represents
C1-6-alkyl
group,
oxo-group;
R1
optionally substituted with hydroxyl group, that
optionally substituted with C2-20-alkanoil or C1-7-alkyl
group; X 1a represents bound or C1-6-alkylen,
optionally substituted with hydroxyl or oxo-group; X 1b
represents
bound
or
C1-6-alkylen,
optionally
substituted with hydroxyl or oxo-group; X 2 represents
bound, -O- or -S- ; X 3 represents bound or group,
formed by one hydrogen atom elimination from
either straight or branched chain C1-7-alkyl,
or C2-6-alkenyl group, that optionally substituted
with hydroxyl or oxo-group; and Y represents
optionally
etherified
carboxyl
group;
or
its
salt. Benzoxazepin derivatives production method,
medicine based on them, and their application are
also described.
EFFECT: novel compounds have high lipids-
Страница: 3
EN
2 3 3 7 1 0 0
(73) Proprietor(s):
TAKEDA FARMAS'JuTIKAL KOMPANI LIMITED
(JP)
R U
(72) Inventor(s):
MARUI Sogo (JP),
MIKI Takasi (JP),
MIURA Soutarou (JP),
NISIMOTO Tomojuki (JP),
NAKADA Josikhisa (JP)
decreasing
effect
and
are
helpful
hyperlipidemia prevention and treatment medicine.
as
20 cl, 168 ex
R U
R U
2 3 3 7 1 0 0
C 2
C 2
2 3 3 7 1 0 0
Страница: 4
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Насто щее изобретение относитс к новому производному бензоксазепина,
обладающему сквален-синтазу ингибирующей активностью, холестеринпонижающей
активностью и триглицеридпонижающей активностью, которое полезно дл профилактики
или лечени гиперлипидемии и подобных заболеваний.
Ненормальное увеличение концентрации сывороточных липидов называют
гиперлипидемией или гиперлипемией. Липиды сыворотки крови включают холестерин
(сложный эфир холестерина, свободный холестерин), фосфолипид (лецитин,
сфингомиелин и тому подобное), триглицериды (нейтральный липид), свободную жирную
кислоту, другие стеролы и тому подобное, и, в частности, клинической проблемой
вл етс увеличение содержани холестерина и триглицерида (COMMON DISEASE
SERIES № 19 hyperlipemia, Haruo Nakamura ed., published on October 10, 1991, by Nankodo).
Примеры лекарственного средства дл снижени содержани холестерина в крови
включают лекарственные средства, которые захватывают желчную кислоту и ингибируют
ее всасывание, такие как холестирамин и колестипол (например, US 4027009), и
лекарственные средства, которые ингибируют ацилкофермент А-холестеринацилтрансферазу (ACAT) и подавл ют всасывание холестерина в кишечнике, такие как
мелинамид. Кроме того, в качестве медикаментов используют лекарственные средства,
которые подавл ют биосинтез холестерина, такие как ловастатин (раскрыт в US 4231938),
симвастатин (раскрыт в US 4444784) и правастатин (раскрыт в US 4346227), которые
ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA)-редуктазу.
Кроме того, в качестве лекарственных средств используют средства, снижающие
содержание триглицеридов, производные фибриновой кислоты, такие как клофибрат
(патент Великобритании № 860303), фенофибрат (патент Германии № 2250327) и тому
подобное.
С другой стороны, в качестве соединений, вли ющих на биосинтез холестерина путем
ингибировани сквален-синтазы, раскрыты соединени в непатентных публикаци х, таких
как Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol.31, p.1869-1871; Expert Opinion on
Therapeutic Patents, 1998, vol.8, p.521-530; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2002,
vol.10, p.385-400; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2002, vol.10, p.401-412; Chemical &
Pharmaceutical Bulletin, 2002, vol.50, p.53-58; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2002,
vol.50, p.59-65; Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol.45, p.4571-4580; и
патентных публикаци х, таких как JP-A 1-213288, JP-A 2-101088, JP-A 2-235820, JP-A 2235821, JP-A 3-20226, JP-A 3-68591, JP-A 3-148288, JP-A 9-087260, US 5135935, US
5726306, US 5698691, EP 0645377, WO 92/15579, WO 93/09115, WO 95/021834, WO
97/10224, WO 2001/98282 и US 6537987.
Раскрытие сущности изобретени Подход щее регулирование концентрации сывороточных липидов вл етс очень
важным дл предупреждени или лечени различных заболеваний, св занных с
атеросклерозом, включающих ишемическую сердечную недостаточность и церебральный
инфаркт. Кроме того, считают, что гипертриглицеридеми вызывает панкреатические
расстройства. Поскольку, когда ингибитор HMG-СоА-редуктазы ингибирует HMG-CoAредуктазу, имеет место, кроме ингибировани биосинтеза холестерина, ингибирование
биосинтеза других компонентов, необходимых дл живого организма, таких как убихинон,
долихол и гем А, то возникают вредные побочные эффекты. Кроме того, из-за
токсического воздействи на печень запрещено одновременное применение средства,
снижающего содержание триглицеридов, и соединени статинового типа. С другой
стороны, сквален-синтаза - это фермент, вовлекаемый в процесс биосинтеза холестерина
на основной его стадии. Данный фермент катализирует восстановительную димеризацию
двух молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена.
При указанных обсто тельствах задачей насто щего изобретени вл етс получение
соединени , которое бы было более безопасным, обладало более сильной
липидпонижающей активностью, такой как ингибирующа активность по отношению к
сквален-синтазе (холестеринпонижающа активность) и триглицеридпонижающа Страница: 5
DE
RU 2 337 100 C2
5
10
активность, и потому было полезным в качестве лекарственного средства дл профилактики или лечени гиперлипидемии.
В рамках насто щего изобретени проведены интенсивные исследовани , и в
результате впервые синтезирован 4,1-бензоксазепин, отличающийс химической
структурой, имеющей особый заместитель в положении 3, и показано, что указанное
соединение неожиданно обладает прекрасными фармакологическими эффектами, такими
как эффект снижени содержани липидов, основанными на его уникальном химическом
строении, обеспечивает высокий уровень доставки при передаче к органу-мишени и имеет
широкие границы безопасности, что и привело к созданию насто щего изобретени .
Таким образом, в соответствии с насто щим изобретением предлагаютс :
(1) соединение, представленное формулой [I]:
15
20
25
30
35
40
45
50
где кольцо А и кольцо В каждое представл ет собой необ зательно замещенное
бензольное кольцо, кольцо С представл ет собой необ зательно дополнительно
замещенное ароматическое кольцо, R 1 представл ет собой низшую алкильную группу,
необ зательно замещенную необ зательно замещенной гидроксильной группой, Х 1а
представл ет собой св зь или необ зательно замещенный низший алкилен, R1b
представл ет собой св зь или необ зательно замещенный низший алкилен, Х 2
представл ет собой св зь, -O- или -S-, Х 3 представл ет собой св зь или необ зательно
замещенную двухвалентную углеводородную группу и Y представл ет собой
необ зательно этерифицированную или амидированную карбоксильную группу, или его
соль;
(2) соединение по пункту (1), где Х 1b представл ет собой св зь и Y представл ет собой
необ зательно этерифицированную карбоксильную группу;
(3) соединение по пункту (1), где кольцо А представл ет собой бензольное кольцо,
замещенное атомом(ами) галогена;
(4) соединение по пункту (1), где кольцо В представл ет собой бензольное кольцо,
замещенное низшей(низшими) алкоксигруппой(группами);
(5) соединение по пункту (1), где кольцо С представл ет собой необ зательно
дополнительно замещенное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо;
(6) соединение по пункту (1), где кольцо C представл ет собой необ зательно
дополнительно замещенное бензольное кольцо;
(7) соединение по пункту (1), где кольцо C представл ет собой необ зательно
дополнительно замещенное ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода,
который может быть депротонирован;
(8) соединение по пункту (1), где X 1a представл ет собой C1-3 алкилен;
(9) соединение по пункту (1), где X 2 представл ет собой св зь;
(10) соединение по пункту (1), где X 3 представл ет собой C1-4 алкилен;
(11) соединение по пункту (1), где формула [I] представл ет собой формулу [Ia]:
Страница: 6
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
где соответственные символы - такие, как определенные в пункте (1);
(12) 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5ил)пропионова кислота, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4ил)пропионова кислота или ее соль;
(13) 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионова кислота, 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусна кислота или ее соль;
(14) 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пентанова кислота, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота или ее соль;
(15) пролекарство соединени по пункту (1);
(16) лекарственное средство, содержащее соединение по пункту (1) или его
пролекарство;
(17) лекарственное средство, содержащее комбинацию соединени по пункту (1) или его
пролекарства и холестеринпонижающего средства;
(18) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое вл етс ингибитором
сквален-синтазы;
(19) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое вл етс триглицеридпонижающим средством;
(20) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое вл етс липидпонижающим средством;
(21) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое вл етс средством дл профилактики или лечени гиперлипидемии;
(22) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое вл етс средством дл снижени уровн комплекса липопротеин высокой плотности-холестерин;
(23) способ получени соединени , представленного формулой [I']:
50
Страница: 7
RU 2 337 100 C2
5
10
15
где кольцо С' представл ет собой необ зательно дополнительно замещенное
ароматическое гетероциклическое кольцо, а другие символы - такие, как определенные
выше в пункте (1), или его соли, включающий взаимодействие соединени ,
представленного формулой:
20
25
30
35
40
45
50
где Z 1 представл ет собой функциональную группу, вовлекаемую в реакцию
образовани ароматического гетероциклического кольца, а другие символы - такие, как
определенные выше в пункте (1), или его соли с соединением, представленным формулой:
где Z 2 представл ет собой функциональную группу, вовлекаемую в реакцию
образовани ароматического гетероциклического кольца, а другие символы - такие, как
определенные выше в пункте (1), или его солью;
(24) способ ингибировани сквален-синтазы у млекопитающего, включающий введение
указанному млекопитающему эффективного количества соединени по пункту (1) или его
пролекарства;
(25) способ снижени уровн триглицеридов у млекопитающего, включающий введение
указанному млекопитающему эффективного количества соединени по пункту (1) или его
пролекарства;
(26) способ снижени уровн липида у млекопитающего, включающий введение
указанному млекопитающему эффективного количества соединени по пункту (1) или его
пролекарства;
(27) способ профилактики или лечени гиперлипидемии у млекопитающего, включающий
введение указанному млекопитающему эффективного количества соединени по пункту (1)
или его пролекарства;
Страница: 8
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
(28) способ повышени уровн комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин
у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного
количества соединени по пункту (1) или его пролекарства;
(29) применение соединени по пункту (1) или его пролекарства дл получени ингибитора сквален-синтазы;
(30) применение соединени по пункту (1) или его пролекарства дл получени триглицеридпонижающего средства;
(31) применение соединени по пункту (1) или его пролекарства дл получени липидпонижающего средства;
(32) применение соединени по пункту (1) или его пролекарства дл получени средства дл профилактики или лечени гиперлипидемии;
(33) применение соединени по пункту (1) или его пролекарства дл получени средства дл повышени уровн комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин;
и тому подобное.
Подробное описание изобретени Заместитель «необ зательно замещенного бензольного кольца», представленного
кольцом А, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), необ зательно
замещенную низшую алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома (например,
метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д.), необ зательно замещенную низшую
алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метокси, этокси, пропокси,
изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.), гидроксильную группу, нитрогруппу и
цианогруппу. Кольцо А может содержать 1-3, предпочтительно 1-2 указанных заместител .
Смежные заместители из указанных заместителей могут вместе образовывать кольцо.
Заместитель необ зательно замещенной низшей алкильной группы, содержащей 1-4
углеродных атома, или необ зательно замещенной низшей алкоксигруппы, содержащей 1-4
углеродных атома, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), причем в
необ зательно замещаемых положени х может быть 1-3 заместител . Кольцо А вл етс предпочтительно бензольным кольцом, замещенным атомами галоген и т.д., более
предпочтительно бензольным кольцом, замещенным атомом хлора. Кольцо А
предпочтительно вл етс бензольным кольцом, представленным формулой:
35
40
где W представл ет собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод),
предпочтительно W представл ет собой атом хлора.
Заместитель «необ зательно замещенного бензольного кольца», представленного
кольцом В, включает такое же число таких же групп, как дл указанного выше
заместител «необ зательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом
А. Кольцо В предпочтительно вл етс бензольным кольцом, замещенным низшей
алкоксигруппой, содержащей 1-4 углеродных атома и, между прочим, вл етс предпочтительно бензольным кольцом, представленным формулой:
45
50
где R 2а и R 2b независимо представл ют собой атом водорода или низшую алкильную
группу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метил, этил, пропил, бутил и
Страница: 9
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
т.д.), и особенно предпочтительно R 2а и R 2b оба представл ют собой метильные группы.
Ароматическое кольцо «необ зательно дополнительно замещенного ароматического
кольца», представленного кольцом С, включает ароматическое углеводородное кольцо и
ароматическое гетероциклическое кольцо. Ароматическое углеводородное кольцо
включает, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и тому подобное и
предпочтительно вл етс бензольным кольцом. Ароматическое гетероциклическое кольцо
(ароматическое гетероциклическое кольцо «необ зательно дополнительно замещенного
ароматического гетероциклического кольца», представленного кольцом С'), включает,
например, ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один
(предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2) из 1-3 видов (предпочтительно 1 или
2 видов) гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и тому
подобного, в качестве атомов кольца.
Ароматическое гетероциклическое кольцо включает 5- или 6-членные ароматические
моноциклические гетероциклические кольца, такие как фуран, тиофен, пиррол, оксазол,
изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол,
1,3,4-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин и
тому подобное; 8-12-членные конденсированные ароматические гетероциклические группы,
такие как бензофуран, изобензофуран, бензо[b]тиофен, индол, изоиндол, 1Н-индазол,
бензимидазол, бензоксазол, 1,2-бензоизоксазол, бензотиазол, бензопиран, 1,2бензотиазол, 1Н-бензотриазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин,
фталазин, нафтиридин, пурин, птеридин, карбазол, ?-карболин, ?-карболин, ?-карболин,
акридин, феноксазин, фенотиазин, феназин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин,
фенантролин, индолизин, пирроло[1,2-b]пиридазин, пиразоло[1,5-а]пиридин, имидазо[1,2а]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин, имидазо[1,2-b]пиридазин, имидазо[1,2-а]пиримидин,
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин и тому подобное
(предпочтительно гетероциклическое кольцо, в котором указанное 5-6-членное
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо конденсировано с бензольным
кольцом, или гетероциклическое кольцо, в котором одинаковые или разные два из
указанных выше 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических колец
конденсированы, а более предпочтительно гетероциклическое кольцо, в котором указанное
выше 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо
конденсировано с бензольным кольцом) и тому подобное.
Кольцо С предпочтительно вл етс моноциклическим ароматическим
гетероциклическим кольцом, бензольным кольцом или тому подобным и среди прочих
предпочтительным вл етс 5-членное моноциклическое ароматическое
гетероциклическое кольцо, такое как пиразол, имидазол, тиазол, оксазол, изоксазол,
1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или тому подобное.
Хот кольцо С может быть ароматическим кольцом, содержащим атом водорода,
который может быть депротонирован, или ароматическим кольцом, не содержащим атома
водорода, который может быть депротонирован, но предпочтительным вл етс ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть
депротонирован. Ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может
быть депротонирован, включает в дополнение к ароматическому кольцу, изначально не
содержащему атома водорода, который может быть депротонирован (например,
бензольное кольцо, тиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол и
т.д.), ароматическое кольцо, в котором атом водорода, который может быть
депротонирован, вл етс замещенным (например, пиррол, пиразол, имидазол и т.д., атом
водорода которых у атома азота, составл ющего кольцо, вл етс замещенным или св зан
с Х 1а и/или Х 1b через составл ющий кольцо атом азота).
Заместитель, который может иметь ароматическое кольцо «необ зательно
дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С,
включает (i) карбоксильную группу, необ зательно этерифицированную с необ зательно
Страница: 10
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
галогенированной С1-6 алкильной группой или необ зательно галогенированной С6-10 арилС1-4 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом,
трет-бутилом, фенилом, бензилом и т.д.), (ii) группу фосфорной кислоты, необ зательно
моно- или дизамещенную с необ зательно галогенированной С1-6 алкильной группой
(например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, нпентилом, изопентилом, неопентилом, гексилом и т.д.) или С2-7 алканоилокси-С1-6
алкилом, таким как ацетоксиметил и пивалоилоксиметил, (iii) группу сульфоновой
кислоты, (iv) сульфонамидную группу, необ зательно замещенную необ зательно
галогенированной С1-6 алкильной группой или необ зательно галогенированной С6-10 арилС1-4 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом,
трет-бутилом, бензилом и и т.д.), (v) гидроксильную группу и сульфгидрильную группу,
котора может быть необ зательно замещена необ зательно галогенированной С1-3
алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.), (vi) карбамоильную
группу, (vii) фенильную группу, необ зательно замещенную 1-5 заместител ми [например,
гидроксильной группой, хлором, фтором, аминосульфонильной группой, аминогруппой,
необ зательно замещенной С1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом
и так далее)] и необ зательно св занную с ароматическим кольцом O или S, (viii)
аминогруппу, необ зательно моно- или дизамещенную необ зательно
галогенированной С1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.),
(ix) циклическую аминогруппу, необ зательно замещенную 1-3 С1-3 алкилом (например,
метилом, этилом и так далее), бензилом, фенилом и тому подобным (например, 5-6членную циклическую аминогруппу, необ зательно содержащую в дополнение к атомам
азота атом кислорода или атом серы в качестве атома, вл ющегос составной частью
кольца, такую как циклическа аминогруппа, произведенна (путем удалени одного атома
водорода) от циклического амина, такого как пиперидин, пирролидин, морфолин,
тиоморфолин, пиперазин, 4-метилпиперазин, 4-бензилпиперазин, 4-фенилпиперазин,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или фталимид), (x) 5-6-членную ароматическую
гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и
необ зательно св занную с ароматическим кольцом через O или S (например, пиридил,
имидазолил, индолил, тетразолил и т.д.), (xi) атом галогена (например, хлора, фтора,
брома, иода и т.д.), (xii) С1-4 алкильную группу (например, метил, этил, пропил,
изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), С1-4 алкоксигруппу (например, метокси, этокси,
пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.) или С1-4 алкилтиогруппу (например,
метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), кажда из которых может быть замещенной заместителем, выбранным из атома галогена, С1-4
алкоксигруппы, С1-4 алкилтиогруппы, карбоксила и фенила, (xiii) С5-7 циклоалкильную
группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) и (xiv) необ зательно
галогенированную С1-7 алканоилокси (например, формилокси, ацетокси, пропионилокси,
бутирилокси, трет-бутоксикарбонилокси, изобутирилокси, валерилокси, пивалоилокси и
т.д.). «Необ зательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо» может быть
замещенным 1-6, предпочтительно 1-3 указанными выше заместител ми в замещаемых
положени х. Два из указанных заместителей могут вместе образовывать С3-6 алкилен, С3-6
алкиленокси, С3-6 алкилендиокси или тому подобного. Например, когда два соседних
заместител в фенильной группе св заны друг с другом, они образуют С4 алкилен,
тетрагидронафтильную группу.
Низша алкильна группа «низшей алкильной группы, необ зательно замещенной
необ зательно замещенной гидроксильной группой», представленной символом R 1,
включает, например, С1-6 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,
изобутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное. Из них вл етс предпочтительной С3-6 алкильна группа и более предпочтительной С4-5 алкильна группа. Между прочим, предпочтительной вл етс разветвленна С4-5 алкильна группа,
така как изобутил, неопентил или тому подобное.
Заместитель, который может содержать низша алкильна группа «низшей алкильной
Страница: 11
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
группы, необ зательно замещенной необ зательно замещенной гидроксильной группой»,
представленной символом R 1, включает гидроксильную группу, необ зательно
замещенную С2-20 алканоилом или С1-7 алкилом. Указанный заместитель включает,
например, гидроксильную группу, ацетилокси (ацетокси), пропионилокси, третбутоксикарбонилокси, пальмитоилокси, диметиламиноацетилокси, 2-аминопропионилокси и
тому подобное. Низша алкильна группа может быть замещена 1-3 указанными
заместител ми в замещаемых положени х.
Примеры R 1 включают 1-пропил, 1-изопропил, 1-изобутил, 1-неопентил, 2,2-диметил-3гидроксипропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2,2диметилпропил, 3-ацетокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2-ацетоксиметил2-метилпропил, [1-(гидроксиметил)циклобутил]метил и тому подобное. Из них
предпочтительными вл етс 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил2-метилпропил, 3-ацетокси-2,2-диметилпропил, 3-ацетокси-2-гидроксиметил-2метилпропил, 3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-метилпропил и тому подобное.
Низший алкилен «необ зательно замещенного низшего алкилена»,
представленного Х 1а, включает, например, С1-6 алкилен, такой как метилен, диметилен,
триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и тому подобное. Из них
предпочтительным вл етс неразветвленный С1-4 алкилен, такой как метилен,
диметилен, триметилен, тетраметилен или тому подобное, а более предпочтительным
вл етс неразветвленный С1-3 алкилен.
Заместитель, который может содержать низший алкилен «необ зательно замещенного
низшего алкилена», представленного Х 1а, включает те же самые группы, которые указаны
выше в качестве примера дл заместител , который может содержать ароматическое
кольцо «необ зательно дополнительно замещенного ароматического кольца»,
представленного кольцом С, оксогруппу и тому подобное. «Низший алкилен» может быть
замещен 1-6, предпочтительно 1-3 указанными заместител ми в замещаемых положени х.
Х 1а представл ет собой предпочтительно св зь или неразветвленный С1-3 алкилен и
особенно предпочтительно метилен.
Низший алкилен «необ зательно замещенного низшего алкилена»,
представленного Х 1b, включает те же самые группы, которые указаны выше в качестве
примера низшего алкилена «необ зательно замещенного низшего алкилена»,
представленного Х 1а. Заместитель, который может содержать низший алкилен
«необ зательно замещенного низшего алкилена», представленного Х 1b, включает такое
же число таких же групп, как указано в качестве примера дл заместител , который
может содержать низший алкилен «необ зательно замещенного низшего алкилена»,
представленного Х 1а.
Х 1b представл ет собой предпочтительно св зь или неразветвленный С1-3 алкилен и
особенно предпочтительно св зь.
Х 2 представл ет собой предпочтительно св зь.
«Двухвалентна углеводородна группа» «необ зательно замещенной двухвалентной
углеводородной группы», представленной Х 3, включает группу, образованную удалением
одного атома водорода из углеводородной группы. Углеводородна группа включает C1-7
неразветвленную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил,
изопропил, н-бутил, изобутил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил,
1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 2этилбутил, 1-этилбутил, неопентил, гексил, гептил), C3-7 циклоалкильную группу
(циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.д.),
неразветвленную или разветвленную C2-6 алкенильную группу (например, винил, аллил,
изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и т.д.), C6-10 арильную группу
Страница: 12
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(например, фенил, нафтил), C7-14 арилалкильную группу (например, бензил, фенетил,
нафтилметил) и тому подобное.
Заместитель, который может содержать «двухвалентную углеводородную группу»
«необ зательно замещенной двухвалентной углеводородной группы»,
представленной Х 3, включает такую же группу, как указанна выше в качестве примера
заместител , который может содержать низший алкилен «необ зательно замещенного
низшего алкилена», представленного символом Х 1а, необ зательно галогенированный С1-6
алкилиден (например, метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутенилидин и
т.д.), винилиден, циклогексилиден, бензилиден и тому подобное. «Двухвалентна углеводородна группа» может быть замещена 1-6, предпочтительно 1-3 указанными
заместител ми в замещаемых положени х.
«Двухвалентна углеводородна группа» «необ зательно замещенной двухвалентной
углеводородной группы», представленной Х 3, включает (1) неразветвленный или
разветвленный алкилен, в котором число углеродных атомов, составл ющих
неразветвленную часть цепи, равно 1-7 (предпочтительно 1-4) (например, метилен,
этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен,
этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен,
метилтриметилен и т.д.), (2) углеродную цепь, содержащую двойную св зь, с числом
углеродных атомов, составл ющих неразветвленную часть цепи, равным 2-7
(предпочтительно 2-4) (например, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен,
метилпропенилен, этилпропенилен, пропилпропенилен, метилбутенилен, этилбутенилен,
пропилбутенилен, метилбутадиенилен, этилбутадиенилен, пропилбутадиенилен,
пентенилен, гексенилен, гептенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и
т.д.), (3) фенилен (например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен и т.д.) и (4)
двухвалентную группу, в которой фенилен и алкилен и/или алкенилен объединены друг с
другом (например, -CH2-C6H4-, -CH2CH2-C6H4-, -CH2-C6H4-CH2- и т.д.).
Х 3 представл ет собой предпочтительно С1-4 алкилен, такой как метилен, этилен,
триметилен, тетраметилен или тому подобное, винилен, пропенилен, фенилен или тому
подобное.
«Необ зательно этерифицированна или амидированна карбоксильна группа»,
представленна символом Y, включает карбоксил, низший алкоксикарбонил, содержащий
2-7 углеродных атомов (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил,
изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил,
пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и т.д.), С7-14
арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил), С8-12
аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-C1-6
алкилкарбамоил, N,N-диC1-6 алкилкарбамоил, N-C8-12 аралкилкарбамоил, N,N-диC8-12
аралкилкарбамоил, 1-пирролидинилкарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил и
тому подобное. Из них Y представл ет собой предпочтительно карбоксил,
метоксикарбонил, этоксикарбонил или тому подобное и особенно предпочтительно
карбоксил.
Соединение, представленное формулой [I], включает особенно предпочтительно 3-(2-{3[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую
кислоту, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовую кислоту,
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовую
кислоту, 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусную кислоту, 5-(3{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту, 5(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксоСтраница: 13
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую
кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту и тому подобное.
Соединение, представленное формулой [I], может находитьс в свободной форме или в
форме фармакологически приемлемой соли, и обе указанные формы включены в объем
насто щего изобретени . Когда соединение, представленное формулой (I), имеет
кислотную группу, такую как карбоксильна группа и т.д., оно может образовывать соль
с неорганическими основани ми (например, щелочным металлом, таким как натрий, калий
и т.д., щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и т.д., переходным
металлом, таким как цинк, железо, медь и т.д.), или органическими основани ми
(например, органическими аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, пиридин,
пиколин, этанол-амин, диэтаноламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин,
дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и трет-бутиламин, оснувными
аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и тому подобное).
Когда соединение, представленное формулой (I) по насто щему изобретению, имеет
оснувную группу, такую как аминогруппа или тому подобное, оно может образовывать соль
с неорганическими или органическими кислотами (например, хлористоводородной
кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, угольной кислотой,
двуугольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой,
трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой,
малеиновой кислотой, лимонной кислотой, нтарной кислотой, блочной кислотой,
метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой
кислотой и т.д.) и кислотными аминокислотами, такими как аспарагинова кислота или
глутаминова кислота.
Соединение, представленное формулой [I], или его соль имеет асимметрические
углеродные атомы в положении 3 и положении 5 и может быть смесью стереоизомеров.
Изомеры могут быть разделены известными методами. Предпочтительной вл етс трансформа, в которой заместители в положении 3 и положении 5 направлены в
противоположную сторону друг от друга относительно плоскости 7-членного кольца, и
особо предпочтительным вл етс соединение, имеющее абсолютную конфигурацию,
представленную формулой [Ia]. Кроме того, соединение, представленное формулой [I],
или его соль может представл ть собой рацемическую форму или оптически активную
форму, причем оптически активна форма может быть отделена от рацемической формы
известными методами оптического разделени .
Пролекарство соединени , представленное формулой [I], или его соль относитс к
соединению, которое превращаетс в соединение, представленное формулой [I], или его
соль при химическом взаимодействии с ферментом или кислотой желудочного сока в
физиологических услови х in vivo, то есть соединению, которое преобразуетс в
соединение, представленное формулой [I], или его соль в результате ферментативного
окислени , восстановлени , гидролиза или тому подобного, или соединению, которое
преобразуетс в соединение, представленное формулой [I], или его соль гидролизом с
кислотой желудочного сока или тому подобным. Пролекарство соединени ,
представленного формулой [I], или его соли включает, когда соединение, представленное
формулой [I], или его соль содержит аминогруппу, соединение, аминогруппа которого
ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение,
представленное формулой [I], или его соль, аминогруппа которого эйкозаноилирована,
аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована,
пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована и т.д.); когда соединение,
представленное формулой [I], или его соль содержит гидроксильную группу, соединение,
гидроксильна группа которого ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или
борирована (например, соединение, гидроксильна группа которого ацетилирована,
Страница: 14
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована,
фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована и т.д.); и, когда
соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит карбоксильную группу,
соединение, карбоксильна группа которого этерифицирована или амидирована (например,
соединение, карбоксильна группа которого этилэтерифицирована,
фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована,
диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована,
этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицирована,
циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована или метиламидирована и т.д.). Указанные
пролекарства могут быть получены известным per se способом из соединени ,
представленного формулой [I], или его соли.
Пролекарство соединени , представленного формулой [I], или его соли может
представл ть собой соединение, которое превращаетс в соединение, представленное
формулой [I], или его соль в физиологических услови х, как описано в Development of
Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
Соединение, представленное формулой [I], или его соль может быть водным или
безводным.
Соединение, представленное формулой [I], или его соль может быть мечено изотопом
(например, 3H, 14C, 35S, 125I и т.д.).
Соединение, представленное формулой [I], или его соль можно получить, например,
осуществлением взаимодействи соединени , представленного формулой [II]:
25
30
35
где символы - такие, как определенные выше, или его производного с соединением,
представленным формулой:
40
45
50
где символы - такие, как определенные выше, или его солью известным самим по себе
способом (например, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", ed. by A.R.Katritzky and
C.W.Rees, vol.4-6, Pergamon Press, Oxford, 1984), или с образованием затем
ароматического гетероциклического кольца реакцией циклизации.
Комбинаци «функциональной группы, вовлекаемой в реакцию образовани ароматического гетероциклического кольца», представленной символами Z 1 и Z 2,
включает, например:
(1) один представл ет собой карбоксильную группу, а другой 2- аминоалканоильную
группу,
(2) один представл ет собой карбоксильную группу, а другой - гидразид,
(3) один представл ет собой тиокарбамоильную группу, а другой - алканоильную
группу, замещенную атомом галогена в положении 2, и
Страница: 15
RU 2 337 100 C2
5
(4) один представл ет собой N-гидроксиамидиногруппу, а другой - галогенид
карбоновой кислоты, или тому подобное.
Способ получени соединени , представленного формулой [I'], включает процесс А,
процесс В и тому подобное, где в качестве исходного материала используют соединение,
представленное формулой [II'], или его производное.
Способ А
10
15
20
25
30
35
40
Способ В
45
50
Страница: 16
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где Z 1а представл ет собой гидроксииминогруппу или атом серы, Z 2а представл ет
собой метиленовую группу или иминогруппу и Z 2b представл ет собой атом галогена или
низшую алкильную группу, в которой атом углерода, смежный с карбонильной группой,
замещен одним атомом галогена.
На первой стадии способ получени соединени , представленного формулой [IV], из
соединени , представленного формулой [II'], или его производного и соединени ,
представленного формулой [III], включает, например, способ, включающий
конденсирование соединени , представленного формулой [II'], и соединени ,
представленного формулой [III], с использованием общеизвестного дегидратационноконденсирующего агента в присутствии обоих соединений одновременно, способ,
включающий активирование карбоновой кислоты соединени , представленного формулой
[II'], общеизвестным методом активации, и затем взаимодействие его с соединением,
представленным формулой [III], и способ, включающий взаимодействие производного
соединени , представленного формулой [II'], с соединением, представленным формулой
[III].
Страница: 17
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Дегидратационно-конденсирующий агент включает, например, N,N'дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,
карбонилдиимидазол, гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфони и тому подобное.
Способ активировани карбоновой кислоты включает, например, способ превращени карбоновой кислоты в ангидрид кислоты с использованием хлорформиата,
пивалоилхлорида или тому подобного, превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид
кислоты с использованием оксалилхлорида, тионилхлорида или тому подобного,
этерификацию карбоновой кислоты 1-гидроксибензотриазолом с использованием
дегидратационно-конденсирующего агента или тому подобного, и тому подобное.
Способ осуществлени взаимодействи производного соединени , представленного
формулой [II'], с соединением, представленным формулой [III], включает нагревание
сложноэфирного производного соединени , представленного формулой [II'], в присутствии
соединени , представленного формулой [III].
Соединение, представленное формулой [III], может быть получено, например, в
соответствии с публикацией Convenient Syntheses of ?-Aminolevulinic Acid, Ayelet
Nudelman and Abraham Nodelman, Synthesis 1999, No. 4, pp568-570.
На стадии 2 способ получени соединени , представленного формулой [I], из
соединени , представленного формулой [IV], включает обработку реактивом Лоессона
(Lawesson) или оксихлоридом фосфора (POCl3).
На стадии 3, способ получени соединени , представленного формулой [V], из
соединени , представленного формулой [II'], или его производного включает, например:
1) получение соединени , представленного формулой [V], с использованием в качестве
промежуточного соединени соединени , представленного формулой [VIII]:
25
30
35
полученного из соединени , представленного формулой [II'], общеизвестным методом
амидировани ;
2) получение соединени , представленного формулой [V], с использованием в качестве
промежуточного соединени соединени , представленного формулой [IX]:
40
45
50
где Х 1а' представл ет собой необ зательно замещенный низший алкилен, полученный
реакцией восстановлени карбоновой кислоты или ее производного, из соединени ,
представленного формулой [II'], или его производного;
3) получение соединени , представленного формулой [V], с использованием в качестве
Страница: 18
RU 2 337 100 C2
промежуточного соединени соединени , представленного формулой [Х]:
5
10
15
полученного общеизвестной реакцией восстановлени карбоновой кислоты или ее
производного из соединени , представленного формулой [II'], или его производного или
общеизвестной реакцией окислени спирта из соединени , представленного формулой [IX];
или тому подобное.
Способ амидировани включает конденсацию с аммиаком или 1гидроксибензотриазоламмиаком (HOBt?NH3) с использованием дегидрационноконденсирующего агента, и получение амида, представленного формулой [XI]:
20
25
30
35
40
45
50
где L 1 представл ет собой защитную группу дл аминогруппы, с последующим
удалением защитной группы дл аминогруппы.
Реакци восстановлени карбоновой кислоты или ее производного включает реакцию
восстановлени карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты с
использованием восстановител , такого как литийалюминийгидрид,
диизобутилалюминийгидрид, борогидрид натри или тому подобное.
Ракци окислени спирта включает, например, обработку комплексом триоксида серы и
пиридина или оксалилхлоридом в диметилсульфиде, окисление с использованием
окислител , такого как хлорхромат пиридини или реактив Десса-Мартина и т.д., и тому
подобное.
Способ получени соединени , представленного формулой [V], из соединени ,
представленного формулой [VIII], включает, например, обработку ангидридом, таким как
ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, обработку дегидратационноконденсирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол, в присутствии аллилбромида и
тому подобного.
Способ получени соединени , представленного формулой [V], из соединени ,
представленного формулой [IX], включает, например, преобразование гидроксильной
группы в замещаемую группу с последующей обработкой цианидом, реакцию Мицунобу в
присутствии цианида, такого как ацетонциангидрин (обработку производным
азодикарбоновой кислоты, таким как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, и органическим
соединением фосфора, таким как три-н-бутилфосфин или трифенилфосфин), и тому
подобное.
Способ получени соединени , представленного формулой [V], из соединени ,
представленного формулой [X], включает, например, взаимодействие с использованием
окислител , такого как иод в водном аммиаке, реакцию Виттига с использованием
сложного эфира фосфорной кислоты, содержащего в своей молекуле цианогруппу, такого
как сложный диэтиловый эфир цианометилфосфорной кислоты, с последующей реакцией
Страница: 19
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
гидрировани , и тому подобное.
На стадии 4 способ получени соединени , представленного формулой [VI], из
соединени , представленного формулой [V], включает, например, обработку соединени ,
представленного формулой [V], сложным диэтиловым эфиром дитиофосфорной кислоты
или тому подобным, обработку гидроксиламмонийхлоридом в присутствии щелочи, такой
как гидрокарбонат натри .
Кроме того, способ получени соединени , представленного формулой [VI], включает,
например, способ обработки соединени , представленного формулой [VIII],
сульфурирующим агентом, таким как пентасульфид дифосфора и тому подобное.
На стадии 5 способ получени соединени , представленного формулой [I], из
соединени , представленного формулой [VI], и соединени , представленного формулой
[VII], включает, например, нагревание соединени , представленного формулой [VI], в
присутствии соединени , представленного формулой [VII], и тому подобное.
Среди соединений, представленных формулой [VII], соединение, представленное
формулой [XII]:
где Z 3 представл ет собой низшую алкильную группу, в которой оно замещено атомом
галогена у атома углерода, смежного с карбонильной группой, может быть получено,
например, осуществлением способа С или тому подобного.
Способ С
25
30
35
40
45
50
где Z 4 представл ет собой атом галогена.
На стадии 6 способ получени соединени , представленного формулой [XII], из
соединени , представленного формулой [XIII], включает, например, взаимодействие с
диазометаном или триметилсилилдиазометаном в растворе бромоводородной кислоты в
уксусной кислоте, и тому подобное.
В каждой реакции способа получени соединени [I] или его соли и в каждой реакции
синтеза исходных соединений, описанных выше, когда исходное соединение имеет
аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксигруппу в качестве заместител , такой
заместитель может быть защищен защитной группой, обычно используемой в химии
пептидов или тому подобном. По окончании реакции при необходимости защитна группа
может быть удалена с получением требуемого соединени .
Защитна группа дл аминогруппы включает, например, формил, С1-6 алкилкарбонил
(например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), фенилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил
(например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, С7-10
аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.д.), тритил, фталоил, N,Nдиметиламинометилен и тому подобное, каждый из которых может быть необ зательно
замещенным. В качестве заместител дл них используют атом галогена (например,
фтора, хлора, брома, иода и т.д.), С1-6 алкилкарбонил (например, метилкарбонил,
этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппу или тому подобное, причем число
заместителей равно примерно 1-3.
Защитна группа дл карбоксильной группы включает, например, С1-6 алкил (например,
метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), фенил, тритил, силил и
тому подобное, каждый из которых может быть необ зательно замещенным. В качестве
такого заместител используют атом галогена (например, фтора, хлора, брома, иода и
т.д.), формил, С1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, бутилкарбонил и
Страница: 20
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
т.д.), нитрогруппу или тому подобное, причем число заместителей равно примерно 1-3.
Защитна группа дл гидроксигруппы включает, например, С1-6 алкил (например,
метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), фенил, С7-10 аралкил
(например, бензил и т.д.), формил, С1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил и
т.д.), фенилоксикарбонил, бензоил, С7-10 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и
т.д.), пиранил, фуранил, силил и тому подобное, каждый из которых может быть
необ зательно замещенным. В качестве такого заместител используют атом галогена
(например, фтора, хлора, брома, иода и т.д.), С1-6 алкил (например, метил, этил, н-пропил
и т.д.), фенил, С7-10 аралкил (например, бензил и т.д.), нитрогруппу или тому подобное,
причем число заместителей равно примерно 1-4.
Способ удалени защитной группы может быть как известным, так и подобным ему
способом. Например, примен ют способ, содержащий обработку кислотой, основанием,
восстановлением, ультрафиолетовым светом, гидразином, фенилгидразином, Nметилдитиокарбаматом натри , тетрабутиламмонийфторидом, ацетатом паллади или
тому подобным.
Кроме того, в каждой реакции способа получени соединени [I] или его соли и в
каждой реакции синтеза исходных материалов, описанных выше, может быть использован
широко известный растворитель.
Широко известный растворитель включает, например, простые эфиры, такие как
тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; сложные эфиры,
такие как этилацетат и бутилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол и
толуол; ароматические гетероциклические соединени , такие как пиридин и лутидин;
амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; галогениды, такие как
хлороформ и метиленхлорид; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2,2диметилэтанол; углеводородные соединени , такие как гексан, гептан и петролейный эфир;
карбоновые кислоты, такие как муравьина кислота и уксусна кислота; воду и тому
подобное.
Растворитель, используемый в реакции, может быть отдельным растворителем или
смесью 2-6 растворителей.
Реакци может быть также осуществлена в присутствии основани , такого как амины,
такие как триэтиламин, N,N-диизопропиламин, пиридин или N-метилморфолин, гидроксид
натри , карбонат кали или тому подобное.
Реакци может быть также осуществлена в присутствии кислоты, такой как
хлористоводородна кислота, серна кислота, уксусна кислота или тому подобное.
Соединение, представленное формулой [I], или его соль, полученные описанными выше
способами, могут быть выделены или очищены традиционными методами разделени ,
такими как перекристаллизаци , дистилл ци , хроматографи или тому подобное. Когда
полученное описанным выше образом соединение, представленное формулой [I] по
насто щему изобретению, вл етс свободным соединением, его можно преобразовать в
соль известным самим по себе методом или эквивалентным ему методом (например,
нейтрализацией и т.д.). Наоборот, когда соединение получают в виде соли, его можно
превратить в свободное соединение или другую соль известным самим по себе или
эквивалентным ему способом. Когда полученное соединение представл ет собой
рацемическую форму, ее можно разделить на d-форму и l-форму традиционными методами
оптического разделени .
Исходные соединени , представленного формулой [I], или его соли также могут быть в
форме соли, подобной соли соединени , представленного формулой [I], но тип соли особо
не ограничивают, лишь бы она не нарушала реакцию.
Соединение, представленное формулой [II], или его производное может быть получено,
например, способом, описанным в EPA567026, WO95/21834 (PCT за вка на основе за вки
№ 6-15531 на патент Японии), EPA645377 (за вка на основе за вки № 6-229159 на патент
Японии), EPA645378 (за вка на основе за вки № 6-229160 на патент Японии) или JP-A 9136880 или подобным способом.
Страница: 21
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Поскольку соединение, представленное формулой (I), или его соль или пролекарство
(далее иногда называемое просто как соединение (I), включа его соль и пролекарство)
низкотоксично и обладает ингибирующей активностью по отношению к сквален-синтазе,
ЛПНП холестеринпонижающей активностью, триглицеридпонижающей активностью,
липидпонижающей активностью, не-ЛПВП холестеринпонижающей активностью и ЛПВП
холестеринповышающей активностью, оно полезно в качестве безопасного лекарственного
средства дл профилактики или лечени гиперлипемии, такой как гиперхолестеринеми ,
гипертриглицеридеми или гипоЛПВПемии у млекопитающего (например, мыши, крысы,
кролика, собаки, кошки, крупного рогатого скота, свиньи, обезь ны, человека и тому
подобного), а также полезно в качестве безопасного лекарства дл профилактики или
лечени метаболического синдрома. Кроме того, соединение полезно в качестве
безопасного лекарственного средства дл профилактики или лечени заболевани почек,
такого как нефрит или нефропати , артериосклероза, ишемической болезни, инфаркта
миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, аневризмы, церебрального
артериосклероза, церебральной апоплексии, скоротечного ишемического удара, инфаркта
мозга, периферического артериосклероза, перемежающейс хромоты, тромбоза,
гипертензии, остеопороза, диабета (например, типа, зависимого от
инсулинорезистентности, и тому подобного), диабетических осложнений (например,
диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии,
диабетической ангиопатии и тому подобного), панкреатического нарушени или рестеноза
после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (РТСА) или установки
стента.
Далее назначение насто щего изобретени описано более подробно.
Соединение (I) обладает высокими триглицеридпонижающей активностью и
холестеринпонижающей активностью, а также прекрасными биологическими свойствами и
особенно пригодно дл лечени или профилактики гиперлипемии, в частности
гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии, а также вызванных
ими метаболического синдрома и атеросклеротического пораженени сосудов и вторичного
заболевани , например заболевани коронарных артерий, инфаркта сердца, стенокардии,
инфаркта головного мозга, ишемии головного мозга, перемежающейс хромоты,
периферического артериосклероза, гангрены и тому подобного.
Дл лечени указанных заболеваний соединение (I) можно использовать в отдельности
или в комбинации с другими лекарственными компонентами, такими как липидпонижающее
средство, холестеринпонижающее средство, средство дл повышени уровн ЛПВП или
или ингибитор всасывани холестерина (путем одновременного введени или введени с
некоторым интервалом). В данном случае указанные соединени предпочтительно ввод т
в форме пероральных препаратов (включа таблетки, распадающиес во рту) или, если это
необходимо, они могут быть введены как ректальные препараты в форме суппозитори . В
данном случае возможные компоненты дл комбинированного применени включают,
например, агонист PPAR?, такой как фибраты [например, Клофибрат, Бензафибрат,
Гемфиброзил, Фенофибрат, Wy-1463, GW9578 и тому подобное], и холестеринпонижающее
средство, такое как никотинова кислота и ее производные и аналоги [например,
Аципимокс и Пробукол], смола, св зывающа желчную кислоту [например, Холестирамин,
Колестипол и тому подобное], соединение, которое подавл ет всасывание холестерина
[например, Эзетимиб, Ситостерол, Неомицин и тому подобное], соединение, которое
ингибирует биосинтез холестерина [например, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, такой как
Ловастатин, Симвастатин, Правастатин, Аторвастатин, ZD-4522 (Розувастатин),
Итавастатин и тому подобное], ингибитор сквален-эпоксидазы [например, NB-598 и его
аналог и тому подобное] или средство, повышающее уровень ЛПВП вследствие
ингибировани белка, перенос щего эфир холестерина [например, JTT-705, CP-529-414 и
тому подобное]. Кроме того, возможна комбинаци с ингибитором ацил-Кофермент Ахолестерин-ацилтрансферазы (АХАТ; АСАТ) (например, мелинамид и т.д.) или средством,
регрессирующим богатые липидом бл шки (например, соединени , описанные в WO
Страница: 22
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
02/06264, WO 03/059900 и т.д.). Возможна также комбинаци со средством дл снижени количества жира в теле, таким как ингибитор панкреатической липазы (например,
орлистат и т.д.).
Другой возможный компонент дл комбинированного применени включает ингибитор
оксидосквален-ланостерол-циклазы, например производное декалина, производное
азадекалина и производное индана.
В частности, комбиниру с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, можно уменьшить
миалгию и миолиз, которые тоже вл ютс побочными эффектами ингибитора HMG-CoAредуктазы. Кроме того, данна комбинаци не только обладает липидпонижающей
активностью, но и эффективна против остеопороза и болезни Альцгеймера и может
улучшить прогноз ишемического заболевани (апоплексии мозга, инфаркта сердца или
тому подобного).
Кроме того, соединение формулы (I) применимо дл лечени заболевани , св занного с
гиперхиломикронемией, например острого панкреатита. Что касаетс механизма развити панкреатита, то считаетс , что хиломикроны вызывают микроэмболизацию в кровеносном
капилл ре поджелудочной железы или что из-за гиперхиломикронемии увеличиваетс продукци свободной жирной кислоты в результате разложени триглицерида
панкреатической липазой, что приводит к усилению местного раздражени свободной
жирной кислотой и к развитию панкреатита. Таким образом, поскольку соединение
формулы (I) по насто щему изобретению обладает триглицеридпонижающей активностью,
то оно может лечить панкреатит и может быть использовано дл лечени панкреатита
отдельно или в комбинации с известным методом лечени . Дл лечени данного
заболевани соединение (I) может быть введено перорально или местно и может быть
использовано в отдельности или в комбинации с известным активным соединением.
Примеры компонентов, которые можно комбинировать в данном случае, включают
апротинин (Трасилол), габексатмезилат (FOY), нафамостатмезилат (Фузан), цитиколин
(Николин), уринастатин (Мираклид) и тому подобное дл антиферментного лечени . Кроме
того, дл сн ти боли используют антихолинергическое лекарственное средство,
ненаркотический анальгетик или наркотик.
Другим существенным примером применени соединени (I) вл етс применение дл лечени вторичной гиперлипидемии. За болезнью, включающей диабет, гипертиреоз,
нефротический синдром или хроническую почечную недостаточность и тому подобное,
начинает развиватьс гиперлипидеми . Во многих случа х гиперлипидеми обостр ет
указанные заболевани , то есть образует порочный круг. Благодар его липидпонижающей
активности соединение (I) применимо также дл лечени указанных заболеваний или
предупреждени их развити , и в данном случае его можно вводить в отдельности или в
комбинации с указанными ниже лекарственными средствами:
лекарственные средства дл лечени сахарного диабета: Кинедак, Пенфил, Гумалин,
Эвглюкон, Глимикрон, Даонил, Новолин, Монотард, инсулины, Глюкобей, Димелин,
Растинон, бацилкон, Деамелин S, исцилины; усилители чувствительности к инсулину
(тиазолидиновые и нетиазолидиновые агонисты PPAR: пиоглитазон, Аванди , KRP-297,
TAK-559, MCC-555 и т.д., изоксазолидиновые лекарственные средства: JTT-501 и т.д.),
бигуанидные лекарственные средства (например, митиглинид и т.д.), лекарственные
средства, способствующие секреции инсулина (например, средства на основе
сульфонилмочевины и т.д.), ингибиторы ?-глюкоцидазы (например, воглибоз и
т.д.), ?3-агонисты (например, TAK-677 и т.д.), инсулиновые препараты и т.д.;
лекарственные средства дл лечени гипотиреоза: высушенна щитовидна железа
(Тиреоид), левотироксин-натрий (Тирадин S), лиотиронин-натрий (Тиронин, Тиронамин);
лекарственные средства дл лечени нефротического синдрома: преднизолон
(Предонин), сукцинат преднизолон-натри (Предонин), сукцинат метилпреднизолон-натри (Солу-Медрол), бетаметазон (Линдерон);
средство дл антикоагул нтной терапии: дипиридамол (Персантин), дилазепгидрохлорид
(Комелиан) и тому подобное;
Страница: 23
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
лекарственные средства дл лечени хронической почечной недостаточности: диуретик
[например, фуросемид (Лазикс), буметанид (Лунеторон), азосемид (Диарт) и т.д.],
ингибиторы АПФ (например, малеат эналаприла (Ренивак) и т.д.), антагонисты
ангиотензинового II рецептора [например, кандезартан цилексетил (Блопресс), лазартанкалий (Нулотан), валзартан (Диован), ирбезартан и т.д.] антагонисты Са (манингирон)),
блокаторы ?-рецепторов и тому подобное.
В комбинации с указанными лекарственными средствами соединение (I)
предпочтительно может быть введено перорально.
Поскольку гиперлипидеми обостр ет артериосклероз и вызывает гипертензию,
соединение (I) применимо также дл лечени или профилактики гипертензии, и в данном
случае соединение (I) может быть введено в отдельности или в комбинации с
лекарственными средствами, перечисленными ниже. Примеры возможных комбинаций в
данном случае включают антагонисты ангиотензина-II [например, лозартан-калий (НуЛотан), кандезартан цилексетил (Блопресс) и тому подобное], ингибиторы АПФ [например,
эналаприла малеат (Ренивак), лизиноприл (Цестрил, Лонгес), делаприлгидрохлорид
(Адекут), каптоприл и тому подобное], антагонист кальци [например, аплодипина
безилат (Амлодин, Норваск), манидипингидрохлорид (Калслот) и тому подобное],
гипотензивный диуретик, блокаторы ?-рецепторов, блокаторы ? -рецепторов и тому
подобное.
Другим существенным показанием дл соединени (I) вл етс остеопороз,
сопутствуемый увеличением содержани холестерина в крови. Благодар его высокой
липидпонижающей активности соединение (I) можно примен ть дл лечени или
профилактики остеопороза, сопутствуемого увеличением содержани холестерина в крови,
и в данном случае соединение (I) можно вводить в отдельности или в комбинации с
лекарственными средствами, перечисленными ниже. Примеры возможной комбинации в
данном случае включают половые гормоны и св занные с ними лекарственные средства
[например, препараты эстрогена, иприфлавон (Остен), ралоксифен, осатерон, тиболон и
тому подобное], ингибитор резорбции кости, такой как кальцитонины, препараты витамина
D [например, альфакальцидол, кальцитриол и тому подобное], бисфосфонаты (например,
этидронат, клодронат и тому подобное) и тому подобное, средство, ускор ющее
костеобразование, такое как соединение фтора, РТН (ПТГ) и тому подобное.
Следующим возможным применением соединени (I) вл етс применение дл ингибирование тромбообразовани . Поскольку уровень триглицеридов в крови и фактор
VII, участвующий в коагул ции крови, положительно коррелированы, и поглощение жирных
кислот ? -3 снижает уровень триглицерида и ингибирует коагул цию, то
гипертриглицеридеми ускор ет образование тромбов. Кроме того, поскольку ЛПОНП
гиперлипидемического пациента сильнее увеличивает секрецию ингибитора активации
плазминогена из эндотелиальных клеток сосудов, чем ЛПОНП субъекта с нормоальным
уровнем липидов в крови, то считаетс , что триглицерид (далее именуемый как ТГ (TG))
снижает фибринолитическую способность. Следовательно, благодар его
триглицеридпонижающей активности соединение (I) пригодно дл профилактики или
лечени тромбообразовани . В данном случае соединение можно использовать,
предпочтительно путем перорального введени в отдельности или в сочетании с
известными лекарственными средствами, перечисленными ниже.
Лекарственные средства, преп тствующие тромбообразованию: ингибиторы коагул ции
крови [например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, варфарин-кальций (Варфарин) и т.д.]
, тромболитические лекарственные средства [например, урокиназа], лекарственные
средства против агрегации тромбоцитов [например, аспирин, сульфинпиразон (Антуран),
дипиридамол (Персантин), тиклопидин (Паналдин), цилостазол (Плетал), клопидогрел и
т.д.].
Далее, соединение (I) обладает высокой активностью в повышении уровн комплекса
липопротеин высокой плотности - холестерин и низкотоксично. Поэтому указанные
соединени и их соли можно безопасно использовать в качестве, например, средства дл Страница: 24
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
профилактики или лечени первичной липопротеин низкой или высокой плотностихолестеринемии, болезни Танжье (Tangier) или тому подобного, а также средства дл профилактики или лечени инфаркта миокарда, атеросклеротических заболеваний,
гиперлипидемии, смешанного типа липидного нарушени , диабета, диабетических
осложнений или тому подобного и можно использовать дл профилактики или лечени артериосклероза, гиперлипемии, гипертензии, диабета, диабетических осложнений,
диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии,
аритмии, заболеваний периферических кровеносных сосудов, тромбоза, панкреатического
нарушени , ишемической болезни сердца, ишемии головного мозга, постинфарктного
синдрома, сердечной недостаточности, порока клапана сердца или болезни Альцгеймера у
млекопитающих (например, мыши, крысы, хом ка, кролика, кошки, собаки, крупного
рогатого скота, лошади, овцы, обезь ны, человека и т.д.). Кроме того, соединение (I)
пригодно дл лечени и профилактики гипоЛПВПемии, болезни Танжье и ишемической
болезни сердца, котора часто развиваетс у больного диабетом после менопаузы. Далее,
соединение (I) особенно пригодны дл лечени и профилактики гиперлипемии, в частности
гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии, а также
вызываемого ими атеросклеротического поражени сосудов и их вторичных заболеваний,
таких как болезнь коронарных сосудов, церебральна ишеми , аневризма, церебральный
артериосклероз, периферический артериосклероз, перемежающа с хромота, гангрена и
тому подобное.
Существенным примером другого применени соединени (I) служит профилактика или
лечение болезни Альцгеймера. Фактором риска возникновени болезни Альцгеймера, как
известно, вл етс повышение уровн холестерина в крови. Благодар его высокой
активности в повышении содержани комплекса липопротеин высокой плотности холестерин и в снижении содержани липидов, соединение (I) может быть использовано
дл профилактики или лечени болезни Альцгеймера, и дл этой цели оно может быть
введено в отдельности или в комбинации со следующими лекарственными средствами. В
данном случае возможна комбинаци включает комбинации с ингибитором
ацетилхолинэстеразы (например, таким как Арицепт, Экселон и тому подобное),
ингибитором продукции или секреции амилоида ? (например, ингибитором ?или ? -секретазы, таким как JT-52, LY-374973 и тому подобное или SIB-1848 и тому
подобное), ингибитором коагул ции амилоида ? (например, таким как PTI-00703,
BETABLOC (AN-1792) и тому подобное) и тому подобным.
Далее, поскольку соединение (I) обладает активностью в снижении уровн глюкозы в
крови и про вл ет активность в снижении уровн глюкозы в крови у крыс, больных
диабетом типа диабета тучных, оно улучшает инсулинорезистентность. С учетом его
биологических свойств оно особенно полезно дл профилактики или лечени гипергликемии и вызываемого ею вторичного заболевани , такого как осложнени ,
наблюдаемые в стадии диабетической нефропатии и почечной недостаточности, болезнь
системы кровообращени , така как анеми , аномальный метаболизм в кост х, рвота,
тошнота, отсутствие аппетита и понос, невроза, такого как невропати , диабетическа невропати , диабетическа ретинопати , диабетическа ангиопати , а также
инсулинорезистентности и вызываемых ею заболеваний, таких как гипертензи и
нарушенна толератность к глюкозе, и вторичное заболевание, такое как болезнь сердца,
сердечна недостаточность, ишемическа болезнь сердца, церебральна ишеми ,
перемежающа с хромота и гангрена.
Дл лечени указанных заболеваний средство по насто щему изобретению дл повышени содержани комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин можно
использовать в отдельности дл профилактики или лечени или в комбинации с другими
средствами дл снижени уровн глюкозы в крови или гипотензивными средствами. В
данном случае указанные соединени предпочтительно ввод т в форме препаратов дл перорального введени (включа распадающиес во рту таблетки). В альтернативном
варианте они при необходимости могут быть введены в виде препаратов дл ректального
Страница: 25
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
введени в форме суппозитори . Возможные комбинируемые компоненты включают (1)
препарат инсулина (например, человеческий инсулин и тому подобное), (2) средство на
основе сульфонилмочевины (например, глибенкламид, гликлазид, глимепирид и тому
подобное), (3) ингибитор ?-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоз и тому подобное),
(4) усилитель чувствительности к инсулину (например, пиоглитазон, розиглитазон и тому
подобное), (5) ингибитор альдозоредуктазы (например, Эпалрестат, Торестат и тому
подобное), ингибитор гликатиона (например, аминогуанидин и тому подобное).
Возможна также комбинаци со средством дл лечени гинекологических заболеваний
(средством дл лечени климактерических заболеваний (сопр женный эстроген,
эстрадиол, тестостерона энантат, эстрадиола валерат и тому подобное), средством дл лечени рака молочной железы (тамоксифена цитрат и тому подобное), средством дл лечени эндометриоза и гистеромиомы (лейпрорелина ацетат, даназол и тому подобное) и
тому подобным или комбинаци такого лекарственного средства со средством дл лечени диабета.
Кроме того, возможна комбинаци с гипотензивным средством и примеры
гипотензивного средства включают (1) диуретик (например, фуросемид, спиронолактон и
тому подобное), (2) ингибитор симпатического нерва (например, атенолол и тому
подобное), (3) антагонист рецептора ангиотензина II (например, лозартан, кандезартан
цилексетил, валзартан, ирбезартан, олмезартан и тому подобное), (4) ингибитор
ангиотензин I-превращающего фермента (например, эналаприла малеат,
делаприлгидрохлорид и тому подобное), (5) антагонист кальци (например, нифедипин,
манидипингидрохлорид, амплодипина безилат и тому подобное) и тому подобное.
Кроме того, возможна комбинаци с лекарственным средством дл лечени хронической
сердечной недостаточности, примеры которого включают (1) блокатор ?-рецептора, (2)
ингибитор АПФ [например, эналаприла малеат (ренивак), лизиноприл (лонгес, зестрил и
т.д.)], (3) антагонист рецептора ангиотензина II [например, кандезартан цилексетил
(блопресс), валзартан, лозартан и т.д.)], (4) антагонист альдостерона (спиронолактон,
эплеренон), (5) антагонист эндотелина, (6) ингибитор Na-H обмена, (7) ингибитор Na-Ca
обмена, (8) МСС-135 и тому подобное.
Соединение (I) обладает высокой активностью в защите скелетных мышц. То есть
соединение (I) про вл ет лечебный или профилактический эффект против состо ни некротизации или разм гчени скелетной мышцы, вызываемого различными факторами,
такими как ишеми , напр жение, чрезмерна тренировка, травма (гематома, кроветечение
из скелетной мышцы, электрический шок), ожог, злокачественна гипертерми ,
злокачественный синдром, метаболическа миопати , воспалительна миопати ,
мышечна дистрофи , инфекци , интоксикаци , нарушение метаболизма и г??пертерми . В
частности, соединение (I) защищает скелетную мышцу от нарушений в клетке в результате
действи перечисленных выше факторов. Кроме того, соединение (I) про вл ет лечебный
или профилактический эффект против миалгии, вызванной цитотоксичностью других
лекарственных средств (например, ингибиторов HMG-СоА-редуктазы, циклоспорина,
фибратных лекарственных средств и т.д.), и затем острого некроза скелетных мышц в
серьезных случа х и т.д.
В частности, соединение (I) про вл ет высокий лечебный или профилактический эффект
против миалгии, вызванной ингибитором HMG-СоА-редуктазы, и затем серьезного острого
некроза скелетных мышц и ингибирует снижение содержани геранилгеранилпирофосфата
в мышечной клетке, вызываемое ингибитором HMG-СоА-редуктазы (например,
аторвастатином, ловастатином, симвастатином, правастатином, розувастатином,
итавастатином, флувастатином, церивастатином, питавастатином и т.д.).
Соединение (I) про вл ет высокую активность в защите скелетных мышц и низкую
токсичность. Следовательно, средство по насто щему изобретению можно безопасно
примен ть, например, в качестве средства дл профилактики или лечени острого некроза
скелетных мышц, миоглобинурии, св занной с острым некрозом скелетных мышц, или
миалгии у млекопитающего (например, мыши, крысы, хом ка, кролика, кошки, собаки,
Страница: 26
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
коровы, лошади, овцы, обезь ны, человека и т.д.).
Соединение (I) про вл ет высокую активность в увеличении содержани убихинона и
профилактический или лечебный эффект, а также ингибирующий эффект по отношению к
развитию дисфункции органов и угасани их функции и поэтому полезно в качестве
средства дл профилактики или лечени и дл ингибировани развити болезней на
основе указанной фармакологической активности. В данном случае дисфункци органов
включает гипофункцию различных органов и ее осложнени и, между прочим,
предпочтительной вл етс ишемическа дисфункци органов. То есть соединение по
насто щему изобретению может предотвратить гибель клетки, вызываемую ишемией или
тому подобным, и может защитить функцию клетки и органа и потому его можно также
использовать в качестве средства дл поддержани функции органа, средства дл защиты
органа, ингибитора гибели клетки органа или тому подобного. В частности, соединение
по насто щему изобретению может предотвращать или лечить гипофункцию сердца
(включа повреждение сердечной мышцы), гипофункцию головного мозга и гипофункцию
поджелудочной железы в результате различных факторов (в частности, основанных на
ишемии) и угасание функции каждого органа и может тормозить продвижение к смерти.
Кроме того, дисфункци органов может представл ть собой указанную дисфункцию,
вл ющуюс результатом заболеваний, таких как артериосклеротические заболевани (инфаркт сердца, стенокарди , инфаркт головного мозга, кровоизли ние в мозг и т.д.),
включа ишемическое заболевание сердца, или может представл ть собой дисфункцию
органов, случающуюс во врем или после операции или трансплантации органа. Кроме
того, средство по насто щему изобретению применимо также дл торможени прогрессировани , улучшени прогноза и предупреждени вторичного развити и рецедива
заболеваний (в частности, ишемического заболевани , такого как ишемическое
заболевание сердца или инфаркт головного мозга), которые вл ютс причиной указанных
выше дисфункций органов.
В данном описании органы включают, например, головной мозг, печень, почку, сердце,
селезенку, поджелудочную железу, глаз (сетчатка) и нервную ткань (центральна нервна ткань, периферическа нервна ткань и т.д.); предпочтительно переферическую нервную
ткань и, кроме всего прочего, предпочтительными вл ютс сердце и нервна ткань.
Наличие как активности в ингибировании сквален-синтазы, так и активности в
увеличении содержани убихинона позвол ет примен ть средство дл прогноза
ишемической болезни или тому подобного дл головного мозга, сердца, почки, нервной
ткани, поджелудочной железы или тому подобного. Например, в случае головного мозга
(нервна ткань) становитс возможным ингибирование продвижени к коме, поддержание
сознани или продление жизни и можно лечить болезнь Паркинсона или болезнь
Альцгеймера, возникших в результате нейродегенеративного заболевани центральной
нервной системы. Кроме того, становитс возможным лечение онемени рук и ног,
нарушени или отсутстви воспри ти , боли, нарушени чувствительности к теплу, звы
или нервной гипорефлексии в результате периферической невропатии. В случае сердца
становитс возможным лечение сердечной недостаточности или аритмии или продление
жизни. В случае почек становитс возможным торможение продвижени к диализу или
трансплантации почек или продление жизни.
Соединение по насто щему изобретению про вл ет высокую активность в увеличении
содержани убихинона, а также профилактический или лечебный эффект по отношению к
развитию дисфункции органов или угасани их функции и низкую токсичность.
Следовательно, соединение по насто щему изобретению можно безопасно примен ть,
например, в качестве средства дл профилактики или лечени инфаркта сердца,
артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии, инфаркта головного мозга,
кровоизли ни в головной мозг, нейродегенеративного заболевани или диабета или
диабетических осложнений, а также средства дл профилактики или лечени и дл ингибировани прогрессировани дисфункции органов или угасани их функции.
Соединение (I) может быть использовано дл лечени или профилактики
Страница: 27
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
артериосклероза, гиперлипемии, смешанного типа липидного нарушени , диабета,
диабетических осложнений, диабетической нефропатии, диабетической невропатии,
диабетической ретинопатии, аритмии, заболевани периферических сосудов, тромбоза,
панкреатического нарушени , ишемической болезни сердца, CHD (коронарной болезни
сердца), церебральной ишемии, инфаркта сердца, последствий инфаркта сердца, порока
клапана сердца или болезни Альцгеймера. Кроме того, соединение (I) может быть
использовано дл профилактики или лечени инфаркта головного мозга, кровоизл ни в
головной мозг, поллакиурии, недержани мочи или ухудшенного опорожнени мочевого
пузыр из-за невропатии; болезни Паркинсона, основанной на нейродегенеративном
заболевании; и церебральной сосудистой деменции в дополнение к сердечной
недостаточности и почечной недостаточности. Соединение (I) применимо также дл задерживани смерти, вызываемой указанными заболевани ми, или продлени жизни.
Кроме того, как стало известно, убихинон активизирует функцию UCP (несв занного
белка). Поэтому соединение (I) применимо дл профилактики или лечени ожирени и
вл етс подход щим дл профилактики или лечени св занных с ожирением нарушенной
толерантности к глюкозе, диабета, инсулинорезистентности, гипертензии, гиперлипемии
или тому подобного.
Поскольку соединение (I) обладает активностью в ингибировании сквален-синтазы и
убихинонувеличивающей активностью в дополнение к активности в улучшении липидного
метаболизма, такой как холестеринпонижающа активность, триглицеридпонижающа активность и активность в повышении уровн комплекса липопротеин высокой плотностихолестерин (ЛПВП), его можно с большой пользой использовать дл профилактики или
лечени дисфункции органов или угасани функции органов, между прочим, дисфункции
органов или угасани функции органов, вл ющихс результатом заболеваний, таких как
артериосклеротическое заболевание (инфаркт сердца, стенокарди , инфаркт головного
мозга, кровоизли ние в головной мозг и т.д.), включа ишемическую болезнь сердца.
Кроме того, поскольку соединение (I) обладает убихинонувеличивающей активностью в
дополнение к липидпонижающей активности, оно может, например, лечить ишемическую
болезнь сердца, предупреждать или лечить более серьезную сердечную недостаточность и
тормозить прогрессирование сердечной недостаточности к смерти, и поэтому оно очень
полезно по сравнению с липидпонижающим средством, не обладающим
убихинонувеличивающей активностью. Кроме того, в отношении других органов, таких как
головной мозг, почка и нервна ткань, соединение (I), обладающее в дополнение к
липидпонижающей активности убихинонувеличивающей активностью, превосходно с точки
зрени способности предупреждать или лечить в дополнение к дисфункции органов
угасание функции органов или тканей и обладает также эффектом продлени жизни.
При применении соединени (I) дл профилактики или лечени указанных выше
различных заболеваний его можно использовать в комбинации с биопрепаратами
(например, антителами, вакцинными препаратами и т.д.). В соответствии с другим
вариантом соединение (I) можно примен ть в комбинированной терапии в сочетании с
генетической терапией. Антитела и вакцинные препараты включают вакцинные препараты,
нацеленные на ангиотензин II, вакцинные препараты, нацеленные на СЕТР, антитела к
СЕРТ, антитела к TNF-? и антитела, нацеленные на другой цитокин, амилоидные-?
вакцинные препараты и вакцины против диабета 1-типа (DIAPEP-277 of Peptor Company, и
т.д.), а также антитела или вакцинные препараты, нацеленные на цитокин, ренинангиотензиновые ферменты и их продукты, антитела или вакцинные препараты,
нацеленные на ферменты или белки, вовлеченные в липидый метаболизм в крови,
антитела или вакцины, относ щиес к ферментам или белкам, вовлеченным в систему
коагул ции или фибриногенолиза в крови, и антитела или вакцинные препараты,
нацеленные на белки, вовлеченные в глюкозный метаболизм или выработку устойчивости к
инсулину. Генетическа терапи включает терапевтические меропри ти с использованием
генов, св занных с цитокином, ренин-ангиотензиновыми ферментами и их продуктами,
терапевтические меропри ти с использованием ДНК ловушки (DNA decoy), такой как NFkB
Страница: 28
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ловушка, терапевтические меропри ти с использованием антисмыслового агента,
терапевтические меропри ти с использованием генов, св занных с ферментами или
белками, вовлеченными в липидный метаболизм в крови (например, генами, св занными с
метаболизмом, выделением или поглощением холестерина, триглицерида, ЛПВПхолестерина или фосфолипида крови), терапевтические меропри ти с использованием
генов, св занных с ферментами или белками (например, факторами роста, такими как HGF,
VEGF и т.д.), вовлеченными в васкул ризационную терапию закупорки периферических
сосудов, терапевтические меропри ти с использованием генов, св занных с протеинами,
вовлеченными в глюкозный метаболизм или выработку устойчивости к инсулину, и
антисмыслового агента дл цитокина, такого как TNF. В соответствии с другим вариантом
соединение (I) можно использовать в сочетании с методом обновлени различных органов,
таким как обновление сердца, обновление почки, обновление поджелудочной железы или
реваскул ризаци , или васкул ризационной терапией с использованием пересадки клеток
костного мозга (одно дерна клетка костного мозга, стволова клетка костного мозга и т.д.).
При комбинировании соединени (I) с другими лекарственными средствами дл использовани применительно к перечисленным ранее соответственным заболевани м
указанные активные компоненты могут быть введены как единое средство, полученное
объединением их в одном препарате.
Соединени формулы (I) можно примен ть перорально или неперорально путем
инъекции, капельного внутривенного вливани , ингал ции, ректального введени или
местным введением и можно использовать их в том виде, как они есть, или в виде
фармацевтических композиций (например, порошков, гранул, таблеток, пилюль, капсул,
растворов дл инъекций, сиропов, эмульсий, эликсиров, суспензий, растворов и т.д.).
То есть по крайней мере одно соединение (I) можно использовать в отдельности или в
виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем (вспомогательное вещество,
наполнитель, добавка и/или разбавитель).
В качестве лекарственного средства по насто щему изобретению соединение (I),
которое вл етс активным компонентом, может быть введено в форме сыпучего порошка,
но обычно его ввод т в форме, изготовленной традиционным способом, подход щим
образом использу подход щее количество традиционного фармацевтического носител ,
например наполнител (например, карбоната кальци , каолина, гидрокарбонат натри ,
лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы, талька, гранулированного сахара,
пористых веществ и т.д.), св зывающего вещества (например, декстрина, камедей,
алкоголированного крахмала, желатина, гидроксипропилцеллюлозы,
гидроксипропилметилцеллюлозы, пуллулана и т.д.), разрыхлител (например, калийкарбоксиметилцеллюлозы, натрий-кроскармерозы, кросповидона, низкозамещенной
гидроксипропилцеллюлозы, частично ?-крахмала и т.д.), смазывающего вещества
(например, стеарата магни , стеарата кальци , талька, крахмала, бензоата натри и
т.д.), крас щего вещества (например, смол ного красител , жженого сахара, полуторного
оксида железа, диоксида титана, рибофлавинов), корригента (например, подслащивател ,
ароматизатора и т.д.), стабилизатора (например, сульфата натри и т.д.) и консерванта
(например, парабенов, сорбиновой кислоты и т.д.). Лекарственное средство по
насто щему изобретению, включающее указанное выше вещество, обычно содержит
соединение (I) в количестве, эффективном дл лечени и профилактики заболевани .
Содержание соединени формулы (I) в лекарственном средстве по насто щему
изобретению составл ет обычно 0,1-100% общей массы препарата. Лекарственное
средство по насто щему изобретению может содержать в качестве активного компонента
лекарственные компоненты, отличные от соединени (I), причем указанные компоненты
особо не ограничивают, лишь бы была достигнута цель изобретени , и они могут быть
использованы в подход щем дл комбинации соотношении. Конкретные примеры
лекарственной формы включают таблетки (включа таблетки с сахарным покрытием и
таблетки с пленочным покрытием), пилюли, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии,
суспензии, растворы дл инъекций, растворы дл инъекций продленного действи ,
Страница: 29
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
лекарственные формы дл ингал ций и мази. Указанные препараты изготавливают
традиционным способом (например, способом, описанным в фармакопее Японии).
В частности, таблетка может быть изготовлена гранулированием соединени (I) в
отдельности или в однородной смеси соединени (I) и наполнител , св зующего вещества,
разрыхлител или другой подход щей добавки подход щим способом с последующим
добавлением смазывающего вещества или тому подобного и затем прессованием
полученных гранул; непосредственным прессованием соединени (I) в отдельности или в
однородной смеси соединени (I) и наполнител , св зующего вещества, разрыхлител или
другой подход щей добавки; или прессованием гранул, полученных заранее, в отдельности
или в однородной смеси их и подход щей добавки. Данна таблетка может при
необходимости содержать крас щее вещество, корригент или тому подобное. Данна таблетка может быть также покрыта подход щим дл покрыти веществом. Препарат дл инъекции может быть изготовлен растворением, суспендированием или эмульгированием
некоторого количества соединени (I) в воде дл инъекции, физиологическом растворе,
растворе Рингера или тому подобном в случае водного растворител или в традиционном
растительном масле или тому подобном в случае неводного растворител с получением
некоторого количества образовавшегос инъекционного раствора или вложением
некоторого количества соединени (I) в сосуд дл инъекции и затем укупориванием
указанного сосуда.
Носитель дл перорального препарата включает вещества, используемые традиционно
в области изготовлени лекарственных средств, такие как крахмал, маннит,
кристаллическа целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.д. Носитель дл инъекционного раствора включает дистиллированную воду, физиологический раствор,
раствор глюкозы и раствор дл вливаний. Кроме того, могут быть подход щим образом
введены другие добавки, используемые дл обычного препарата.
Лекарственное вещество по насто щему изобретению может быть также использовано в
форме препарата продленного действи . Препарат продленного действи может
представл ть собой микрокапсулу (например, микрокапсулу в форме микросферы,
микрочастицу и т.д.), когда его изготавливают методом «сушка в воде» (метод М/В,
метод В/М/В и т.д.), методом разделени фаз, методом сушки распылением или
аналогичным ему методом, или препарат, полученный изготовлением из микрокапсулы или
фармацевтической композиции в форме сферы, иглы, пилюли, пленки или пасты как
исходного материала в виде различных лекарственных форм. Лекарственна форма
включает парентеральный препарат (например, препарат дл инъекций или имплантат дл вживлени внутримышечно, подкожно, в орган и т.д.; интрамукозальное средство дл носовой полости, пр мой кишки, матки и т.д., и т.д.), и пероральный препарат
(например, тверда капсула, м гка капсула, гранула, порошок, суспензи и т.д.).
Когда препарат продленного действи представл ет собой инъекционный раствор,
инъекционный раствор продленного действи изготавливают диспергированием
микрокапсул в диспергирующем агенте (например, поверхностно-активных веществах,
таких как Tween 80, НСО-60 и т.д.; полисахаридах, таких как карбоксиметилцеллюлоза,
аргинат натри , гиалуронат натри и т.д.; протаминсульфате, полиэтиленгликоле и
т.д.), консервантах (например, метилпарабене, пропилпарабене и т.д.), изотонизирующих
веществах (например, хлориде натри , манните, сорбите, глюкозе и т.д.), местных
анестетиках (например, ксилокаина гидрохлориде, хлорбутаноле и т.д.), и т.д. с
получением водной суспензии или диспергированием микрокапсул в растительном масле
(например, сезамовом масле, кукурузном масле и т.д.) или смеси его с фосфолипидами
(например, лецитином и т.д.) или триглицеридами среднецепочечных жирных кислот
(например, Miglyol 812 и т.д.) с получением масл ной суспензии.
Когда препарат продленного действи представл ет собой микрокапсулу, средний
диаметр его частиц составл ет от примерно 1 до примерно 300 мкм, предпочтительно от
примерно 1 до примерно 150 мкм, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 100
мкм.
Страница: 30
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Когда микрокапсулу изготавливают в виде стерильного препарата, существует метод,
содержащий стерилизацию на всех стади х изготовлени , метод, содержащий
стерилизацию с использованием гамма-излучени , метод, содержащий добавление
антисептика, и т.д., но особо метод не ограничивают.
Лекарственное средство по насто щему изобретению может быть изготовлено в виде
препарата традиционным методом. Такой препарат обычно может быть изготовлен
смешением и перемешиванием активного компонента с добавкой, такой как наполнитель,
разбавитель или носитель. «Парентеральное» введение при использовании в данном
описании включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную
инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию и вливание. Препарат дл инъекций, например
стерильна водна или масл на суспензи дл инъекций, может быть изготовлен с
использованием подход щего диспергирующего агента или смачивающего агента и
подход щего суспендирующего агента методом, известным в данной области техники.
Стерильный препарат дл инъекций может представл ть собой стерильный инъекционный
раствор или суспензию в разбавителе или растворителе, который(а ) нетоксичен(на) и
может быть введен(а) парентерально, например водный раствор. Приемлемый носитель
или растворитель, который можно использовать, включает воду, раствор Рингера и
изотонический раствор хлорида натри . В качестве растворител или суспендирующего
агента обычно можно использовать также стерильное нелетучее масло. Дл этого можно
использовать любое нелетучее масло или жирную кислоту и натуральные, синтетические
или полусинтетические моно-, ди- или триглицериды.
Суппозитории дл ректального введени могут быть изготовлены смешиванием
лекарства с подход щей нераздражающей добавкой, например добавкой, твердой при
нормальной температуре и жидкой при температуре в кишечном тракте, котора плавитс в
пр мой кишке и высвобождает лекарство, такой как масло какао или полиэтиленгликоль.
Примеры твердой лекарственной формы дл перорального введени включают
указанные выше порошки, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы и т.д. Указанна лекарственна форма может быть изготовлена смешиванием и/или перемешиванием
соединени как активного компонента с по крайней мере одной добавкой, например, такой
как сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит (D-маннит), мальтит, декстран,
крахмалы (например, кукурузный крахмал), микрокристаллическа целлюлоза, агар,
альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовые камеди, аравийска камедь,
желатины, коллагены, казеины, альбумин и синтетические или полусинтетические
полимеры или глицериды. Указанные лекарственные формы могут содержать и другие
полезные добавки, которые включают инертный разбавитель, смазывающее вещество,
такое как стеаринова кислота и стеарат магни , консервант, такой как парабены и
сорбинова кислота, антиоксидант, такой как аскорбинова кислота, ?-токоферол и
цистеин, разрыхлитель (например, натрий-кроскармерозу), св зывающее вещество
(например, гидроксипропилцеллюлозу), загуститель, буфер, подслащиватель, вкусовое
вещество и ароматизатор. Таблетки и пилюли могут быть также снабжены
энтеросолюбильным покрытием. Растворы дл перорального введени включают
фармацевтически приемлемые эмульсии, сиропы, эликсиры, суспензии и растворы. Они
могут содержать инертный разбавитель, который обычно используют в данной области,
например воду, и добавки, если это необходимо. Указанные растворы дл перорального
применени могут быть изготовлены традиционным методом, например смешиванием
соединени как активного компонента и инертного разбавител и, если необходимо,
других добавок.
Пероральный препарат может содержать в зависимости от лекарственной формы
примерно 0,01-99 мас.%, предпочтительно 0,1-90 мас.%, обычно примерно 0,5-50 мас.%
предлагаемого соединени в качестве активного компонента.
Дозу дл конкретного пациента определ ют в зависимости от возраста, массы, общего
физического состо ни , пола, диеты, времени введени , способа введени , скорости
выведени , комбинации лекарственных средств и степени симптомов пациента,
Страница: 31
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
подлежащего лечению, или с учетом указанных и других факторов.
Соединение по насто щему изобретению обладает сквален-синтазу ингибирующей
активностью, холестеринпонижающей активностью и триглицеридпонижающей
активностью, про вл ет высокую избирательность при переходе к органу-мишени и имеет
широкие пределы безопасности. Следовательно, соединение по насто щему изобретению
применимо дл профилактики или лечени гиперлипемии как липидпонижающее средство,
а также применимо дл профилактики или лечени артериосклероза.
Лекарственное средство, содержащее соединение (I) по насто щему изобретению,
низкотоксично и может быть использовано без опасности. Суточна доза лекарства
измен етс в зависимости от состо ни и массы больного, вида соединени , способа
введени и т.д. Например, при использовании лекарства в качестве средства дл профилактики или лечени гиперлипемии суточна доза дл взрослого (масса тела
примерно 60 кг) составл ет примерно 1-500 мг, предпочтительно примерно 10-200 мг
активного компонента [соединени (I)] в случае перорального препарата и примерно 0,1100 мг, предпочтительно примерно 1-50 мг, обычно примерно 1-20 мг активного
компонента в случае парентерального препарата. В указанных пределах токсичности не
наблюдалось.
Следующие далее примеры, примеры получени и экспериментальные примеры
иллюстрируют насто щее изобретение более подробно, но не ограничивают его.
Спектр 1Н ЯМР определ ли с помощью спектрометра Varian Gemini типа 200 (200 МГц)
или типа 300 (300 Мгц) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего
стандарта. Все значени ? показаны в м.д. (ppm). Цифровое значение, указанное дл смешанного растворител , означает отношение концентраций соответственных
растворителей по объему, если не указано иное, а % означает % по массе, если не
указано иное. Отношение элюирующих растворителей дл хроматографии на силикагеле
вл етс объемным отношением, если не указано иное. Комнатна температура
(нормальна температура) при использовании в данном описании означает температуру в
пределах от примерно 20°С до примерно 30°С.
Соответственные символы в примерах имеют следующие значени :
Ас: ацетил, Pr: н-пропил, Ме: метил, Bu: н-бутил, Et: этил, iPr: изопропил, Et2О:
диэтиловый эфир, DMF (ДМФА): N,N-диметилформамид, DMSO (ДМСО):
диметилсульфоксид, THF (ТГФ): тетрагидрофуран, s (с): синглет, d (д): дублет, t (т):
триплет, q (кв): квартет, dd (дд): двойной дублет, dt (дт): двойной триплет, m (м):
мультиплет, br (ш): широкий, J: посто нна св зи.
Пример 1
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
40
45
50
(1) Карбонилдиимидазол (10,2 г, 63,1 ммоль) добавл ли к суспензии 2-(третбутоксикарбониламино)уксусной кислоты (10 г, 57,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору
добавл ли хлорид магни (5,4 г, 57,1 ммоль) и моноэтилмалонат кали (9,7 г, 57,1
ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали дл удалени нерастворимых веществ. Фильтрат разбавл ли этилацетатом (200 мл),
промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором
гидрокарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
Страница: 32
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(2:1)] с получением этил 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (11,9 г, 48,5
ммоль, 85%) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45 (2H, с), 3,87 (2H, с), 3,96 (3H,
с), 4,21 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (9H, с), 3,49 (2H, с), 4,14
(2H, д, J=5,8 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,4 Гц), 5,15-5,24 (1H, шир).
(2) 4 н. раствор HCl в этилацетате (50 мл) добавл ли к раствору этил 4-(третбутоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (11 г, 44,8 ммоль), полученного в примере 1(1), в уксусной кислоте (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и
остаток кристаллизовали из этилацетата с получением гидрохлорида этил 4-амино-3оксобутаноата (7,9 г, 43,5 ммоль, 97%) в виде бесцветного порошка.
1
H-ЯМР (CD3OD) ?: 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,69 (2H, с), 4,124 (2H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц).
(3) Пивалоилхлорид (0,51 г, 4,23 ммоль) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2 г, 3,85 ммоль) и триэтиламина (0,41 г,
4,04 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30
минут. К реакционному раствору добавл ли гидрохлорид этил 4-амино-3-оксобутаноата
(0,84 г, 4,62 ммоль, полученный в примерах 1-(2), при 0°C и затем добавл ли по капл м
раствор триэтиламина (0,58 г, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (2 мл).
После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный
раствор разбавл ли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой,
5% водным раствором гидросульфата кали , насыщенным водным раствором
гидрокарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(1:3)] с получением этил 4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-3оксобутаноата (1,8 г, 2,75 ммоль, 71%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,71 (1H, дд, J=5,6, 14,8 Гц), 2,79 (1H, дд, J=7,4, 14,8 Гц), 3,48 (2H, с), 3,54
(1H, д, J=14,2 Гц), 3,62 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,4 Гц),
3,89 (3H, с), 4,14-4,25 (4H, м), 4,37 (1H, дд, J=5,6, 7,4 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,2
Гц), 6,26 (1H, с), 6,58-6,62 (1H, шир), 6,63 (1H, с), 6,96-7,33 (5H, м).
(4) Раствор этил 4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-3оксобутаноата (0,5 г, 0,773 ммоль), полученного в примере 1-(3), и реактива Лоессона
(0,46 г, 1,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционный
раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с
получением этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)ацетата (0,41 г, 0,635 ммоль, 82%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,44 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,55 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,58 (1H, д, J=14,4
Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,80 (2H, с), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц),
3,89 (3H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,33 (1H, дд, J=6,9, 7,2 Гц), 4,57 (1H, д, J=
14,4 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,96-7,34 (5H, м), 7,43 (1H, с).
(5) Смесь этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)ацетата (0,3 г, 0,465 ммоль), полученного в примере 1-(4), 1 н. водного раствора
гидроксида натри (1 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут.
Страница: 33
RU 2 337 100 C2
5
10
Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и затем экстрагировали
этилацетатом (50 мл) два раза. Полученные экстракты промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-гексан (1:5) с
получением (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)уксусной кислоты (0,23 г, 0,400 ммоль, 86%) в виде бесветного призматического
кристалла.
т.пл.: 219-222°C (разлож.) (EtOH-гексан).
[?]D 22 -209,2° (c = 0,34, MeOH).
IK ?max(KBr) см -1: 3500-2400, 1724, 1658.
1
15
20
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,38 (1H,
д, J=14,4 Гц), 3,46 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,61
(3H, с), 3,64 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,82 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,35 (1H, дд, J=6,0,
7,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,36
(5H, м), 7,48 (1H, с).
Анал. вычислено дл C28H31N2O7ClS: C, 58,48; H, 5,43; N, 4,87.
Найдено: C, 58,32; H, 5,30; N, 4,68.
Пример 2
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,641 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,3
Гц), 3,37 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,42 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=5,4,
15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,73 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,29
(1H, дд, J=5,4, 6,9 Гц), 4,47 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,19 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1
Гц), 6,96-7,35 (5H, м).
Пример 3
2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-2метилпропионова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,67 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,65 (6H, с), 3,15 (1H, д, J=11,6
Страница: 34
RU 2 337 100 C2
5
Гц), 3,41 (1H, дд, J=7,2, 14,8 Гц), 3,41 (1H, дд, J=14,4 Гц), 3,54 (1H, дд, J=6,2,
14,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=6,2,
7,2 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,96-7,36 (5H, м), 7,46 (1H, с).
Пример 4
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-этил-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,63 (2H,
кв, J=7,5 Гц), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,43 (1H, дд, J=7,2,
15,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,74
(2H, с), 3,88 (3H, с), 4,31 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,19
(1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,8Гц), 6,95-7,36 (5H, м).
Пример 5
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
30
35
40
45
50
(1) Карбонилдиимидазол (9,7 г, 60 ммоль) добавл ли к раствору моноэтил нтарной
кислоты (7,3 г, 50 ммоль) в ТГФ (70 мл) и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавл ли хлорид магни (4,8 г,
50 ммоль) и моноэтилмалонат кали (8,5 г, 50 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в
течение 1 часа. Смесь фильтровали дл удалени нерастворимых веществ и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавл ли водой, подкисл ли и
затем экстрагировали этилацетатом (70 мл) два раза. Экстракты промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (3:1)] с
Страница: 35
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
получением диэтил 3-оксогександиоата (8,9 г, 41,2 ммоль, 82%) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,61 (2H, т, J=
6,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,50 (97/100 x 2H, с), 4,14 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,21
(2H, кв, J=7,2 Гц), 5,02 (3/100 x 1H, с).
(2) Раствор нитрита натри (3,3 г, 48 ммоль) в воде (40 мл) добавл ли по капл м к
раствору диэтил 3-оксогександиоата (8,7 г, 40,2 ммоль), полученного в примере 5-(1),
в уксусной кислоте (20 мл) при охлаждении льдом. Затем добавл ли воду (60 мл) и смесь
перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл)
два раза. Экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий раствор: гексан-этилацетат (2:1)] с
получением диэтил 2-гидроксиимино-3-оксогександиоата (9,3 г, 37,9 ммоль, 94%) в виде
бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,68 (2H, т, J=
6,6 Гц), 3,17 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,17 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,4 Гц).
(3) Цинковый порошок (18,7 г, 0,286 моль) добавл ли к раствору диэтил 2гидроксиимино-3-оксогександиоата (9 г, 36,7 ммоль), полученного в примере 5-(2), и
уксусного ангидрида (26 г, 0,220 моль) в уксусной кислоте (120 мл) при комнатной
температуре и смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь фильтровали дл удалени нерастворимых веществ и нерастворимые вещества промывали этилацетатом (50 мл).
Фильтрат и промывной раствор объедин ли и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением диэтил 2-ацетиламино-3-оксогександиоата (9,0 г, 32,9 ммоль,
90%) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,08 (3H, с),
2,62-2,67 (2H, м), 2,95 (1H, дт, J=18,6, 6,6 Гц), 3,11 (1H, дт, J=18,6, 6,6 Гц), 4,12
(2H, кв, J=7,2 Гц), 4,29 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,30 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,68 (1H, д, J=6,6 Гц).
(4) Диэтил 2-ацетиламино-3-оксогександиоат (8,8 г, 32,2 ммоль), полученный в
примере 5-(3), добавл ли к 4 н. раствору HCl в этилацетате (90 мл) и смесь кип тили с
обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при
пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-эфир с получением
гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (4,4 г, 26,3 ммоль, 82%) в виде
бесветного игольчатого кристалла.
1
Н-ЯМР (CD3OD) ?: 2,65 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,02 (2H, с).
(5) Пивалоилхлорид (0,51 г, 4,23 ммоль) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2 г, 3,85 ммоль) и триэтиламина (0,41 г,
4,04 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30
минут. К реакционному раствору при 0°C добавл ли гидрохлорид 5-амино-4оксопентановой кислоты (0,77 г, 4,62 ммоль), полученный в примере 5-(4), и затем
добавл ли по капл м раствор триэтиламина (0,58 г, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (2 мл).
После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный
раствор разбавл ли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток раствор ли в ДМФА (30 мл),
добавл ли карбонат кали (0,65 г, 4,69 ммоль) и метилиодид (0,67 г, 4,69 ммоль) и
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор
разбавл ли этилацетатом (100 мл), промывали водой, 5% водным раствором
гидросульфата кали , насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (1:3)] с
Страница: 36
RU 2 337 100 C2
5
10
15
получением метил 5-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-4оксопентаноата (1,2 г, 1,85 ммоль, 44%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,60-2,76 (5H, м),
2,93 (1H, дд, J=7,0, 14,6 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,68 (3H, с),
3,71 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,86 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,17 (2H, д, J=4,6
Гц), 4,38 (1H, дд, J=6,8, 7,0 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,26 (1H, с), 6,58 (1H,
т, J=4,6 Гц), 6,63 (1H, с), 6,96-7,32 (5H, м).
(6) Способами, подобными способам примеров 1-(4)-(5), получали 3-(2-{[(3R,5S)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую кислоту.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,11 (2H, т,
J=7,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,42 (1H, дд, J=7,0,
15,4 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,8, 15,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,89
(3H, с), 4,34 (1H, дд, J=5,8, 7,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58
(1H, с), 6,97-7,37 (6H, м).
Пример 6
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
20
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 5, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,96 (2H, квинтет, J=7,0 Гц), 2,41
(2H, т, J=7,0 Гц), 2,86 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,38 (1H, д, J=
14,4 Гц), 3,43 (1H, дд, J=7,0, 15,0 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,8, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с),
3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,35 (1H, дд, J=5,8, 7,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=
14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,38 (6H, м).
Пример 7
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
45
50
Страница: 37
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,34 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,46 (1H, дд, J=7,2, 15,0
Гц), 3,57 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,84 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,33
(1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,5 Гц), 6,31 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,1
Гц), 6,90-7,00 (1H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=
2,1, 8,7 Гц),7,47 (1H, с).
Пример 8
{2-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-5-ил}уксусна кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,33-1,55 (2H, м), 1,76-1,94 (3H, м), 1,96-2,12 (1H, м), 3,413,78 (9H, м), 3,83 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=6,0, 6,9 Гц), 4,58 (1H, д,
J=14,4 Гц), 6,08 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,077,18 (2H, м), 7,33-7,42 (2H, м), 7,48 (1H, с).
Пример 9
3-{2-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-5-ил}пропионова кислота
45
50
Страница: 38
RU 2 337 100 C2
5
Способом, подобным способу примера 5, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,34-1,55 (2H, м), 1,77-1,95 (3H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,68
(2H, т, J=7,5 Гц), 3,11 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,42 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,50-3,82
(7H, м), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,41 Гц), 4,58 (1H, д, J=14,32 Гц), 6,09 (1H,
с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 7,09 (1H, дд, J=1,5, 7,8
Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,35-7,43 (3H, м).
Пример 10
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1-пропил-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,96 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,57-1,81 (2H, м), 3,43-3,63 (6H, м),
3,84 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,30-4,52 (2H, м), 6,11 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц),
6,91-7,36 (5H, м), 7,49 (1H, с).
Пример 11
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,95-2,08 (1H,
м), 3,32-3,62 (6H, м), 3,82 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,31-4,40 (2H, м), 6,21 (1H, с),
6,59 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,92-7,35 (5H, м), 7,49 (1H, с).
Пример 12
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
50
Страница: 39
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,43-3,64 (6H, м), 3,84 (2H, с), 3,87
(3H, с), 4,33 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,49-4,62 (1H, м), 6,08 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8
Гц), 6,91-7,36 (5H, м), 7,48 (1H, с).
Пример 13
(4-Бензил-2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)уксусна кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,32 (1H,
д, J=14,4 Гц), 3,41 (1H, дд, J=7,5, 14,7 Гц), 3,53 (1H, дд, J=6,3, 14,7 Гц), 3,60
(3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,76 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,32-4,38
(1H, м), 4,42 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,17 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, дд,
J=2,1, 7,2 Гц), 7,02-7,30 (8H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц)
Пример 14
3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
45
50
Страница: 40
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
К раствору 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)пропионовой кислоты (0,5 г, 0,849 ммоль), полученной в примере 5, в ТГФ (10 мл),
добавл ли пиридин (0,34 мл, 4,24 моль) при комнатной температуре и затем добавл ли по
капл м ацетилхлорид (0,18 мл, 2,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 часов.
После добавлени воды (5 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
19 часов и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)пропионовой кислоты (0,5 г, 0,792 ммоль, 93%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,23 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,5
Гц), 3,10 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,42 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,1 Гц),
3,54 (1H, дд, J=6,3, 15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=
11,1 Гц), 3,88 (3H, с), 4,32 (1H, дд, J=6,3, 7,2 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,29
(1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,06-7,26 (2H, м),
7,27 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,35 (1H, с).
Пример 15
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
40
45
50
(1) ДМФА (0,01 мл) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]
уксусной кислоты (3 г, 6,49 ммоль) и тионилхлорида (2,3 г, 19,5 ммоль) в ТГФ (10 мл).
Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток раствор ли в ТГФ (10 мл) и
Страница: 41
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
добавл ли по капл м к раствору гидросульфида в пиридине (30 мл). Реакционный раствор
перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем разбавл ли 2,5 M серной кислотой.
Продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением [(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]тио-S-уксусной
кислоты (6,53 г) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 3,11 (1H, дд, J=6,2,
16,4 Гц), 3,33 (1H, дд, J=7,0, 16,4 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72
(1H, д, J=11,4 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,37 (1H, дд, J=6,2, 7,0
Гц), 4,56 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,25 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,35 (5H, м).
(2) Раствор [(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]тио-S-уксусной кислоты (1 г, 1,87
ммоль), полученной в примере 15-(1), триэтиламина (0,41 г, 4,04 ммоль) и метил 2хлорацетоацетата (0,31 г, 2,06 ммоль) в эфире (10 мл) кип тили с обратным
холодильником в течение 2 часов. После добавлени к реакционному раствору воды смесь
экстрагировали этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида
натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий
растворитель: гексан-этилацетат (2:1)] с получением метил 2-({2-[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}тио)-3-оксобутаноата (0,9 г, 1,38 ммоль, 74%) в виде
бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,18 (3H, с), 3,143,26 (2H, м), 3,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,74
(9/10 x 3H, с), 3,78 (1/10 x 3H, с), 3,85 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,43 (1H,
т, J=6,4 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,4 Гц), 5,50 (1/10 x 3H, с), 6,26 (1H, с), 6,62 (1H,
д, J =1,8 Гц), 6,96-7,35 (5H, м).
(3) Раствор метил 2-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}тио)-3оксобутаноата (0,8 г, 1,23 ммоль), полученного в примере 15-(2), и ацетата аммони (0,33
г, 4,32 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) кип тили с обратным холодильником в течение
1 часа. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным
водным раствором гидрокарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида
натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий
растворитель: гексан-этилацетат (3:2)]с получением метил 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,62 г, 0,982 ммоль,
80%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,421
(1H, дд, J=7,0, 14,8 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,56 (1H, дд, J=6,0, 14,8 Гц),
3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,86 (3H, с),3,86 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89
(3H, с), 4,31 (1H, дд, J=6,0, 7,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,30 (1H, с), 6,61
(1H, д, J=2,2 Гц), 6,96-7,37 (5H, м).
(4) Смесь метил 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3тиазол-5-карбоксилата (0,4 г, 0,634 ммоль), полученного в примере 15-(3), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (2 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при 60°C в
течение 30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и затем
экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Экстракты промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси
Страница: 42
RU 2 337 100 C2
5
10
этанол-гексан (1:1) с получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,261 ммоль, 41%) в виде бесветного
призматического кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=12,0
Гц), 3,40 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,43 (1H, дд, J=6,9, 14,4 Гц), 3,55 (1H, дд, J=5,7,
14,1 Гц), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,90 (3H, с),4,32 (1H, дд, J=5,7,
6,9 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,21 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,99-7,38 (5H, м).
Пример 16
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) К раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10
г, 19,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавл ли 1-гидрокси-1H-бензотриазоламмониевую соль
(4,1 г, 26,9 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (5,16 г,
26,9 ммоль). После перемешивани смеси при комнатной температуре в течение 13 часов
добавл ли воду (50 мл) и смесь разбавл ли этилацетатом (350 мл). Органический слой
промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором
гидрокарбоната натри , водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с получением
3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропил ацетата (10,0 г) в виде бесцветного
порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,68 (1H, дд, J=5,7,
14,7 Гц), 2,87 (1H, дд, J=7,5, 14,7 Гц), 3,54 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,73
(1H, д, J=11,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,39 (1H, дд, J=5,7, 7,5
Гц), 4,56 (1H, д, J=13,8 Гц), 5,46 (1H, шир), 5,95 (1H, шир), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H,
д, J=2,4 Гц), 6,91-7,01 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (1H,
дд, J=2,4, 8,4 Гц).
(2) Раствор 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (10,8 г, 20,8
ммоль), полученного в примере 16-(1), и реактива Лоессона (10,1 г, 24,8 ммоль) в ТГФ
(100 мл) кип тили с обратным холодильником в течение 1 часа при перемешивании. Дав
посто ть дл охлаждени до комнатной температуры, добавл ли насыщенный водный
раствор гидрокарбоната натри (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (800 мл), промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с
получением 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-тиоксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропил ацетата (5,14 г) в виде
Страница: 43
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (3Н, с), 3,08 (1H, дд, J=5,4,
13,5 Гц), 3,31 (1H, дд, J=7,5, 13,5 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1
Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с),
4,46 (1H, дд, J=5,4, 7,5 Гц), 4,53 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,26 (1H, с), 6,65 (1H, д, J=
2,4 Гц), 6,91-7,01 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд,
J=2,4, 8,7 Гц), 7,49 (1H, шир), 7,64 (1H, шир).
(3) Уксусную кислоту (0,13 мл, 2,34 ммоль) добавл ли к суспензии калиевой соли этил
2-хлор-3-оксопропионата (0,42 г, 2,24 ммоль) в изопропаноле (10 мл) и смесь
перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавл ли 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2тиоксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)ил]-2,2-диметилпропилацетат (1,0 г, 1,87 ммоль), полученный в примере 16-(2), и смесь
кип тили с обратным холодильником в течение 30 часов при перемешивании. Дав посто ть
дл охлаждени , к реакционному раствору добавл ли воду (5 мл) с последующим
экстрагированием этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (7:3-65:35)]
с получением этил 2-{[(3R, 5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5карбоксилата (0,6 г) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,82 (1H, дд, J=5,7, 16,8 Гц), 2,92 (1H, дд, J=7,5, 16,8 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,1
Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,87 (3H, с),
4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,19 (1H, дд, J=5,7, 7,5 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28
(1H, с), 6,53-6,55 (1H, м), 6,89-7,40 (5H, м), 8,70 (1H, с).
(4) Карбонат кали (0,26 г, 1,91 ммоль) добавл ли к раствору этил 2-{[(3R,5S)-1-[3ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,6 г, 0,95 ммоль),
полученного в примере 16-(3), в метаноле (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 часов. Добавл ли к реакционному раствору воду (3 мл) с
последующим экстрагированием этилацетатом (80 мл). Органический слой промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (67:33-3:2)]
с получением метил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил-1,3-тиазол-5карбоксилата (0,3 г) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,07-3,21 (1H, м), 3,38 (1H, д, J=
14,1 Гц), 3,58-3,70 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,73 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,85 (3H, с), 3,88
(3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,53 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,17 (1H, с), 6,52-6,55
(1H, м), 6,90-7,10 (2H, м), 7,07-7,20 (1H, м), 7,26-7,40 (2H, м), 8,71 (1H, с).
(5) Смесь метил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил-1,3-тиазол-5карбоксилата (0,3 г, 0,52 ммоль), полученного в примере 16-(4), 1 н. водного раствора
гидроксида натри (1 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в
течение 8 часов. После того как полученную смесь подкисл ли 1 н. хлористоводородной
кислотой (1,2 мл), к ней добавл ли этилацетат (70 мл). Органический слой промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл промывали гексаном с
получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновой
кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.
Страница: 44
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,40 (1H,
д, J=14,1 Гц), 3,58-3,78 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,1
Гц), 4,57 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,18 (1H, с), 6,56 (1H, с), 6,90-7,01 (2H, м), 7,12 (1H,
т, J=7,8 Гц), 7,30-7,40 (2H, м), 8,76 (1H, с).
Пример 17
2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
10
15
20
25
30
35
40
45
После добавлени пиридина (0,9 мл, 8,91 моль) к раствору 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты (1,0 г, 1,78 ммоль),
полученной в примере 16, в ТГФ(10 мл) при комнатной температуре, ацетилхлорид (0,38
мл, 5,35 ммоль) добавл ли по капл м и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавл ли
пиридин (0,3 мл, 3,71 ммоль) и затем ацетилхлорид (0,1 мл, 1,41 ммоль) и смесь еще
перемешивали в течение 30 минут. После добавлени воды (5 мл) смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 19 часов и реакционный раствор экстрагировали
этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,76 г) в виде бледнокоричневого некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 3,42-3,63 (3H, м),
3,63 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,70-3,90 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц),
3,89 (3H, с), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,50-4,60 (1H, м), 6,29 (1H, с), 6,63 (1H, д,
J=2,7 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,08 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,17 (1H, т, J=
8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,7, 9,0Гц), 8,76 (1H, с).
Пример 18
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3гидроксипропионова кислота
50
Страница: 45
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) 1,1'-Карбонилдиимидазол (0,24 г, 1,49 моль) добавл ли к раствору 2-{[(3R,5S)-1(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,75 г,
1,24 ммоль), полученной в примере 17, в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре и смесь
перемешивали в течение 1 часа. Добавл ли моноэтилмалонат-калий (0,23 г, 1,37 ммоль) и
хлорид магни (0,13 г, 1,37 ммоль) и смесь перемешивали при 55°C в течение 1 часа. Дав
смеси посто ть дл охлаждени , добавл ли 1 н. хлористоводородную кислоту (3 мл) и
смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (67:33-1:1)]
с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)-3-оксопропионата (0,59 г, 0,88 ммоль, 71%) в виде бесцветного некристаллического
порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,58-3,80 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8
Гц), 3,84 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,87 (3H, с), 3,93 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,00 (1H, д, J=
15,9 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,5 Гц), 4,50 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,1 Гц),
6,28 (1H, с), 6,56 (1H, с), 6,89-7,00 (2H, м), 7,10 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,34 (2H,
м), 8,74 (1H, с).
(2) Суспензию этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)-3-оксопропионата (0,59 г, 0,88 ммоль), полученного в примере 18-(1), в этаноле
(20 мл) охлаждали до -20°C и добавл ли к ней борогидрид натри (36 мг, 0,96 ммоль).
После перемешивани в течение 2 часов добавл ли насыщенный водный раствор хлорида
аммони (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(55:45-35:65)] с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионата (0,49 г) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,92 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H,
с), 2,77 (1H, дд, J=5,1, 15,9 Гц), 2,94 (1H, дд, J=9,0, 15,9 Гц), 3,05-3,21 (2H, м),
3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,82 (1H, д, J=11,7
Гц), 3,89 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,30-4,52 (1H,
м), 4,62-4,71 (1H, м), 5,62-5,80 (1H, м), 6,26 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98
(1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,10-7,26 (3H, м), 7,30 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,55 (1H, с).
Страница: 46
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
(3) Смесь этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)-3-гидроксипропионата (0,06 г, 0,09 ммоль), полученного в примере 18-(2), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (0,5 мл) и этанола (1 мл) перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подкисл ли 1 н.
хлористоводородной кислотой (0,6 мл) и добавл ли к ней этилацетат (40 мл).
Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
кристалл промывали гексаном с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]
метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты (0,05 г) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,00 (3H, с), 2,73 (1H, дд, J=5,1, 16,2 Гц), 2,81
(1H, дд, J=8,4, 16,2 Гц), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,19 (1H, дд, J=5,4, 14,1 Гц),
3,36 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,48 (1H, дд, J=7,8, 14,1 Гц), 3,60 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,61
(3H, с), 3,89 (3H, с), 4,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,50 (1H, дд, J=5,4, 7,8 Гц), 5,64
(1H, дд, J=5,1, 8,4 Гц), 6,18 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95-7,03 (2H, м),
7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц), 8,59 (1H, с).
Пример 19
(2E)-3-(2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)акрилова кислота
25
30
35
40
45
50
(1) Триэтиламин (0,11 мл, 0,77 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,68 ммоль)
добавл ли к раствору этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионата (0,4 г, 0,59 ммоль), полученного в примере 18-(2),
в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученной
смеси дополнительно добавл ли триэтиламин (0,11 мл, 0,77 ммоль) и
метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа.
Затем добавл ли DBU (0,12 мл, 0,77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа.
Затем добавл ли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл).
Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий
растворитель: гексан-этилацетат (63:37-52:48)] с получением этил (2E)-3-(2-{[(3R,5S)1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акрилата (0,05 г) в виде
бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,96 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H,
с), 3,40 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=
11,0 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,37 (1H,
т, J=6,6 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,18 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,28 (1H, с), 6,54
Страница: 47
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
(1H, с), 6,88 (1H, дд, J=1,4, 7,6 Гц), 6,92 (1H, дд, J=1,4, 7,6 Гц), 7,05 (1H, т, J=
7,6 Гц), 7,23-7,38 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=15,4 Гц), 8,63 (1H, с).
(2) Смесь этил (2E)-3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)акрилата (0,34 г, 0,52 ммоль), полученного в примере 19-(1), 1 н. водного раствора
гидроксида натри (1,5 мл) и этанола (7 мл) перемешивали при 40°C в течение 1 часа.
Дав посто ть дл охлаждени , полученную смесь подкисл ли 1 н. хлористоводородной
кислотой (1,7 мл) и добавл ли этилацетат (160 мл). Органический слой промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл промывали гексаном с
получением (2E)-3-(2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)акриловой кислоты (0,28 г) в виде бледно-желтого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,37 (1H,
д, J=13,8 Гц), 3,39-3,45 (2H, м), 3,61 (3H, с), 3,67 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,86 (3H,
с), 4,38 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,46 (1H, т, J=13,8 Гц), 6,16 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,16
(1H, с), 6,53 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,88 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,5,
8,1 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,1, 8,7
Гц), 8,02 (1H, д, J=15,6 Гц), 8,66 (1H, с).
Пример 20
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4ил)пропионова кислота
25
30
35
40
45
50
(1) Пивалоилхлорид (0,51 г, 4,23 ммоль) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2 г, 3,85 ммоль) и триэтиламина (0,41 г,
4,04 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30
минут. К реакционному раствору при 0°C добавл ли гидрохлорид метил (4S)-4-амино-5оксогексаноата (0,83 г, 4,24 ммоль) и затем добавл ли по капл м раствор триэтиламина
(0,58 г, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (2 мл).
После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный
раствор разбавл ли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой,
5% водным раствором гидросульфата кали , насыщенным водным раствором
гидрокарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(1:2)] с получением метил (4S)-4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)5-оксогексаноата (1,85 г, 2,80 ммоль, 73%) в виде бесцветного порошка.
Страница: 48
RU 2 337 100 C2
1
5
10
15
20
25
30
35
40
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,03 (3H, с),
2,23 (3H, с), 2,25-2,42 (3H, м), 2,70 (1H, дд, J=5,4, 14,4 Гц), 2,89 (1H, дд, J=7,8,
14,4 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1
Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,36 (1H, дд, J=5,4, 7,8 Гц), 4,54 (1H,
д, J=14,1 Гц), 4,56-4,65 (1H, м), 6,25 (1H, с), 6,60-6,64 (1H, шир), 6,64 (1H, с),
6,97-7,32 (5H, м).
(2) Раствор метил (4S)-4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-5оксогексаноата (0,51 г, 0,773 моль), полученного в примере 20-(1), и реактива
Лоессона (0,40 г, 1,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(1:1)] с получением метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил1,3-тиазол-4-ил)пропионата (0,31 г, 0,470 ммоль, 61%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,64
(2H, т, J=7,4 Гц), 2,87(2H, т, J=7,4 Гц), 3,34 (1H, дд, J=6,8, 15,0 Гц), 3,50 (1H,
дд, J=6,2, 15,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (3H, с), 3,72 (1H,
д, J=11,0 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,27 (1H, дд, J=6,2, 6,8 Гц),
4,56 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,29 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,36 (5H, м).
(3) Смесь метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3тиазол-4-ил)пропионата (0,2 г, 0,303 ммоль), полученного в примере 20-(2), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (1 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 60°C в
течение 30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и
экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионовой кислоты (0,18 г, 0,298
ммоль, 98%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,66-2,72 (2H, м),
2,83-2,89 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,37 (1H, дд, J=6,2, 15,4 Гц), 3,42 (1H,
д, J=14,6 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,6, 15,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=11,8 Гц),
3,90 (3H, с), 4,30 (1H, дд, J=6,2, 6,6 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,20 (1H, с),
6,60 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,97-7,39 (5H, м).
Пример 21
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусна кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,17 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,41 (1H,
д, J=14,5 Гц), 3,48 (1H, дд, J=6,5, 15,4 Гц), 3,60-3,71 (5H, м), 3,80 (2H, с), 3,90
Страница: 49
RU 2 337 100 C2
5
(3H, с), 4,35 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,5 Гц), 6,21 (1H, с), 6,60 (1H, с),
7,00 (1H, дд, J=2,1, 7,7 Гц), 7,05 (1H, с), 7,11-7,22 (2H, м), 7,33-7,40 (2H, м).
Пример 22
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбонова кислота
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Раствор 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (3,0 г, 5,61 ммоль),
полученного в примере 16-(2), и этил 3-бром-2-оксопропионата (0,79 мл, 6,28 ммоль) в
этаноле (30 мл) кип тили с обратным холодильником в течение 2 часов при
перемешивании. После выстаивани дл охлаждени , к реакционному раствору добавл ли
воду (15 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (300 мл). Органический слой
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(3:2-1:1)] с получением этил 2-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3тиазол-4-карбоксилата (1,1 г) в виде бесцветного некристаллического порошка из первой
элюированной фракции и этил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол4-карбоксилата (2,0 г) в виде бесцветного порошка из второй элюированной фракции.
Перва элюированна фракци 1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,41-3,62 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,96 (1H, д, J=11,0
Гц), 3,89 (3H, с), 4,27-4,40 (1H, м), 4,39 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,0
Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 7,08 (1H,
дд, J=2,0, 7,8 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23-7,40 (2H, м), 8,09 (1H, с).
Втора элюированна фракци 1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,38 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,16 (1H, т,
J=11,8 Гц), 3,37 (1H, д, J=25 14,4 Гц), 3,45-3,72 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H,
с), 4,05-4,15 (1Н, м), 4,35 (1H, т, J=7,0 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,47 (1H, д,
J=14,4 Гц), 6,21 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 7,07
(1H, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (1H,
дд, J=2,2, 8,4 Гц), 8,09 (1H, с).
(2) Смесь этил 2-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4карбоксилата (0,34 г, 0,52 ммоль) и этил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}
-1,3-тиазол-4-карбоксилата (2,0 г, 3,40 ммоль), полученных в примере 22-(1), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (14,0 мл) и этанола (60 мл) перемешивали при
комнатной температуре в течение 5 часов. Полученную смесь подкисл ли 1 н.
хлористоводородной кислотой (14,5 мл) и добавл ли к ней этилацетат (380 мл).
Страница: 50
RU 2 337 100 C2
5
10
15
Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному
остатку добавл ли диэтиловый эфир (30 мл), 1 н. водный раствор гидроксида натри (14
мл) и воду (100 мл). Водный слой промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и затем
подкисл ли 1 н. хлористоводородной кислотой (14,5 мл) и добавл ли к нему этилацетат
(380 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с
получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой
кислоты (2,9 г) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,38 (1H,
д, J=13,8 Гц), 3,54 (1H, дд, J=7,2, 14,7 Гц), 3,56-3,68 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,89
(3H, с), 4,34 (1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,21 (1H, с), 6,57
(1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,17
(1H, т, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,18 (1H, с).
Пример 23
2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбонова кислота
20
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 17, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 3,45-3,66 (3H, м),
3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,32
(1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,55 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4
Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,10-7,20 (1H, м),
7,27 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 8,18 (1H, с).
Пример 24
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3гидроксипропионова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 51
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,78-3,04 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=
11,4 Гц), 3,39 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,40-3,70 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,89 (3H, с),
4,31 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,11-5,21 (1H, м), 6,20 (1H, с),
6,59 (1H, с), 6,96-7,02 (1H, м), 7,08-7,20 (3H, м), 7,29-7,41 (2H, м).
Пример 25
(2E)-3-{2-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}акрилова кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H,
д, J=13,8 Гц), 3,49 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,58-3,70 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,90
(3H, с), 4,40 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,48 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,23 (1H, с), 6,60 (1H, д,
J=2,4 Гц), 6,62 (1H, д, J=15,3 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,13-7,21 (2H, м),
7,30-7,41 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=15,3 Гц).
Пример 26
4-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
30
35
40
45
50
(1) Карбонилдиимидазол (3,7 г) добавл ли к суспензии 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавл ли хлорид
магни (2,2 г) и моноэтилмалонат кали (4,0 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение
1 часа. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом (200 мл), промывали 1 н.
хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]}-3-оксобутаноата (10,2 г) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,27 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,96
(1H, дд, J=5,0, 17,2 Гц), 3,27 (1H, дд, J=7,8, 17,0 Гц), 3,42-3,57 (3H, м), 3,61 (3H,
с), 3,69-3,82 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,41-4,57 (2H, м), 6,24
Страница: 52
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
(1H, с), 6,63 (1H, с), 6,95-7,02 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,33-7,34 (4H, м).
(2) Сульфурилхлорид (0,23 мл) добавл ли к раствору этил 4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]}-3-оксобутаноата (1,5 г), полученного в примере 26-(1), в
дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2
часов. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический
слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавл ли тиоацетамид (0,21
г) и этанол (30 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на
силикагеле с получением этил 4-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,80 г) в виде бесветного аморфного кристалла.
1
Н-ЯМР (CD3OD) ?: 0,93 (3H, с), 1,23 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,64 (3H, с), 3,51-3,57 (1H, м), 3,60 (3H, с), 3,67-3,85 (4H, м), 3,87 (3Н, с),
4,23 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,37-4,44 (2H, м), 6,26 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,87-6,99
(2H, м), 7,05-7,10 (1H, м), 7,16-7,18 (1H, м), 7,32-7,37 (2H, м).
(3) Смесь этил 4-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил-1,3тиазол-5-карбоксилата (0,7 г), полученного в примере 26-(2), 2 н. водного раствора
гидроксида натри (2 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в
течение 30 минут. Полученну?? смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и
экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученные экстракты промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением 4-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]
-2-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,12 (3H, с), 1,14 (3H, с), 2,62
(3H, с), 3,12-3,16 (1H, м), 3,35-3,40 (1H, м), 3,53 (3H, с), 3,62-3,68 (3H, м), 3,87
(3H, с), 4,41-4,50 (2H, м), 6,16 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,93-6,97 (2H, м), 7,09-7,14
(1H, м), 7,26-7,33(2H, м).
Пример 27
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусной кислоты
кальциева соль
40
45
50
(1) Оксихлорид фосфора (0,35 г, 2,33 ммоль) добавл ли к раствору этил 4-({2[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-3-оксобутаноата (1 г, 1,55
ммоль), полученного в примере 1-(3), в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 70°C в
Страница: 53
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на лед ной бане и добавл ли
насыщенный водный раствор гидрокарбоната натри (50 мл). Продукт экстрагировали
этилацетатом (50 мл) два раза, промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий
растворитель: гексан-этилацетат (3:2)] с получением этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)ацетата (0,57 г, 0,906 ммоль, 58%) в виде
бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,24 (1H, дд, J=7,4, 15,8 Гц), 3,36 (1H, дд, J=6,6, 15,8 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,0
Гц), 3,61 (3H, с), 3,68 (2H, с), 3,73 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,4 Гц),
3,89 (3H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,44 (1H, дд, J=6,6, 7,4 Гц), 4,58 (1H, д, J=
14,0 Гц), 6,30 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,85 (1H, с), 6,94-7,33 (5H, м).
(2) Смесь этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5ил)ацетата (0,47 г, 0,747 ммоль), полученного в примере 27-(1), 1 н. водного раствора
гидроксида натри (2 ммоль) и этанола (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 30
минут. Полученную смесь промывали водой (5 мл), подкисл ли и экстрагировали
этилацетатом (50 мл) два раза. Полученные экстракты промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3оксазол-5-ил)уксусной кислоты (0,42 г). Полученный продукт раствор ли в этаноле (6
мл) и к раствору добавл ли 1 н. водный раствор гидроксида натри (0,75 мл). Смесь
затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток раствор ли в воде (2 мл) и
добавл ли раствор хлорида кальци (42 мг, 0,378 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученные
осадки отфильтровывали с получением кальциевой соли (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусной кислоты (0,29 г, 0,247 ммоль,
66%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3-D3OD (1:2)) ?: 0,81 (3H, с), 0,97 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=11,8 Гц),
3,22-3,29 (2H, м), 3,50 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,55 (2H, с), 3,60 (3H, с), 3,62 (1H, д,
J=13,4 Гц), 3,90 (3H, с), 4,40-4,47 (2H, м), 6,21 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,6 Гц),
6,78 (1H, с), 7,02-7,37 (5H, м).
Пример 28
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазол-5-ил)уксусной
кислоты кальциева соль
45
50
Способом, подобным способу примера 27, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3-D3OD (1:2)) ?: 0,83 (3H, с), 0,95 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,18-3,26
(3H, м), 3,44-3,68 (4H, м), 3,59 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,38-4,46 (2H, м), 6,20 (1H,
Страница: 54
RU 2 337 100 C2
5
с) 6,53 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,02-7,59 (5H, м).
Пример 29
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионова кислота
10
15
20
25
30
35
40
(1) Способом, подобным способу примера 27-(1), получали метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионат.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=7,4
Гц), 2,96 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,21 (1H, дд, J=7,0, 15,4 Гц), 3,33 (1H, дд, J=6,6, 15,4
Гц), 3,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,61 (3H, с), 3,69 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,0 Гц),
3,85 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,41 (1H, дд, J=6,6, 7,0 Гц), 4,58 (1H, д, J=
14,2 Гц), 6,30 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,65 (1H, с), 6,95-7,33 (5H, м).
(2) Смесь метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5ил)пропионата (0,11 г, 0,175 ммоль), полученного в примере 29-(1), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (0,5 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 60°C в течение
30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и затем
экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Продукт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-гексан (1:1)
с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5ил)пропионовой кислоты (50 мг, 0,0873 ммоль, 50%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,67 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,95 (2H, т,
J=7,0 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,22 (1H, дд, J=7,0, 15,8 Гц), 3,37 (1H, дд, J=
6,6, 15,8 Гц), 3,39 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,89
(3H, с), 4,44 (1H, дд, J=6,6, 7,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,19 (1H, с), 6,59
(1H, с), 6,68 (1H, с), 6,96-7,36 (5H, м).
Пример 30
4-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)бутанова кислота
45
50
Страница: 55
RU 2 337 100 C2
5
10
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,95 (2H, квинтет, J=7,4 Гц), 2,38
(2H, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,21 (1H, дд, J=
6,6, 15,6 Гц), 3,38 (1H, дд, J=7,0, 15,6 Гц), 3,40 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,61 (3H, с),
3,63 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,89 5 (3H, с), 4,42-4,52 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,58 (1H,
с), 6,66 (1H, с), 6,95-7,36 (5H, м).
Пример 31
2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)-2метилпропионова кислота
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,037 (3H, с), 1,56 (6H, с), 3,17 (1H, д, J=11,6
Гц), 3,25 (1H, дд, J=7,0, 15,8 Гц), 3,38 (3H, дд, J=6,6, 15,8 Гц), 3,39 (1H, д, J=
14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,88 (3H, 20 с), 4,41 (1H, дд, J=
6,6, 7,0 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,18 (1H, с), 6,57 (1H, с), 6,80 (1H, с), 6,95-7,53 (5H, м).
Пример 32
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-этил-1,3-оксазол-5-ил)уксусна кислота
35
40
45
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,43 (2H,
кв, J=7,6 Гц), 3,17 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,26-3,30 (2H, м), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц),
15 3,60 (3H, с), 3,62 (2H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,39-4,50 (2H,
м), 6,17 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,93-7,39 (5H, м).
Пример 33
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусна кислота
50
Страница: 56
RU 2 337 100 C2
5
10
15
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 3,27 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,35 (1H, дд, J=
6,0, 15,6 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,71 (2H, с), 3,87 (3H, с),
4,44 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,29 (1H, с), 6,56 (1H, с),
6,88 (1H, с), 6,94 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,03 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 7,13 (1H,
т, J=7,8 Гц), 7,26-7,34 (2H, м).
Пример 34
2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусна кислота
20
25
30
35
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,92 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,95-2,09 (1H,
м), 3,32-3,41 (3H, м), 3,57 (3H, с), 3,69 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,37 (1H, т, J=7,8,
13,8 Гц), 4,46 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, с),
6,92-7,36 (5H, м).
Пример 35
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1-пропил-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусна кислота
40
45
50
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,56-1,84 (2H, м), 3,23-3,54 (3H, м),
3,56 (3H, с), 3,69 (2H, с), 3,86 (3H, с), 4,40-4,52 (2H, м), 6,09 (1H, с), 6,60 (1H,
д, J=2,1 Гц), 6,90 (1H, с), 6,93-7,37 (5H, м).
Страница: 57
RU 2 337 100 C2
Пример 36
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусна кислота
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,28 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,39 (1H,
дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,50-3,66 (4H, м), 3,69 (2H, с), 3,86 (3H, с), 4,45 (1H, т, J=
6,3 Гц), 4,48-4,62 (1H, м), 6,06 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, с), 6,92-7,37 (5H, м).
Пример 37
(4-Бензил-2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5ил)уксусна кислота
25
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,26 (2H,
дд, J=4,5, 7,2 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,51 (2H, д, J=1,8 Гц), 3,59 (3H, с),
3,60 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,79 (2H, с), 3,86 (3H, с), 4,41 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,43
(1H, д, J=14,4 Гц), 6,15 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,5, 8,1
Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,13-7,26 (5H, м), 7,28
(1H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц).
Пример 38
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4ил)пропионова кислота
50
Страница: 58
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Оксихлорид фосфора (0,35 г, 2,33 ммоль) добавл ли к раствору метил (4S)-4-({2[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-5-оксогексаноата (1 г, 1,55
ммоль), полученного в примере 20-(1), в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 80°C в
течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на лед ной бане и добавл ли
насыщенный водный раствор гидрокарбоната натри (50 мл). Продукт экстрагировали
этилацетатом (50 мл) два раза, промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий
растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионата (0,83 г, 1,29
ммоль, 83%) в виде бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,572,62 (2H, м), 2,66-2,71 (2H, м), 3,19 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,25 (1H, дд, J=6,0,
15,6 Гц), 3,54 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (3H, с), 3,74 (1H, д, J=11,1
Гц), 3,84 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,36 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,57 (1H,
д, J=13,8 Гц), 6,29 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,34 (5H, м).
(2) Смесь метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3оксазол-4-ил)пропионата (0,67 г, 1,04 ммоль), полученного в примере 38-(1), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (2,5 мл) и этанола (7 мл) перемешивали при 60°C в
течение 30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и затем
экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионовой кислоты (0,47 г, 0,801 ммоль, 77%) в виде
бесцветного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,62-2,72 (4H, м),
3,12-3,19 (2H, м), 3,67-3,46 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,89
(3H, с), 4,39-4,48 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98-7,47 (5H, м).
Пример 39
3-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]пиразол-4-карбонова кислота
Страница: 59
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1) N,N-диметилформальдегиддиметилацеталь (0,41 мл) добавл ли к раствору этил 4[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)]-3-оксобутаноата (1,5 г), полученного в
примере 26-(1), в толуоле (30 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение
ночи. После концентрировани реакционного раствора к остатку добавл ли этанол (30 мл)
и гидрат гидразина (0,14 г) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 3
часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 3-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил)метил]пиразол-4-карбоксилата (0,90 г) в виде коричневого масла.
1
Н-ЯМР (CD3OD) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,47-3,55 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,71-3,88 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,08-4,15 (2H,
м), 4,21 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,27 (1H, с), 6,61 (1H, с),
6,96-6,99 (1H, м), 7,10-7,33 (4H, м), 7,87(1H, с).
(2) Смесь этил 3-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)]метил]пиразол-4карбоксилата (1,0 г), полученного в примере 39-(1), 2 н. насыщенного водного раствора
гидрокарбоната натри (3,3 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи.
Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и затем экстрагировали
хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением 3-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]пиразол-4-карбоновой кислоты
(0,18 г) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,37 (1H,
д, J=15,0 Гц), 3,56-3,61 (3H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,14 (1H, т, J=6,9 Гц),
4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=10 2,4 Гц), 6,97-7,00 (1H, м),
7,08-7,10 (1H, м), 7,16-7,36 (5H, м), 7,94 (1H, с).
Пример 40
1-(3-карбоксипропил)-3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
50
Страница: 60
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1) Карбонат кали (0,741 г) добавл ли к раствору этил-5-{[(3R,5S)-1-(3-(ацетокси)2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоксилата (3,00 г), полученного в примере
39-(1), и этил 4-бромбутаноата (0,794 мл) в ДМФА (30 мл) и смесь перемешивали в
течение ночи. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом, промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 3-{[(3R,5S)-1-(3-(ацетокси)-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,98 г)
из первой элюированной фракции и этил 5-({(3R,5S)-1-[3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил]7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,78 г) из второй элюированной
фракции.
(2) К раствору этил 3-{[(3R,5S)-1-(3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1-(4-этокси-4оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,8 г), полученного в примере 40-(1), в этаноле
(8 мл) добавл ли 1 н. водный раствор гидроксида натри (4 мл) и смесь перемешивали в
течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и
экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением указанного в заголовке соединени (157 мг).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,10-2,21 (2H, м), 2,28-2,38 (2H,
м), 3,16 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,28-3,45 (2H, м), 3,52-3,69 (5H, м), 3,86 (3H, с), 4,13
(2H, т, J=6,22 Гц), 4,41-4,52 (2H, м), 6,17 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,07 Гц), 6,94
(1H, дд, J=1,9, 7,9 Гц), 7,05-7,17 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 7,85 (1H, с).
Пример 41
1-(3-карбоксипропил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
50
Страница: 61
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
1 н. Водный раствор гидроксида натри (4 мл) добавл ли к раствору этил 5-({(3R,5S)1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4карбоксилата (0,75 г), полученного в примере 40-(1), в этаноле (20 мл) и смесь
перемешивали в течение 2 дней. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н.
хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединени (590 мг).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,76 (3H, с), 0,87 (3H, с), 1,83-1,96 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=
7,3 Гц), 3,03-3,20 (2H, м), 3,23-3,43 (2H, м), 3,50 (3H, с), 3,68 (1H, д, J=14,1 Гц),
3,83 (3H, с), 4,07-4,25 (3H, м), 4,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,57 (1H, с), 6,10 (1H, с),
6,26 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,59 (1Н, д, J=3,3, 5,9 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,50 (1H, дд,
J=2,5, 8,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,9Гц), 7,77 (1H, с).
Пример 42
1-(карбоксиметил)-3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 40, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,76 (3H, с), 0,84 (3H, с), 3,00-3,21 (2H, м), 3,22-3,57 (5H,
м), 3,65 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,82 (3H, с), 4,23-4,40 (2H, м), 4,50 (2H, с), 6,06 (1H,
с), 6,31 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,05-7,22 (2H, м), 7,49 (1H, дд,
J=2,1, 8,7 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,99 (1H, с).
Пример 43
1-(карбоксиметил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
Страница: 62
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 41, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,75 (3H, с), 0,87 (3H, с), 3,03-3,20 (2H, м), 3,24-3,41 (2H,
м), 3,51 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,84 (3H, с), 4,10-4,18 (1H, м), 4,33 (1H,
д, J=14,1 Гц), 4,51-4,60 (1H, м), 5,00 (2H, с), 6,11 (1H, с), 6,28 (1H, д, J=2,6 Гц),
6,72 (1H, дд, J=2,0, 7,3 Гц), 7,11-7,22 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,69
(1H, д, J=8,9 Гц), 7,77 (1H, с).
Пример 44
2-[5-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1ил]бензойна кислота
25
30
35
40
45
1,1-Диметокси-N,N-диметилметанамин (0,598 мл) добавл ли к раствору этил 4-[(3R,5S)1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-3-оксобутаноата (2 г) в толуоле (20 мл) и смесь
кип тили с обратным холодильником в течение ночи. После того как смесь
концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавл ли этанол (20 мл) и 2гидразинбензойную кислоту (0,567 г) и смесь кип тили с обратным холодильником в
течение 3 часов. После концентрировани при пониженном давлении остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке
соединени (0,83 г).
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,83-0,87 (6H, м), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,89 (3H, с), 3,183,31 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,56-3,71 (3H, м), 3,83 (3H, с), 3,99-4,16 (3H, м), 4,26
(1H, д, J=14,3 Гц), 6,00 (1H, с), 6,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,67 (1H, дд, J=1,4, 7,3
Гц), 7,09-7,21 (2H, м), 7,38-7,45 (1H, м), 7,46-7,64 (4H, м), 7,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,97 (1H, с).
Пример 45
3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1ил)бензойна кислота
50
Страница: 63
RU 2 337 100 C2
5
10
15
Способом, подобным способу примера 44, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,85 (3H, с), 0,87 (3H, с), 1,04-1,11 (3H, м), 1,87 (3H, с),
3,28-3,38 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,46-3,75 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,10 (3H, м), 4,32
(1H, д, J=14,3 Гц), 6,01 (1H, с), 6,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,6, 6,6
Гц), 7,07-7,15 (2H, м), 7,47-7,59 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,73-7,79 (1H, м),
7,93-7,98 (1H, м), 8,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,10 (1H, с).
Пример 46
4-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1ил)бензойна кислота
20
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 44, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,86 (с, 6H), 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,87 (3H, с), 3,38 (1H,
д, J=4,0 Гц), 3,44 (3H, с), 3,53-3,74 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,03-4,15 (3H, м), 4,32
(1H, д, J=14,3 Гц), 5,99 (1H, с), 6,22 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,1, 7,0
Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,94 (2H, д,
J=8,5 Гц), 8,11 (1H, с).
Пример 47
1-(2-карбоксифенил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
45
50
Страница: 64
RU 2 337 100 C2
5
10
15
1 н. Водный раствор гидроксида натри (3,4 мл) добавл ли к раствору 2-(5-{[(3R,5S)1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1-ил)бензойной
кислоты (0,5 г), полученной в примере 44, в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали в
течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и
экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением указанного в заголовке соединени (0,28 г).
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,70 (3H, с), 0,79 (3H, с), 2,96-3,12 (2H, м), 3,22-3,37 (2H,
м), 3,46 (3H, с), 3,56 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,83 (3H, с), 4,21 (1H, д, J=14,0 Гц),
4,50 (1H, т, J=5,2 Гц), 5,95 (1H, с), 6,24 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,69 (1H, дд, J=1,6,
7,4 Гц), 7,08-7,23 (2H, м), 7,36-7,42 (1Н, м), 7,44-7,58 (4H, м), 7,76-7,85 (1H, м), 7,91 (1H, с).
Пример 48
1-(3-карбоксифенил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
20
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 47, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,70 (3H, с), 0,81 (3H, с), 2,98-3,14 (2H, м), 3,46 (3H, с),
3,48-3,66 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,20 (1H, дд, J=3,9, 9,6 Гц), 4,28 (1H, д, J=14,1
Гц), 5,96 (1H, с), 6,19 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,5, 6,7 Гц), 7,10 (2H,
м), 7,43-7,65 (4H, м), 7,71-7,78 (1H, м), 7,94 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,02-8,06 (2H, м).
Пример 49
1-(4-карбоксифенил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4карбонова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 47, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 65
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,70 (3H, с), 0,80 (3H, с), 2,97-3,13 (2H, м), 3,45 (3H, с),
3,56-3,70 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,07 (1H, дд, J=3,9, 9,8 Гц), 4,23-4,32 (1H, м),
4,51 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,93 (1H, с), 6,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,47 (1H, дд, J=1,8,
7,1 Гц), 7,07-7,20 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,54-7,64 (3H, м), 7,92
(2H, д, J=8,7 Гц), 8,06 (1H, с).
Пример 50
1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбонова кислота
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) [(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусную кислоту (10 г, 19,2 ммоль)
раствор ли в ТГФ (80 мл) и к раствору добавл ли по капл м при охлаждении льдом Nметилморфолин (2,2 мл, 23,1 ммоль) и этил хлоркарбонат (2,54 мл, 23,1 ммоль). После
перемешивани при той же самой температуре в течение 1 часа смесь охлаждали до -30°C
и добавл ли к ней борогидрат натри (2,18 г, 58,0 ммоль). Затем постепенно добавл ли
по капл м MeOH (80 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. При той же самой
температуре добавл ли к смеси насыщенный водный раствор хлорида аммони и смесь
экстрагировали AcOEt (480 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над безводным сульфатом натри и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (2:3)] с
получением (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанол (9,3 г) в виде бесветного кристалла.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,05-2,30 (2H, м),
3,57 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,63 (3H, с), 3,70-3,93 (7H, м), 4,10 (1H, т, J=6,2 Гц),
4,55 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,28 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,93-7,05 (1H, м),
7,15-7,23 (2H, м), 7,31 (1H, с), 7,31 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц).
(2) В атмосфере азота н-трибутилфосфин (0,74 мл, 2,96 ммоль) и 1,1'азодикарбонилдипиперидин (0,75 г, 2,96 ммоль) добавл ли к раствору (3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо4,1-бензоксазепин-3-этанола (1,0 г, 1,98 ммоль), полученного в примере 50-(1), метил
1H-пиразол-5-карбоксилата (0,25 г, 1,98 ммоль) и толуола (20 мл) и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 8 часов. После добавлени гексана (10 мл) смесь
перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали дл удалени нерастворимых
веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток
очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексанэтилацетат (70:30-65:35)] с получением метил 1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоксилата (0,81 г) в виде бесцветного
некристаллического порошка из первой элюированной фракции и метил 1-{2-[(3R,5S)-(1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоксилата (0,17 г) в виде бесцветного
порошка из второй элюированной фракции.
Перва элюированна фракци Страница: 66
RU 2 337 100 C2
1
5
10
15
20
25
30
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,30-2,41 (2H, м),
3,50 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,77 (1H, т, J=6,6
Гц), 3,82 (3H, с), 3,84 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,88 (3H, с), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц),
4,65-4,75 (2H, м), 6,24 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97
(1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,10-7,27 (3H, м), 7,30 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,1 Гц).
Втора элюированна фракци 1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,30-2,45 (2H, м),
3,50 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,78 (1H, т, J=6,9
Гц), 3,84 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (6H, с), 4,28-4,50 (2H, м), 4,51 (1H, д, J=14,1
Гц), 6,24 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95-7,02 (1H, м),
7,18-7,22 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,4 Гц).
(3) Смесь метил 1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5карбоксилата (0,72 г, 1,17 ммоль), полученного в примере 50-(2), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (4,0 мл) и этанола (14 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 3 часов. Полученную смесь подкисл ли 1 н. хлористоводородной
кислотой (5,0 мл) и добавл ли этилацетат (150 мл). Органический слой промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл
перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,63 г) в виде бесветного
кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,28-2,50 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=
12,3 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,60 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,79 (1H,
т, J=6,6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, д, J=14,4 Гц),4,59-4,81 (2H, м), 6,12 (1H, с),
6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,20
(1H, т, J=7,8 Гц), 7,21-7,29 (2H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,1 Гц).
Пример 51
1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбонова кислота
35
40
45
50
Смесь метил 1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3карбоксилата (0,17 г, 0,28 ммоль), полученного в примере 50-(2), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (1,0 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 3 часов. Затем добавл ли 1 н. водный раствор гидроксида натри (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученную смесь подкисл ли 1 н.
хлористоводородной кислотой (2,8 мл), после чего добавл ли этилацетат (80 мл).
Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
кристалл перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 1-{2-[(3R,5S)Страница: 67
RU 2 337 100 C2
5
10
7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,12 г) в
виде бесветного кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=
11,1 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,60 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,82 (1H,
т, J=6,6 Гц), 3,90 (3H, с), 4,30-4,50 (3H, м), 6,15 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,75-6,87
(1H, м), 7,15-7,50 (5H, м).
Пример 52
(2E)-3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)этил]-1H-пиразол-5-ил}акрилова кислота
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,29-2,45
(2H, м), 3,15 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц),
3,36 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,65 (3H, с), 3,85 (1H, т, J=6,2
Гц), 3,90 (3H, с), 4,21-4,40 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,15 (1H, с), 6,32
(1H, д, J=16,0 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,10 (1H,
м), 7,16-7,30 (2H, м), 7,26-7,41 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=16,0 Гц).
Пример 53
1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-имидазол-5-карбонова кислота
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 50, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,29-2,40 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=
12,0 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,60 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,85 (1H,
т, J=7,5 Гц), 3,89 (3H, с), 4,44 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,14 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1
Гц), 6,98-7,02 (1H, м), 7,13-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,34 (1H, дд, J=
2,1, 8,7 Гц), 7,64 (1H, с), 7,77 (1H, с).
Пример 54
1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиррол-2-карбонова кислота
Страница: 68
RU 2 337 100 C2
5
10
15
Способом, подобным способу примера 50, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,21-2,39 (2H, м), 3,14 (1H, д, J=
11,4 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,75 (1H,
т, J=6,9 Гц), 3,89 (3H, с), 4,30-4,61 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,05-6,10
(1H, м), 6,13 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,81-6,90 (1H, м), 6,94-7,03 (2H, м),
7,15-7,30 (3H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).
Пример 55
(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)уксусна кислота
20
25
30
35
40
45
50
(1) Пивалоилхлорид (2,8 мл) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г) и триэтиламина (3,2 мл) в ТГФ (100 мл) при 0°C
и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C
добавл ли этил 3-гидразино-3-оксопропионат (3,5 г) и затем добавл ли по капл м
триэтиламин (3,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов
и реакционный раствор разбавл ли этилацетатом (50 мл). Полученный экстракт промывали
1 н. хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата кали ,
насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил
3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-3-оксопропионата (2,5 г)
в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,00 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3H,
с), 2,70-2,77 (1H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,39 (2H, с), 3,53 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,60
(3H, с), 3,69-3,87 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,22-4,39 (1H, м),
4,54 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,25 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-6,99 (1H, с),
7,15-7,24 (2H, м), 7,28-7,35(2H, м).
(2) Оксихлорид фосфора (0,8 мл) добавл ли к раствору этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-3-оксопропионата (3,7 г), полученного в
примере 55-(1), в ДМФА (50 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение
ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, вливали в водный
раствор карбоната кали и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
Страница: 69
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 5-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата (1,2 г) в виде желтого масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,31-3,57 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,75-3,87 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,91 (2H, с),
4,17 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,46-4,57 (2H, м), 6,30 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц),
6,95-6,98 (1H, м), 7,05-7,19 (2H, м), 7,33-7,34(2H, м).
(3) Смесь этил 5-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)ацетата (1,1 г), полученного в примере 55-(2), 1 н. водного раствора
гидроксида натри (9,35 мл) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре
в течение 30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли и
экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением (5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]
метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)уксусной кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,63 (3H, с), 0,92 (3H, с), 3,12-3,16(2H, м), 3,38-3,44 (2H,
м), 3,56 (3H, с), 3,61-3,79 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,24-4,50 (3H, м), 6,14 (1H, с),
6,55 (1H, с), 6,92-6,95 (1H, м), 7,12-7,17 (2H, м), 7,31-7,37(2H, м).
Пример 56
(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)уксусна кислота
30
35
40
45
50
(1) Раствор этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино))-3оксопропионата (1,0 г), полученного в примере 55-(1), и реактива Лоессона (0,96 г) в
ТГФ (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в
воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Полученный экстракт промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетата (0,8 г) в виде белого
аморфного кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с),,1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (3H,
с), 3,51-3,58 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,66-3,87 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,11-4,16 (2H,
м), 4,24 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,35 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,32
(1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,3, 7,5 Гц), 7,17-7,20 (2H, м).
Страница: 70
RU 2 337 100 C2
5
10
15
(2) Смесь этил 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4тиадиазол-2-ил)ацетата (0,9 г), полученного в примере 56-(1), 1 н. насыщенного
водного раствора гидроксида натри (8,0 мл) и метанол (20 мл) перемешивали при
комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл),
подкисл ли и экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)уксусной кислоты (0,19 г) в виде
белого кристалла.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,76 (3H, с), 0,84 (3H, с), 3,06-3,18 (2H, м), 3,35-3,49 (2H,
м), 3,52 (3H, с), 3,66-3,71 (1H, м), 3,78 (2H, с), 3,84 (3H, с), 4,26-4,35 (2H, м),
6,14 (1H, с), 6,38 (1H, д, J= 2,3 Гц), 7,06-7,22 (3H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,71 (1H, д, J= 9,0 Гц).
Пример 57
3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидроксил-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2ил)пропионова кислота
20
25
30
35
40
45
50
(1) Пивалоилхлорид (2,8 мл) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г) и триэтиламина (3,2 мл) в ТГФ (100 мл) при 0°C
и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C
добавл ли этил 4-гидразино-4-оксобутаноат (3,7 г) и и затем добавл ли по капл м
триэтиламин (3,2 мл). После перемешивани при комнатной температуре в течение 2 часов
реакционный раствор разбавл ли этилацетатом (50 мл). Полученный разбавленный
раствор промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором
гидросульфата кали , насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4-оксобутаноата (3,6 г) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,00 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,54 (3H, т, J=6,4 Гц), 2,66-2,75 (3H, м), 2,89-2,97 (1H, м), 3,54 (1H, д, J=14,3
Гц), 3,61 (3H, с), 3,69-3,88 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,15 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,334,38 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,977,00 (1H, с), 7,16-7,23 (2H, м), 7,32-7,36 (2H, м), 8,11 (1H, шир.д), 8,31 (1H, шир.д).
(2) Раствор этил 4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4оксобутаноата (1,0 г), полученного в примере 57-(1), и реактива Лоессона (0,92 г) в
Страница: 71
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
ТГФ (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в
воду и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропионата (0,7 г) в виде белого порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,85 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,48-3,55 (2H, м), 3,62 (3H, с),
3,65-3,87 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,15 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,35 (1H, т, J=6,4 Гц),
4,54 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,31 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,98-7,01 (1H, м),
7,13-7,23 (2H, м), 7,28-7,35(2H, м).
(3) Смесь этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4тиадиазол-2-ил)пропионата (0,7 г), полученного в примере 57-(2), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (8,0 мл) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавл ли водой (50 мл), подкисл ли
и экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением 3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидроксил-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропионовой кислоты (0,19 г) в виде
белого кристалла.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,78 (3H, с), 0,88 (3H, с), 2,75 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,08-3,20
(2H, м) 3,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,49-3,52 (1H, м), 3,53 (3H, с), 3,67-3,81 (1H, м),
3,85 (3H, с), 4,27-4,37 (2H, м) 4,58 (1H, шир.с), 6,16 (1H, с), 6,40 (1H, д, J=2,6
Гц), 7,02-7,05 (1H, м), 7,14-7,26 (2H, м), 7,54 (1H, дд, J=2,6, 8,7 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,7 Гц).
Пример 58
(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)ил)уксусна кислота
35
40
45
50
(1) Триэтиламин (10,0 мл, 0,0717 моль) добавл ли к суспензии
гидроксиламингидрохлорида (4,98 г, 0,0717 моль) в ДМСО и смесь перемешивали в
течение 30 минут. Реакционный раствор фильтровали и к фильтрату добавл ли 3-[(3R,5S)7-хлор-3-(цианметил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (7,18 г, 0,0143 моль). Смесь перемешивали при 80°C в
течение 18 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали
последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натри и насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
Страница: 72
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (7,9 г) в виде ацетонсодержащего аморфного вещества.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,59 (1H, дд, J=6,1,
14,4 Гц), 2,72-2,80 (1H, м), 3,50-3,66 (4H, м), 3,72 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,82-3,88
(1H, м), 3,89 (3H, с), 4,05-4,16 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,94 (2H, с), 6,25
(1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,95-7,01 (1H, м), 7,15-7,23 (2H, м), 7,28-7,35 (2H, м).
(2) CDI (1,34 г, 8,24 ммоль) и DBU (1,23 мл, 8,24 ммоль) добавл ли к раствору 3[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (4,0 г, 7,49 ммоль),
полученного в примере 58-(1), в ТГФ (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом,
промывали последовательно 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2-2:3)]
с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-[(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (2,53 г) в виде бесветного аморфного вещества.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,97 (3H, с), 1,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,01 (1H, дд, J=4,0,
15,0 Гц), 3,11 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,65 (3H, с), 3,68
(1H, д, J=11,2 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,20 (1H, дд, J=4,2, 6,8
Гц), 4,58 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,24 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,00 (1H, дд, J=
1,7, 8,1 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,29-7,40 (2H, м).
(3) Гидрид натри (46 мг, 1,16 ммоль) добавл ли к раствору 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-3-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,6 г, 0,893 ммоль),
полученного в примере 58-(2), в ДМФА при охлаждении льдом и смесь перемешивали в
течение 30 минут. К реакционному раствору добавл ли трет-бутилбромацетат и смесь
перемешивали в течение 1,5 часов при охлаждении льдом и затем при комнатной
температуре в течение 30 минут. После того как к реакционному раствору добавили 1 н.
хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали
последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натри и затем сушили
над сульфатом магни . После концентрировани при пониженном давлении остаток
очищали колоночной хроматографией на силикагеле (про вл ющий растворитель: гексанэтилацетат (3:1-2:1)) с получением трет-бутил (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси)-2,2диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил}метил)-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-илацетата (0,43 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,47 (9H, с), 2,03 (3H, с), 2,943,09 (2H, м), 3,55 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,61 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,85
(1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,34-4,39 (3H, м), 4,51 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,28
(1H, с), 6,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,97-7,06 (2H, м), 7,19 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,39 (2H, м).
(4) Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавл ли к трет-бутил (3-{[(3R,5S)-1-(3ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-илацетату
(0,42 г, 0,616 ммоль), полученному в примере 58-(3), при охлаждении льдом и смесь
перемешивали в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 50 минут.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением [3{[(3R,5S)-1-(3-ацетилокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил]
уксусной кислоты (0,40 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,96 (3H, с), 0,98 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,05-3,08 (2H, м),
Страница: 73
RU 2 337 100 C2
5
3,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,85-3,95 (4H, м),
4,34 (1H, т, J=11,0 Гц), 4,47-4,54 (3H, м), 6,27 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,98-7,39 (6H, м).
Пример 59
[3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил]
уксусна кислота
10
15
20
25
30
35
1 н. Водный раствор гидроксида натри (1,21 мл, 1,21 ммоль) добавл ли к смеси (3{[(3R,5S)-1-(3-ацетилокси)-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)ил)уксусной кислоты (0,25 г, 0,405 ммоль), полученной в примере 58, в смеси этанолеTHF (1:1) (3 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор
подкисл ли 1 н. хлористоводородной кислотой (1,5 мл), экстрагировали этилацетатом,
промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри и затем сушили над
сульфатом магни . После концентрировани при пониженном давлении остаток очищали
препаративной ВЭЖХ с получением [3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил]уксусной кислоты (0,16 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,09 (2H, д, J= 7,4 Гц), 3,24 (1H,
д, J=12,1 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,6 Гц), 3,58-3,65 (4H, м), 3,87-3,90 (4H, м), 4,34
(1H, т, J=6,7 Гц), 4,41 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,46 (2H, с), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, д,
J=2,2 Гц), 7,00 (2H, д, J= 8,3 Гц), 7,16-7,43 (3H, м)
Пример 60
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
40
45
50
Триэтиламин (0,44 мл, 3,18 ммоль) и этил 4-хлор-4-оксобутират (0,29 мл, 2,06 ммоль)
добавл ли по капл м к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (1,0 г, 1,87 ммоль), полученного в примере 58-(1), в ТГФ (10 мл)
при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24
часов. После концентрировани реакционного раствора при пониженном давлении
Страница: 74
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
добавл ли воду (10 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 22 часов.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри и сушили над сульфатом магни . После
концентрировани при пониженном давлении остаток раствор ли в этаноле (10 мл) и к
раствору добавл ли 2 н. водный раствор гидроксида натри (3,74 мл, 7,48 ммоль). Затем
смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционные растворы разбавл ли водой и затем
экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисл ли 6 н. хлористоводородной
кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. После растворени остатка в этаноле к раствору добавл ли активированный
уголь и смесь перемешивали в течение 10 минут. Отфильтровывали нерастворимые
вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовой
кислоты (0,66 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,12-3,27
(4H, м), 3,34-3,43 (2H, м), 3,58-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,39-4,52 (2H, м), 6,19
(1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,96-7,40 (5H, м).
Пример 61
2-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)уксусна кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,17-3,44 (4H, м), 3,60-3,67 (4H,
м), 3,88 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,43-4,50 (2H, м), 6,18 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5
Гц), 6,96-7,41 (4H, м).
Пример 62
3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-1,2,4-триазол-5-карбонова кислота
45
50
Иодметан (0,2 мл) добавл ли к раствору 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-тиоксоэтил)-7-хлор-5Страница: 75
RU 2 337 100 C2
5
10
15
(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (2 г), полученного в примере 16-(2), в ацетоне (20 мл) и смесь
перемешивали в течение ночи. После концентрировани при пониженном давлении к
остатку добавл ли бутанол (20 мл) и этил гидразино(оксо)ацетат (0,317 г) и смесь
кип тили с обратным холодильником в течение 2 часов. После концентрировани при
пониженном давлении к остатку добавл ли этанол (20 мл) и 1 н. водный раствор
гидроксида натри (4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор
нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом.
Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке
соединени (0,32 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,76 (3H, с), 0,86 (3H, с), 3,05-3,22 (3H, м), 3,51 (3H, с),
3,67 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,83 (3H, с), 4,25-4,42 (2H, м), 4,56 (1H, с), 6,11 (1H, с),
6,35 (1H, д, J=2,5Гц), 6,78 (1H, с), 7,10-7,18 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=2,5, 8,9 Гц),
7,72 (1H, д, J=8,9 Гц).
Пример 63
(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-1,2,4-триазол-5-ил)уксусна кислота
20
25
30
35
Способом, подобным способу примера 62, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,75 (3H, с), 0,86 (3H, с), 3,04-3,19 (4H, м), 3,50 (3H, с),
3,65-3,72 (3H, м), 3,83 (3H, с), 4,28-4,40 (2H, м), 6,10 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=
2,4Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,3, 7,0 Гц), 7,09-7,20 (1H, м), 7,55 (1H, дд, J=2,4, 8,9
Гц), 7,71 (1H, д, J=8,9 Гц).
Пример 64
3-[3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3-5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]
бензойна кислота
40
45
50
К раствору этил 4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-
Страница: 76
RU 2 337 100 C2
5
10
диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]}-3-оксобутаноата (2
г), полученного в примере 26-(1), в этаноле (20 мл) добавл ли 3-гидразинбензойную
кислоту (0,567 г) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение ночи. После
концентрировани при пониженном давлении остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединени (1,9 г).
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,92 (6H, с), 1,99 (3H, с), 2,79-3,07 (2H, м), 3,52 (3H, с),
3,61-3,80 (3H, м), 3,85 (3H, с), 4,19 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,36 (1H, д, J=14,3 Гц),
5,42 (1H, с), 6,13 (1H, с), 6,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,10-7,24 (3Н, м), 7,48-7,59 (2Н,
м), 7,75 (2Н, т, J=9,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,28 (1H, с).
Пример 65
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1ил)бензойна кислота
15
20
25
30
35
40
1 н. Водный раствор гидроксида натри (3,4 мл) добавл ли к раствору 3-[3-({(3R,5S)-1(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3-5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)бензойной кислоты
(0,9 г), полученной в примере 64, в этаноле (4,5 мл) и смесь перемешивали в течение
ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и
экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением указанного в заголовке соединени (0,586 г).
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,78 (3H, с), 0,86 (3H, с), 2,78-3,24 (4H, м), 3,53 (3H, с),
3,69 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,85 (3H, с), 4,18 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,32 (1H, д, J=14,1
Гц), 4,56 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,42 (1H, с), 6,12 (1H, с), 6,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,077,26 (3H, м), 7,47-7,60 (2H, м), 7,67-7,81 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,29 (1H, с).
Пример 66
4-[3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]
бензойна кислота
45
50
Страница: 77
RU 2 337 100 C2
5
Способом, подобным способу примера 64, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,92 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,99 (3Н, с), 2,80-3,05 (2Н, м),
3,52 (3Н, с), 3,61-3,81 (3Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,17 (1Н, т, J=6,4 Гц), 4,36 (1H, д, J=
14,1 Гц), 5,43 (1H, с), 6,13 (1H, с), 7,10-7,23 (3H, м), 7,54 (1H, дд, J=2,2, 8,6
Гц), 7,75 (д, J=8,8 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (д, J=8,6 Гц), 8,32 (1H, с).
Пример 67
4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1ил)бензойна кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 65, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,78 (3H, с), 0,87 (3H, с), 2,80-3,25 (4H, м), 3,53 (3H, с),
3,69 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,85 (3H, с), 4,16 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,32 (1H, д, J=14,1
Гц), 4,56 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,43 (1H, с), 6,12 (1H, с),6,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,097,24 (3H, м) 7,53 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,8
Гц), 7,94-8,04 (2H, м).
Пример 68
(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-этокси-1H-пиразол-1-ил)уксусна кислота
30
35
40
45
50
(1) Пиридин (0,3 мл) добавл ли к раствору этил 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]-3-оксобутаноата (2 г), полученного в примере 26-(1), и
гидрохлорида этилгидразиноацетата (0,577 г) в этаноле (20 мл) и смесь кип тили с
обратным холодильником в течение 3 часов. После концентрировани смеси при
пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением этил (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-этокси-1Hпиразол-1-ил)ацетата (0,62 г) из первой элюированной фракции и этил [3-({(3R,5S)-1-[3(ацетокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]ацетата (1,2 г) из второй
Страница: 78
RU 2 337 100 C2
5
10
15
элюированной фракции.
(2) 1 н. Водный раствор гидроксида натри (3,3 мл) добавл ли к раствору этил (3{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-этокси-1H-пиразол-1-ил)ацетата
(0,45 г), полученного в примере 68-(1), в этаноле (4,5 мл) и смесь перемешивали в
течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и
экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением указанного в заголовке соединени (0,38 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (1H,
дд, J=6,3, 14,8 Гц), 3,11-3,26 (2H, м), 3,37 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,70 (4H, м),
3,89 (3H, с), 4,05-4,23 (3H, м), 4,45 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,63 (2H, с), 5,49 (1H, с),
6,17 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 7,1 Гц), 7,11-7,23 (2H,
м), 7,25-7,39 (3H, м).
Пример 69
(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)уксусна кислота
20
25
30
35
40
45
1 н. Водный раствор гидроксида натри (0,5 мл) добавл ли к раствору этил [3-(
{(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]ацетата
(0,1 г), полученного в примере 68-(1), в этаноле (1 мл) и смесь перемешивали в
течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и
экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Полученный экстракт промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединени (0,042 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,84-3,05 (2H, м), 3,11-3,23 (2H,
м), 3,32-3,44 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,26 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,34-4,49
(2H, м), 4,53-4,63 (1H, м), 6,16 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,96-7,04 (1H, м),
7,08-7,25 (3H, м), 7,30-7,43 (3H, м).
Пример 70
[5-(карбоксиметокси)-3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-1ил]уксусна кислота
50
Страница: 79
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
Метилбромацетат (0,459 г) и карбонат кали (0,441 г) добавл ли к раствору этил [3-(
{(3R,5S)-1-[3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]ацетата
(0,5 г), полученного в примере 68-(1), в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали в
течение ночи. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом, промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ли этанол (5
мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натри (2,78 мл) и смесь перемешивали в течение
ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и
экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением указанного в заголовке соединени (0,116 г).
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,76 (3H, с), 0,85 (3H, с), 2,83 (2H, м), 3,12 (2H, м), 3,51
(3H, с), 3,65 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,01 (1H, м), 4,32 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (2H,
с), 4,66 (2H, с), 5,47 (1H, с), 6,09 (1H, с), 6,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,12 (3H, м),
7,51 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц).
Пример 71
(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилова кислота
35
40
45
50
(1) Оксалилхлорид (10 мл) добавл ли к раствору (2E)-4-(бромфенил)-4-оксо-2бутеновой кислоты (24,5 г) в смеси THF (200 мл) и ДМФА (3 капли) и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при
пониженном давлении и остаток раствор ли в этилацетате (120 мл). Полученный раствор
добавл ли по капл м к смешанному растворителю из раствора 3-({4-хлор-2-[(S)-(2,3диметоксифенил)(гидроксил)метил]фенил}амино)-2,2-диметил-1-пропанола (24,5 г) в
этилацетате (300 мл) и 1 н. водного раствора гидроксида натри (130 мл) при
охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой
промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом натри и затем
Страница: 80
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ли в этаноле
(240 мл), добавл ли DBU (11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение ночи. Постепенно добавл ли к реакционному раствору воду (60 мл) и смесь
перемешивали в течение 1 часа. Отфильтровывали выпавшие в осадок кристаллы и
промывали их смешанным раствором этанол/вода = 2/1 с получением (3R,5S)-3-[2-(4бромфенил)-2-оксоэтил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (24,5 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,32 (1H,
дд, J=4,5 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,64 (1H, м), 3,81
(1Н, м), 3,90 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,61 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,19 (1H,
с), 6,63 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=2,4 Гц, 7,5 Гц), 7,15 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,61
(2H, д, J=8,4 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,4 Гц).
(2) Ацетат паллади (338 мг), трифенилфосфин (788 мг), этилакрилат (2,2 мл) и
триэтиламин (3,3 мл) добавл ли к раствору (3R,5S)-3-[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1бензоксазепин-2(3H)-она (6,0 г), полученного в примере 71-(1), в ДМФА (60 мл) и смесь
нагревали при 100°C в течение 20 часов в атмосфере азота. Добавл ли к реакционному
раствору 1 н. хлористоводородную кислоту с последующим экстрагированием
этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2,-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилата (3,1 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H,
м), 3,36 (1H, м), 3,43 (1H, м), 3,63 (3H, с), 3,64 (1H, м), 3,81(1H, м), 3,90 (3H,
с), 4,48 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,61 (1H, кв, J=3,6 Гц), 6,20 (1H, с), 6,53 (1H, д, J=
16,5 Гц), 6,64 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,16 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,4
Гц), 7,68 (1H, д, J=16,5 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,4 Гц).
(3) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (25 мл) добавл ли к раствору этил (2E)-3(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилата (3,1 г), полученного
в примере 71-(2), в смеси ТГФ (100 мл) и этанола (100 мл) и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 10 часов. После концентрировани реакционного
раствора при пониженном давлении остаток раствор ли в воде и промывали эфиром.
Водный слой подкисл ли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали
этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магни и
затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акриловой кислоты (1,1 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,36 (1H,
дд, J=3,9 Гц, 17,1 Гц), 3,43 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1Н, м), 3,82
(1Н, т, J=9,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,62 (1H, кв, J=3,9 Гц),
6,19 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,63 (1H, с), 6,98 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,40
(2H, м), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,99 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 72
3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
50
Страница: 81
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1) Никель Рене добавл ли к раствору этил (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилата (6,2 г), полученного в примере 71-(2), в
смеси ТГФ (100 мл) и этанола (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с помощью Целита и
фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил 3-(4-{[(3R,5S)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (6,6 г) в виде неочищенного
кристалла, который использовали на следующей стадии без очистки.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,63 (2H, т,
J=8,4 Гц), 3,00 (2H, т, J=8,4 Гц), 3,13 (1H, м), 3,33 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=14,6
Гц), 3,62 (3H, с), 3,75 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,21 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=14,6 Гц),
4,62 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,19 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,18
(2H, м), 7,29 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (2H, м), 7,90 (2H, д, J=8,0 Гц).
(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (15 мл) добавл ли к раствору этил 3-(4{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (3,5 г),
полученного в примере 72-(1), в смеси ТГФ (50 мл) и этанола (50 мл) и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор
концентрировали при пониженном давлении и остаток раствор ли в воде и затем
промывали эфиром. Водный слой подкисл ли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовой кислоты (2,2 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,01 (2H, т,
J=7,8 Гц), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,33 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=
17,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,82 (1H, т, J=15 8,7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,48
(1H, д, J=14,4 Гц), 4,62 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,19 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,99 (1H, т,
J=5,1 Гц), 7,18 (2H, д, J=5,1 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,40 (2H, м), 7,91 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 73
(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилова кислота
50
Страница: 82
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 71, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,31 (1H, дд, J=17,1, 4,8 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1
Гц), 3,63 (3H, с), 3,80 (1H, т, J=9,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,51 (1H, д, J=14,1 Гц),
4,67 (1H, дд, J=8,4, 4,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,63 (1H, м),
6,98 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,16 (2H, д, J=4,5 Гц), 7,37 (2H, м), 7,61 (2H, д, J=8,1 Гц),
7,76 (1H, д, J=16,2 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 74
(2E)-3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 71, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,96 (9H, с), 3,37 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,64 (3H,
с), 3,82 (1H, т, J=8,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,67 (1H, дд, J=
7,8, 4,5 Гц), 6,32 (1H, с), 6,50 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,64 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,13
(2H, м), 7,36 (2H, м), 7,49 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=
16,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,17 (1H, с).
Пример 75
(2E)-3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 71, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,39 (1H,
м), 3,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,63 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,82(1H, м), 3,90 (3H, с),
Страница: 83
RU 2 337 100 C2
5
4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,64 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,20 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=15,9
Гц), 6,65 (1H, с), 7,00 (lH,м), 7,19 (2H, м), 7,42 (2H, м), 7,51 (1H, т, J=7,5 Гц),
7,76 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=15,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,14 (1H, с).
Пример 76
3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
10
15
20
Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 2,67 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,5 Гц),
3,31 (1H, дд, J=17,4 Гц, 4,5 Гц), 3,40 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,81 (1H, м), 3,89 (3H,
с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,65 (1H, кв, J=4,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, м),
6,97 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (2H, м), 7,92 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 77
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,65 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,98 (2H, т,
J=7,5 Гц), 3,19 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, дд, J=4,2 Гц, 16,8 Гц), 3,44 (1H, д, J=
17,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,86 (1H, т, J=9,6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,47 (1H,
д, J=12,0 Гц), 4,63 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,19 (1H, с), 6,64 (1H, м), 6,98 (1H, м),
7,18 (2H, м), 7,41 (4H, м), 7,78 (2H, м).
Пример 78
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
45
50
Страница: 84
RU 2 337 100 C2
5
Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,5 Гц),
3,34 (1H, дд, J=17,1 Гц, 4,8 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,63 (3H, с), 3,65 (1H,
м), 3,78 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,65 (1H, кв, J=
3,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,38 (4H, м), 7,83 (2H, м).
Пример 79
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,66 (2H, м), 3,08 (2H, м), 3,20
(1H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,7 Гц), 3,45 (1H, д, J=17,4 Гц), 3,61
(3H, с), 3,63 (1H, м), 3,77 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,63 (1H,
кв, J=4,2 Гц), 6,18 (1H, с), 6,65 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,29 (2H, м),
7,38 (3H, м), 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц).
Пример 80
4-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)бутанова кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,96 (2H, м), 2,35 (2H, т, J=6,9
Гц), 2,71 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,34 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,4
Гц), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, м), 3,81 (1H, т, J=8,7 Гц),
3,88 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1H, кв, J=3,9 Гц), 6,18 (1H, с), 6,62
(1H, м), 6,97 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,29 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,89 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 81
3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}фенил)пропионова кислота
50
Страница: 85
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Ацетилхлорид (0,4 мл) добавл ли к раствору этил 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (3,0 г), полученного в примере 72-(1), в
смеси ТГФ (50 мл) и пиридина (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре
в течение 2 часов. Добавл ли к реакционному раствору воду с последующим
экстрагированием этилацетатом. Полученный органический слой промывали
последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным
раствором NaHCO3 и водой, сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением этил 3-(4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}
фенил)пропионата (2,7 г) в виде масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H,
с), 2,62 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,30 (1H, дд, J=4,8, 17,4 Гц),
3,60 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,76 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,11 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,56
(1H, д, J=14,4 Гц), 4,62 (1H, кв, J=4,8 Гц), 6,28 (1H, с), 6,65 (1H, м), 6,97 (1H,
м), 7,16 (2H, м), 7,26 (2H, м), 7,36 (2H, м), 7,89 (2H, д, J=8,4 Гц).
(2) Борогидрид натри (40 мг) и метанол (2 мл) последовательно добавл ли к раствору
этил 3-(4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (0,2 г),
полученного в примере 81-(1), в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 30 минут. После добавлени 1 н. хлористоводородной кислоты
реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой
промывали последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. После
растворени полученного остатка в ТГФ (5 мл) и этаноле (5 мл) к полученному раствору
добавл ли 2 н. водный раствор гидроксида натри (2,5 мл) и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисл ли разбавленной
хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали водой, сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением 3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1гидроксиэтил}фенил)пропионовой кислоты (83 мг) в виде порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,27 (2H, м), 2,64 (2H, м), 2,93
(2H, м), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (2H, м), 3,63 (3H,
с), 3,90 (3H, с), 4,14 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,83 (1H, м), 6,18 (1H, с),
6,64 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,1-7,4 (8H, м).
Пример 82
3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}фенил)пропионова кислота
Страница: 86
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
Тионилхлорид (0,2 мл) добавл ли к раствору этил 3-(4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (1,2 г), полученного в примере 81-(1), в
смеси дихлорметана (30 мл) и пиридина (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 1 часа. После добавлени разбавленной хлористоводородной
кислоты реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой
промывали последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным
водным раствором NaHCO3 и водой, сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ли в уксусной
кислоте (10 мл), добавл ли к раствору цинковый порошок (2,5 г) и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь через Целит и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ли
насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле. Полученное масло раствор ли в ТГФ (10 мл) и этаноле (10
мл), к раствору добавл ли 2 н. водный раствор NaOH (5,0 мл) и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисл ли разбавленной
хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали водой, сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением 3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}
фенил)пропионовой кислоты (115 мг) в виде порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,19 (2H, м), 2,63 (2H, м), 2,90
(2H, м), 3,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (4H, м), 3,63 (3H,
с), 3,81 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,18 (1H, с), 6,64 (1H, м),
7,00 (1H, м), 7,1-7,4 (8H, м).
Пример 83
4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}бензойна кислота
45
50
Страница: 87
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Ацетат паллади (655 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,6 г) и триэтиламин
(4,0 мл) добавл ли к раствору (3R,5S)-3-[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2-(3H)она (6,0 г), полученного в примере 71-(1), в смеси ДМФА (60 мл) и метанола (30 мл) и
смесь нагревали при 60°C в течение 20 часов в атмосфере моноксида углерода. После
добавлени 1 н. хлористоводородной кислоты реакционный раствор экстрагировали
этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле и полученное масло раствор ли в смеси ТГФ (100 мл) и
этанола (100 мл). К полученному раствору добавл ли 2 н. водный раствор NaOH (25 мл) и
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор
подкисл ли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали
этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магни и
затем концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}бензойной кислоты (1,7 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,39 (1H,
дд, J=3,9 Гц, 17,7 Гц), 3,43 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,62 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,85
(1H, т, J=7,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,63 (1H, кв, J=4,5 Гц),
6,19 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,16 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,04 (2H, д, J=
8,4 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 84
3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}бензойна кислота
25
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 83, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,42 (1H,
м), 3,63 (3H, с), 3,67 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,93 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=14,7 Гц),
4,66 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,21 (1H, с), 6,65 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,19 (2H, м), 7,42
(2H, м), 7,59 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,20 (1H, м), 8,30 (1H, м), 8,71 (1H, м).
Пример 85
(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенокси)уксусна кислота
50
Страница: 88
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
(1) Способом, подобным способу примера 71-(1), синтезировали (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-он, использу (2E)-4-(ацетоксифенил)-4-оксо-2бутеновую кислоту в качестве исходного материала.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,17 (1H, м), 3,28 (1H, дд, J=4,5
Гц, 16,8 Гц), 3,43 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,79 (1H, м), 3,89
(3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,62 (1H, м), 6,84 (2H,
д, J=8,7 Гц), 6,97 (1H, т, J=4,5 Гц), 7,17 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,87 (2H, д, J=8,7 Гц).
(2) K2CO3 (0,5 г) и этилбромацетат (0,22 мл) добавл ли к раствору (3R,5S)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-[2-(4-гидроксифенил)-2оксоэтил]-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (1,0 г), полученного в примере 85(1), в ДМФА (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
После добавлени 1 н. хлористоводородной кислоты реакционный раствор экстрагировали
этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. После растворени полученного остатка в
смеси ТГФ (10 мл) и этанола (10 мл) к полученному раствору добавл ли 2 н. водный
раствор NaOH (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
Реакционный раствор подкисл ли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (4{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенокси)уксусна кислота (0,82 г) в
виде порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1H,
дд, J=3,9 Гц, 17,1 Гц), 3,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,81
(1H, м), 3,90 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,61 (1H, м), 4,71 (2H, с), 6,17 (1H,
с), 6,63 (1H, м), 6,94 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,00 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,40 (2H, м),
7,95 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 86
(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)уксусна кислота
45
50
Страница: 89
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
(1) Способом, подобным способу примера 71-(1), синтезировали этил (4-{[(3R,5S)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)ацетат, использу (2E)-4-[4-(2-этокси2-оксоэтил)фенил]-4-оксо-2-бутеновую кислоту в качестве исходного материала.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H,
м), 3,35 (1H, м), 3,43 (1H, д, J=15,3 Гц), 3,65 (3H, с), 3,65 (3H, м), 3,81 (1H, м),
3,90 (3H, с), 4,15 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,49 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,63 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,64
(1H, м), 6,99 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,40 (4H, м), 7,90 (2H, м).
(2) 2 н. Водный раствор NaOH (30 мл) добавл ли к раствору этил (4-{[(3R,5S)-7-хлор5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)ацетата (7,1 г), полученного в примере 86-(1), в
смеси ТГФ (50 мл) и этанола (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 2 часов. Реакционный раствор подкисл ли разбавленной хлористоводородной
кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с
получением (4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)уксусной
кислоты (4,8 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,34 (1H,
дд, J=4,2 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,69
(2H, с), 3,81 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1H, м), 6,18 (1H,
с), 6,64 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,45 (4H, м), 7,89 (2H, м).
Пример 87
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-3-фуранкарбонова кислота
30
35
40
45
50
Этил 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-3-оксобутаноат (1,2 г) раствор ли в
толуоле (5 мл) и затем к полученному раствору добавл ли DBU (0,3 мл). После
добавлени затем 40% водного раствора хлорацетоальдегида (0,4 мл) при охлаждении
льдом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После
добавлени воды реакционный раствор экстрагировали толуолом. Полученный
органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток
раствор ли в толуоле (20 мл), добавл ли каталитическое количество п-толуолсульфоновой
кислоты и смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор
концентрировали и затем очищали на колонке с силикагелем. Полученный остаток
раствор ли в смеси ТГФ (5 мл) и метанола (20 мл), добавл ли 2 н. водный раствор NaOH
(5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный
раствор подкисл ли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали
этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магни и
затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-
Страница: 90
RU 2 337 100 C2
5
10
диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-3-фуранкарбоновой кислоты (26 мг).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,40 (1H,
д, J=14,7 Гц), 3,57 (3H, м), 3,60 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,29 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=
14,7 Гц), 6,17 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,70 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95 (1H,
д, J=9,3 Гц), 7,12 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,31 (3H, м).
Пример 88
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионова кислота
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) 10% Pd на углероде (47 мг) добавл ли к раствору этил (2E)-3-(2-{[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)акрилата (0,47 г, 0,72 ммоль),
полученного в примере 19-(1), в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и затем вводили водород.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и затем при 40°C в
течение 12 часов. Катализатор отфильтровывали с помощью Целита и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (73:27-65:
35)] с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4ил)пропионата (0,38 г, 0,58 ммоль, 81%) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,67 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,45 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц),
3,54 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,56 (1H, дд, J=5,7, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=
11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,29 (1H,
дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц),
6,82 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=8,4
Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц).
(2) Смесь этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4ил)пропионата (0,35 г, 0,53 ммоль), полученного в примере 88-(1), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (3,0 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подкисл ли 1 н. водной
хлористоводородной кислотой (3,5 мл) и добавл ли этилацетат (80 мл). Органический
слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовой кислоты (0,3 г,
0,51 ммоль, 96%) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,69-2,80 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=
Страница: 91
RU 2 337 100 C2
5
7,2 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,48 (1H, дд, J=6,6, 15,3
Гц), 3,59-3,70 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,33 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,47 (1H,
д, J=14,7 Гц), 6,21 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,89 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=
2,4, 7,8 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,38-8,01 (2H, м).
Пример 89
[2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(2-фенилэтил)-1,3-тиазол-5-ил]
уксусна кислота
10
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,81-2,92 (4H, м), 3,17 (1H, д, J=
11,4 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,40-3,70 (3H, м), 3,46 (2H, с), 3,61 (1H, д, J=
11,7 Гц), 3,87 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,9 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H,
с), 6,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,90-7,06 (3H, м), 7,09-7,38 (7H, м).
Пример 90
[2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(2-фенилэтил)-1,3-оксазол-5-ил]
уксусна кислота
35
40
45
Способом, подобным способу примера 27, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,87 (2H, т,
J=7,5 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,20-3,42 (3H, м), 3,36 (2H, с), 3,61 (3H, с),
3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,40-4,51 (2H, м), 6,18 (1H, с), 6,59 (1H, д,
J=2,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 7,02-7,29 (8H, м), 7,37 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц).
Пример 91
1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразоле-4-карбонова кислота
50
Страница: 92
RU 2 337 100 C2
5
10
15
Способом, подобным способу примера 50, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,29-2,50 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=
12,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,607 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,78 (1H,
т, J=7,5 Гц), 3,89 (3H, с), 4,25-4,43 (2H, м), 4,45 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,15 (1H, с),
6,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,15-7,26 (2H, м), 7,28 (1H, д,
J=8,4 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,85 (1H, с), 7,88 (1H, с).
Пример 92
3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-ил)пропионова кислота
20
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 88, использу 1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, полученную в примере 50,
получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,20-2,43 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=
8,1 Гц), 2,87-2,98 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,605
(3H, с), 3,613 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,88 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,20-4,30
(2H, м), 4,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,97 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,13 (1H, с), 6,61 (1H, д,
J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,17-7,40 (5H, м).
Пример 93
3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-ил)пропионова кислота
45
50
Страница: 93
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 92, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,23-2,40 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=
7,2 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц),
3,607 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,90 (3H, с), 4,184,37 (2H, м), 4,42 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,14 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,967,03 (1H, м), 7,15-7,30 (5H, м), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).
Пример 94
1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-карбонова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, м),
3,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,77 (1H, дд, J=5,4,
7,2 Гц), 3,86 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,90 (3H, с), 4,25-4,43 (2H, м), 4,56 (1H, д, J=
14,1 Гц), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,97-7,05 (1H, м), 7,17-7,25 (2H, м),
7,26 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,86 (1H, с), 7,90 (1H, с).
Пример 95
3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-ил)-3гидроксипропионова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 94
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,28-2,40 (2H, м), 2,63-2,80 (2H,
м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,55-3,62 (1H, м), 3,61 (3H,
с), 3,76-3,82 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,19-4,44 (3H, м), 5,00-5,09 (1H, м), 6,13 (1H,
с), 6,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98-7,02 (1H, м), 7,19-7,22 (6H, м).
Пример 96
3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-ил)-3гидроксипропионова кислота
10
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,62 (3/2H, с), 0,63 (3/2H, с), 1,02 (3/2H, с), 1,03 (3/2H, с),
2,20-2,40 (1H, м), 2,21-2,43 (1H, м), 2,79-3,03 (2H, м), 3,148 (1/2H, д, J=12,0 Гц),
3,158 (1/2H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,35 (1/2H, д, J=14,1 Гц),
3,50-3,63 (1H, м), 3,59 (3/2H, с), 3,60 (3/2H, с), 3,88 (3H, с), 3,91-4,03 (1H, м),
4,20-4,51 (3H, м), 5,18-5,28 (1H, м), 6,09 (1/2H, с), 6,11 (1/2H, с), 6,139 (1/2H,
с), 6,144 (1/сН, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,15-7,40 (5H, м).
Пример 97
(2E)-3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4ил)акрилова кислота
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,29-2,49 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=
12,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,61 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,62 (3H, с), 3,80 (1H,
дд, J=5,4, 7,2 Гц), 3,90 (3H, с), 4,28-4,40 (2H, м), 4,46 (1H, д, J=13,5 Гц), 6,09
(1H, д, J=15,9 Гц), 6,16 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,1, 7,2
Гц), 7,18-7,24 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,55
(1H, с), 7,57 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,62 (1H, с).
Пример 98
4-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксоСтраница: 95
RU 2 337 100 C2
1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]бутанова кислота
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 56, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,15 (2H, квинтет, J=7,2 Гц), 2,49
(2H, т, J=7,2 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,10-3,20 (1H, м), 3,38 (1H, д, J=13,8
Гц), 3,53 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,58-3,70 (2H, м), 3,62 (3H, с), 4,39 (1H, т, J=
6,6 Гц), 4,45 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,20 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд,
J=1,8, 8,1 Гц), 7,12 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 7,19 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=
8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц).
Пример 99
2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3фенилпропионова кислота
25
30
35
40
45
50
(1) Концентрированную серную кислоту (0,1 мл) добавл ли к раствору (2-{[(3R,5S)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (7,5 г,
13,0 ммоль), полученной в примере 1, в этаноле (75 мл) и смесь кип тили с обратным
холодильником в течение 24 часов при перемешивании. Дав посто ть дл охлаждени до
комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку
добавл ли этилацетат (400 мл). Органический слой промывали насыщенным водным
раствором карбоната натри , водой и насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток раствор ли в ДМФА (70 мл). К раствору добавл ли имидазол (1,06 г,
15,7 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (2,36 г, 15,7 ммоль) и смесь перемешивали в
течение 14 часов. После добавлени воды (50 мл) реакционный раствор экстрагировали
этилацетатом (350 мл) и органический слой промывали водой и насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на
силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением этил (2{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)ацетата (7,97 г, 11,1 ммоль, 85%) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,09 (3H, с), 0,11 (3H, с), 0,96 (3H, с), 0,98 (9H, с), 1,10
(3H, с), 1,39 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,29 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,34 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,55
(1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,67 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,72 (3H, с), 3,78 (1H, д, J=
13,8 Гц), 3,89 (2H, с), 3,99 (3H, с), 4,30 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,43 (1H, дд, J=6,0,
Страница: 96
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,38 (1H, с), 6,65-6,68 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=
2,4, 6,9 Гц), 7,20-7,31 (2H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 7,52-7,54 (1H, м).
(2) Бистриметилсилиламид лити (0,63 мл, 0,7 ммоль) добавл ли по капл м к раствору
этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3тиазол-5-ил)ацетата (0,5 г, 0,70 ммоль), полученного в примере 99-(1), в ТГФ (5 мл)
при -78°C в атмосфере азота. После перемешивани при той же самой температуре в
течение 1 часа добавл ли по капл м бензилбромид (0,08 мл, 0,7 ммоль) и смесь
перемешивали при -50°C в течение 5 часов. После добавлени насыщенного водного
раствора хлорида аммони (3 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл) и
органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель:
гексан-этилацетат (4:1-73:27)] с получением этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата
(0,33 г, 0,41 ммоль, 59%) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,85 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,00
(3H, с), 1,15 (3/2H, т, J=6,9 Гц), 1,16 (3/2H, т, J=6,9 Гц), 3,05 (1/2H, дд, J=4,8,
6,9 Гц), 3,10 (1/2Н, дд, J=4,8, 6,9 Гц), 3,19 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,24 (1H, д, J=9,6
Гц), 3,32 (1/2H, дд, J=3,3, 8,4 Гц), 3,37 (1/2H, дд, J=3,3, 8,4 Гц), 3,44 (1H, дд, J=
7,5, 15,0 Гц), 3,53 (1H, дд, J=5,7, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,68 (1H, д, J=14,1 Гц),
3,89 (3H, с), 4,02-4,16 (3H, 25 м), 4,25-4,34 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28
(1H, с), 6,57 (1H, с), 6,92-7,00 (1H, м), 7,08-7,33 (9H, м), 7,37 (1H, с).
(3) Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,16 мл, 1,22 ммоль) добавл ли по
капл м к раствору этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата (0,33 г, 0,41 ммоль),
полученного в примере 99-(2), в ацетонитриле (5 мл). После перемешивани при той же
самой температуре в течение 1,5 часов добавл ли воду (2 мл) и смесь экстрагировали
этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле
[про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1-2:3)] с получением этил 2-(2{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата
(0,24 г, 0,35 ммоль, 85%) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,00-3,21
(2H, м), 3,29-3,50 (3H, м), 3,55 (1H, дд, J=5,7, 15,3 Гц), 3,59-3,70 (1H, м), 3,62
(3H, с), 3,89 (3H, с), 4,00-4,21 (4H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 4,49 (1Н, д, J=14,4 Гц),
6,20 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,94-7,01 (1H, м), 7,03-7,35 (9H, м), 7,37 (1H, с).
(4) Смесь этил 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)-3-фенилпропионата (0,2 г, 0,29 ммоль), полученного в примере 99-(3), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (1 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 1 часа. Смесь подкисл ли 1 н. хлористоводородной кислотой (2,3
мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (0,19 г, 0,29
ммоль, количест.) в виде бесветного некристаллического порошка.
Страница: 97
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3/2H, с), 1,05 (3/2H, с), 3,06 (1H, дд, J=
7,5, 13,8 Гц), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,30-3,63 (3H, м),
3,61 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3/2H, с), 3,88 (3/2H, с), 4,05-4,17 (1H,
м), 4,27-4,37 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,19 (1H, с), 6,55-6,60 (1H, м), 6,927,00 (1H, м), 7,05-7,41 (10H, м).
Пример 100
(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,02 (3H, с), 3,39-3,62 (3H, м),
3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,82 (2H, с), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,88
(3H, с), 4,33 (1H, т, J=6,9 Гц), 4,56 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,30 (1H, с), 6,59 (1H, д,
J=2,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=3,3, 6,6 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,26-7,34 (2H, м), 7,47 (1H, с).
Пример 101
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты
кальциева соль
30
35
40
Способом, подобным способу примера 27, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,61 (3H, с), 0,87 (3H, с), 3,04-3,30 (3H, м), 3,40-3,65 (7H,
м), 3,84 (3H, с), 4,23-4,50 (2H, м), 6,13 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,93 (1H, д, J=8,1
Гц), 7,09-7,38 (5H, м).
Пример 102
(2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3фенилакрилова кислота
45
50
Страница: 98
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Бистриметилсилиламид лити (1,33 мл, 1,46 ммоль) добавл ли по капл м к раствору
этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3тиазол-5-ил)ацетата (1,0 г, 1,39 ммоль), полученного в примере 99-(1), в ТГФ (10 мл)
при -78°C в атмосфере азота. После перемешивани при той же самой температуре в
течение 1 часа добавл ли по капл м бензальдегид (0,15 г, 1,39 ммоль) и смесь
перемешивали при -20°C в течение 5 часов. После добавлени насыщенного водного
раствора хлорида аммони (5 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (120 мл) и
органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель:
гексан-этилацетат (73:27-62:38)] с получением этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидрокси-3фенилпропионата (0,23 г, 0,28 ммоль, 20%) в виде бесцветного масла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,80-1,35 (9H, м), 0,87 (9H, с),
2,90-3,28 (3H, м), 3,30-3,74 (6H, м), 3,88 (3H, с), 4,00-4,43 (4H, м), 5,03-5,12
(1/2H, м), 5,17 (1/2H, м), 6,25 (1/2H, с), 6,27 (1/2H, с), 6,56 (1H, шир), 6,90-7,40 (11H, м)
(2) Триэтиламин (0,06 мл, 0,43 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,43 ммоль)
добавл ли к раствору этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидрокси-3-фенилпропионата (0,22 г, 0,27
ммоль), полученного в примере 102-(1), в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом. После
перемешивани при той же самой температуре в течение 1,5 часов добавл ли по капл м
DBU (0,08 мл, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. После добавлени воды (5 мл) реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл) и органический
слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель:
гексан-этилацетат (67:33-1:1)] с получением этил (2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилакрилата
(0,09 г, 0,12 ммоль, 44%) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: -0,10 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,85 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,00
(3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,20 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,24 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,503,59 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,20-4,35 (3H, м),
4,42 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,29 (1H, с), 6,57 (1H, с), 6,95 (1H, дд, J=2,4, 7,5 Гц),
6,99-7,11 (2H, м), 7,14-7,37 (4H, м), 7,44 (1H, с), 7,93 (1H, с).
(3) Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (22 мкл, 0,18 ммоль) добавл ли по
капл м к раствору этил (2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1Страница: 99
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилакрилата (0,09 г, 0,12 ммоль),
полученного в примере 102-(2), в ацетонитриле (5 мл) при охлаждении льдом. После
перемешивани при той же самой температуре в течение 1,5 часов добавл ли воду (2 мл)
и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ли в этаноле (3
мл), добавл ли 1 н. водный раствор гидроксида натри (0,6 мл) и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор подкисл ли 1 н.
водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35
мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с
получением (2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)-3-фенилакриловой кислоты (0,07 г, 0,11 ммоль, 85%) в виде бледно-желтого
некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,39 (1H,
д, J=14,4 Гц), 3,53-3,69 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,37 (1H, дд, J=5,7,
7,2 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,21 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90-7,00
(1H, м), 7,02-7,10 (2H, м), 7,17-7,40 (7H, м), 7,51 (1H, с), 8,06 (1H, с).
Пример 103
(2R)-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5ил)(гидрокси)уксусна кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 99, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,03 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,38 (1H,
д, J=14,1 Гц), 3,48 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,53-3,67 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,88
(3H, с), 4,30-4,40 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,33 (1H, с), 6,18 (1H, с), 6,59
(1H, д, J=1,8 Гц), 6,97 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,09-7,21 (2H, м), 7,26-7,40 (2H, м), 7,66 (1H, с).
Пример 104
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3метилбутанова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,39 (3H, с), 1,41 (3H, с), 2,71
(2H, с), 3,10-3,21 (1H, ширс), 3,43 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,51 (1H, дд, J=6,3, 15,6
Страница: 100
RU 2 337 100 C2
5
Гц), 3,59-3,71 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,32 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,46 (1H,
д, J=14,4 Гц), 6,21 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,92 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=
2,7, 7,5 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м).
Пример 105
(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) К раствору (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанола (1,0 г, 1,98
ммоль), полученного в примере 50-(1), ацетонциангидрина (0,23 мл, 2,57 ммоль) и
толуола (20 мл) добавл ли н-трибутилфосфин (0,74 мл, 2,96 ммоль) и 1,1'азодикарбонилдипиперидин (0,75 г, 2,96 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавлени гексана (10 мл) смесь
перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали дл удалени нерастворимых
веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток
очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексанэтилацетат (7:3-3:2)] с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(2-цианэтил)-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (0,75 г, 1,46 ммоль, 74%) в виде бесцветного некристаллического
порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,00-2,35 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=
7,5 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,86 (1H, д,
J=11,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,99 (1H, дд, J=4,8, 7,5 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,27
(1H, с), 6,66 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,00 (1H, дд, J=3,0, 7,2 Гц), 7,16-7,25 (2H, м),
7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).
(2) O,O'-диэтилдитиофосфат (0,20 мл, 1,17 ммоль) добавл ли к раствору 3-[(3R,5S)-7хлор-3-(2-цианэтил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,5 г, 0,97 ммоль), полученного в примере 105-(1), и 4
н. HCl (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
После добавлени воды (5 мл) смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой
промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель:
гексан-этилацетат (3:2-1:1)] с получением 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-3-тиоксопропил)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (0,38 г, 0,69 ммоль, 71%) в виде бледно-желтого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (ЗН, с), 2,20-2,34 (2H, м),
2,71-2,94 (2H, га), 3,52 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц),
3,88 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,96 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,1
Гц), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95-7,04 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,29
(1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,30-7,40 (1H, м), 7,48 (1H, шир).
(3) Способом, подобным способу примера 16, использу 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-3-
Страница: 101
RU 2 337 100 C2
5
10
тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата, полученного в примере 105-(2), получали указанное
в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,18-2,42 (2H, м), 2,95-3,20 (3H,
м), 3,37 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,57-3,70 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,74 (2H, с), 3,82-3,99 (1H, м),
3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,15 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,92-7,02 (1H, м),
7,13-7,23 (2H, м), 7,25-7,40 (3H, м).
Пример 106
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
15
20
25
Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,17-2,41 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=
7,2 Гц), 2,95-3,21 (5H, м), 3,36 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,607 (3H, с), 3,612 (1H, д, J=
11,7 Гц), 3,88 (3H, с), 3,84-3,94 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,14 (1H, с),
6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 6,9 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 7,26 -7,40 (3H, м).
Пример 107
2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,06 (3H, с), 2,20-2,50 (2H, м), 3,08-3,32 (2H,
м), 3,17 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=
11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=5,1, 7,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,16
(1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=3,0, 6,6 Гц), 7,13-7,23 (2H, м),
7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,27 (1H, с).
Пример 108
2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-карбонова кислота
50
Страница: 102
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,22-2,50 (2H, м), 3,06-3,38 (2H,
м), 3,17 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=
11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=5,4, 7,5 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,15
(1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 7,5 Гц), 7,10-7,23 (2H, м),
7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц), 8,10 (1H, с).
Пример 109
(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусна кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,18-2,45 (2H, м), 3,03-3,30 (3H,
м), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,617 (3H, с), 3,618 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,77 (2H, д, J=
1,2 Гц), 3,89 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J=5,4, 7,5 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,16
(1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,2 Гц), 6,95-7,01 (1H, м), 7,16-7,23
(2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц).
Пример 110
2-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 103
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CD3OD) ?: 0,98 (3H, с), 0,99 (3H, с), 1,98 (3H, с), 1,90-2,23 (2H, м),
2,90-3,20 (2H, м), 3,58 (3H, с), 3,60-3,92 (3H, м), 3,87 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1
Гц), 4,75-4,90 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,51 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99-7,21 (3H, м), 7,357,45 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (1H, с).
Пример 111
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)-3гидроксипропионова кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,18-2,42 (2H, м), 2,73-2,82 (1H,
м), 2,82-2,96 (2H, м), 3,00-3,22 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=
13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 3,90-4,01 (1H, м),
4,47 (1H, д, J=13,8 Гц), 5,10-5,17 (1H, м), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц),
6,95-7,01 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,15-7,21 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H,
дд, J=2,1, 8,7 Гц).
Пример 112
(2E)-3-(2-{2-[3R,5S]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}этил)-1,3-тиазол-4-ил)акрилова кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 2,20-2,43 (2H, м), 3,05-3,24 (3H,
м), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,60-3,69 (1H, м), 4,05 (1H, дд, J=5,7,
7,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,16 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,60 (1H, д,
J=2,4 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,7, 6,6 Гц), 7,14-7,29 (3H, м), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц),
7,37 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=15,3 Гц).
Пример 113
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионова кислота
50
Страница: 104
RU 2 337 100 C2
5
10
15
Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,20-2,42 (2H, м), 2,60-2,75 (2H,
м), 2,90-3,25 (3H, м), 3,38 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,619 (3H, с), 3,624 (1H, д, J=11,7
Гц), 3,89 (3H, с), 3,96 (1H, дд, J=5,4, 6,9 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,16 (1H,
с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,80 (1H, с), 6,96-7,03 (1H, м), 7,17-7,23 (2H, м), 7,27-7,40 (2H, м).
Пример 114
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)-3метилбутанова кислота
20
25
30
35
Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 1,38 (3H, с), 1,39 (3H, с), 2,202,42 (2H, м), 2,67 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,10-3,35 (3H, м), 3,41 (1H, д, J=14,7 Гц),
3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,90 (3H, с), 3,96 (1H, т, J=5,7Гц), 4,48 (1H,
д, J=14,7 Гц), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,90 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=2,1, 7,8
Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м).
Пример 115
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусна кислота
40
45
50
(1) Раствор комплекса пиридина с триоксидом серы (5,76 г, 36,2 ммоль) в ДМСО (18
мл) добавл ли по капл м к раствору (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанола (3,66 г,
7,23 ммоль), полученного в примере 50-(1), в дихлорметане (70 мл). После
перемешивани при комнатной температуре в течение 1,5 часов добавл ли воду (15 мл).
После экстрагировани дихлорметаном (150 мл) органический слой промывали 5% водным
раствором гидросульфата кали , насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри ,
водой и насыщенным водным раствором хлорида натри и затем сушили над сульфатом
Страница: 105
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
магни . После концентрировани при пониженном давлении полученный остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(2:1)] и затем промывали смесью 2-пропанол-гексан с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]2,2-диметилпропилацетата (2,39 г, 4,74 ммоль, 66%) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3Н, с), 2,86 (1H, ддд, J=1,2,
5,4, 17,7 Гц), 3,09 (1H, ддд, J=1,2, 6,9, 17,7 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62
(3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,42 (1H,
дд, J=5,4, 6,9 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=1,8 Гц),
6,96-7,01 (1H, м), 7,15-7,23 (2H, м), 7,28-7,40 (2H, м), 9,81 (1H, шир).
(2) Раствор 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,0 г, 3,97 ммоль),
полученного в примере 115-(1), в дихлорметане (25 мл) добавл ли по капл м к раствору
трет-бутилдиметилсилилцианида (0,59 г, 4,17 ммоль), цианида кали (44 мг, 0,68 ммоль)
и 18-краун-6-эфира (0,42 г, 1,59 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (41:9-3:1)]
с получением 3-[(3R,5S)-3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (1,96 г, 3,04 ммоль, 77%) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,04 (3H, с), 0,14 (3/2H, с), 0,15 (3/2H, с), 0,68 (9/2H, с),
0,79 (9/2H, с), 0,95 (3/2H, с), 0,96 (3/2H, с), 2,03 (3H, с), 2,18-2,45 (2H, м), 3,52
(1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1/2H, д, J=11,1 Гц), 3,74 (1/2H, д, J=11,1
Гц), 3,98-4,16 (1H, м), 4,55 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,56 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,614,76 (1H, м), 6,26 (1H, с), 6,99 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 7,01 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 6,957,02 (1H, м), 7,10-7,39 (4H, м).
(3) Дифенилдитиофосфорную кислоту (0,39 г, 1,55 ммоль) добавл ли к раствору 3[(3R,5S)-3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (0,5 г, 0,78 ммоль), полученного в примере 115-(2), в
изопропиловом спирте (10 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 14 часов. Смесь
охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном
давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле
[про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (41:9-3:1)] с получением 3-[(3R,5S)-3-(3амино-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (0,48 г, 0,71 ммоль, 91%) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: -0,06 (3/2H, с), -0,02 (3/2H, с), 0,03 (3/2H, с), 0,04 (3/2H,
с), 0,76 (9/2H, с), 0,81 (9/2H, с), 0,94 (3/2H, с), 0,95 (3/2H, с), 1,03 (3H, с),
2,03 (3H, с), 2,01-2,20 (1H, м), 2,39-2,60 (1H, м), 3,51 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,52
(1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,69-3,78 (1H, м), 3,84 (1/2H, д, J=10,8 Гц),
3,85 (1/2H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,08 (1/2H, дд, J=6,0, 10,5 Гц), 4,29 (1/2H,
т, J=6,6 Гц), 4,54 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,56 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,63 (1/2H, т, J=
6,6 Гц), 4,72 (1/2H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 6,25 (1H, с), 6,60-6,67 (1H, м), 6,95-7,01
(1H, м), 7,14-7,43 (5H, м).
(4) Раствор 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,42 г, 0,62 ммоль), полученного в примере 115(3), и этил 4-хлор-3-оксобутаноата (84 мкл, 0,62 ммоль) в этаноле (10 мл)
перемешивали при 80°C в течение 32 часов. Дав раствору посто ть дл охлаждени ,
добавл ли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (130 мл). Органический слой
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
Страница: 106
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(41:9-3:1)] с получением этил (2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (0,18 г, 0,28 ммоль, 45%) в виде белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,25-2,48
(1H, м), 2,50-2,70 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=11,1 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,543,70 (1H, м), 3,62 (3/2H, с), 3,64 (3/2H, с), 3,74 (1H, с), 3,75 (1H, с), 3,89 (3H,
с), 3,99 (1/2H, дд, J=4,2, 11,1 Гц), 4,07 (1/2H, дд, J=4,2, 11,1 Гц), 4,10-4,30 (3H,
м), 4,47 (1/2H, д, J=14,4 Гц), 4,50 (1/2H, д, J=14,4 Гц), 5,11-5,23 (1H, м), 6,18
(1/2H, с), 6,19 (1/2H, с), 6,61 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,63 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,947,02 (1H, м), 7,095 (1/2H, с), 7,103 (1/2H, с), 7,14-7,40 (4H, м).
(5) Диоксид марганца (0,2 г, 2,38 ммоль) добавл ли к раствору этил (2-{2-[(3R,5S)-7хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (0,15 г,
0,24 ммоль), полученного в примере 115-(4), в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при 70°C
в течение 4 дней. Дав смеси посто ть дл охлаждени , отфильтровывали нераст??оримые
вещества с помощью Целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий
растворитель: гексан-этилацетат (3:1-2:1)] с получением этил (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (71 мг, 0,11 ммоль, 48%) в виде
белого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,14 (1H, т,
J=10,5 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,58 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,56-3,69 (1H,
м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,98 (1H, дд, J=8,1, 18,3 Гц), 4,15 (1H, дд, J=3,9,
10,8 Гц), 4,20 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,60 (1H, дд, J=4,8, 8,1
Гц), 6,18 (1H, с), 6,63 (1H, с), 6,95-7,01 (1H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,36-7,43 (2H,
м), 7,57 (1H, с).
(6) Раствор этил (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4ил)ацетата (60 мг, 0,10 ммоль), полученного в примере 115-(5), и карбоната кали (26
мг, 0,20 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) кип тили с обратным холодильником в
течение 5 часов при перемешивании. Дав посто ть дл охлаждени , смесь подкисл ли 1 н.
водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (70 мл).
Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный
кристалл промывали смесью этилацетат-гексан и затем сушили при пониженном давлении
с получением (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4ил)уксусной кислоты (40 мг, 0,07 ммоль, 70%) в виде бледно-желтого кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H,
д, J=14,1 Гц), 3,54 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц),
3,88 (3H, с), 3,99 (1H, дд, J=8,4, 18,3 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,60 (1H, дд, J=
4,8, 8,4 Гц), 6,16 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,10-7,20 (2H,
м), 7,33-7,42 (2H, м), 7,55 (1H, с).
Пример 116
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
Страница: 107
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 115, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,76 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, д,
J=12,0 Гц), 3,23 (1H, т, J=7,2 Гц), 3,41 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=4,8,
18,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=8,4,
18,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц), 6,17 (1H, с), 6,62
(1H, с), 6,95-7,01 (1H, м), 7,13-7,20 (2H, м), 7,38-7,42 (2H, м), 7,74 (1H, с).
Пример 117
(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4ил)уксусна кислота
25
30
35
40
45
50
Смесь этил (2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3тиазол-4-ил)ацетата (0,25 г, 0,40 ммоль), полученного в примере 115-(4), 1 н. водного
раствора гидроксида натри (1 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подкисл ли 1 н. водной
хлористоводородной кислотой (1,2 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл).
Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении с получением
(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусной
кислоты (0,24 г, 0,40 ммоль, количест.) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,30-2,70 (2H, м), 3,17 (1H, т, J=
11,7 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,63 (3H, с), 3,79 (2H,
с), 3,90 (3H, с), 4,19-4,32 (1H, м), 4,48 (1/3H, д, J=14,4 Гц), 4,50 (2/3H, д, J=14,4
Гц), 5,20-5,30 (1H, м), 6,18 (2/3H, с), 6,21 (1/3H, с), 6,62 (2/3H, д, J=2,4 Гц),
6,67 (1/3H, д, J=2,4 Гц), 6,98-7,03 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,15-7,23 (2H, м), 7,30-7,42 (2H, м).
Пример 118
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-5ил)пропионова кислота
Страница: 108
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 117, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,13-2,41 (2H, м), 2,50-2,60 (1H,
м), 2,61 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10-3,10 (1H, м), 3,39 (1/2H, д,
J=13,8 Гц), 3,40 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 3,57-3,64 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,90 (3H, с),
4,19-4,30 (1H, м), 4,466 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 4,474 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 5,01-5,20
(1H, м), 6,17 (1/2H, с), 6,19 (1/2H, с), 6,58-6,63 (1H, м), 6,95-7,02 (1H, м), 7,157,30 (2H, м), 7,31-7,43 (3H, м).
Пример 119
(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)уксусна кислота
25
30
35
40
45
50
ДМФА (1 капл ) и тионилхлорид (0,42 мл, 5,77 ммоль) добавл ли по капл м к раствору
2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2,5 г, 4,81 ммоль) в ТГФ
(25 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 часов и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ли в
дихлорметане (30 мл). К раствору добавл ли по капл м этил 2-тиофенацетат (0,69 мл,
4,57 ммоль) и хлорид олова (1,24 мл, 10,6 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь
подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 13 часов. Реакционный
раствор вливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном (170 мл). Органический
слой промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на
силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1-3:7)] с получением этил
(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)ацетата в виде смеси с
примес ми. Полученную смесь раствор ли в этаноле (7 мл) и воде (1 мл), добавл ли
карбонат кали (86 мг, 0,63 ммоль) и затем смесь кип тили с обратным холодильником в
течение 2 часов при перемешивании. Дав смеси посто ть дл охлаждени , ее подкисл ли 1
н. водной хлористоводородной кислотой (1,5 мл) и затем экстрагировали этилацетатом
(35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией [про вл ющий
Страница: 109
RU 2 337 100 C2
5
10
растворитель: вода-ацетонитрил (9:1-5:95)] с получением (5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)уксусной кислоты (52 мг, 0,09 ммоль, 2% (2
стадии)) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,28 (1H,
дд, J=4,5, 16,8 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=11,7 Гц),
3,70 (1H, дд, J=8,1, 16,8 Гц), 3,89 (5H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, дд, J=
4,5, 8,1 Гц), 6,17 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,95-7,10 (2H, м), 7,11-7,20 (2H, м), 7,357,41 (2Н, м), 7,66 (1Н, д, J=3,6 Гц).
Пример 120
4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 26, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,40 (1H,
д, J=14,4 Гц), 3,60 (3H, с), 3,65 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,75 (2H, дд, J=1,5, 6,6 Гц),
3,88 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,55 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,18 (1H, с), 6,55
(1H, с), 6,96 (2H, дд, J=2,7, 7,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32-7,40 (2H, м), 8,71 (1H, с).
Пример 121
(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепине-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
35
40
45
50
(1) Этил(диэтоксифосфорил)ацетат (4,76 мл, 24 ммоль) добавл ли по капл м к
суспензии гидрида натри (0,88 г, 22 ммоль) в ТГФ (108 мл) при 0°C. После перемешивани в течение 30 минут добавл ли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (10,8 г, 20
ммоль). После перемешивани в течение 1 часа, смесь разбавл ли этилацетатом,
промывали насыщенным водным раствором хлорида аммони и насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением этил (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеноата (11,5
г, 20 ммоль, 100%).
Страница: 110
RU 2 337 100 C2
1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с) 1,03 (3H, с) 1,28 (3H, т, J=7,06 Гц) 2,03 (3H, с)
2,74 (2H, м) 3,53 (1H, д, J=14,13 Гц) 3,62 (3H, с) 3,86 (6H, м) 4,18 (2H, кв, J=7,16
Гц) 4,56 (1H, д, J=14,13 Гц) 5,90 (1H, д, J=15,64 Гц) 6,26 (1H, с) 6,64 (1H, м, J=
2,26 Гц) 6,95 (2H, м) 7,27 (4H, м).
(2) Этил (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеноат (15 г,
26,1 ммоль), полученный в примере 121-(1), раствор ли в метаноле (150 мл), к раствору
добавл ли магний (3,17 г, 131 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов.
Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом, промывали 1 н. водной
хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили
над безводным сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Остаток раствор ли в метаноле (150 мл), добавл ли 1 н. водный раствор гидроксида
натри (52 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор
концентрировали при пониженном давлении и остаток раствор ли в воде и промывали
эфиром. Водный слой подкисл ли 1 н. водной хлористоводородной кислотой и затем
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток
раствор ли в метиленхлориде (100 мл), к раствору добавл ли пиридин (6,46 мл, 80
ммоль) и ацетилхлорид (4,98 мл, 70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа.
После добавлени воды (50 мл) реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов и
затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с
получением 4-[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутановой кислоты (10,9 г, 19,8
ммоль, 76%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с) 1,02 (3H, с) 1,56-2,00 (4H, м) 2,03 (3H, с) 2,37
(2H, т, J=7,16 Гц) 3,51 (1H, д, J=14,13 Гц) 3,61 (3H, с) 3,70-3,92 (6H, м) 4,56 (1H,
д, J=14,13 Гц) 6,24 (1H, с) 6,63 (1H, д, J=2,26 Гц) 6,98 (1H, с дд, J=7,54, 2,26 Гц)
7,15-7,37 (4H, м).
(3) Изобутилкарбонатхлорид (0,55 мл, 4,20 ммоль) добавл ли к раствору 4-[(3R,5S)-1[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутановой кислоты (2,0 г, 3,65 ммоль), полученноой
в примере 121-(2), и триэтиламина (0,53 мл, 3,83 ммоль) в диметилацетамиде (20 мл)
при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору
при 0°C добавл ли гидрохлорид 4-амино-3-оксобутановой кислоты (0,71 г, 4,02 ммоль),
полученный в примере 1-(2), и затем добавл ли по капл м пиридин (0,47 мл, 5,84 ммоль).
После перемешивани при комнатной температуре в течение 1 часа реакционный
раствор разбавл ли этилацетатом. Полученную смесь промывали 1 н. водной
хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата кали , насыщенным
водным раствором гидрокарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида
натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток раствор ли в ТГФ (20 мл), к раствору добавл ли реактив Лоессона
(1,8 г, 4,44 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционный
раствор разбавл ли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток раствор ли в этаноле (20 мл), добавл ли 1 н. водный раствор
гидроксида натри (10 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Водный слой
подкисл ли 5% водным раствором гидросульфата кали и затем экстрагировали
этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магни и
затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединени (1,0 г,
1,66 ммоль, 43%).
Страница: 111
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,76 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,63-1,86 (4Н, м) 2,90 (2Н, т, J=6,
78 Гц) 3,02-3,20 (2Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1 Н, д, J=14,13 Гц) 3,78-3,87 (м, 5Н)
4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,53 (1Н, т, J=5,09 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,38 (1Нf д, J=2,45 Гц)
7,15 (2Н, д, J=7,91 Гц) 7,21-7,28 (1Н, м) 7,41 (1Н, с) 7,51 (1Н, дд, J=8,76, 2,54
Гц,) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).
Пример 122
3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 121, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,75 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,59-1,88 (4Н, м) 2,48-2,59 (2Н, м)
2,83-3,20 (6Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1Н, д, J=14,13 Гц) 3,78-3,86 (4Н, м) 4,31 (1Н,
д, J=14,13 Гц) 4,53 (1Н, т, J=5,09 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,37 (1Н, д, J=2,45 Гц) 7,11-7,28
(м, 3Н) 7,51 (1Н, дд, J=8,67, 2,45 Гц) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).
Пример 123
(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепине-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусна кислота
30
35
40
45
50
(1) Диэтилцианметилфосфонат (3,88 мл, 24 ммоль) добавл ли по капл м к суспензии
гидрида натри (0,88 г, 22 ммоль) в ТГФ (108 мл) при 0°C. После перемешивани в течение
30 минут добавл ли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (10,8 г, 20 ммоль).
После перемешивани в течение 1 часа смесь разбавл ли этилацетатом, промывали
насыщенным хлоридом аммони и насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Остаток раствор ли в метаноле (105 мл), добавл ли магний (2,4 г, 100 ммоль) и смесь
перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом,
промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над безводным сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток раствор ли в метиленхлориде (68 мл), добавл ли
триэтиламин (3,69 мл, 26,6 ммоль) и ацетилхлорид (1,51 мл, 21,2 ммоль) и смесь
перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом,
промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натри и насыщенным
Страница: 112
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(3-цианпропил)-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (5,5 г, 10,4 ммоль, 52%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с) 1,02 (3Н, с) 1,66-2,41 (9Н, м) 3,47-3,93 (10Н, м)
4,56 (1Н, д, J=14,13 Гц) 6,25 (1Н, с) 6,64 (1Н, д, J=2,26 Гц) 6,99 (1Н, дд, J=7,25,
2,35 Гц) 7,14-7,39 (4Н, м).
(2) 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(3-цианпропил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (5,3 г, 10 ммоль), полученный в
примере 123-(1), раствор ли в 4 н. растворе хлористоводородна кислота - этилацетат
(53 мл). К полученному раствору добавл ли O,O'-диэтилгидродитиофосфат (2,01 мл, 12
ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор промывали водой,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-[(3R,5S)-3-(4амино-4-тиоксобутил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1бензоксазепин-1(5H)-ил]-1,1-диметилэтилацетата (2,8 г, 4,97 ммоль, 50%).
MC (ES+) [M+1] 563.
(3) 2-[(3R,5S)-3-(4-Амино-4-тиоксобутил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-1,1-диметилэтилацетат (0,563 г, 1,0 ммоль),
полученный в примере 123-(2), раствор ли в этаноле (10 мл). К раствору добавл ли этил
4-хлор-3-оксобутаноат (0,243 мл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2
часов. После охлаждени реакционного раствора до комнатной температуры добавл ли 1
н. водный раствор гидроксида натри (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 часов.
Водный слой подкисл ли 5% водным раствором гидросульфата кали и затем
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке
соединени (0,3 г, 0,498 ммоль, 50%).
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,76 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,63-1,86 (4Н, м) 2,90 (2Н, т, J=
6,78 Гц,) 3,02-3,20 (2Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1Н, д, J=14,13 Гц) 3,78-3,87 (5Н, м)
4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,53 (1Н, т, J=5,09 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,38 (1Н, д, J=2,45 Гц)
7,15 (2Н, д, J=7,91 Гц) 7,21-7,28 (1Н, м) 7,41 (1Н, с) 7,51 (1Н, дд, J=8,76, 2,54 Гц)
7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).
Пример 124
2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазоле-4-карбонова кислота
40
45
50
Способом, подобным способу примера 123, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (ДМСО-d6) ?: 0,75 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,67-1,89 (4Н, м) 2,94-3,19 (4Н, м)
3,51 (3Н, с) 3,64 (1Н, д, J=13,94 Гц) 3,78-3,88 (4Н, м) 4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,52
(1Н, т, J=5,27 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,37 (1Н, д, J=2,45 Гц) 7,12-7,28 (3Н, м) 7,50 (1Н,
Страница: 113
RU 2 337 100 C2
дд, J=8,76, 2,54 Гц,) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).
Пример 125
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,28 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,02 (2H, т,
J=7,6 Гц), 3,31-3,44 (2H, м), 3,52 (1H, дд, J=15,0, 6,0 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H,
с), 4,24-4,30 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1 Гц),
6,97 (1H, дд, J=6,6, 3,2 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,24-7,33 (2H, м).
Пример 126
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,68 (3H, с), 3,36 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,47 (1H,
дд, J=15,0, 6,9 Гц), 3,55-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,32 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,52
(1H, д, J=13,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=7,5, 2,3
Гц), 7,13-7,23 (2H, м), 7,28-7,35 (2H, м).
Пример 127
2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазоле-4-карбонова кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 22, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,35 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,50-3,69 (5H, м), 3,89
(3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,58 (1H, д,
Страница: 114
RU 2 337 100 C2
5
J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц),
7,25-7,35 (2H, м), 8,19 (1H, с).
Пример 128
(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусна кислота
10
15
20
Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,38 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,48 (1H, дд, J=15,3, 6,6
Гц), 3,60-3,72 (4H, м), 3,79 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,49 (1H,
д, J=13,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц), 7,02 (1H,
с), 7,13-7,23 (2H, м), 7,33 (2H, с).
Пример 129
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионова кислота
25
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 20, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,32 (3H, с), 2,66-2,73 (2H, м), 2,82-2,90 (2H,
м), 3,33-3,44 (2H, м), 3,58 (1H, дд, J=16,2, 6,6 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с),
4,27 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,99
(1H, дд, J=5,8, 3,8 Гц), 7,15-7,23 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м, J=1,9 Гц).
Пример 130
2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3-5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазоле-4-карбонова кислота
50
Страница: 115
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 22, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,22-2,49 (2H, м), 3,08-3,32 (2H, м), 3,35 (1H, д,
J=13,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,94 (1H, дд, J=7,5, 5,3 Гц), 4,50 (1H, д, J=
13,8 Гц), 6,28 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,95-7,03 (1H, м), 7,16-7,24 (2H, м),
7,25-7,37 (2H, м), 8,11 (1H, с).
Пример 131
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,18-2,44 (2H, м), 2,64-2,74 (2H, м), 2,94-3,03
(2H, м), 3,04-3,27 (2H, м), 3,36 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,94
(1H, дд, J=7,3, 5,7 Гц), 4,52 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,28 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1
Гц), 6,80 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=7,0, 2,6 Гц), 7,16-7,36 (4H, м).
Пример 132
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазол-5-ил)пропионова кислота
45
50
Страница: 116
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 2,05 (3H, с), 2,63 (2H, т), 2,88 (2H, т, J=7,4
Гц), 3,16-3,32 (2H, м), 3,36 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,38
(1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,30 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,5 Гц),
6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц),
7,27-7,36 (2H, м).
Пример 133
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионова кислота
25
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 38, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 2,22 (3H, с), 2,59-2,72 (4H, м), 3,17 (1H, дд, J=
16,0, 6,4 Гц), 3,31-3,45 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,40 (1H, т, J=6,8 Гц),
4,48 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,30 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,9,
1,5 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,42 (2H, м).
Пример 134
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
50
Страница: 117
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,11-3,27
(4H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 3,58-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,39-4,51 (2H, м), 6,19
(1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,07-7,12 (1H, м),
7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,41 (2H, м).
Пример 135
4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,08-2,19 (3H, м), 2,49 (2H, т, J=
7,2 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,12-3,28 (2H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 3,59-3,67 (4H,
м), 3,89 (3H, с), 4,41-4,52 (2H, м), 6,20 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,98 (1H,
дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,35-7,38 (2H, м).
Пример 136
5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
45
50
(1) Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (23,0 г, 0,120 моль) и
1H-1,2,3-бензотриазол-1-олат аммони (18,26 г, 0,120 моль) добавл ли к раствору
[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (46,19 г, 0,100 моль) в ДМФА (500
мл) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрировали при
Страница: 118
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри и затем сушили над сульфатом магни . После
концентрировани при пониженном давлении остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетатгексан с получением 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетамида (32,43 г) в виде кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9Н, с), 2,65-2,73 (1Н, м), 2,84-2,92 (1Н, м), 3,37 (1Н, д,
J=13,8 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,39 (1Н, дд, J=7,3, 5,9 Гц), 4,50 (1Н, д, J=
13,9 Гц), 5,27 (1Н, с), 5,86 (1Н, с), 6,28 (1Н, с), 6,61 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1Н,
дд, J=6,7, 3,1 Гц), 7,18-7,23 (2Н, м), 7,31-7,36 (2Н, м).
(2) 1-1'-Карбонилбис-1H-имидазол (9,85 г, 0,0607 моль) и аллилбромид (20,7 мл,
0,243 моль) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепине-3-ил]ацетамида (14,0 г,
0,0304 моль), полученного в примере 136-(1), в ацетонитриле (140 мл) и смесь кип тили
с обратным холодильником в течение 3 часов. Дав посто ть дл охлаждени , реакционный
раствор экстрагировали этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной
кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натри и затем сушили над
сульфатом магни . Экстракт фильтровали через силикагель и концентрировали при
пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с
получением [(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетонитрила (12,31 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9Н, с), 2,78-2,88 (1Н, м), 2,89-2,99 (1Н, м), 3,38 (1Н, д,
J=13,9 Гц), 3,63 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,21 (1Н, дд, J=7,6, 5,6 Гц), 4,51 (1Н, д, J=
13,9 Гц), 6,30 (1Н, с), 6,65 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,01 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,19-7,41 (4Н, м).
(3) Триэтиламин (23,66 мл, 0,169 моль) добавл ли по капл м к раствору
гидроксиламингидрохлорида (11,77 г, 0,169 моль) в ДМСО (150 мл) при охлаждении льдом
и смесь перемешивали в течение 30 минут. Осадки отфильтровывали. К фильтрату
добавл ли [(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетонитрил (15,0 г, 0,0339 моль), полученный в
примере 136-(2), и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор
экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-N'-гидроксиэтанимидоамида (17,5 г)
в виде аморфного вещества, которое использовали в следующей реакции без очистки.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9Н, с), 2,56-2,64 (1Н, м), 2,79 (1Н, дд, J=14,4, 7,1 Гц),
3,36 (1Н, д, J=13,9 Гц), 3,60-3,65 (3Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,07-4,14 (1Н, м), 4,50
(1Н, д, J=13,9 Гц), 4,98 (2Н, с), 6,25-6,29 (1Н, м), 6,60 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,99
(1Н, дд, J-5,9, 3,9 Гц), 7,16-7,23 (2Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м).
(4) Триэтиламин (0,83 мл, 5,95 ммоль) и метил 6-хлор-6-оксогексаноат (0,69 г, 3,85
ммоль) добавл ли по капл м к раствору 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-N'гидроксиэтанимидоамида (1,67 г, 3,5 ммоль), полученного в примере 136-(3), в ТГФ (15
мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
2,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку
добавл ли воду (15 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 11 часов.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри и сушили над сульфатом магни . После
концентрировани при пониженном давлении остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,04 г).
Страница: 119
RU 2 337 100 C2
1
5
10
15
20
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9Н, с), 1,63-1,91 (4Н, м), 2,36 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87
(2Н, т, J=7,4 Гц), 3,20-3,42 (3Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,43
(1Н, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1Н, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 6,97 (1Н, дд,
J=8,0, 1,6 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,15 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (2Н, м).
(5) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (2,60 мл, 5,20 ммоль) добавл ли к
раствору метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентаноата (1,04 г, 1,73 ммоль), полученного в примере 136-(4), в этаноле (10 мл)
и смесь перемешивали в течение 13 часов. Реакционный раствор разбавл ли водой и
затем промывали диэтиловым эфиром. Раствор экстракта подкисл ли 6 н. водной
хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты (0,89 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,66-1,93 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,88
(2H, т, J=7,4 Гц), 3,19-3,41 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=6,8
Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,96 (1H, дд, J=
7,9, 1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,28-7,37 (2H, м).
Пример 137
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,90 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,3 Гц),
3,21-3,40 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,42 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,51 (1H, д, J=
13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,067,11 (1H, м), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (2H, м).
Пример 138
4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанова кислота
45
50
Страница: 120
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,08-2,20 (2H, м), 2,49 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,95
(2H, т, J=7,3 Гц), 3,19-3,42 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,44 (1H, т, J=6,8
Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,8
Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,30-7,36 (2H, м).
Пример 139
3-(3-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,15-2,41 (2H, м), 2,77-2,98 (4H,
м), 3,07-3,20 (3H, м), 3,37 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,59-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 3,95
(1H, дд, J=7,7, 5,3 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,3
Гц), 6,95-7,02 (1H, м), 7,17-7,22 (2H, м, J=4,1, 4,1 Гц), 7,29-7,39 (2H, м).
Пример 140
3-(3-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионова кислота
45
50
Страница: 121
RU 2 337 100 C2
5
Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 2,14-2,41 (2H, м), 2,77-2,98 (4H, м), 3,11 (2H, т,
J=7,3 Гц), 3,34 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J=7,9,
5,1 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,27 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд,
J=7,0, 2,6 Гц), 7,15-7,24 (2H, м), 7,28-7,36 (2H, м).
Пример 141
4-(3-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанова кислота
10
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,02-2,14 (3H, м), 2,18-2,42 (2H,
м), 2,45 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77-2,99 (4H, м), 3,15 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,37 (1H, д,
J=14,3 Гц), 3,58-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=7,8, 5,4 Гц), 4,46 (1H,
д, J=14,3 Гц), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,95-7,03 (1H, м), 7,16-7,23
(2H, м), 7,29-7,39 (2H, м).
Пример 142
3-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионова кислота
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 1,70-2,03 (4H, м), 2,66-2,78 (2H, м), 2,90 (2H, т,
J=7,2 Гц), 3,15 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,34 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,62 (3H, с), 3,85 (1H,
дд, J=7,5, 4,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,24 (1H, с), 6,59 (1H, д,
J=2,3 Гц), 6,98 (1H, дд, J=7,7, 2,1 Гц), 7,15-7,36 (4H, м).
Пример 143
(3R)-4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3метилбутанова кислота
Страница: 122
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,07 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,33 (1H, дд, J=15,6, 7,2
Гц), 2,41-2,63 (2H, м), 2,84 (1H, дд, J=15,3, 6,9 Гц), 2,96 (1H, дд, J=15,3, 6,6 Гц),
3,21-3,42 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,45 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=
13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58 (1H, с), 6,96 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=
7,9, 1,5 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (2H, м).
Пример 144
{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3-5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}уксусна кислота
25
30
35
40
45
50
(1) Тиоацетат кали (0,76 г, 5,97 ммоль) добавл ли к раствору (3R,5S)-7-хлор-3-{[5(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (3,8 г, 4,98 ммоль), синтезированного так,
как в примере 136, в ДМФА (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 12 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (4:1)] с
получением S-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]ацетата
(2,45 г, 4,26 ммоль, 86%) в виде белого некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,40 (3H, с), 3,30 (2H, дд, J=6,7, 2,4 Гц), 3,37
(1H, д, J=13,9 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,28 (2H, с), 4,42 (1H, т, J=6,8 Гц),
4,51 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,30 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,1,
1,5 Гц), 7,05 (1H, дд, J=5 7,8, 1,0 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,28-7,37 (2H, м).
(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (1,74 мл, 3,48 ммоль) добавл ли к
раствору S-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]ацетата
(1,0 г, 1,74 ммоль) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным
Страница: 123
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в ТГФ (10 мл) добавл ли
этилбромацетат (0,12 мл, 1,04 ммоль) и карбонат кали (0,24 г, 1,74 ммоль) и смесь
перемешивали 17 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали
водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и
затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток раствор ли в этаноле (10 мл),
добавл ли 2 н. водный раствор гидроксида натри (1,16 мл, 2,33 ммоль) и смесь
перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавл ли водой и затем
промывали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисл ли 1 н. водной хлористоводородной
кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением {[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил]тио}уксусной кислоты (413 мг, 80%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,26 (1H, дд, J=15,7, 6,7 Гц), 3,34-3,44 (4H, м),
3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,44-4,54 (2H, м), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H,
с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=8,0
Гц), 7,34 (2H, д, J=1,3 Гц).
Пример 145
2-{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}-2метилпропионова кислота
25
30
35
40
Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 1,54 (3H, с), 1,56 (3H, с), 3,20 (1H, дд, J=15,4,
6,2 Гц), 3,33-3,47 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,44-4,53 (2H,
м), 6,30 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,12 (1H, дд, J=7,7,
1,7 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34 (2H, д, J=0,9 Гц).
Пример 146
{[1-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]тио}
уксусна кислота
45
50
Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 124
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (9H, с), 1,78 (3H, с), 1,81 (3H, с), 3,15 (1H, дд, J=15,8,
5,3 Гц), 3,28-3,53 (4H, м), 3,64 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,53
(1H, дд, J=8,7, 5,3 Гц), 6,30 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=7,0, 2,8 Гц),
7,13-7,22 (2H, м), 7,36 (2H, д, J=1,3 Гц).
Пример 147
{[1-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1метилэтил]тио}уксусна кислота
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,67 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,78 (3H, с), 1,79 (3H, с), 3,163,27 (2H, м), 3,35-3,49 (4H, м), 3,59-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,41-4,53 (2H, м),
6,19 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=7,9, 1,9 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 1,8
Гц), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,34-7,43 (2H, м).
Пример 148
{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}
уксусна кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,17-3,32 (2H, м), 3,34-3,48 (4H,
м), 3,58-3,68 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,42-4,53 (2H, м), 6,19 (1H, с),
6,61 (1H, д, J=1,3 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц),
7,17 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,33-7,42 (2H, м).
Пример 149
2-{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}
-2-метилпропионова кислота
50
Страница: 125
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,54 (3H, с), 1,54 (3H, с), 3,143,29 (2H, м), 3,34-3,47 (2H, м), 3,57-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,03 (2H, с), 4,424,52 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц),
7,09 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,33-7,41 (2H, м).
Пример 150
[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]уксусна кислота
25
30
35
40
45
50
(1) Метилиодид (0,65 мл, 10,48 ммоль) добавл ли к раствору 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3ил]этантиоамида (1,0 г, 2,10 ммоль), полученного так, как в примере 16-(2), в ацетоне
(10 мл) и смесь перемешивали в течение 14 часов. После того как реакционный раствор
концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавл ли ацетат аммони (0,81 г,
10,48 ммоль) и метанол (10 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 4
часов. После добавлени перхлорметилмеркаптана (0,23 мл, 2,1 ммоль) к раствору
остатка в дихлорметане к полученной смеси медленно добавл ли по капл м при -10°C
раствор гидроксида натри (0,375 г, 9,38 ммоль) в воде (3 мл). Реакционный раствор
перемешивали при -10°C в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение
30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали
последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат
(95:5-85:15)] с получением (3R,5S)-7-хлор-3-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-5(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она
(0,46 г, 0,857 ммоль, 41%) в виде белого некристаллического твердого вещества.
Страница: 126
RU 2 337 100 C2
1
5
10
15
20
25
30
35
40
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,33-3,48 (2H, м), 3,55-3,66 (4H, м), 3,89 (2H,
с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,58 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,1
Гц), 6,93-7,04 (2H, м), 7,15 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,30-7,38 (2H, м).
(2) Этилтиогликолат (113 мл, 1,03 ммоль) и карбонат кали (178 мг, 1,29 ммоль)
добавл ли к раствору (3R,5S)-7-хлор-3-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (0,46
г, 0,857 ммоль), полученного в примере 150-(1), в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали
при 45°C в течение 16 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом,
промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натри ,
сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [про вл ющий растворитель:
гексан-этилацетат (95:5-85:15)] с получением этил [(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]ацетата (0,48 г, 0,774 ммоль, 90%) в виде белого
некристаллического твердого вещества.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,32-3,43 (2H, м), 3,57
(1H, дд, J=15,6, 6,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,18 (2H, кв, J=
7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,58 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, с),
6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J-7,8, 1,4 Гц), 7,15 (1H, т, J=8,0 Гц),
7,34 (2H, д, J=1,3 Гц).
(3) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (1,16 мл, 2,32 ммоль) добавл ли к
раствору этил [(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]
ацетата (0,48 г, 0,774 ммоль), полученного в примере 150-(2), в смеси этанола (5 мл)
и THF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор
экстрагировали водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисл ли 1
н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси
этанол-гексан с получением [(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4тиадиазол-5-ил)тио]уксусной кислоты (374 мг, 0,632 ммоль, 82%) в виде бесветного
кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 3,34-3,45 (2H, м), 3,57-3,68 (4H, м), 3,89 (3H,
с), 3,93 (2H, с), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,56 (1H, дд, J=7,2, 6,2 Гц), 6,31 (1H,
с), 6,61 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J=7,7, 1,3 Гц), 7,16
(1H, т, J=7,9 Гц), 7,33-7,38 (2H, м).
Пример 151
2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2-метилпропионова кислота
45
50
Страница: 127
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Этил 3-меркаптопропионат (0,28 мл, 2,2 ммоль) и карбонат кали (0,21 г, 1,5
ммоль) добавл ли к раствору (3R,5S)-7-хлор-3-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-5(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она
(0,54 г, 1,0 ммоль), полученного в примере 150-(1), в ТГФ (10 мл) и смесь
перемешивали при 45°C в течение 13,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали
этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток раствор ли в этаноле, добавл ли 2 н. водный раствор гидроксида
натри (0,836 мл, 1,67 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный
раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавл ли этил 2-бром-2метилпропионат (0,18 мл, 1,25 ммоль), карбонат кали (0,17 г, 1,25 ммоль) и THF (10
мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционный раствор
экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле
[про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (85:15-80:20)] с получением этил 2-[(3{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2-метилпропионата
(0,47 г, 87%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,16 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,66 (3H, с), 1,68 (3H,
с), 3,35-3,44 (2H, м), 3,55 (1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с),
4,06 (2H, ддд, J=14,2, 7,1, 1,9 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,59 (1H, т, J=6,8 Гц),
6,30 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,13 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,31-7,39 (1H, м).
(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (1,1 мл, 2,17 ммоль) добавл ли к раствору
этил 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2метилпропионата (0,47 г, 0,725 ммоль), полученного в примере 151-(1), в этаноле (10
мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали водой
и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисл ли 1 н. водной
хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]2-метилпропионовой кислоты (332 мг, 74%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,66 (3H, с), 1,68 (3H, с), 3,34-3,49 (2H, м),
3,56-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,57 (1H, т, J=6,7 Гц),
6,31 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (2H, дд, J=7,1, 5,9 Гц), 7,14 (1H, т, J=
Страница: 128
RU 2 337 100 C2
7,9 Гц), 7,31-7,43 (2H, м).
Пример 152
4-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]бутанова кислота
5
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 151, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,03-2,15 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,29
(2H, дт, J=7,0, 2,3 Гц), 3,33-3,43 (2H, м), 3,58 (1H, дд, J=15,6, 6,9 Гц), 3,63 (3H,
с), 3,88 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,61 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58
(1H, с), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 7,14 (1H, т, J=
7,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=1,3 Гц).
Пример 153
[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]уксусна кислота
30
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 150, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,35 (1H,
дд, J=15,9, 5,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,59-3,71 (5H, м), 3,89 (3H, с), 3,99
(2H, с), 4,46 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,58 (1H, дд, J=7,9, 5,5 Гц), 6,19 (1H, с), 6,62
(1H, с), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=
7,9 Гц), 7,35-7,44 (2H, м).
Пример 154
5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентанова кислота
Страница: 129
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Триэтиламин (1,2 мл, 8,5 ммоль) и метил 6-хлор-6-оксогексаноат (0,98 г, 5,5
ммоль) добавл ли по капл м к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,67 г, 5,0 ммоль), полученного в
примере 58-(1), в ТГФ (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при
охлаждении льдом в течение 40 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5
часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавл ли воду
(25 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный
раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным
раствором хлорида натри и сушили над сульфатом магни . После концентрировани раствора при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на
силикагеле с получением метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,73 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с), 1,03 (3Н, с), 1,65-1,90 (4,H, м), 2,03 (3Н, с),
2,35 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,29 (2Н, ддд, J=30,5, 15,6, 6,7 Гц),
3,55 (1Н, д, J=13,9 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,74 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,85
(1Н, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,42 (1Н, т, J=6,7 Гц), 4,58 (1Н, д, J=14,1 Гц),
6,30 (1Н, с), 6,61 (1Н, д, J=1,5 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=
7,8, 1,6 Гц), 7,14 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,38 (2Н, м).
(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (5,25 мл, 10,5 ммоль) добавл ли к
раствору метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,73 г, 2,63 ммоль), полученного в примере 154-(1), в
этаноле (17 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор
разбавл ли водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисл ли 6 н.
водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетатгексан с получением 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты (1,06 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,66-1,93 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=
7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,12-3,28 (2H, м), 3,33-3,44 (2H, м), 3,57-3,67 (4H,
м), 3,89 (3H, с), 4,40-4,53 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,98 1H,
дд,,J=8,1, 1,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,41 (2H, м).
Пример 155
4-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2Страница: 130
RU 2 337 100 C2
оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанова кислота
5
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,07-2,19 (2H, м),
2,48 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,24 (1H, дд, J=15,6, 7,2 Гц), 3,36
(1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,74 (1H, д, J=11,1
Гц), 3,85 (1H, д, J=11,3 Гц), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=
14,1 Гц), 6,30 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,05-7,10 (1H,
м), 7,15 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,38 (2H, м).
Пример 156
5-(3-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентанова кислота
30
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,67-1,77 (2H, м), 1,81-1,91 (2H,
м), 2,03 (3H, с), 2,39 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,20-3,28 (1H, м),
3,30-3,38 (1H, м), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72-3,77 (1H, м), 3,85
(1H, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3H, с), 4,42 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=13,9 Гц),
6,30 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,05-7,09 (1H,
м), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,30-7,37 (2H, м).
Пример 157
3-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
Страница: 131
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) (Диэтоксифосфорил)ацетонитрил (5,03 г, 28,4 ммоль) добавл ли по капл м к
суспензии гидрида натри (1,14 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (110 мл) при 0°C. После
перемешивани в течение 30 минут к смеси добавл ли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетат (11,01 г, 21,8 ммоль), полученный в примере 115-(1). После
перемешивани в течение 1 часа смесь разбавл ли этилацетатом, промывали
насыщенным водным раствором хлорида аммони и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2E)4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеннитрила (8,15 г, 71%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,64-3,10 (2Н, м),
3,49-3,76 (5Н, м), 3,81-4,00 (5Н, м), 4,56 (1Н, дд, J=14,1, 5,1 Гц), 5,37-5,48 (1Н,
м), 6,26 (1 Н, д, J=2,6 Гц), 6,62-6,80 (2Н, м), 6,96-7,04 (1Н, м), 7,12-7,39 (4Н, м).
(2) (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-Ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеннитрил (8,15 г, 12,4 ммоль),
полученный в примере 157-(1), раствор ли в метаноле (80 мл), добавл ли магний (1,13
г, 46,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 19 часов. Реакционный раствор
разбавл ли этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над безводным сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток раствор ли в
этилацетате (40 мл), добавл ли триэтиламин (5,1 мл, 36 ммоль) и ацетилхлорид (2,0 мл,
29,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавл ли
этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутаннитрила (3,89 г, 91%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,67-2,06 (7Н, м), 2,37 (2Н, т, J=
6,7 Гц), 3,52 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,73 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,81-3,88
(2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,56 (1Н, д, J=13,9 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=2,1 Гц),
7,00 (1Н, дд, J=7,2, 2,3 Гц), 7,15-7,39 (4Н, м).
(3) Триэтиламин (5,14 мл, 36,7 ммоль) добавл ли к раствору гидроксиамингидрохлорида
(2,55 г, 36,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30
минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества. К фильтрату добавл ли 4-[(3R,5S)-1(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутаннитрил (3,89 г, 7,35 ммоль), полученный в
примере 157-(2), и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционный раствор
разбавл ли этилацетатом и органический слой промывали водой и водным раствором
Страница: 132
RU 2 337 100 C2
5
10
15
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[4-амино-4-(гидроксиимино)бутил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (4,33 г) в виде неочищенного продукта.
(4) Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке
соединение из 3-[(3R,5S)-3-[4-амино-4-(гидроксиимино)бутил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата, полученного в примере 157-(3).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,70 -2,02 (4Н, м), 2,66-2,78 (2Н,
м), 2,89 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,10-3,20 (3Н, м), 3,36 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,66
(4Н, м), 3,83-3,92 (4Н, м), 4,45 (1Н, д, J=14,3 Гц), 6,12 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,3
Гц), 6,99 (1Н, дд, J-6,4, 3,4 Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,36
(1Н, дд, J=8,7, 2,4 Гц).
Пример 158
4-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)бутанова кислота
20
25
30
35
Способом, подобным способу примера 157, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,71-2,02 (4Н, м), 2,08-2,20 (2Н,
м), 2,49 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,74 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,94 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,15 (1Н,
д, J=12,1 Гц), 3,36 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,66 (4Н, м), 3,83-3,92 (4 Н, м), 4,46
(1 Н, д, J=14,3 Гц), 6,13 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=6,8, 3,0
Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=8,7, 2,1 Гц).
Пример 159
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
40
45
50
(1) Триэтиламин (4,05 мл, 28,9 ммоль) добавл ли к раствору гидроксиамингидрохлорида
(2,0 г, 5,78 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30
минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества. К фильтрату добавл ли 3-[(3R,5S)-3Страница: 133
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (3,73 г, 5,78 ммоль),
полученный в примере 115-(2) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 часов.
Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом и органический слой промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[(3Z)-3-амино-2{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(гидроксиимино)пропил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата в виде неочищенного порошка (4,07 г, 100%).
(2) Триэтиламин (0,63 мл, 4,49 ммоль) и этил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,47 мл, 3,29
ммоль) добавл ли по капл м к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(3Z)-3-амино-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(гидроксиимино)пропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,03 г, 2,99
ммоль), полученного в примере 159-(1), в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор
концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавл ли воду (20 мл) и смесь
кип тили с обратным холодильником в течение 17,5 часов. После разбавлени реакционного раствора этилацетатом органический слой промывали водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 3-[3-(2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]
пропионата (1,65 г, 70%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: -0,07-0,11 (6Н, м), 0,69-0,89 (9H, м), 1,04 (3Н, с), 1,09-1,15
(3Н, м), 1,29-1,38 (3Н, м), 2,09-2,14 (3Н, м), 2,32-2,60 (2Н, м), 2,85-2,95 (2Н, м),
3,18-3,29 (2Н, м), 3,61 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,68-3,72 (3Н, м, J=2,4 Гц), 3,80-3,87
(1Н, м), 3,90-4,00 (4Н, м), 4,15-4,33 (3Н, м), 4,66 (1Н, дд, J=14,0, 8,2 Гц), 5,125,29 (1Н, м), 6,34 (1Н, д, J=12,1 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=10,3, 2,2 Гц), 7,03-7,11 (1Н,
м), 7,22-7,44 (4Н, м).
(3) Комплекс трифторид бора - диэтиловый эфир (0,53 мл, 4,19 ммоль) добавл ли к
раствору этил 3-[3-(2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропионата (1,65 г, 2,09 ммоль),
полученного в примере 159-(2), в ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом и смесь
перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор разбавл ли
этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. К раствору остатка в дихлорметане (15 мл), добавл ли триэтиламин (0,87 мл,
6,23 мл) и затем добавл ли по капл м раствор комплекса триоксид серы - пиридин (0,83
г, 5,19 ммоль) в ДМСО (3,3 мл), который был приготовлен заранее. Смесь перемешивали в
течение 20 часов. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом и органический слой
промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-(3-{[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионата (1,05 г, 75%) в виде
неочищенного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,25 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3Н,
с), 2,90 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,42 (1Н, дд, J=17,8, 5,4 Гц),
3,57 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,73 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,80-3,93 (5Н, м),
4,16 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,54 (1Н, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1Н, дд, J=8,0, 5,4 Гц), 6,28
(1Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,98 (1Н, дд, J=6,4, 3,2 Гц), 7,13-7,21 (2Н, м), 7,36 (2Н, с).
Страница: 134
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
(4) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (2,35 мл, 4,68 ммоль) добавл ли к
раствору этил 3-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пропионата (1,05 г, 1,562 ммоль), полученного в примере 159-(3), в
этаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор
нейтрализовали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом,
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
препаративной ВЭЖХ по Гилсону (Gilson) с получением 3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовой кислоты (160 мг, 17%) в
виде порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3Н, с), 1,01-1,07 (3Н, м), 2,98 (2Н, т, J=7,1 Гц), 3,16
(1Н, д, J=12,1 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,37-3,48 (2Н, м), 3,56-3,64 (4Н, м),
3,74 (1Н, д, J=19,6 Гц), 3,82-3,96 (5Н, м), 4,43 (1Н, д, J=14,3 Гц), 4,61 (1Н, дд, J=
8,3, 5,1 Гц), 6,16 (1Н, с), 6,63 (1Н, с), 6,99 (1Н, дд, J=7,2, 2,6 Гц), 7,13-7,23
(2Н, м), 7,40 (2Н, с).
Пример 160
4-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
25
30
35
Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,93 (2H, квинтет, J=7,5 Гц), 2,172,42 (4H, м), 3,616 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,622 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,82-3,94 (1H, м),
3,89 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,15 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,99
(1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц).
Пример 161
4-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
40
45
50
Способом, подобным способу примера 122, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 135
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,75-2,05 (6H, м), 2,39 (2H, т, J=
7,5 Гц), 2,84 (2H, J=7,5 Гц), 2,90-3,01 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,35 (1H,
д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,80-3,92 (1H, м), 3,89 (3H,
с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,13 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,99 (1H, дд, J=
2,7, 7,2 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, с), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц).
Пример 162
4-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутанова кислота
10
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 55, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,12 (2H, квинтет, J=7,2 Гц), 2,49
(2H, т, J=7,2 Гц), 2,93 (2H, J=7,2 Гц), 3,17 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,29 (1H, дд, J=6,6,
15,9 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,47 (1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,614 (1H, д, J=
12,3 Гц), 3,615 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,51 (1H, т, J=6,6
Гц), 6,21 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,08 (1H,
дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34-7,43 (2H, м).
Пример 163
3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропионова кислота
35
40
45
50
(1) Пиридин (0,067 мл, 0,83 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,13
мл, 0,79 ммоль) добавл ли к раствору этил (4S)-4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4-оксобутаноата (0,25 г, 0,38 ммоль),
полученного в примере 57-(1), в дихлорметане (4 мл) при -10°C и смесь перемешивали в
течение 1 часа. После дальнейшего перемешивани при 0°C в течение 1 часа, добавл ли
насыщенный водный раствор гидрокарбоната натри (5 мл) и смесь экстрагировали
дихлорметаном (80 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным
Страница: 136
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на
силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2)] с получением этил 3-(5{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионата
(0,16 г, 0,25 ммоль, 66%) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,80-2,90 (2H, м), 3,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,29 (1H, дд, J=7,2, 15,9 Гц), 3,43
(1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8
Гц), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,42-4,93 (1H,
м), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=
1,5, 8,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5, 8,1), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4
Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц).
(2) Смесь этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропионата (0,1 г, 0,16 ммоль), полученного в примере 163-(1), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (0,6 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при
пониженном давлении, разбавл ли водой (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (10
мл). Водный слой подкисл ли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и затем
экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением 3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовой кислоты (67 мг, 0,12 ммоль, 75%) в виде белого
кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,14 (2H, т,
J=7,5 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,29 (1H, дд, J=6,3, 15,9 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62
(1H, д, J= 11,7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,44-4,52 (1H, м), 6,20
(1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5,
8,1 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32-7,42 (2H, м).
Пример 164
3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3гидроксипропионова кислота
40
45
50
Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,01 (3/2H, с), 1,04 (3/2H, с), 2,67-2,87 (2H, м),
3,10-3,22 (2H, м), 3,28-3,40 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=7,8, 14,1 Гц), 3,62 (3H, с),
3,59-3,68 (1H, м), 3,88 (3/2H, с), 3,89 (3/2H, с), 4,37-4,54 (2H, м), 5,56 (1/2H, т,
J=5,7 Гц), 5,65 (1/2H, дд, J=4,5, 8,7 Гц), 6,18 (1H, с), 6,52 (1/2H, д, J=2,1 Гц),
6,57 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,86-7,04 (2H, м), 7,10-7,20 (1H, м), 7,25-7,36 (2H, м),
8,58 (1/2H, с), 8,61 (1/2H, с).
Страница: 137
RU 2 337 100 C2
Пример 165
(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акрилова кислота
5
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.
1
H-ЯМР (CDCI3) 6: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,32-3,51
(3H, м), 3,61 (3H, с), 3,67 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,39 (1H, т, J=6,0 Гц),
4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,169 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,173 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=1,8
Гц), 6,85-6,97 (2H, м), 7,09 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,26-7,37 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=
15,6 Гц), 8,67 (1H, с).
Пример 166
3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10-3,40
(6H, м), 3,61 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,88 (3H, с), 4,38-4,46 (2H, м), 6,17
(1H, с), 6,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,90-7,00 (2H, м), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,38
(2H, м), 8,52 (1H, с).
Пример 167
4-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
50
Страница: 138
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 115, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,95-2,10 (2H, м), 2,43 (1H, т, J=
7,2 Гц), 2,97 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц),
3,55 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с),
3,95 (1H, дд, J=8,4, 18,3 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц),
6,17 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,95-7,00 (1H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,36-7,42 (2H, м), 7,70 (1H, с).
Пример 168
3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметилфенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)пропионова кислота
25
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 119, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,75 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,09-3,21
(3H, м), 3,27 (1H, дд, J=4,5, 16,5 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,58-3,74 (2H, м),
3,61 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,5, 8,4 Гц),
6,18 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,98 (1H, дд, J=3,0, 7,2 Гц),
7,10-7,21 (2H, м), 7,35-7,42 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=3,6 Гц).
Средство по насто щему изобретению дл профилактики или лечени гиперлипемии
может быть получено, например, по следующим пропис м.
В следующих далее пропис х компоненты (добавки), отличные от активного компонента,
могут быть продуктами, перечисленными в Японской фармакопее, Японском
фармацевтическом кодексе или Японских фармацевтических вспомогательных веществах.
Пример 1 изготовлени Капсула
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил] 10 мг
метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
50
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 2 изготовлени Страница: 139
RU 2 337 100 C2
Капсула
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5- 10 мг
ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
5
10
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 3 изготовлени Капсула
(1) 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- 10 мг
ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
(2) Лактоза
15
20
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 4 изготовлени Капсула
(1) (5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}- 10 мг
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
(2) Лактоза
25
30
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 5 изготовлени Таблетка
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил] 10 мг
метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
35
40
45
50
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
прессуют в таблетку.
Пример 6 изготовлени Таблетка
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5- 10 мг
ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
Страница: 140
RU 2 337 100 C2
прессуют в таблетку.
Пример 7 изготовлени Таблетка
5
(1) 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- 10 мг
ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
10
15
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
прессуют в таблетку.
Пример 8 изготовлени Таблетка
(1) ((5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}- 10 мг
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
20
25
30
35
40
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
прессуют в таблетку.
Пример 9 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил] 10 мг
метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
(2) Инозит
100
мг
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
20 мг
130
мг
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу в стерильных услови х. Все стадии
выполн ют в стерильных услови х.
Пример 10 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5- 10 мг
ил)уксусна кислота
(2) Инозит
100
мг
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
20 мг
130
мг
45
50
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполн ют в стерильных
услови х.
Пример 11 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- 10 мг
ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
(2) Инозит
100
мг
Страница: 141
RU 2 337 100 C2
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
5
20 мг
130
мг
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполн ют в стерильных
услови х.
Пример 12 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) (5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}- 10 мг
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2) Инозит
100
мг
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
20 мг
130
мг
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполн ют в стерильных
услови х.
Экспериментальный пример 1
Ингибирующа активность по отношению к сквален-синтазе
Методика определени Ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе определ ли, пользу сь
ферментным раствором, полученным по следующей методике.
Ферментный раствор (белок 0,8 мкг), полученный по следующей методике, добавл ли к
раствору (общее количество 50 мкл), содержавшему 5 мкМ [1- 3Н] фарнезилпирофосфат
(удельна активность 25 мкКи/моль), 1 мМ NADPH (НАДФ,
никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленного типа), 5 мМ MgCl2, 6 мМ
глутатион, 100 мМ калийфосфатный буфер (рН 7,4) и испытуемое лекарство (добавленное
в виде водного раствора или раствора в ДМСО), и проводили реакцию при 37°С в течение
45 минут. Остановив реакцию добавлением 150 мкл смешанного раствора
хлороформ/метанол (1:2), добавл ли 50 мкл хлороформа и 50 мкл 3 н. раствора
гидроксида натри . Затем смешивали 50 мкл хлороформного сло (нижний слой),
содержавшего продукт реакции, основным компонентом которого был сквален, с 3 мл
жидкого сцинтилл тора на основе толуола и измер ли радиоактивность смеси жидкостным
сцинтилл ционным счетчиком.
Ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе выражали через
концентрацию испытуемого лекарственного средства, необходимую дл ингибировани 50% радиоактивности, включенной в хлороформный слой (IC50, мол рна концентраци (М)). Все соединени , описанные в примерах, про вл ли высокую ингибирующую
активность по отношению к синтезу сквалена, имеющую IC50, равную 1 мкМ или менее.
Приготовление человеческого ферментного раствора
Человеческие печеночные раковые клетки HepG2 (примерно 1 х 10 9 клеток),
полученные выращиванием в модифицированной Дульбекко среде Игла, содержавшей
10% плодную сыворотку коровы (37°С, в присутствии 5% СО2), суспендировали в 10 мл
охлаждаемого льдом буфера [100 мМ калийфосфатный буфер (рН 7,4), 30 мМ
никотинамид, 2,5 мМ MgCl2], разрушали ультразвуком (30 секунд, 2 раза) и затем
центрифугировали при 10000 х g в течение 20 минут (4°С). Полученный супернатант еще
центрифугировали при 105000 х g в течение 90 минут (4°С). Осадок суспендировали в
охлаждаемом льдом 100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4) и затем центрифугировали
при 105000 х g в течение 90 минут (4°С). Осадок суспендировали в охлаждаемом льдом
100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4) (концентраци белка около 4 мг/мл). Полученную
суспензию использовали в качестве ферментного раствора.
Как видно из указанных выше результатов, соединение по насто щему изобретению
обладает высокой сквален-синтазу ингибирующей активностью.
Страница: 142
RU 2 337 100 C2
5
10
Промышленна применимость
Поскольку соединение по насто щему изобретению обладает сквален-синтазу
ингибирующей активностью, холестеринпонижающей активностью и
триглицеридпонижающей активностью, про вл ет высокую избирательность при передаче
к органу-мишени и имеет широкие пределы безопасности, то оно полезно в качестве
средства дл профилактики или лечени гиперлипемии как снижающее уровень липидов
средство и также полезно дл профилактики или лечени артериосклероза.
Формула изобретени 1. Соединение, представленное формулой [I]:
15
20
25
30
35
40
45
где кольцо А представл ет собой бензольное кольцо, замещенное галогеном, и кольцо В
представл ет собой бензольное кольцо, замещенное двум низшими алкокси группами,
имеющими 1-4 атома углерода, кольцо С представл ет собой бензольное кольцо или 5членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, необ зательно
замещенное заместителем, выбранным из группы, состо щей из карбоксильной группы, С1алкильной группы, С2-7алканоилокси-С1-6алкильной группы, фенил-C1-4алкильной группы,
4
фенильной групп, необ зательно замещенной карбоксильной группой, или оксогруппы, R 1
представл ет собой С1-6алкильную группу, необ зательно замещенную гидроксильной
группой, котора необ зательно замещена С2-20алканоилом
или С1-7алкилом, Х 1а представл ет собой св зь или C1-6алкилен, необ зательно
замещенный гидрокси или оксо, X 1b представл ет собой св зь или C1-6алкилен,
необ зательно замещенный гидрокси или оксо, X 2 представл ет собой св зь, -??- или -S, X 3 представл ет собой св зь или группу, образованную удалением одного атома
водорода из С1-7алкильной группы с пр мой или разветвленной цепью или С2-6алкенильной
группы с пр мой или разветвленной цепью, котора необ зательно замещена гидрокси или
оксо, и Y представл ет собой необ зательно этерифицированную карбоксильную группу,
или его соль.
2. Соединение по п.1, где Х 1b представл ет собой св зь и Y представл ет собой
карбоксильную группу.
3. Соединение по п.1, где кольцо А представл ет собой бензольное кольцо, замещенное
атомом хлора.
4. Соединение по п.1, где кольцо В представл ет собой бензольное кольцо, замещенное
двум метоксигруппами.
5. Соединение по п.1, где Х 1а представл ет собой C1-3алкилен.
6. Соединение по п.1, где X 2 представл ет собой св зь.
7. Соединение по п.1, где X 3 представл ет собой С1-4алкилен.
8. Соединение по п.1, где формула [I] представл ет собой формулу [Ia]:
50
Страница: 143
CL
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
где соответствующие символы вл ютс такими, как определено в п.1.
9. Соединение по п.1, представл ющее собой
3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую
кислоту,
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовую кислоту или ее соль.
10. Соединение по п.1, представл ющее собой
3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовую
кислоту,
2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусную кислоту или ее соль.
11. Соединение по п.1, представл ющее собой
5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту,
5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентановую кислоту,
5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентановую кислоту или ее соль.
12. Соединение по п.1, представл ющее собой
4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)уксусную кислоту или ее соль.
13. Лекарственное средство дл профилактики или лечени гиперлипемии или
артериосклероза, содержащее соединение по п.1.
14. Лекарственное средство дл профилактики или лечени гиперлипемии или
артериосклероза, содержащее комбинацию соединени по п.1 и холестеринпонижающего
средства.
15. Способ получени соединени , представленного формулой [I']:
45
50
где кольцо С' представл ет собой 5-членное моноциклическое ароматическое
Страница: 144
RU 2 337 100 C2
5
гетероциклическое кольцо, необ зательно замещенное заместителем, выбранным из
группы, состо щей из карбоксильной группы, С1-4алкильной
группы, С2-7алканоилокси-С1-6алкильной группы, фенил-С1-4алкильной группы, фенильной
группы, необ зательно замещенной карбоксильной группой, или оксогруппы, а другие
символы вл ютс такими, как определенно в п.1, или его соли, включающий
взаимодействие соединени , представленного формулой:
10
15
или его соли с соединением, представленным формулой:
20
25
30
35
или его солью, где Z 1 и Z 2 вл ютс такими, что:
(1) один представл ет собой карбоксильную группу, а другой - 2-аминоалканоильную
группу,
(2) один представл ет собой карбоксильную группу, а другой - гидразид,
(3) один представл ет собой тиокарбамоильную группу, а другой - алканоильную
группу, замещенную атомом галогена в положении 2, или
(4) один представл ет собой N-гидроксиамидиногруппу, а другой галогенид карбоновой
кислоты, и другие символы вл ютс такими, как определено в п.1.
16. Применение соединени по п.1 дл получени ингибитора сквален-синтазы.
17. Применение по п.16 дл получени триглицеридпонижающего средства.
18. Применение по п.16 дл получени липидопонижающего средства.
19. Применение по п.16 дл получени средства дл профилактики или лечени гиперлипемии или артериосклероза.
20. Применение по п.16 дл получени средства дл повышени уровн комплекса
липопротеин высокой плотности-холестерин.
40
45
50
Страница: 145
получением этил 2-[(3{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2-метилпропионата
(0,47 г, 87%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,16 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,66 (3H, с), 1,68 (3H,
с), 3,35-3,44 (2H, м), 3,55 (1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с),
4,06 (2H, ддд, J=14,2, 7,1, 1,9 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,59 (1H, т, J=6,8 Гц),
6,30 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,13 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,31-7,39 (1H, м).
(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (1,1 мл, 2,17 ммоль) добавл ли к раствору
этил 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2метилпропионата (0,47 г, 0,725 ммоль), полученного в примере 151-(1), в этаноле (10
мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали водой
и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисл ли 1 н. водной
хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]2-метилпропионовой кислоты (332 мг, 74%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 1,66 (3H, с), 1,68 (3H, с), 3,34-3,49 (2H, м),
3,56-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,57 (1H, т, J=6,7 Гц),
6,31 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (2H, дд, J=7,1, 5,9 Гц), 7,14 (1H, т, J=
Страница: 128
RU 2 337 100 C2
7,9 Гц), 7,31-7,43 (2H, м).
Пример 152
4-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]бутанова кислота
5
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 151, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (9H, с), 2,03-2,15 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,29
(2H, дт, J=7,0, 2,3 Гц), 3,33-3,43 (2H, м), 3,58 (1H, дд, J=15,6, 6,9 Гц), 3,63 (3H,
с), 3,88 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,61 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58
(1H, с), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 7,14 (1H, т, J=
7,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=1,3 Гц).
Пример 153
[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]уксусна кислота
30
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 150, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,35 (1H,
дд, J=15,9, 5,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,59-3,71 (5H, м), 3,89 (3H, с), 3,99
(2H, с), 4,46 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,58 (1H, дд, J=7,9, 5,5 Гц), 6,19 (1H, с), 6,62
(1H, с), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=
7,9 Гц), 7,35-7,44 (2H, м).
Пример 154
5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентанова кислота
Страница: 129
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Триэтиламин (1,2 мл, 8,5 ммоль) и метил 6-хлор-6-оксогексаноат (0,98 г, 5,5
ммоль) добавл ли по капл м к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,67 г, 5,0 ммоль), полученного в
примере 58-(1), в ТГФ (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при
охлаждении льдом в течение 40 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5
часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавл ли воду
(25 мл) и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный
раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным
раствором хлорида натри и сушили над сульфатом магни . После концентрировани раствора при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на
силикагеле с получением метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,73 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с), 1,03 (3Н, с), 1,65-1,90 (4,H, м), 2,03 (3Н, с),
2,35 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,29 (2Н, ддд, J=30,5, 15,6, 6,7 Гц),
3,55 (1Н, д, J=13,9 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,74 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,85
(1Н, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,42 (1Н, т, J=6,7 Гц), 4,58 (1Н, д, J=14,1 Гц),
6,30 (1Н, с), 6,61 (1Н, д, J=1,5 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=
7,8, 1,6 Гц), 7,14 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,38 (2Н, м).
(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (5,25 мл, 10,5 ммоль) добавл ли к
раствору метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,73 г, 2,63 ммоль), полученного в примере 154-(1), в
этаноле (17 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор
разбавл ли водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисл ли 6 н.
водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетатгексан с получением 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты (1,06 г).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,66-1,93 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=
7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,12-3,28 (2H, м), 3,33-3,44 (2H, м), 3,57-3,67 (4H,
м), 3,89 (3H, с), 4,40-4,53 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,98 1H,
дд,,J=8,1, 1,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,41 (2H, м).
Пример 155
4-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2Страница: 130
RU 2 337 100 C2
оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанова кислота
5
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,07-2,19 (2H, м),
2,48 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,24 (1H, дд, J=15,6, 7,2 Гц), 3,36
(1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,74 (1H, д, J=11,1
Гц), 3,85 (1H, д, J=11,3 Гц), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=
14,1 Гц), 6,30 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,05-7,10 (1H,
м), 7,15 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,38 (2H, м).
Пример 156
5-(3-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пентанова кислота
30
35
40
45
50
Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,67-1,77 (2H, м), 1,81-1,91 (2H,
м), 2,03 (3H, с), 2,39 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,20-3,28 (1H, м),
3,30-3,38 (1H, м), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72-3,77 (1H, м), 3,85
(1H, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3H, с), 4,42 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=13,9 Гц),
6,30 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,05-7,09 (1H,
м), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,30-7,37 (2H, м).
Пример 157
3-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
Страница: 131
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) (Диэтоксифосфорил)ацетонитрил (5,03 г, 28,4 ммоль) добавл ли по капл м к
суспензии гидрида натри (1,14 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (110 мл) при 0°C. После
перемешивани в течение 30 минут к смеси добавл ли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетат (11,01 г, 21,8 ммоль), полученный в примере 115-(1). После
перемешивани в течение 1 часа смесь разбавл ли этилацетатом, промывали
насыщенным водным раствором хлорида аммони и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2E)4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеннитрила (8,15 г, 71%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,64-3,10 (2Н, м),
3,49-3,76 (5Н, м), 3,81-4,00 (5Н, м), 4,56 (1Н, дд, J=14,1, 5,1 Гц), 5,37-5,48 (1Н,
м), 6,26 (1 Н, д, J=2,6 Гц), 6,62-6,80 (2Н, м), 6,96-7,04 (1Н, м), 7,12-7,39 (4Н, м).
(2) (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-Ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеннитрил (8,15 г, 12,4 ммоль),
полученный в примере 157-(1), раствор ли в метаноле (80 мл), добавл ли магний (1,13
г, 46,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 19 часов. Реакционный раствор
разбавл ли этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над безводным сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток раствор ли в
этилацетате (40 мл), добавл ли триэтиламин (5,1 мл, 36 ммоль) и ацетилхлорид (2,0 мл,
29,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавл ли
этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутаннитрила (3,89 г, 91%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,67-2,06 (7Н, м), 2,37 (2Н, т, J=
6,7 Гц), 3,52 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,73 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,81-3,88
(2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,56 (1Н, д, J=13,9 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=2,1 Гц),
7,00 (1Н, дд, J=7,2, 2,3 Гц), 7,15-7,39 (4Н, м).
(3) Триэтиламин (5,14 мл, 36,7 ммоль) добавл ли к раствору гидроксиамингидрохлорида
(2,55 г, 36,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30
минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества. К фильтрату добавл ли 4-[(3R,5S)-1(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутаннитрил (3,89 г, 7,35 ммоль), полученный в
примере 157-(2), и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционный раствор
разбавл ли этилацетатом и органический слой промывали водой и водным раствором
Страница: 132
RU 2 337 100 C2
5
10
15
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[4-амино-4-(гидроксиимино)бутил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата (4,33 г) в виде неочищенного продукта.
(4) Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке
соединение из 3-[(3R,5S)-3-[4-амино-4-(гидроксиимино)бутил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата, полученного в примере 157-(3).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,70 -2,02 (4Н, м), 2,66-2,78 (2Н,
м), 2,89 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,10-3,20 (3Н, м), 3,36 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,66
(4Н, м), 3,83-3,92 (4Н, м), 4,45 (1Н, д, J=14,3 Гц), 6,12 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,3
Гц), 6,99 (1Н, дд, J-6,4, 3,4 Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,36
(1Н, дд, J=8,7, 2,4 Гц).
Пример 158
4-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)бутанова кислота
20
25
30
35
Способом, подобным способу примера 157, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,71-2,02 (4Н, м), 2,08-2,20 (2Н,
м), 2,49 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,74 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,94 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,15 (1Н,
д, J=12,1 Гц), 3,36 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,66 (4Н, м), 3,83-3,92 (4 Н, м), 4,46
(1 Н, д, J=14,3 Гц), 6,13 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=6,8, 3,0
Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=8,7, 2,1 Гц).
Пример 159
3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропионова кислота
40
45
50
(1) Триэтиламин (4,05 мл, 28,9 ммоль) добавл ли к раствору гидроксиамингидрохлорида
(2,0 г, 5,78 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30
минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества. К фильтрату добавл ли 3-[(3R,5S)-3Страница: 133
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (3,73 г, 5,78 ммоль),
полученный в примере 115-(2) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 часов.
Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом и органический слой промывали водой и
насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[(3Z)-3-амино-2{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(гидроксиимино)пропил]-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2диметилпропилацетата в виде неочищенного порошка (4,07 г, 100%).
(2) Триэтиламин (0,63 мл, 4,49 ммоль) и этил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,47 мл, 3,29
ммоль) добавл ли по капл м к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(3Z)-3-амино-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(гидроксиимино)пропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,03 г, 2,99
ммоль), полученного в примере 159-(1), в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор
концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавл ли воду (20 мл) и смесь
кип тили с обратным холодильником в течение 17,5 часов. После разбавлени реакционного раствора этилацетатом органический слой промывали водой и насыщенным
водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле с получением этил 3-[3-(2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]
пропионата (1,65 г, 70%).
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: -0,07-0,11 (6Н, м), 0,69-0,89 (9H, м), 1,04 (3Н, с), 1,09-1,15
(3Н, м), 1,29-1,38 (3Н, м), 2,09-2,14 (3Н, м), 2,32-2,60 (2Н, м), 2,85-2,95 (2Н, м),
3,18-3,29 (2Н, м), 3,61 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,68-3,72 (3Н, м, J=2,4 Гц), 3,80-3,87
(1Н, м), 3,90-4,00 (4Н, м), 4,15-4,33 (3Н, м), 4,66 (1Н, дд, J=14,0, 8,2 Гц), 5,125,29 (1Н, м), 6,34 (1Н, д, J=12,1 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=10,3, 2,2 Гц), 7,03-7,11 (1Н,
м), 7,22-7,44 (4Н, м).
(3) Комплекс трифторид бора - диэтиловый эфир (0,53 мл, 4,19 ммоль) добавл ли к
раствору этил 3-[3-(2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропионата (1,65 г, 2,09 ммоль),
полученного в примере 159-(2), в ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом и смесь
перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор разбавл ли
этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном
давлении. К раствору остатка в дихлорметане (15 мл), добавл ли триэтиламин (0,87 мл,
6,23 мл) и затем добавл ли по капл м раствор комплекса триоксид серы - пиридин (0,83
г, 5,19 ммоль) в ДМСО (3,3 мл), который был приготовлен заранее. Смесь перемешивали в
течение 20 часов. Реакционный раствор разбавл ли этилацетатом и органический слой
промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над
сульфатом магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-(3-{[(3R,5S)-1-(3ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионата (1,05 г, 75%) в виде
неочищенного порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,94 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,25 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3Н,
с), 2,90 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,42 (1Н, дд, J=17,8, 5,4 Гц),
3,57 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,73 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,80-3,93 (5Н, м),
4,16 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,54 (1Н, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1Н, дд, J=8,0, 5,4 Гц), 6,28
(1Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,98 (1Н, дд, J=6,4, 3,2 Гц), 7,13-7,21 (2Н, м), 7,36 (2Н, с).
Страница: 134
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
(4) 2 н. Водный раствор гидроксида натри (2,35 мл, 4,68 ммоль) добавл ли к
раствору этил 3-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)пропионата (1,05 г, 1,562 ммоль), полученного в примере 159-(3), в
этаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор
нейтрализовали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом,
промывали насыщенным водным раствором хлорида натри , сушили над сульфатом
магни и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали
препаративной ВЭЖХ по Гилсону (Gilson) с получением 3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовой кислоты (160 мг, 17%) в
виде порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3Н, с), 1,01-1,07 (3Н, м), 2,98 (2Н, т, J=7,1 Гц), 3,16
(1Н, д, J=12,1 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,37-3,48 (2Н, м), 3,56-3,64 (4Н, м),
3,74 (1Н, д, J=19,6 Гц), 3,82-3,96 (5Н, м), 4,43 (1Н, д, J=14,3 Гц), 4,61 (1Н, дд, J=
8,3, 5,1 Гц), 6,16 (1Н, с), 6,63 (1Н, с), 6,99 (1Н, дд, J=7,2, 2,6 Гц), 7,13-7,23
(2Н, м), 7,40 (2Н, с).
Пример 160
4-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
25
30
35
Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,93 (2H, квинтет, J=7,5 Гц), 2,172,42 (4H, м), 3,616 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,622 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,82-3,94 (1H, м),
3,89 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,15 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,99
(1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц).
Пример 161
4-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
40
45
50
Способом, подобным способу примера 122, получали указанное в заголовке соединение.
Страница: 135
RU 2 337 100 C2
1
5
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,75-2,05 (6H, м), 2,39 (2H, т, J=
7,5 Гц), 2,84 (2H, J=7,5 Гц), 2,90-3,01 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,35 (1H,
д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,80-3,92 (1H, м), 3,89 (3H,
с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,13 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,99 (1H, дд, J=
2,7, 7,2 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, с), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц).
Пример 162
4-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутанова кислота
10
15
20
25
30
Способом, подобным способу примера 55, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,12 (2H, квинтет, J=7,2 Гц), 2,49
(2H, т, J=7,2 Гц), 2,93 (2H, J=7,2 Гц), 3,17 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,29 (1H, дд, J=6,6,
15,9 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,47 (1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,614 (1H, д, J=
12,3 Гц), 3,615 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,51 (1H, т, J=6,6
Гц), 6,21 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,08 (1H,
дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34-7,43 (2H, м).
Пример 163
3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропионова кислота
35
40
45
50
(1) Пиридин (0,067 мл, 0,83 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,13
мл, 0,79 ммоль) добавл ли к раствору этил (4S)-4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4-оксобутаноата (0,25 г, 0,38 ммоль),
полученного в примере 57-(1), в дихлорметане (4 мл) при -10°C и смесь перемешивали в
течение 1 часа. После дальнейшего перемешивани при 0°C в течение 1 часа, добавл ли
насыщенный водный раствор гидрокарбоната натри (5 мл) и смесь экстрагировали
дихлорметаном (80 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным
Страница: 136
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
25
30
35
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на
силикагеле [про вл ющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2)] с получением этил 3-(5{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионата
(0,16 г, 0,25 ммоль, 66%) в виде бесцветного некристаллического порошка.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H,
с), 2,80-2,90 (2H, м), 3,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,29 (1H, дд, J=7,2, 15,9 Гц), 3,43
(1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8
Гц), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,42-4,93 (1H,
м), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=
1,5, 8,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5, 8,1), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4
Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц).
(2) Смесь этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропионата (0,1 г, 0,16 ммоль), полученного в примере 163-(1), 1 н.
водного раствора гидроксида натри (0,6 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при
пониженном давлении, разбавл ли водой (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (10
мл). Водный слой подкисл ли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и затем
экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушили над сульфатом магни и затем концентрировали при
пониженном давлении с получением 3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовой кислоты (67 мг, 0,12 ммоль, 75%) в виде белого
кристалла.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,14 (2H, т,
J=7,5 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,29 (1H, дд, J=6,3, 15,9 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62
(1H, д, J= 11,7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,44-4,52 (1H, м), 6,20
(1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5,
8,1 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32-7,42 (2H, м).
Пример 164
3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3гидроксипропионова кислота
40
45
50
Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,01 (3/2H, с), 1,04 (3/2H, с), 2,67-2,87 (2H, м),
3,10-3,22 (2H, м), 3,28-3,40 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=7,8, 14,1 Гц), 3,62 (3H, с),
3,59-3,68 (1H, м), 3,88 (3/2H, с), 3,89 (3/2H, с), 4,37-4,54 (2H, м), 5,56 (1/2H, т,
J=5,7 Гц), 5,65 (1/2H, дд, J=4,5, 8,7 Гц), 6,18 (1H, с), 6,52 (1/2H, д, J=2,1 Гц),
6,57 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,86-7,04 (2H, м), 7,10-7,20 (1H, м), 7,25-7,36 (2H, м),
8,58 (1/2H, с), 8,61 (1/2H, с).
Страница: 137
RU 2 337 100 C2
Пример 165
(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акрилова кислота
5
10
15
20
25
Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.
1
H-ЯМР (CDCI3) 6: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,32-3,51
(3H, м), 3,61 (3H, с), 3,67 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,39 (1H, т, J=6,0 Гц),
4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,169 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,173 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=1,8
Гц), 6,85-6,97 (2H, м), 7,09 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,26-7,37 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=
15,6 Гц), 8,67 (1H, с).
Пример 166
3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионова кислота
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10-3,40
(6H, м), 3,61 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,88 (3H, с), 4,38-4,46 (2H, м), 6,17
(1H, с), 6,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,90-7,00 (2H, м), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,38
(2H, м), 8,52 (1H, с).
Пример 167
4-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-5-ил)бутанова кислота
50
Страница: 138
RU 2 337 100 C2
5
10
15
20
Способом, подобным способу примера 115, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,95-2,10 (2H, м), 2,43 (1H, т, J=
7,2 Гц), 2,97 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц),
3,55 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с),
3,95 (1H, дд, J=8,4, 18,3 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц),
6,17 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,95-7,00 (1H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,36-7,42 (2H, м), 7,70 (1H, с).
Пример 168
3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметилфенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)пропионова кислота
25
30
35
40
45
Способом, подобным способу примера 119, получали указанное в заголовке соединение.
1
Н-ЯМР (CDCl3) ?: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,75 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,09-3,21
(3H, м), 3,27 (1H, дд, J=4,5, 16,5 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,58-3,74 (2H, м),
3,61 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,5, 8,4 Гц),
6,18 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,98 (1H, дд, J=3,0, 7,2 Гц),
7,10-7,21 (2H, м), 7,35-7,42 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=3,6 Гц).
Средство по насто щему изобретению дл профилактики или лечени гиперлипемии
может быть получено, например, по следующим пропис м.
В следующих далее пропис х компоненты (добавки), отличные от активного компонента,
могут быть продуктами, перечисленными в Японской фармакопее, Японском
фармацевтическом кодексе или Японских фармацевтических вспомогательных веществах.
Пример 1 изготовлени Капсула
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил] 10 мг
метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
50
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 2 изготовлени Страница: 139
RU 2 337 100 C2
Капсула
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5- 10 мг
ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
5
10
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 3 изготовлени Капсула
(1) 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- 10 мг
ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
(2) Лактоза
15
20
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 4 изготовлени Капсула
(1) (5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}- 10 мг
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
(2) Лактоза
25
30
90 мг
(3) Микрокристаллическа целлюллоза
70 мг
(4) Стеарат магни Одна капсула
10 мг
180
мг
(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному
добавл ют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.
Пример 5 изготовлени Таблетка
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил] 10 мг
метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
35
40
45
50
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
прессуют в таблетку.
Пример 6 изготовлени Таблетка
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5- 10 мг
ил)уксусна кислота
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
Страница: 140
RU 2 337 100 C2
прессуют в таблетку.
Пример 7 изготовлени Таблетка
5
(1) 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- 10 мг
ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
10
15
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
прессуют в таблетку.
Пример 8 изготовлени Таблетка
(1) ((5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}- 10 мг
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
20
25
30
35
40
(2) Лактоза
35 мг
(3) Кукурузный крахмал
150
мг
(4) Микрокристаллическа целлюллоза
30 мг
(5) Стеарат магни Одна таблетка
5 мг
230
мг
(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем
гранулируют. К гранулам добавл ют оставшиес части компонентов (4) и (5) и смесь
прессуют в таблетку.
Пример 9 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил] 10 мг
метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусна кислота
(2) Инозит
100
мг
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
20 мг
130
мг
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу в стерильных услови х. Все стадии
выполн ют в стерильных услови х.
Пример 10 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5- 10 мг
ил)уксусна кислота
(2) Инозит
100
мг
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
20 мг
130
мг
45
50
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполн ют в стерильных
услови х.
Пример 11 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- 10 мг
ил]ацетил}фенил)пропионова кислота
(2) Инозит
100
мг
Страница: 141
RU 2 337 100 C2
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
5
20 мг
130
мг
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполн ют в стерильных
услови х.
Пример 12 изготовлени Раствор дл инъекций
(1) (5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}- 10 мг
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентанова кислота
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2) Инозит
100
мг
(3) Бензиловый спирт
Одна ампула
20 мг
130
мг
(1), (2) и (3) раствор ют в дистиллированной воде дл инъекций так, что общий объем
составл ет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполн ют в стерильных
услови х.
Экспериментальный пример 1
Ингибирующа активность по отношению к сквален-синтазе
Методика определени Ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе определ ли, пользу сь
ферментным раствором, полученным по следующей методике.
Ферментный раствор (белок 0,8 мкг), полученный по следующей методике, добавл ли к
раствору (общее количество 50 мкл), содержавшему 5 мкМ [1- 3Н] фарнезилпирофосфат
(удельна активность 25 мкКи/моль), 1 мМ NADPH (НАДФ,
никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленного типа), 5 мМ MgCl2, 6 мМ
глутатион, 100 мМ калийфосфатный буфер (рН 7,4) и испытуемое лекарство (добавленное
в виде водного раствора или раствора в ДМСО), и проводили реакцию при 37°С в течение
45 минут. Остановив реакцию добавлением 150 мкл смешанного раствора
хлороформ/метанол (1:2), добавл ли 50 мкл хлороформа и 50 мкл 3 н. раствора
гидроксида натри . Затем смешивали 50 мкл хлороформного сло (нижний слой),
содержавшего продукт реакции, основным компонентом которого был сквален, с 3 мл
жидкого сцинтилл тора на основе толуола и измер ли радиоактивность смеси жидкостным
сцинтилл ционным счетчиком.
Ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе выражали через
концентрацию испытуемого лекарственного средства, необходимую дл ингибировани 50% радиоактивности, включенной в хлороформный слой (IC50, мол рна концентраци (М)). Все соединени , описанные в примерах, про вл ли высокую ингибирующую
активность по отношению к синтезу сквалена, имеющую IC50, равную 1 мкМ или менее.
Приготовление человеческого ферментного раствора
Человеческие печеночные раковые клетки HepG2 (примерно 1 х 10 9 клеток),
полученные выращиванием в модифицированной Дульбекко среде Игла, содержавшей
10% плодную сыворотку коровы (37°С, в присутствии 5% СО2), суспендировали в 10 мл
охлаждаемого льдом буфера [100 мМ калийфосфатный буфер (рН 7,4), 30 мМ
никотинамид, 2,5 мМ MgCl2], разрушали ультразвуком (30 секунд, 2 раза) и затем
центрифугировали при 10000 х g в течение 20 минут (4°С). Полученный супернатант еще
центрифугировали при 105000 х g в течение 90 минут (4°С). Осадок суспендировали в
охлаждаемом льдом 100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4) и затем центрифугировали
при 105000 х g в течение 90 минут (4°С). Осадок суспендировали в охлаждаемом льдом
100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4) (концентраци белка около 4 мг/мл). Полученную
суспензию использовали в качестве ферментного раствора.
Как видно из указанных выше результатов, соединение по насто щему изобретению
обладает высокой сквален-синтазу ингибирующей активностью.
Страница: 142
RU 2 337 100 C2
5
10
Промышленна применимость
Поскольку соединение по насто щему изобретению обладает сквален-синтазу
ингибирующей активностью, холестеринпонижающей активностью и
триглицеридпонижающей активностью, про вл ет высокую избирательность при передаче
к органу-мишени и имеет широкие пределы безопасности, то оно полезно в качестве
средства дл профилактики или лечени гиперлипемии как снижающее уровень липидов
средство и также полезно дл профилактики или лечени артериосклероза.
Формула изобретени 1. Соединение, представленное формулой [I]:
15
20
25
30
35
40
45
где кольцо А представл ет собой бензольное кольцо, замещенное галогеном, и кольцо В
представл ет собой бензольное кольцо, замещенное двум низшими алкокси группами,
имеющими 1-4 атома углерода, кольцо С представл ет собой бензольное кольцо или 5членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, необ зательно
замещенное заместителем, выбранным из группы, состо щей из карбоксильной группы, С1алкильной группы, С2-7алканоилокси-С1-6алкильной группы, фенил-C1-4алкильной группы,
4
фенильной групп, необ зательно замещенной карбоксильной группой, или оксогруппы, R 1
представл ет собой С1-6алкильную группу, необ зательно замещенную гидроксильной
группой, котора необ зательно замещена С2-20алканоилом
или С1-7алкилом, Х 1а представл ет собой св зь или C1-6алкилен, необ зательно
замещенный гидрокси или оксо, X 1b представл ет собой св зь или C1-6алкилен,
необ зательно замещенный гидрокси или оксо, X 2 представл ет собой св зь, -?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
3 024 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа