close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

тромболитическая терапия при остром

код для вставкиСкачать
ФГБУ НИИ Фармакологии СО РАМН
Удут В.В.
ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА ВНЕ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ОТДЕЛЕНИЯ
Томск - 2013
Оглавление
АТЕРОТРОМБОЗ КАК МЕХАНИЗМ ОККЛЮЗИИ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ5
ВРЕМЯ СПАСАЕТ МИОКАРД5
ЕЩЁ РАЗ О ТРОМБОЛИЗИСЕ9
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТРОМБОЛИЗИС10
Бактериальные активаторы плазминогена11
Тканевые активаторы плазминогена13
Экзогенная тромболитическая протеиназа - Тромбовазим.15
Донорский плазмин - Фибринолизин(r).16
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОМБОЛИЗИСА - ПРИЗНАКИ РЕПЕРФУЗИИ МИОКАРДА18
ПЛАЗМИН ДОРОГОЙ ЦЕНОЙ СПАСАЕТ МИОКАРД19
Геморрагические осложнения19
Реперфузионные нарушения ритма сердца.20
Препарат20
Гипотония при введении активаторов плазминогена21
Аллергические реакции21
Разрывы миокарда21
Феномен "no-reflow".21
СОПУТСТВУЮЩАЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ22
Гепарины22
Фондапаринукс23
Прямые ингибиторы тромбина24
Антагонисты витамина К25
Аспирин25
Тиенопиридины25
ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО ТРОМБОЛИТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВНЕ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ОТДЕЛЕНИЯ.26
ЛИТЕРАТУРА:33
Список сокращений
АД - артериальное давление
АСК - ацетилсалициловая кислота
ВГН - верхняя граница нормы
ДГЭ - догоспитальный этап
ОИМ - острый инфаркт миокарда
ИСКА - инфаркт-связанная коронарная артерия
КА - коронарная артерия
КАГ - коронарная ангиография
КФК - креатинфосфокиназа
НМГ - низкомолекулярный гепарин
НФГ - нефракционированный гепарин
ОИМ - острый инфаркт миокарда
ОКС - острый коронарный синдром
СК - стрептокиназа
СМП - скорая медицинская помощь
ТЛТ - тромболитическая терапия
УК- урокиназа
ФГ - фибриноген
ФЖ - фибрилляция желудочков
ЧКВ - чрезкожное коронарное вмешательство
ВВЕДЕНИЕ
Смертность от инфаркта миокарда в нашей стране составляет 45 случаев на 100 тыс. населения, средняя летальность колеблется от 16 до 28%. При этом в ряде регионов этот показатель гораздо выше среднего по стране (29% в Магаданской области, 23% в Тыве). По информации Научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) в России ежедневно вызывают скорую медицинскую помощь по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) около 25 тысяч больных ИБС. В настоящее время наиболее эффективными, патогенетически обоснованными методами лечения острого инфаркта миокарда являются тромболитическая терапия (ТЛТ) и коронарная ангиопластика. Круглосуточная экстренная ангиопластика в России проводится только в нескольких медицинских центрах крупных городов, поэтому этот метод лечения практически не влияет на статистику исходов заболевания в целом по стране. Казалось бы, тромболитическая терапия, которая требует значительно меньших финансовых и организационных затрат, должна проводится повсеместно, но даже она выполняется далеко не во всех медицинских учреждениях в силу ряда причин. К основным из них следует отнести недостаточную обеспеченность лекарственными средствами с этой направленностью действия, присутствием ряда иногда фатальных осложнений, возникающих на фоне её проведения, и, конечно же, методическим сопровождением оптимального подбора собственно фибринолитиков вкупе с иными антитромботическими средствами. Именно поэтому до сих пор злободневны решения задач дальнейшего совершенствования методик и внедрения тромболизиса в практическое здравоохранение. Учитывая масштабы и социальную значимость проблемы лечения ОКС, в 2008 году в России была принята Федеральная Программа по реализации мероприятий, направленных на совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 24 февраля 2011 года состоялось заседание Экспертного совета по здравоохранению при Комитете Совета Федерации по социальной политике и здравоохранению "Актуальные вопросы оказания медицинской и социальной помощи больным с острым коронарным синдромом в РФ". По итогам заседания был принят ряд решений, одно из которых призвано обеспечить высокоэффективную догоспитальную помощь больным с инфарктом миокарда. Проблему улучшения качества лечения больных с острым инфарктом миокарда вне специализированных отделений, в условиях центральных районных больниц и даже сельских участковых больниц сейчас решить существенно проще, чем кажется на первый взгляд. Более чем 20-летний опыт применения тромболитической терапии позволил сфокусировать внимание врачей некардиологических специальностей на её ключевых позициях и обозначить чёткий алгоритм лечебной тактики при данной нозологии. Мы надеемся, что представленные материалы окажут существенную методическую помощь в лечении больных с острым инфарктом миокарда вне специализированных кардиологических отделений. АТЕРОТРОМБОЗ КАК МЕХАНИЗМ ОККЛЮЗИИ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ
Развитие острого коронарного синдрома, в том числе и инфаркта миокарда, происходит в подавляющем большинстве случаев в результате или разрыва атеросклеротической бляшки или эрозии эндотелия на ней. Атеросклероз коронарных артерий можно рассматривать как доброкачественное заболевание, так как его медленное прогрессирование сопровождается развитием коллатералей и, при отсутствии коронарного тромбоза, не создает большой опасности для жизни человека [47]. Абсолютное большинство случаев ОКС - до 75% обусловлены разрывом бляшки с распадом [45]. Внутрисосудистый тромбоз на месте повреждения эндотелия определяет клинический вариант большинства осложнений ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть) [40, 90]. Первичный тромб составляет "тромбоцитарная пробка", создающая основу для формирования фибринового сгустка, вызывающего окклюзию коронарной артерии. При окклюзирующем тромбе обычно развивается острое повреждение миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. В случаях неполной окклюзии КА, а также быстрого самопроизвольного, медикаментозного или механического восстановления проходимости артерии инфаркт удается предотвратить или развивается мелкоочаговый инфаркт миокарда. При этом формируется ОКС без подъема ST. Доказанная роль активации симпатической нервной системы в патогенезе ОИМ (инфаркт миокарда происходит чаще всего по утрам, особенно в первый час после пробуждения [52], при эмоциональном стрессе [49], физическом напряжении [92], при похолодании [70]) позволила разработать технологию успешного применения β-блокаторов для вторичной профилактики ИМ, препаратов которые не обладают выраженным противотромботическим действием. ВРЕМЯ СПАСАЕТ МИОКАРД
Тромботический процесс в ИСКА при ОИМ, как правило, претерпевает изменения, приводящие к коронарной окклюзии с эпизодами миокардиальной ишемии и вероятным спонтанным коронарным открытием, за счет выделения вазоактивных продуктов анаэробного гликолиза [10]. При этом частота рецидивов инфаркта миокарда в течение госпитального периода у больных после спонтанной реперфузии КА выше, что может быть объяснено сохраняющимся высоким тромбогенным потенциалом крови, реализующимся в диссеминированные из основного тромба тромботические очаги микроциркуляторного русла миокарда, либо истощением плазминовой активности. В некоторых работах была показано влияние на частоту спонтанной реперфузии препарата верапамил [5, 12, 13, 14]. Таким образом, у больных со спонтанной реперфузией более остро встает проблема профилактики реокклюзии КА. Основой эффективного лечения больных с острым инфарктом миокарда с элевацией зубца ST является наиболее быстрое восстановление кровотока в ИСКА и кардиоваскулярная стабилизация. Восстановление антеградного кровотока является не самоцелью, а средством к тому, чтобы остановить процесс некроза и восстановить жизнеспособный миокард, который до реперфузии находится в состоянии ишемии и повреждения, и тем самым ограничить окончательный размер инфаркта миокарда. Если реканализация ИСКА и реперфузия миокарда завершаются до начала необратимого повреждения, некроза не происходит, но продолжается депрессия миокардиальной функции на уровне энергетического обмена клеток. Для описания постишемической дисфункции миокарда без некроза, которая является временной и проходит после стабилизации энергетического клеточного потенциала, был предложен термин "оглушенный миокард".
Максимальная эффективность лечения ограничивается "терапевтическим окном" в 2-3 часа от появления клинических симптомов, затем вероятность благополучного исхода равномерно снижается с течением времени. По данным академика Е.И.Чазова, представленным на Конгрессе кардиологов в 2010 году, в России среднее время от момента развития симптомов до госпитализации составляет 4 ч 28 мин, из них 53 мин - это время от приезда скорой помощи до доставки в стационар. Статистика времени вызова "Скорой помощи" при возникновении сердечного приступа по регионам России колеблется от 50 минут до 10,5 часов. Таким образом, очевидно, что в реальной клинической практике имеет место противоречие между потенциальными и фактическими возможностями эффективного лечения ОИМ. При этом наиболее перспективным видится возможность начала реализации реперфузионной стратегии на догоспитальном этапе и вне специализированных отделений.
Известно, что эффективность ТЛТ снижается со временем в параболической зависимости: чем раньше удается провести лечение, тем больше шансов на спасение жизни пациента. Ниже на рисунке представлены критические временные параметры успешности интенсивной терапии ОИМ [50]. Восстановление коронарного кровотока в течение первых 2-х часов заболевания способно даже предотвратить развитие крупноочагового некроза миокарда, что получило название "абортированный инфаркт". Уменьшение времени от начала ангинозного приступа до введения тромболитика является реальной возможностью улучшения прогноза заболевания и уменьшения летальности. Значит, наиболее эффективный путь - проведение ТЛТ на догоспитальном этапе. Известно, что спонтанный тромболизис в ИСКА случается примерно у 25% больных, поэтому только у этих пациентов-"счастливчиков", можно рассчитывать на успех проведения комбинированной терапии без применения тромболитических препаратов или первичного чрезкожного коронарного вмешательства (ЧКВ). У больных острым инфарктом миокарда неотложные реперфузионные мероприятия, будь то медикаментозный тромболизис или ЧКВ, являются фундаментальными составляющими лечебной стратегии. Приверженцы первичного ЧКВ утверждают, что по эффективности восстановления адекватного кровотока в окклюзированной артерии данный метод обеспечивает лучшие показатели по снижению летальности и частоте реинфарктов без риска внутричерепного кровоизлияния. Однако, применение ЧКВ, как "золотого стандарта" лечения больных с острым инфарктом миокарда в настоящий момент невозможно, в силу достаточно длительной задержки по времени до начала операции. Именно это во многом и определяют преимущественную приверженность стратегии медикаментозного тромболизиса. Действительно, по данным НЦССХ им. А. Н. Бакулева число ЧКВ при ОКС в расчете на 1 миллион населения в среднем по России составляет 125, в то время как, в Болгарии - 236, Испании -251, Италии - 376, Норвегии - 560, Чехии - 657, Польше - 697, Германии - 730, соответственно. Существует большая разница в оказании медицинской помощи в различных регионах России: в Сибирском Федеральном округе число ЧКВ при ОКС составляет 280 процедур на 1 миллион, а в Дальневосточном всего - 24. Очевидно, что в отдалённых и обширных по территории регионах с относительно небольшим населением и малым числом крупных населённых пунктов, широко внедрить практику ЧКВ, как способа выбора лечения острого инфаркта миокарда, чрезвычайно затруднительно. На примере двух регионов Урала и Западной Сибири представлена статистика по распределению больных с ОИМ, получающих ТЛТ или эндоваскулярные вмешательства ЭВВ (%) [22]. Метод реперфузииЧелябинская обл.Омская обл.городсел.местностьгородсел.местностьТЛТ
7,41,29,62,1ЭВВ
0,3-1,1- Получается, что есть весьма значимые резервы по улучшению показателей качества лечения больных с ОИМ. В крупных городах необходимо увеличивать количество специализированных ангиохирургических отделений, а в небольших городах и сельской местности активно внедрять тромболитическую терапию, как единственно возможный на сегодняшний день, высокоэффективный метод лечения ОИМ.
Тромболитическая терапия имеет практически глобальный доступ и обычно выполняется с небольшой задержкой времени. Тромболитическую терапию можно провести в любом лечебном учреждении, даже не терапевтического профиля, где диагностирован острый инфаркт миокарда. Важным преимуществом ТЛТ является возможность искусственно расширить терапевтическое окно острого инфаркта миокарда за счёт догоспитального тромболизиса. Главным преимуществом догоспитального тромболизиса по сравнению с началом терапии в стационаре, является выигрыш во времени. Многочисленными клиническими исследованиями установлено, что результаты раннего начала ТЛТ на догоспитальном этапе сопоставимы по эффективности с ЧКВ. Преимущества переноса начала ТЛТ на догоспитальный этап были показаны в многоцентровых рандомизированных клинических испытаниях ещё в 1993 году (EMIP) и 1994 году (GREAT). Согласно данным, полученным в ходе исследования CAPTIM (2003), результаты раннего начала ТЛТ на догоспитальном этапе сопоставимы по эффективности с результатами прямой ангиопластики и превосходят результаты терапии, начатой в стационаре. В исследовании CAPTIM и других исследованиях было показано, что в отношении смертности ранний (идеально - неотложный догоспитальный) тромболизис в пределах первых 2 ч после возникновения симптомов ОИМ по эффективности превосходит ЧКВ. В рамках программы Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) по оптимизации лечения различных патологических состояний на догоспитальном этапе было проведено открытое рандомизированное исследование "НОКС" на 13 станциях СМП России и Казахстана, одной из задач которого была оценка эффективности проведения тромболитической терапии на догоспитальном этапе. Результаты данного исследования свидетельствуют, что проведение догоспитального тромболизиса позволяет добиться существенного снижения летальности (летальность при догоспитальном тромболизисе - 13%, при стационарном тромболизисе - 22,95%), а также частоты развития постинфарктной стенокардии без существенного влияния на частоту развития рецидивов инфаркта миокарда и появления признаков сердечной недостаточности.
ЕЩЁ РАЗ О ТРОМБОЛИЗИСЕ
Структурной основой тромба является фибрин, это общеизвестно. Надёжность тромбирования повреждённого сосуда обеспечивается увеличением содержания фибрина в тромбе. Каждый час после образования тромба происходит удвоение количества фибрина в нём и уменьшения числа тромбоцитов. Феномен физиологического растворения фибрина и, соответственно, тромба в организме человека обеспечивается единственным протеолитическим ферментом - плазмином, который, в свою очередь, образуется из плазминогена. Процесс превращения плазминогена в плазмин традиционно называют активацией плазминогена, хотя по своей сути происходит частичный сайтспецифичный гидролиз профермента-плазминогена. Важной особенностью естественного фибринолиза является то обстоятельство, что растворение фибрина плазмином ограничен. Одна молекула плазмина способна гидролизовать 10 аминных связей, после чего фибринолиз угасает. Причина заключается в ингибировании плазмина продуктами деградации фибрина (ПДФ). Молекулярный механизм заключён в связывании активного центра плазмина лизиновыми группировками ПДФ - феномен отрицательной обратной связи. Поддержание фибринолиза требует дополнительного превращения плазминогена в плазмин, а этот процесс, в свою очередь, лимитирован концентрацией плазминогена в крови человека. Таким образом, чем старше тромб и/или больше его масса, время его растворения (фибринолиза) удлиняется. Терапевтический тромболизис также, как и физиологический, обеспечивается ферментативным расщеплением фибрина сериновой протеиназой, которая может быть либо собственным плазмином, превращенным из плазминогена, либо введённым донорским плазмином, либо экзогенной тромболитической протеиназой. Известно, что при применении активаторов плазминогена происходит существенно снижение концентрации фибриногена крови и возникают геморрагические осложнения. Этот побочный эффект не относится непосредственно к действию активаторов плазминогена. Необходимо помнить, что плазмин, будучи т.с. физиологической протеиназой системы гемостаза, достаточно агрессивный фермент и его протеолитическое действие распространяется не только на фибрин, но и на факторы свёртывания крови белковой природы. Под действием плазмина происходит гидролиз белковых молекул фибрина, фибриногена, гликопротеинов мембран тромбоцитов, факторов V, VIII и XII, компонентов комплемента Cl, С3 и С5. Именно быстрым превращением плазминогена в плазмин под действием активаторов плазминогена объясняются побочные эффекты тромболитической терапии активаторами плазминогена. Экзогенная тромболитическая протеиназа не гидролизует факторы свёртывания и поэтому её тромболитическое действие строго специфическое. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТРОМБОЛИЗИС
Классификация препаратов для медикаментозного тромболизиса:
1. Активаторы плазминогена
* Бактериальные активаторы плазминогена (БАП)
* Тканевые активаторы плазминогена (ТАП)
2. Донорский плазмин * Фибринолизин
3. Экзогенная тромболитическая протеиназа (ЭТП)
* Тромбовазим
Как было сказано выше, образование большого количества плазмина в крови приводит к гидролизу факторов свёртывания, прежде всего фибриногена, и геморрагическим осложнениям. С этих позиций тромболитические препараты, действие которых основано на гидролизе фибрина плазмином классифицируются на 2 категории: фибринспецифические и нефибринспецифические. Нефибринспецифические после введения их в кровоток, превращают плазминоген в плазмин во всём кровяном русле, даже если молекул фибрина в сосудах нет - оказывают системный фибринолиз и протеолиз факторов свёртывания. Фибринспецифические оказывают таргетное превращение плазминогена в плазмин на молекуле фибрина, т.е. в месте образовавшегося тромба. Активация не связанного с фибрином плазминогена при этом происходит тоже, но в меньшей степени. Донорский плазмин очевидно весьма агрессивен, оказывая системный фибринолитический эффект он неизбежно будет гидролизировать факторы свёртывания. Отдельно необходимо представить экзогенную тромболитическую протеиназу, которая разрушает только полимеризованные и неструктурированные белки, её протеолитическое действие не распространяется на глобулярные белковые структуры. Таким образом, она является строго фибринспецифичной протеиназой. Ведение в кровоток ЭТП приводит к разрушению полимеризованного фибрина, т.о. происходит разрушение каркаса тромба и параллельный лизис клеточного детрита в "старом" тромбе. При этом ЭТП не гидролизует факторы свёртывания (концентрация фибриногена остаётся прежней). Проблема аллергогенности чужеродной для человека ЭТП в лекарственном препарате Тромбовазим(r) решена посредством пегилирования молекулы протеиназы: к ферменту "пришиты" молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГа), которые блокируют рецепторный контакт с иммунокомпетентными клетками. Это устраняет не только проблему аллергогенности в момент введения препарата, но и позволяет повторно вводить Тромбовазим для достижения тромболитического эффекта. Фибринспецифические тромболитикиНефибринспецифические тромболитики
Тромбовазим Альтеплаза
Тенектеплаза
Проурокиназа
Урокиназа Стрептокиназа
Стафилоктназа
Фибринолизин Бактериальные активаторы плазминогена
Стрептокиназа. Стрептокиназа - прямой активатор плазминогена, продуцируется С-штаммами -гемолитического стрептококка группы С. Это одноцепочечный полипептид, не содержащий углеводов, с молекулярной массой 47 000 Да. Чтобы активировать фибринолитическую систему, СК образует комплекс с плазмином, молекула которого при этом претерпевает конформационные изменения, приводящие к обнажению его активного центра. Комплекс стрептокиназа-плазминоген играет роль фермента в превращении плазминогена в плазмин, причем он активизирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободно циркулирующие молекулы плазминогена [46]. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем объясняется снижение уровня фибриногена плазмы крови на фоне тромболизиса. Период полураспада СК составляет 15-25 мин. СК антигенна и может вызывать аллергические реакции, включая анафилаксию. В крови человека всегда присутствуют антитела против стрептокиназы, что обусловлено большой распространенностью стрептококковой инфекции в популяции, однако частота развития анфилаксии невысока - 0,1% [18]. Титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после введения препарата, причем их количество может более чем в 1 000 раз превышать исходный уровень. У части больных титры антистрептокиназных антител остаются высокими до полугода, в других случаях - до нескольких лет, делая неэффективным и небезопасным повторное применение препарата [58]. В то же время повторное введение стрептокиназы в течение первых 72 ч после ее введения эффективно и безопасно у большинства больных.
Для решения вопроса в начале 80-х гг. было проведено первое крупномасштабное исследование эффективности тромболизиса при ОИМ, которое называлось GISSI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarcto Miocardico) [57]. В это итальянское исследование было включено 11 806 больных ОИМ, половине из которых в течение первых 12 ч заболевания было введено 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 1 ч. Конечной точкой исследования являлась летальность. Впервые было показано, что: 1. Применение тромболизиса снижает летальность при ОИМ. 2. Эффективность тромболизиса зависит от промежутка времени между началом заболевания и введением СК. При начале терапии в первый час заболевания, в первые 2-3 и 3-6 ч летальность составила соответственно 8,2, 9,2 и 11,7% против 14,1% в контрольной группе. То есть, чем раньше начинается ТЛТ, тем выше ее эффективность. Эти выводы принципиально были подтверждены в исследовании ISIS-2. Более 17 тыс. больных были рандомизированы в 4 группы: СК, аспирина, СК+аспирин и контрольную. Оказалось, что 5-недельная летальность в группе СК снизилась на 25%, в группе аспирина - на 23%, а в группе СК+аспирин - на 42%. То есть дополнительно к подтверждению эффективности применения при инфаркте миокарда СК была продемонстрирована высокая эффективность назначения аспирина. Результаты выше перечисленных исследований явились доказательной основой современной стратегии лечения ОИМ: как можно раньше проводить ТЛТ, аспирин, и в ряде случаев - гепарин. После этого было проведено еще большое количество исследований по изучению эффективности СК при ОИМ, в том числе с ангиографическим контролем. Во многих из них стрептокиназа выступала уже как стандартный тромболитик, в качестве контроля для изучения новых тромболитических препаратов [69]. Проведенный метаанализ результатов исследований с ангиографическим контролем показал, что при введении стрептокиназы частота реперфузии КА составляет: на 60 минуте лечения в среднем 44%, на 90 минуте - 48%, через 3 часа - 72%, а от 24 часов до 21 суток - от 75 до 85%, что статистически значимо выше, чем в контрольной группе без тромболизиса [54]. В настоящее время в развитых странах основным тромболитиком стал тканевой активатор плазминогена, но он почти в 10 дороже, чем стрептокиназа, потому она продолжает широко использоваться, особенно в развивающихся странах [43, 76].
Стафилокиназа. Стафилокиназа - одноцепочечный белок без дисульфидных мостиков, содержащий 136 аминокислот, секретируемый некоторыми штаммами Staphylococcus aureus. В настоящее время стафилокиназу получают ДНК-рекомбинантным методом, что определяет ее высокую стоимость по сравнению со стрептокиназой. В 1995 г. проведено сравнение эффективности применения стафилокиназы и альтеплазы при ОИМ. 100 больных не старше 75 лет в первые 6 часов ОИМ с решением о проведении тромболизиса рандомизировали на 2 группы: стафилокиназы и альтеплазы. В первой части работы стафилокиназу вводили в дозе 10 мг за 30 мин, затем 20 мг за 30 мин. Основными конечными точками были степень перфузии по коронарной артерии и уровень общего фибриногена на 90 минуте тромболизиса. Степень 3 перфузии по TIMI была достигнута в группах стафилокиназы и альтеплазы в 62% и 58% случаев соответственно. В группе 10 мг стафилокиназы эта частота была 50%, в в группе 20 мг - 74%. Снижения уровня фибриногена в группе стафилокиназы не отмечено, тогда как в группе альтеплазы произошло его снижение и это различие между группами было статистически значимо. Частота геморрагических осложнений между группами не различалась. Количество летальных исходов было меньше в группе стафилокиназы: 0 против 5 (р<0,05). Летальность была обусловлена смертью в первые 48 часов после наступления ОИМ на фоне кардиогенного шока. Сделан общий вывод, что стафилокиназа как минимум не менее эффективна, чем альтеплаза [88]. Но в настоящее время стафилокиназы у нас на рынке нет.
Перечисленные выше особенности активаторов плазминогена позволили предложить дифференцированный подход к их назначению [15]: Тканевые активаторы плазминогена предпочтительно использовать у больных:
- моложе 75 лет, т.к. у них ниже риск развития геморрагического инсульта;
- при обширном переднем инфаркте миокарда, т.к. исход в этом случае в наибольшей степени зависит от скорости реперфузии коронарной артерии;
- лечение ИМ в первые 4 часа от начала ангинозного приступа, т.к. в первые часы наиболее значима скорость реперфузии коронарной артерии;
- пациент уже получил стрептокиназу и произошло накопление антител;
- при АД ниже 140 мм.рт.ст., т.к. ниже риск инсульта и выраженной гипотонии.
Бактериальные активаторы плазминогена предпочтительно использовать у больных:
- пожилого и старческого возраста (при СК меньше риск инсульта);
- наличие повышенного АД, т.к это тоже риск развития геморрагического инсульта;
- лечение ИМ позже, чем через 4 часа от развития приступа, т.к. при этом уже снижается значимость скорости наступления реперфузии КА;
- нетрансмуральные, нижние ИМ, т.к. при таких инфарктах меньше риск развития осложнений. Тканевые активаторы плазминогена
Альтеплаза. Тканевой активатор плазминогена (ТАП, t-PA) был создан в начале 80-х гг. в лаборатории Boehringer Ingelheim. Это белок, который синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. В отличие от СК, которая активирует плазменный плазмингоген, вызывая системное литическое состояние, ТАП переводит тканевой плазминоген в активный тромбин только в присутствии фибрина. Таким образом, он является фибриноспецифичным и не обладает выраженным системным действием. ДНК-рекомбинантным методом был создан промышленный продукт - альтеплаза , который выпускается в настоящее время с торговым названием "Актилизе(r)". В отличие от СК он имеет короткий период инактивации. Период полураспада составляет 4-8 мин, что требует достаточно продолжительного введения для поддержания терапевтической концентрации в крови. В 80-х гг. проводились сравнительные исследования СК и альтеплазы. В нескольких исследованиях с ангиографическим контролем было показано, что 3-х часовая инфузия альтеплазы достоверно чаще вызывает реперфузию КА на 60-й и 90-й минутах тромболизиса по сравнению со стрептокиназой [55]. Учитывая важное значение скорости реперфузии КА, логично было ожидать снижения летальности в группах с альтеплазой, но в исследованиях TIMI-1 (290 больных), GISSI-2 (10 372 пациента), ISSIS-3 (41 299 больных) не было обнаружено достоверного различия в летальности между группами СК и альтеплазы. И только в исследовании GUSTO-I, в которое включено 41 021 больных было показано, что ускоренный режим введения альтеплазы (100 мг за 90 мин) позволил уменьшить 30-дневную летальность по сравнению со СК: 6,3 против 7,2%, соответственно (р=0,001) [82]. Казалось бы, что точки над "i" расставлены и преимущество альтеплазы доказано. Но такая однозначная оценка результатов ограничена следующими обстоятельствами: 1. Достоверное различие в смертности наблюдалось только среди больных, которые лечились в США. В других странах такого различия не было [86]. 2. В группе альтеплазы развилось больше инвалидизирующих инсультов: 0,72 против 0,54% (р=0,03). При этом комбинированная конечная точка (смерть+инсульт) в группе альтеплазы все-таки осталась ниже: 6,9 против 7,8% (р=0,006). Повышение частоты геморрагических инсультов при применении фибринспецифических тромболитиков по сравнению со стрептокиназой отмечено также в более позднем метаанализе [44].
a. В рамках исследования GUSTO-I проводилось подисследование: 2 431 больным выполнялась ангиография [81]. Оказалось, что эффективный кровоток (по ТIMI 2-3) в инфаркт-связанной коронарной артерии к 90-й минуте от начала ТЛТ в группе альтеплазы был достигнут 81% случаев, а в группе СК - только в 60% случаев. Но через 3 ч различия по этому показателю уже не определялось. При повторной ангиографии на 5-7-е сутки заболевания частота реокклюзии составила: в группе альтеплазы - 5,9%, а в группе СК - только 5,5%. В исследовании GUSTO-I проводилось подисследование по изучению соотношения стоимость/эффективность тромболизиса альтеплазой по сравнению с СК. Один год спасенной жизни больного в результате проведения тромболизиса не СК, а альтеплазой "стоит" 32 678 долларов США [65]. Это соотношение более эффективно/выгодно при передних ИМ и менее эффективно при нижних ИМ и у больных молодого возраста. Таким образом, недостатками альтеплазы по сравнению с СК являются: высокий риск реокклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии, высокий риск кровоизлияния в мозг, обязательная необходимость параллельной инфузии гепарина и высокая стоимость. Поэтому при выборе альтеплазы для тромболитической терапии необходимо учитывать не только ее достоинства, но и недостатки.
Тенектеплаза. Для улучшения фибринолитических характеристик препарата, снижения риска кровотечений методом генной инженерии были созданы модификации молекулы ТАП: ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена, r-PA), ланотеплаза (n-PA), тенектеплаза (TNK-tPA). Эти препараты имеют более долгий период полувыведения, что позволяет вводить их в виде болюса. Наиболее удачная модификация молекулы ТАП - препарат тенектеплаза (Метализе(r)). В результате получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным тканевым активатором плазминогена. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований ASSENT-I и ASSENT-II, опубликованные в 1999 г., показали, что оба тромболитичеких средства - Метализе(r) и Актилизе(r) - при применении у больных с инфарктом миокарда одинаково эффективны. Несомненным преимуществом Метализе(r) при использовании его у этой категории пациентов является улучшенный профиль безопасности препарата и возможность его однократного болюсного введения. В исследовании ASSENT-1 была определена наиболее оптимальная доза этого препарата: 30-50 мг в зависимости от веса пациента [85]. Используя эту дозу, в исследовании ASSENT-2 проводилось сравнение альтеплазы (n=8 462) и тенектеплазы (n=8 488). Хотя частота нецеребральных кровоизлияний и необходимости гемотрансфузий была меньше в группе тенектеплазы, чем альтеплазы - 26,4% против 28,9%, (p=0,0003) и 4,2% против 5,5% (p=0,0002) соответственно, смертность в течение тридцати суток в обеих группах не различалась: 6,18% в группе, получавшей тенектеплазу, и 6,15% в группе с альтеплазой. Частота геморрагических инсультов составила соответственно 1,78 и 1,66%. Был сделан вывод об одинаковой терапевтической ценности обоих препаратов, но отмечена более простая методика применения нового тромболитика [87].
Проурокиназа. История этого препарата начинается с фермента урокиназы, который вырабатывается клетками почечной ткани. Его выделяют из мочи здоровых молодых людей, или из клеточной культуры почки человека, или методом генной инженерии. Урокиназа (УК), как и стрептокиназа является фибриннеспецифичным тромболитиком, т.е. активирует плазминоген свободно циркулирующий в кровотоке. Период полураспада УК составляет 9-16 мин. Введенная парентерально, УК захватывается печенью, где осуществляется ее метаболизм. Большим преимуществом УК перед СК является отсутствие к ней антител, т.е. ее неаллергенность. В 1979 г. была выделена еще одна форма УК. Она имеет такую же молекулярную массу, как высокомолекулярная УК, но отличается от нее следующими свойствами: имеет одноцепочечную структуру и проявляет сродство к фибрину. Эта форма УК была названа проурокиназой. Наиболее известна проурокиназа под торговым названием Саруплаза(r) (scu-PA). Scu-PA циркулирует в крови в виде комплекса со специфическим ингибитором и только в присутствии фибрина этот комплекс диссоциирует и scu-PA может проявлять свою фибринолитическую активность [69]. В исследовании SESAM, в которое было включено 473 пациента в первые 6 часов ОИМ, было показано, что достоверных различий по частоте реперфузии и реокклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии при использовании саруплазы и альтеплазы нет [33]. В исследовании COMPASS сравнивалась эффективность саруплазы и стрептокиназы. Месячная летальность в группе саруплазы оказалась достоверно меньше: 5,7 против 6,7% (p<0,01). Это различие сохранялось и в течение года: 8,2 против 9,6%. Но при этом геморрагических инсультов в группе саруплазы было больше: 0,9 против 0,3% [80]. Этот результат в какой-то степени аналогичен результату по сравнению альтеплазы и стрептокиназы. В лаборатории генной инженерии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России была получена модифицированная молекула нативной проурокиназы - Пуролаза(r). Результатом изменения аминокислотной последовательности стало удлинение периода полувыведения препарата в 3 раза: с 9 до 30 мин. В отделе неотложной кардиологии Российском кардиологическом научно-производственном комплексе (кардиоцентре) МЗ РФ были проведены клинические исследования Пуролазы(r) при остром инфаркте миокарда [23]. В исследование было включено 237 больных ОИМ в первые 6 ч заболевания. Всем больным вводилась Пуролаза по следующей схеме: 20 мг препарата растворялись в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и вводились в/в болюсом за 1 мин с последующей инфузией 60 мг препарата в 100 мл физ. р-ра за 1 ч. На фоне инфузии Пуролазы(r) начинали инфузию гепарина в/в болюсом 60 Ед/кг (но не более 4 000 Ед), а далее инфузия со скоростью 1 000 Ед/ч на протяжении 48 ч под контролем АЧТВ. В течение 3 ч оценивались косвенные признаки реперфузии коронарной артерии по ЭКГ и достижение пика КФК до 16 ч от начала заболевания. Согласно этим критериям, коронарная реперфузия была достигнута у 176 (74%) больных. Несмотря на то, что Пуролаза(r) обладает фибринспецифичностью, при ее введении отмечаются признаки системного фибринолиза: достоверное снижение уровня фибриногена (у 28% больных < 1,0 г/л) и α2-антиплазмина. По-видимому, эти явления связаны с образованием двухцепочечной формы молекулы, лишенной фибринспецифичности. "Малые" кровотечения (из мест пункций, кровоточивость десен, микрогематурия) отмечались у 26 (11%) больных; "большие" кровотечения - в 0,4% случаев: у одного больного развился геморрагический инсульт, после которого больной выжил, но сохранилась тяжелая неврологическая симптоматика. Экзогенная тромболитическая протеиназа - Тромбовазим. С целью создания безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в России было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствами под торговым названием Тромбовазим(r). Действующим компонентом Тромбовазима(r) являются протеолитические ферменты бактерий рода Bacillus, которые активно расщепляют пептидную связь между аминокислотами в белках. Изначально бактерии рода Bacillus обладают низкой патогенностью, но для полного исключения иммунотоксических свойств и аллергогенности в лекарственном средстве молекула фермента пегилирована, т.е. соединена с инертным полимерным носителем полиэтиленгликолем (ПЭГ). Пегилированные ферменты обладают рядом преимуществ по сравнению с обычными ферментными препаратами. Это высокая стабильность, снижение аллергенности, возможность повторного применения. Токсикологическими исследованиями было показано, что согласно ГОСТ 12.1.007-76 Тромбовазим относится к 4 классу токсичности - "вещества малоопасные" [11]. Эффект Тромбовазима носит дозозависимый характер [19]. Среднее время достижения реперфузии ИСКА Тромбовазимом(r) и активаторами плазминогена примерно одинаковы, частота реперфузии ИСКА у Тромбовазима(r) несколько ниже. Тромбовазим(r) по параметру безопасности и хорошей переносимости превосходит все имеющиеся тромболитики за счёт того, что не снижает концентрацию фибриногена и других факторов свёртывания поскольку Тромбовазим(r) не является активатором плазминогена. Тромбовазим(r) не активирует брадикинин-кининовую систему и в результате значимо не снижает АД в отличие от других тромболитиков, особенно стрептокиназы [3]. Донорский плазмин - Фибринолизин(r).
По своей сути Фибринолизин(r) это - физиологический компонент естественной противосвертывающей системы. Оказывает прямое фибринолитическое действие. Стимулирует как тканевой фибринолиз (растворение тромба), так и системный фибринолиз (разрушение фибриногена), в результате чего при его использовании могут развиваться гипофибриногенемия и кровотечение. При назначении фибринолизина лизис фибринового сгустка осуществляется снаружи, поскольку средство не способно проникать внутрь организованного тромба (РУ ЛС-002034). В настоящий момент актуальность использования Фибринолизина(r) при лечении острого инфаркта миокарда утратило свою актуальность, однако в случае отсутствия другого тромболитика его можно использовать.
Схемы введения тромболитиков
Активаторы плазминогена Стрептокиназа вводится в/в в дозе 1 500 000 МЕ за 30-60 мин в небольшом количестве 0,9% раствора хлорида натрия. Альтеплаза растворяется в 100-200 мл дистиллированной воды или 0,9% раствора хлорида натрия и вводится в/в по схеме "болюс+инфузия". Доза препарата 1 мг/кг массы тела (но не более 100 мг). Болюс составляет 15 мг; последующая инфузия 0,75 мг/кг массы тела за 30 минут (но не более 50 мг), затем 0,5 мг/кг (но не более 35 мг) за 60 мин (общая продолжительность инфузии 1,5 ч).
Тенектеплаза вводится в/в болюсом однократно. Дозировка определяется массой тела (МТ) больного: 30 мг при МТ<60 кг, 35 мг при 60-70 кг, 40 мг при 70-80 мг, 45 мг при 80-90 мг, 50 мг при МТ>90 кг.
Пуролаза(r) растворяется в 100-200 мл дистиллированной воды или 0,9% раствора хлорида натрия и вводится в/в по схеме "болюс+инфузия". Болюс составляет 2 млн МЕ, последующая инфузия 4 млн МЕ в течение 30-60 мин.
Экзогенная протеиназа - Тромбовазим(r) Вводится в ударной дозе 30 ЕД/кг. После ударной дозы следует применять поддерживающую дозу 30 ЕД/кг со скоростью 60 ЕД/мин. С целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда можно применять повторные инфузии Тромбовазима(r) со скоростью 60 ЕД/мин. Максимальная курсовая доза составляет 10 000 ЕД.
Донорский плазмин - Фибринолизин(r)В/в капельно в 0,9% растворе натрия хлорида (из расчета 100-160 ЕД препарата в 1 мл раствора) с добавлением гепарина (из расчета 10 тыс. ЕД на каждые 20 тыс. ЕД Фибринолизина(r)). Суточная доза фибринолизина(r) - до 20-40 тыс. ЕД. Продолжительность введения 3-4 ч. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОМБОЛИЗИСА - ПРИЗНАКИ РЕПЕРФУЗИИ МИОКАРДА В идеальном варианте для оценки эффективности тромболитической терапии необходимы прямые признаки восстановления кровотока по коронарной артерии, которые можно получить только проведением экстренной коронароангиографии. "Золотым стандартом" считается контроль проходимости ИСКА через 90 мин после начала ТЛТ, а общепринятым стандартом для оценки степени восстановления коронарного кровотока стала классификация, примененная в ангиографическом исследовании TIMI-1. Степень восстановления кровотока в ИСКА оценивается посредством визуализации поступления контрастного вещества дистальнее участка окклюзии.
Степень восстановления перфузии коронарной артерии находится в полной корреляционной связи со степенью снижения сегмента ST. Через 90 минут после ТЛТ снижение ST на 30% соответствует перфузии коронарной артерии TIMI-2-3. Снижение ST на и 40% соответствует степени восстановления кровотока TIMI-3. Пациенты со снижением ST≥70% имеют 92% вероятность открытия коронарной артерии, тогда как снижение ST≤30% ассоциируется с отсутствием TIMI-3 у 84% [94]. В реальной клинической практике ЭКГ оценивается через 60 и 90 минут после начала ТЛТ. Снижение ST≥50% расценивается как признак реперфузии ИСКА.
Снижение ST на 30 %
Снижение ST на 40 %
Снижение ST на 70 %
TIMI 2 (неполное восстановление кровотока)
TIMI 2-3 (неполное/полное восстановление кровотока)
TIMI 3 (полное восстановление кровотока)
Таким образом, с помощью простых способов подсчета динамики снижения суммарного подъема сегмента ST и/или амплитуды зубца "Т" в процентах к исходному уровню в информативных стандартных отведениях в течение 30-60 мин после в/в введения тромболитика можно с высокой достоверностью диагностировать реперфузию миокарда.
ПЛАЗМИН ДОРОГОЙ ЦЕНОЙ СПАСАЕТ МИОКАРД
Многочисленными исследованиями на большой выборке пациентов установлено, что фармакологический тромболизис достаточно агрессивная медицинская технология. Как было сказано выше, это и является своего рода разменной монетой в принципиальном споре между кардиологами-ангиохирургами и кардиологами-терапевтами. В настоящий момент в России этот спор имеет, по большому счёту, в основном академический характер. В большинстве регионов отсутствуют доступные для широких слоёв населения кардиохирургические центры и основой высокоэффективного лечения ОИМ остаётся ТЛТ, тем более, что стратификация риска между восстановлением кровотока в ИСКА и возможными осложнениями всегда в пользу тромболизиса. Основные осложнения ТЛТ следующие:
* геморрагии, в том числе внутричерепные;
* реперфузионные нарушения ритма и проводимости, в том числе жизнеопасные, такие, как фибрилляция желудочков (ФЖ);
* гипотония, развивающаяся при быстром введении стрептокиназы;
* аллергические реакции на введение препарата, в том числе анафилактический шок;
* разрывы миокарда;
* феномен "no-reflow".
Геморрагические осложнения В настоящее время в многоцентровых исследованиях используются классификации тяжести кровотечений согласно критериям групп TIMI и GUSTO. Наибольшее внимание обращается на способность активаторов плазминогена вызывать внутричерепные кровотечения. Геморрагический инсульт после ТЛТ прогностически чрезвычайно неблагоприятен: по данным GUSTO-I тридцатидневная смертность у этих больных составляет 60%, а 27% становятся инвалидами [53]. Многие авторы отмечают более частую - примерно в 2 раза, встречаемость геморрагического инсульта у пожилых больных ОИМ после ТЛТ [77, 83]. Относительная частота развития геморрагического инсульта у больных моложе 65 лет - 5 на 1000 (0,5%), а у больных 75-85 лет - уже 17 на 1 000 (1,7%). Частоту внечерепных кровотечений напрямую сравнивать в разных исследований не корректно, т.к. в каждом имеются особенности оценки этих осложнений. По сводным данным большие кровотечения встречались у 0,3-0,5% пациентов при введении им бактериального активатора стрептокиназы, малые кровотечения имели место у 3,5% больных (исследования GISSI-1 и ISIS-2) [37]. По данным исследования ASSENT-2 после введения тенектеплазы и альтеплазы частота нецеребральных малых кровотечений составила 26,4% и 28,9%, необходимость гемотрансфузий - 4,3% и 5,5% соответственно. При лечении ЭТП частота грозных геморрагических осложнений существенно меньше, поскольку не происходит разрушения факторов свёртывания. Реперфузионные нарушения ритма сердца. Реперфузия ИСКА часто сопровождается реперфузионными нарушениями ритма и проводимости, которые, с одной стороны, являются неинвазивными критериями проходимости ИСКА, но с другой стороны - могут ухудшать прогноз [1, 24, 25, 64]. Относительно безобидным является ускоренный идиовентрикулярный ритм, который регистрируется у 80% больных и не требует специфического лечения. Синдром брадикардии/гипотонии наблюдается у четверти пациентов с реперфузией ИСКА, почти всегда при нижних ИМ и купируется самостоятельно, либо после введения атропина и/или восполнения объема циркулирующей крови [56]. При возникновении фибрилляции желудочков проводят немедленную кардиоверсию электрическим разрядом от 4 до 6 kV, синусовый ритм при этом успешно восстанавливался после первого разряда. Другие нарушения ритма и проводимости довольно быстро проходят самостоятельно либо после применения противоаритмических средств. Существенным благоприятным эффектом кардиопротекции перед проведением тромболизиса явилось фактическое предупреждение фибрилляции желудочков в момент реперфузии, а также снижение частоты реперфузионных аритмий в 1,5-3 раза [17]. Ниже в таблице представлены фармакологические препараты, способы и дозы их применения для защиты от реперфузионного повреждения при проведении тромболитической терапии.
ПрепаратСпособ введения"болюсный" ВВ медленно (за 1-2 ч)
Изоптин
5-10 мг (1-2 мл)
10-20 мг (2-4 мл) / 2 ч
Эмоксипин
600 мг (3%-20 мл)
10-20 мл
Трифтазин
2 мг (0,2%-1 мл)
1-2 мг(0,2%-0,5-1 мл)
Комбинированная кардиопротекция:
Трифтазин Эмоксипин Изоптин
2 мг (0,2%-1 мл)
600 мг (3%-20 мл)
20-30 мг (4-6 мл) / 2 ч
Примечание: при введении изоптина необходимо контролировать артериальное давление, ЧСС и длительность интервала PQ на ЭКГ.
Гипотония при введении активаторов плазминогена Известно, что образующийся плазмин активирует калликреин-кининовую систему плазмы, в результате чего наступает освобождение брадикинина и снижение АД [8, 26, 2]. Следовательно, чем больше образуется плазмина, тем сильнее снижается АД. Существует мнение, что снижение артериального давление является маркером эффективности ТЛТ [62, 63]. Особенностью ЭТП (Тромбовазима) является отсутствие в механизме действия активации калликреин-кининовой системы плазмы, и соответственно при введении в кровоток не происходит снижения АД.
Аллергические реакции Аллергические реакции (2,3-4,4%, по данным GISSI-I, ISIS-II), в том числе анафилактический шок (0,1% в GISSI-I) свойственны только стрептокиназе и ее производным и требуют немедленного прекращения инфузии [16, 57]. Разрывы миокарда
В последнее время появились публикации об отрицательном влиянии тромболизиса на выживаемость больных ОИМ старческого возраста из-за роста разрывов миокарда. Возможные объяснения этому следующие: 1. 1.После ТЛТ происходит геморрагическое пропитывание области некроза с развитием геморрагического инфаркта, феномен повреждения микроциркуляторного русла с экстравазальным появлением эритроцитов в области реперфузии [91]. Такие повреждения не наблюдаются при первичной ангиопластике или без реперфузии.
2. 2.Тромболитики активируют не только плазминоген, но и другие протеолитические ферменты (металлопротеиназы: коллагеназы, металлоэластазы), которые дополнительно разрушают структуру соединительной ткани в очаге ишемии/реперфузии [59, 73, 60]. Исходя из этого, даже предлагается изучать ингибиторы металопротеиназ для терапии ИМ [93].
В то же время в литературе присутствуют и противоположные взгляды, что ТЛТ, особенно ранняя, способна предупредить поздний разрыв миокарда в острый период ИМ за счет уменьшения как площади острого некроза, так и выраженности поражения субэпикардиальной зоны. В настоящее время считается, что тромболизис возможно ускоряет, но не увеличивает количество разрывов миокарда [35, 68], поэтому пожилой и старческий возраст не является противопоказанием для ТЛТ [20]. Феномен "no-reflow". При реперфузионой терапии происходит микроэмболизация периферического сосудистого русла фрагментами разрушенного тромба и содержимым бляшки. В комбинации с локальними спастическими реакциями мелких сосудов это создает предпосылки к нарушению микроциркуляции. На ЭКГ этот феномен проявляется как отсутствие снижения сегмента ST, а на коронарной ангиографии - как резкое замедление кровотока по пораженной артерии при оптимальном устранении ее окклюзии. Эффективные методы борьбы с этим феноменом не разработаны, но известно, что он менее выражен при раннем восстановлении коронарного кровотока [9]. С позиции профилактики данного осложнения предпочтительно выглядит ранний тромболизис.
СОПУТСТВУЮЩАЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Основная задача сопутствующей противотромботической терапии во время и после проведения тромболизиса заключается в профилактике реокклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Частота реокклюзии (ретромбоза) ИСКА после успешной тромболитической терапии острого ИМ по данным различных исследований варьирует в широких пределах: от 2,4 до 40% [38, 39, 61, 78]. Неполностью лизированный тромб представляет собой тромбогенную поверхность. Как установлено в эксперименте, новый тромб формируется гораздо быстрее, чем первоначальный [48]. Хотя тромб может успешно лизироваться тромболитическим препаратом, лежащий в основе патологический субстрат остается таким же, и изъязвленная атеросклеротическая бляшка обнажает свою тромбогенную поверхность [4]. Для уменьшения возможности ретромбоза КА необходимо подбор оптимальной дозы тромболитического препарата, дополнение ТЛТ лечением антикоагулянтами, антиагрегантами и вазодилататорами [58, 66]. Гепарины
Нефракционированный гепарин в сочетании с разными тромболитиками испытывался в нескольких больших исследованиях: OSIRIS, GISSI-2, ISIS-3, GUSTO-1 [41, 57, 94, 84, 82]. Результаты этих исследований позволили разработать принципы применения гепарина вместе с тромболитиками и аспирином, рекомендованные ACA/AHA и Всероссийским научным обществом кардиологов (2007):
* При введении фибринспецифичных тромболитиков (ТАП) гепарин вводится внутривенно. Первоначально вводят 60 ЕД/кг болюсом перед введением тромболитика (но не более 4000 ЕД), и начинают постоянную внутривенную капельную инфузию 12 ЕД/кг/час (но не более 1 000 ЕД/ч). Последующая скорость инфузии определяется номограммой АЧТВ, которое должно превышать ВГН для лаборатории конкретного лечебного учреждения в 1,5-2 раза. Продолжительность введения гепарина 48 часов. Более длительный режим может потребоваться у пациентов высокого риска (системные или венозные эмболии). Такая тактика обусловлена тем, что тромбоселективные тромболитики обладают коротким периодом полувыведения, разрушение тромба сопровождается высвобождением ассоциированного с тромбом тромбина и процесс тромбообразования запускается вновь.
* Пациенты среднего и малого риска, леченные стрептокиназой, могут получать гепарин подкожно в дозе 7 500-12 500 ЕД 2 раза в день. В последнее время наблюдается тенденция к использованию гепарина у всех больных инфарктом миокарда, получающих лечение стрептокиназой.
* Пациенты высокого риска (обширный передний ИМ, тромб в полости ЛЖ, системные или легочные эмболии или указание на них в анамнезе, фибрилляция предсердий), леченные стрептокиназой, должны получать внутривенно гепарин, однако, его введение должно быть отложено на 6 ч. Перед началом внутривенной инфузии определяется АЧТВ, которое не должно превышать 70 с. Через 48 ч переходят на подкожное введение гепарина, варфарин или продолжают монотерапию аспирином. Отсроченное введение гепарина в этом случае позволит избежать избыточной гипокоагуляции, которая обусловлена снижением факторов свертывания крови (прежде всего фибриногена) и появлением продуктов деградации фибриногена, которые обладают мощным антикоагулянтным действием.
Низкомолекулярные гепарины лишены многих недостатков НФГ. К числу преимуществ низкомолекулярных гепаринов, связанных с практикой их применения можно отнести:
* значительно лучшую по сравнению с обычным гепарином предсказуемость антитромботического эффекта ввиду отсутствия связывания с плазменными белками и мембранами эндотелиоцитов, соответственно терапия низкомолекулярными гепаринами не требует столь тщательного индивидуального лабораторного контроля;
* бóльшую биодоступность (до 90% после глубокой подкожной инъекции) низкомолекулярных гепаринов, что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью;
* более продолжительную антитромботическую активность (Т1/2 более 4,5 ч после внутривенного введения против 50-60 мин у обычного гепарина), с возможностью назначения 1-2 раза в сутки.
Сравнение эноксапарина (Клексана) и НФГ у больных ОКС с подъемом сегмента проведено в исследовании ExTRACT-TIMI-25 (2006). Обследовано 20 479 больных. Все больные получали альтеплазу, аспирин и были рандомизированы в группы нефракционированного гепарина и эноксапарина. На 30-й день частота "смерть + реИМ + срочная реваскуляризация" на фоне терапии эноксапарином была ниже: 11,7 против 14,5% (р<0,001). При этом большие кровотечения на фоне эноксапарина были чаще: 2,1 против 1,4% (р<0,001). Но все же комбинированная конечная точка которая включала "смерть + реИМ + кровотечения" в группе эноксапарина была меньше: 11 против 12,8% (р<0,001) [31]. Схема введения эноксапарина: * Эноксапарин рекомендуется водить п/к живота в дозе 1 мк/кг 2 раза в сутки до 8-го дня заболевания. За 15 мин до первой п/к инъекции следует ввести в/в болюсом 30 мг препарата. Каждая из первых 2 доз для п/к введения не должна превышать 100 мг. У лиц старше 75 лет первоначальная в/в доза препарата не вводится, а поддерживающая уменьшается до 0,75 мг/кг (каждая из первых 2 доз не должна превышать 75 мг). Фондапаринукс
Работа по укорочению молекулы гепарина от НФГ до НМГ далее привела к получению синтетического пентасахарида фондапаринукс, который представляет собой практически только один активный центр, инактивирующий Ха фактор. Фондапаринукс - первый в классе антитромботических средств селективный ингибитор Фактора Xa при посредстве антитромбина III. Фондапаринукс обладает 100% биодоступностью при п/к введении, не метаболизируется и выводится в основном с мочой, имеет линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. Пик концентрации в крови достигается через 1-3 ч. Период полужизни фондапаринукса составляет 13,5 ч. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелия. Фондапаринукс вводится 1 раз в день. Таким образом, по своим показателям он приближается к "идеальному" антикоагулянту [34].
В исследовании OASIS-6 у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (n=12 092) сравнивалась эффективность и безопасность фондапаринукса против плацебо или НФГ, в зависимости от показаний к последнему. Больные получали 2,5 мг фондапаринукса один раз в день в форме подкожных инъекций в течение 8 дней. Эффективность фондапаринукса появилась уже на 9-е сутки испытания: 7,4% событий в группе фондапаринукса против 8,9% событий в контроле; (р=0,003) и сохранилась до конца наблюдения: 13,4 против 14,8% (р=0,008). К 9-м суткам наблюдения в группе фондапаринукса отмечена тенденция к меньшей частоте больших кровотечений по шкале TIMI: 1,0 против 1,3% в контроле (р=0,13); и смертельных геморрагий: 35 случаев (0,6%) против 49 (0,8%) (р=0,13); с достоверными различиями по числу случаев тампонады сердца: 28 случаев (0,5%) против 48 (0,8%) (р=0,02). Частота внутричерепных геморрагий была низкой и между группами не различалась (0,2 и 0,2%). При анализе подгрупп выявлено, что эффективность фондапаринукса в снижении первичной точки к 30-м суткам наблюдения отмечена в том числе у пациентов после тромболизиса: 10,9 против 13,6% (р=0,003). Препарат имеет преимущество при повышенной опасности геморрагических осложнений (включая существенное нарушение функции почек) и гепарининдуцированной тромбоцитопении. При этом нет необходимости в регулярном коагулологическом контроле. Схема введения фондапаринукса по 2,5 мг п/к 1 раз в день в течение 8 дней. Прямые ингибиторы тромбина
В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином активацию тромбоцитов и эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование. Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов (3-дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 1000 $ США) при лечении заболеваний или состояний, при которых гепаринотерапия оказывается недостаточно эффективной, например, в остром периоде инфаркта миокарда.
Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов. Кроме этого, высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.
Антагонисты витамина К
После широкого внедрения в клиническую практику рутинного назначения аспирина и проведения ТЛТ, непрямые антикоагулянты на долгое время потеряли свое значение в лечении ИМ. Кроме этого, с внедрением ранней активизации больных число тромбоэмболических осложнений резко упало, что также способствовало отказу от массового назначения этих препаратов. Но в последние годы интерес к ним возобновился. Проведено несколько крупных исследований по сравнению эффективности аспирина и непрямых антикоагулянтов у больных ИБС в плане предупреждения повторных инфарктов миокарда. Более выраженный профилактический эффект получен при сочетании аспирина и непрямых антикоагулянтов. Для профилактики реокклюзий КА, повторных коронарных катастроф более целесообразно применять комбинацию антиагрегантных препаратов, которые не требуют мониторирования их эффективности и подбора доз. Аспирин На сегодняшний день механизм аспирина как антитромботического действия хорошо изучен [71, 75]. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, что приводит к уменьшению синтеза циклических простаноидов: простациклина, тромбоксана-А2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов, простагландинов (D2, E2, F2a) из арахидоновой кислоты. К настоящему времени проведено большое количество рандомизиро-ванных исследований по изучению эффективности и безопасности аспирина. Метаанализ клинических испытаний, проведенный в рамках Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002), показал, что длительное применение аспирина в целом снижает риск серьезных сосудистых событий на 23%. В дальнейшем было проведено большое количество исследований по подтверждению пользы аспирина у больных инфарктом миокарда и определению наиболее оптимальных доз. На основании их результатов в настоящее время аспирин рекомендуется всем больным при развитии острого коронарного синдрома, в том числе и в сочетании с ТЛТ [9]: * аспирин показан во всех случаях при отсутствии явных противопоказаний;
* лечение аспирином целесообразно назначать как можно раньше;
* первая (нагрузочная) доза аспирина должна составлять не менее 250 мг с последующим назначением 75-160 мг/сут неопределенно долгое время;
* с целью более быстрого эффекта первую дозу аспирина целесообразно разжевать;
* способность забуференных или покрытых кишечно-растворимой оболочкой таблеток АСК реже вызывать желудочно-кишечные кровотечения, не доказана.
Тиенопиридины
Клопидогрел является производным тиенопиридина и представляет собой антитромбоцитарный препарат второго поколения. Это мощный ингибитор функции тромбоцитов, блокирующий АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и активацию гликопротеинов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. При пероральном приеме клопидогрел быстро всасывается и превращается в печени в активный метаболит - SR 26334. Установлено, что клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецептор Р2Y12, что приводит к уменьшению стимуляции аденозиндифосфатом аденилатциклазного механизма. Устойчивость модификации Р2Y12 рецептора зависит от длительности приема препарата и его дозы. Ежедневный прием 75 мг клопидогрела приводит к подавлению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через 2 ч после введения первой дозы, при этом максимальный эффект подавления тромбоцитов наблюдается через 3-7 дней. Восстановление свертывания крови становится возможным после обновления тромбоцитов, на которое требуется около 7-10 дней. В среднем агрегация тромбоцитов под действием клопидогрела тормозится на 40-60%. Рекомендации по назначению клопидогрела [9]: * Клопидогрел следует дать одновременно с АСК как можно раньше в нагрузочной дозе 300 мг, при планирующейся первичной ангиопластике она может быть увеличена до 600 мг. Оправданность применения нагрузочной дозы у лиц > 75 лет, которым не предполагается проведение первичной ангипластики, не установлена (величина первой дозы клопидогрела в этих случаях - 75 мг). * Поддерживающая доза - 75 мг/день. * Длительность применения в сочетании с АСК - по крайней мере, до 4 недель, после стентирования КА - до 1 года.
* Существует точка зрения, что продление лечения клопидогрелом до 1 года оправдано независимо от того, какое лечение проводилось в остром периоде заболевания.
* Применение клопидогрела в качестве монотерапии показано при невозможности использовать АСК из-за аллергии или выраженных желудочно-кишечных расстройств в ответ на прием препарата. ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО ТРОМБОЛИТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВНЕ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ОТДЕЛЕНИЯ.
Выбор оптимального тромболитического препарата для применения вне специализированных кардиологических отделений исходит из главного посыла - эффективность должна сочетаться с максимальной безопасностью применения. Соответствие этому критерию является главным условием успешности внедрения фармакологического тромболизиса в центральных районных, муниципальных, сельских участковых больницах и в практике работы бригад скорой медицинской помощи. В настоящий момент технология продвижения лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке достаточно агрессивная. Фармацевтические гиганты вкладывают громадные деньги в пострегистрационные мультицентровые международные исследования, тем самым наряду с обогащением собственного научного досье, формируют большую группу врачей, лояльных к тому или иному препарату. Зачастую многие исследования носят характер некоего "клуба по интересам", в котором посредством констатации уже известных фактов на большей статистической выборке, в очередной раз демонстрируются ими же установленные преимущества перед конкурентами. Со стороны конкурентов процесс имеет аналогичный характер. Если вдумчиво анализировать результаты проведённых исследований различных тромболитических препаратов, становится совершенно очевидно, что недостатки одного или преимущества другого формируются не столько индивидуальными особенностями молекулы, или, тем более её принадлежности к бренду, сколько её определёнными фармакологическими свойствами. И по большому счёту, внутри конкретной фармакологической группы, различия между препаратами минимальны, как по клинической эффективности, так и по профилю безопасности. Если в основу фармакологического действия вводимого препарата заложено фибринолитическое действие плазмина, образовавшегося из плазминогена, то введение в организм любого активатора плазминогена неизбежно будет вызывать геморрагические осложнения. Какой это будет препарат, импортный или отечественный, гликозилированный или нет, уже не имеет ровным счётом, никакого значения. Важным будет является то, какую фибриновую специфичность имеет конкретный тромболитик, насколько высоко его сродство к полимерной молекуле фибрина и соответственно количественная адсорция на тромбе. Свободно циркулирующий в кровотоке нефибринспецифичный активатор плазминогена превратит его в плазмин в каждом без исключения сосуде и вызовет тотальный протеолиз белковых факторов свёртывания. Фибринспецифический активатор превращает плазминоген в плазмин непосредственно в тромбе после того как адсорбировался на фибриновом каркасе. Свободно циркулирующего плазмина после его введения в кровотоке меньше, чем у нефибринспецифического и вероятность геморрагических осложнений уменьшается. Следует сказать, что гликозилированная молекула активатора плазминогена (тенектеплаза) лучше переносится пациентами по причине меньшей аллергогенности, что положительно выделяет её из всей группы активаторов плазминогена. Экзогенная тромболитическая протеиназа (Тромбовазим) растворяет только фибриновые нити тромба и белковый детрит, не оказывая никакого протеолитического влияния на факторы свёртывания. В этом её принципиальное отличие от всех имеющихся в клинической практике тромболитиков. Уникальность фермента субтилизина, входящего в состав данного препарата, заключается в том, что в кровотоке он осуществляет протеолиз только тех белков, которые утратили свою нативную структуру, либо вследствие полимеризации, как фибрин, либо вследствие разрушения химического строения, как детрит клеточных белков. Оригинальность технологии производства Тромбовазима заключается в пегилировании молекулы фермента, что делает его инертным для иммунной системы, и он, соответственно, не вызывает аллергических реакций. А это обстоятельство допускает повторные введения для более успешного тромболизиса. Риск геморрагических осложнений у него тоже есть, но он минимален и сводится к возможности кровотечения вследствие лизиса ранее возникшего свежего тромба. Очевидно, что тромболитический препарат для применения вне специализированных отделений должен быть: 1. Эффективным (фармакологический тромболизис должен очевидно превосходить спонтанный);
2. Максимально, насколько это возможно, безопасным;
3. Доступным (недорогим). Для повсеместного внедрения тромболитической терапии необходимо, чтобы были реализованы все три, указанные выше, требования. Можно смело утверждать, что в современной практике применения тромболитической терапии успешно решена только первая задача. Все, без исключения, тромболитики обладают доказанной клинической эффективностью - частота восстановления кровотока в ИСКА после проведения тромболитической терапии в 2,5-3 раза превосходит спонтанный тромболизис. С позиции внедрения тромболитической терапии ОИМ вне специализированных отделений только 2 препарата существенно выделяются среди всех тромболитиков. Это Пуролаза(r) и Тромбовазим(r). Оба этих препарата - это уникальные разработки российских учёных. Авторам Пуролазы удалось создать недорогой общедоступный препарат, который обладает одинаковым профилем эффективности и безопасности в сравнении с импортными активаторами плазминогена. Специалисты компании Boehringer Ingelheim создали модифицированную молекулу тканевого активатора плазминогена под торговым названием Метализе(r) (МНН тенектеплаза). Им удалось гликозилировать сериновую протеиназу, благодаря чему, после её введения в кровеносное русло она не вызывает аллергических реакций. Рыночная стоимость (60 тыс. руб.) не позволяет рассматривать её в качестве общедоступного тромболитического препарата в РФ, а её тромболитическая эффективность не отличается от других активаторов плазминогена.
В проекте "Тромбовазим" была более амбициозная задача - наряду с выраженной тромболитической активностью было необходимо снизить иммунотоксичность и аллергогенность, и исключить протеолиз факторов свёртывания крови при проведении тромболизиса. Это могло быть решено только посредством исключения из механизма действия препарата на тромб процесса образования плазмина из плазминогена, т.е. препарат должен был обладать прямым тромболитическим действием. Работа над препаратом Тромбовазим(r) продолжалась почти 10 лет. В 2010 году Тромбовазим(r) получил Государственную регистрацию и стал первым в мире тромболитиком прямого фибринолитического действия. Первая промышленная партия инновационного тромболитика Тромбовазим(r) была выпущена в 2012 году. Принимая во внимание большое количество больных острым инфарктом миокарда во всех регионах России фармакологический тромболизис следует рассматривать как рутинную медицинскую технологию безо всяких оговорок. Это своего рода вызов современным врачам. А прав ли Томас Манн, сказавший: "Смерть, приходящая к человеку более живучая штука, чем он сам"? На сегодняшний день в руках врачей реальный инструмент эффективного лечения острого инфаркта миокарда и управления демографическими показателями.
Проблема повсеместного внедрения фармакологического тромболизиса осложняется ещё и стоимостью данной технологии. Зачастую бюджеты стационаров попросту не в состоянии обеспечить покупку тромболитиков. С учётом использования отечественных тромболитических препаратов стоимость фармакологического тромболизиса не будет существенно отягощать бюджет стационара любого уровня. Стоимость курсовой дозы тромболитиков представлена в таблице.
Тромболитический препарат
Стоимость курсовой дозыТромбовазим(r) (тромбовазим)Не более 15 тыс.рублейПуролаза(r) (проурокиназа)Не более 30 тыс.рублейАктилизе(r) (альтеплаза)Не менее 45 тыс.рублейМетализе(r) (тенектеплаза)Не менее 60 тыс.рублей С учётом вышеизложенного ниже представлена оптимальная схема выбора тромболитического препарата для неспециализированного отделения.
Таким образом, на сегодняшний день у врачей есть 2 тромболитических препарата, которые лучшим образом подходят для фармакологического тромболизиса вне специализированных отделений - Тромбовазим(r) и Пуролаза(r). При проведении сравнительного клинико-экономического анализа применения тромболитиков при расчёте показателей "эффективности затрат" Тромбовазим(r) выглядит предпочтительно как при использовании тарифов ОМС, так и при расчёте по Стандартам, т.е. он наиболее фармакоэкономически приемлем с точки зрения эффективности и стоимости.
Тип тромболитикаТорговое наименованиеОтличительные особенностиТерапевтические возможностиБезопасность применения
Тканевые активаторы плазминогена
Актилизе(r)
Переводит тканевой плазминоген в активный плазмин только в присутствии фибрина. Фибриноспецифичный и не обладает выраженным системным действием.
Требуется точное дозирование.
15 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы 100 мг.Во время применения происходит активная выработка тромбина, что активирует тромбоциты и может вызвать спазм коронарной артерии. Это определяет обязательную необходимость комбинировать с в/в ведением гепарина. Высокий риск реокклюзии ИСКА, высокий риск кровоизлияния в мозг.Метализе(r)
Связывается с фибрином и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген. Обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.
Гликозилированный фермент.Требуется точное дозирование.
Рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг). Объем раствора для введения необходимой дозы рассчитывается по специальной таблице.Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются наружные или внутренние кровотечения. Пуролаза(r)
Модифицированный фибрин-специфичный активатор плазминогена урокиназного типа (протеазная конверсия фибрин-связанного плазминогена в плазмин).100 мг (20 мг болюсно и 80 мг капельно в течение 60 мин) в 0,9% растворе NaCl. Для приготовления инфузионного раствора содержимое флакона растворяют в 20 мл воды для инъекций. Раствор готовится непосредственно перед применением и не подлежит хранению.Аллергические реакции, снижение АД, кровотечения различной степени тяжести из мест пункций и хирургических разрезов.
Бактериальные активаторы плазминогена
Стрептокиназа (СК)
СК образует комплекс с плазмином, который при этом претерпевает конформационные изменения, приводящие к обнажению его активного центра. Комплекс СК- плазминоген превращает плазминоген в плазмин, причем активизирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободно циркулирующие молекулы плазминогена."Классический" метод введения заключается во внутривенной инфузии 1,5 млн. ЕД СК за 60 мин.СК антигенна и может вызывать аллергические реакции, включая анафилаксию.
Донорский плазмин
Фибринолизин(r)Оказывает прямое фибринолитическое действие на тромб. Лизис фибринового сгустка осуществляется снаружи, т.к. фибринолизин не проникает внутрь организованного тромба.В/в капельно в 0,9% растворе натрия хлорида (из расчета 100-160 ЕД препарата в 1 мл раствора) с добавлением гепарина (из расчета 10 тыс. ЕД на каждые 20 тыс. ЕД фибринолизина). Суточная доза фибринолизина до 20-40 тыс. ЕД. Продолжительность введения 3-4 ч. Раствор готовят непосредственно перед применением, т.к. при хранении в условиях комнатной температуры он теряет активность.Разрушает фибриноген, могут развиваться гипофибриногенемия и кровотечения.Экзогенная протеиназаТромбовазим(r)
(пегилирован-ная протеиназа)Оказывает самостоятельное прямое тромболитическое действие. Разрушает фибриновый каркас тромба и клеточный детрит.
Не активизирует плазминоген.
В/в 30 ЕД/кг на 0,9% растворе натрия хлорида. Возможно повторное введение.
Суточная доза 60 ЕД/кг
Курсовая доза до 10 000 ЕДНе разрушает факторы свёртывания, риск кровотечений минимален.
Не аллергенен.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Алперт Д., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. Пер. с англ. - М.: Практика, 1994. - 255 с.
2. Андреенко Г.В., Суворова А.В., Бесолицина Л.А., Саргин К.В. Кининовая система крови у больных острым инфарктом миокарда при лечении тромболитическимим препаратами // Кардиология. -1977. - №2. - С.70-74.
3. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Гришин О.В. и др. Клиническое исследование нового отечественного тромболитика тромбовазима при остром инфаркте миокарда// Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 5. - С.43-45.
4. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения // Кардиология. - 1996. - №11. - C.4-16.
5. Грацианский Н.А., Чиквашвили Д.И., Квасенко В.П. Нестабильная стенокардия: показатели, характеризующие активность тромбоцитов и влияние на них верапамила // Бюлл. ВКНЦ. - 1987. - №2. - С.33-39. 6. Даниленко А.М., Вахрушева И.С., Михайлов Н.А. и др. Опыт применения верапамила при оказании помощи больным острым инфарктом миокарда // Современные аспекты организации и подачи экстреной медицинской помощи на догоспитальном этапе: Тез. док. конф. - Екатеринбург, 1998. - С.197-199.
7. Джавадов К.Ю., Даниленко А.М., Родионов В.М. и др. Применение тромболизиса и профилактика реперфузионных осложнений при остром инфаркте миокарда в условиях скорой помощи // Современные аспекты организации и подачи экстреной медицинской помощи на догоспитальном этапе: Тез. док. конф. - Екатеринбург, 1998. - С.147-149. 8. Дзизинский А.А., Гомазков О.А. Кинины в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы. - Новосибирск: Наука., - 1976. - 206 с
9. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы // Российские рекомендации. - Москва, 2007. - 123 с. 10. Зингерман Л.С., Голиков А.П., Топчиян Г.С. и др. О возможности спонтанного лизиса тромба коронарной артерии острым инфарктом миокарда // Кардиология. - 1988. - С.24-28.
11. Изучение острой токсичности Тромбовазима: Отчет НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН от 4.06.2002 г. - Томск: НИИ фармакологии, 2002.
12. Карпов Р.С., Дудко В.А., Крылов А.Л. и др. Клинические и гемодинамические эффекты антагонистов кальция при ишемической болезни сердца // Обмен кальция в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы: Тез. док. конф. - Томск, 1988. - 100 с.
13. Коваленко В.М., Шункова Е.И., Гольдберг Г.А. и др. Влияние финоптина на агрегацию тромбоцитов, свертываемость крови и фибринолиз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 1991. - №9. - С.42-44. 14. Крылов А.Л. Влияние интракоронарного введения верапамила на коронарные артерии, функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью, гипертрофической кардиомиопатией и ишемической болезнью сердца // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Томск, 1989. - 130 с.
15. Кэмпбелл В.Ф. Международное руководство по инфаркту миокарда. Пер. с англ. В.М. Руда. - М.: Информполиграф, 1997. С.- 87.
16. Мазаев А.В., Торчилин В.П. Тромболитическая терапия: состояние и перспективы // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. - 1986. - №2. - С.3-7.
17. Максимов И.В. Диагностика, профилактика и лечение реперфузионного синдрома при остром инфаркте миокарда: Дис. ... докт. мед. наук. - Томск, 2000. - 448 с. 18. Панченко Е.П., Добровольский А.В. Тромбозы в кардиологии. - 1999. - Москва.: Спорт и культура. - 462 c.
19. Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Алиев О.И. и др. Исследование тромболитической активности тромбовазима. Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. Томск. - 2005. - С.170-171.
20. Репин А.Н., Сыркина А.Г., Марков В.А. Системная тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда у больных пожилого и старческого возраста // Клиническая медицина. - 2006. - №3. - С.39-43.
21. Салганик Р.И., Коган А.С., Гончар А.М. Иммобилизированные протеолитические ферменты и раневой процесс. - Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние. - 1983. - 266 c.
22. Современные проблемы медицинского обеспечения больных с кардиологическими заболеваниями //, Российский статистический ежегодник. 2009. -М. - 2009. - С.175. 23. Староверов И.И., Коткин К.Л. Пуролаза - отечественный тромболитический препарат третьего поколения. Использование при остром инфаркте миокарда // Русский мед. ж. - 2004. - Т.12. - №9. - С.3-7.
24. Терещенко С.Н., Павликова Е.П. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда у больных пожилого и старческого возраста: ближайший и отдаленный прогноз // Сердечная недостаточность: Медицинское издание фармацевтической группы Сервье. Инф. выпуск. - 2002. - №14. - С.5-7.
25. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: методика, эффективность, защита миокарда: Методическое руководство МЗ РФ. Под ред. акад. РАМН Р.С. Карпова. - Томск, 2001. - С.38.
26. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина. - 1986. - 336 с.
27. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда // Тер. арх. - 1976. - № 48. - С. 4-8.
28. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукашевичуте А.И. Нарушения ритма и проводимости сердца. - М.: Медицина, 1984. - 285 с.
29. Andrawis N.S., Craft N., Abernethy D.R. Calcium antagonists block angiotensin II mediated vasoconstriction in humans: comparison with their on phenylephrine-induced vasoconstriction // J. Pharmocol. Exp. Ther. - 1992, Jun. - Vol.261(3). - P.979-884.
30. Andrawis N.S., Gilligan J., Abernethy D.R. Endothelin-I-mediated vasoconcrtiction in humans: specific blocade by verapamil // Clin. Pharmacol. Ther. - 1992, Dec. - Vol.52(6). - P.583-589.
31. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al. For the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction// N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354. - P.1477-1488.
32. Aupetit J.F., Timour Q., Chevrel G. et al. Comparative study of different classes of antiarrhytmia agents on the vulnerability of ischemic ventricular fibrillation // Therapie. - 1993, Jul.-Aug. - Vol.48(4). - P.403-407.
33. Bar F.W., Meyer J., Vermeer F. et al. Comparison of saruplase and alteplase in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol.79. - P.727-732.
34. Bauer K. A. Fondaparinux sodium: A selective inhibitor of factor Xa // Am. J. of Health-System Pharmacy. - 2001, Nov. 1. - Vol.58(21), Suppl. 2. - P.S14-S1735.
35. Becker R.C., Charlesworth A., Wilcox R.G. Hampton J., Skene A., Gore J.M., Topol E.J. Cardiac rupture associated with thrombolytic therapy: impact of time to treatment in the Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995.- Vol.25. - P.1063-1068.
36. Bennett C.L., Connors J.M., Carwile J.M. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.342. - P.1773-1777.
37. Berkovitz S., Granger C., Pieper K. et al. Incidence and predictors of bleeding after contemporary thrombolytic therapy for myocardial infarction // Circulation . - 1997. - Vol.95. - P.2508-2516.
38. Brouwer M.A., van den Bergh P.J., Aengevaeren W.R. et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction // Circulation. - 2002. - Vol.106. - P.659.
39. Cannon C.P., McCabe C.H., Diver D.J. et al. Comparison of front-loaded recombinant tissue-type plasminogen activator, anistreplase and combination thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of the Thrombolysis in myocardial Infarction (TIMI) 4 trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol.24. - P.1602-1610.
40. Chyu K.Y., Shah P.K. The Role of Inflammation in Plaque Disruption and Thrombosis // Rev. Cardiovasc. Med. - 2001. - Vol.2(2). - P.82-91. 41. Col J., Decoster O., Hanique et al. Infusion of heparin conjunct to streptokinase accelerated reperfusion of acute myocardial infarction: results of a double blind randomized study (OSIRIS) // Circulation. - 1992. - Vol.86(suppl. I). - P.259.
42. Col J., Decoster O., Hanique et al. Infusion of heparin conjunct to streptokinase accelerated reperfusion of acute myocardial infarction: results of a double blind randomized study (OSIRIS) // Circulation. - 1992. - Vol.86 (suppl. I). - P.259. 43. Diwedi S.K., Hiremath J.S., Kerkar P.G. et al. Indigenous recombinant streptokinase vs natural streptokinase in acute myocardial infarction patients: Phase III multicentric randomized double blind trial // Indian J Med Sci. - 2005. - Vol.59. -P.200-207.
44. Eikelboom J.W., Mehta S.R., Pogue J. et al. Safety Outcomes in Meta-analyses of Phase 2 vs Phase 3 Randomized Trials. Intracranial Hemorrhage in Trials of Bolus Thrombolytic Therapy // JAMA. - 2001. - Vol.285. - P.444-45024
45. Falk E., Shah P., Fuster V. Coronary plaque disruption // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.657-671. 46. Fletcher A.P., Alkjaersing N., Smyrniotis F.E, Sherry S. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy // Trans. Assoc. Am. Phys. - 1958. - Vol.71. - P.287-296.
47. Fuster V., Badimon L., Badimon J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // N Eng J Med. - 1992. - Vol.326. - P.242-250.
48. Fuster V., Badimon L., Cohen M., et al. Insights into the pathogenesis of acute ischemic syndromes // Circulation. - 1988. - Vol.77. - P.1213-1220.
49. Gelertn M.D., Hocham J.S. Acute myocardial infarction triggered by emotional stress // Am J Cardiol. - 1992. - Vol.69. - P.1512-1513.
50. Gersh B.J., Stone G.W., White H.D., Holmes D.R. Pharmacological Facilitation of Primary Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction: Is the Slope of the Curve the Shape of the Future? // JAMA. - 2005. - Vol.293. - P. 979-986.
51. Glunsa E., Bretschneider E., Paintz M. Contractile effects of thrombin in porcine pulmonary arteries and the influence of thrombin inhibitors // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmocol. - 1994, Jan. - Vol.349(1). - P.101-106.
52. Goldberg R.J., Brady P., Muller J.E. et al. Time of onset of symptoms of acute myocardial infarction // Am J Cardiol. - 1990. - Vol.66. - P.140-144.
53. Gore J., Granger C., Simoons M. et al. Stroke after thrombolysis: mortality and functional outcomes in the GUSTO-I trial // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.2811-2818.
54. Granger C.B. White H.D. Bates E.R. Ohman E.M., Califf R.M. A pooled analysis of coronary arterial patency and left ventricular function after intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction // Am J Cardiol. - 1994. - Vol.74. -- Р.1220-1228.
55. Granger C.B., Califf R.M., Topol E.J. Thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a review // Drugs. - 1992. - No.44. - Р.293-325.
56. Gressin V., Louvard Y., Gorgels A.P. et al. Reperfusion arrhythmia // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. - 1993. - Vol.86. - Spec. No.4. - P.69-77.
57. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'infarcto myocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction // Lancet. - 1986. - Vol.1. - P.397-401.
58. Heras M., Chesebro J., Gersh B. Holmes D.R., Mock M.B., Fuster V. Emergency thrombolysis in acute myocardial infarction // Ann. Emerg. Med. - 1988. - Vol.17. - No.11. - P.1168-1175.
59. Host N.B., Stoltenberg M.B., Jensen L.T.et al. Effect on collagen metabolism of thrombolytic therapy with tissue-plasminogen activator // Eur J Clin Invest. -1995. -Vol.25. - P.15-18.
http://www.gks.ru/free_doc/2010/demo/kardio.doc. 60. Jean-Claude J., Newman K.M., Li H., Gregory A.K., Tilson M.D. Possible key role for plasmin in the pathogenesis of abdominal aortic aneurysms // Surgery. - 1994. -Vol.116. - P.472-478.
61. Johs J.A., Gold H.K., Leinbach R.C. Prevention of coronary artery reocclusion and reduction in late coronary artery stenosis after thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. A randomized study of maintenance infusion of recombinant human tissue-type plasminogen activator // Circulation. - 1988, Sept. - Vol.78(3). - P.546-556.
62. Kennedy J.W., Gensini G., Timmis G.et al. Acute myocardial infarction treated with intracoronary streptokinase: a report of the Society for Cardiac Angiography // Amer. J. Cardiol. - 1985. - Vol.55. - No.8. - P.871-877.
63. Kennedy J.W., Ritchie J.L., Davis K.D., Fritz J.K. Western Washington Randomized trial of intracoronary streptokinase in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol.309. - P.1477-1482.
64. Manning A.S., Hearse D.J. Reperfusion-induced arrhythmias: mechanisms and prevention // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1984. - No.16. - P.497-518.
65. Mark D.B., Hlatky M.A., Califf R.M. et al. Cost effectiveness of thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator as compared with streptokinase for acute myocardial infarction// N Engl J Med. - 1995. - Vol.332. - P.1418-1424.
66. Mruk J.S., Zoldhelyi P., Webster M.W., Heras M., Grill D.E., Holmes D.R. Jr, Fuster V., Chesebro J.H. Does antithrombotic therapy influence residual thrombus after thrombolysis of platelet-rich thrombus? Effects of recombinant hirudin, heparin, or aspirin // Circulation. - 1996. - Vol.93. - No.4. - P.792-799.
67. Nayler W.G. The molecular basis for the use of the calcium antagonists in ishaemic heart disease // Drugs. - 1992. - Vol.43(1). - P.21-27.
68. Ohishi F., Hayasaki K., Honda T. Effect of thrombolysis on rupture of the left ventricular free wall following acute myocardial infarction // J. Сardiol. - 1996. - Vol.28. - No.1. - P.27-32.
69. Ohman E. M., Harrington R.A., Cannon C.P. Agnelli G., Cairns J.A., Kennedy J.W. Intravenous Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction // CHEST . - 2001 vol. 119 no. 1 suppl. - P. 253S-277S.
70. Ornato J.P., Siegel L., Craren E.J., Nelson N. Increased incidence of cardiac death attributed to acute myocardial infarction during winter // Coron Artery Dis. - 1990. - Vol.1. - P.199-203.
71. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol.330. - P.1287-1294.
72. Peter T., Fujimoto T., Hammamoto H., Mandel W.J. Comparative study of the effect of slow channel inhibiting agents on ischemia-induced concuction delay as relevant to the genesis of ventricular fibrillation // Am. Heart J. - 1983. - Vol.106. - P.1023-1029. 73. Peuhkuinen K., Risteli L., Jounela A., Risteli J. Changes in interstitial collagen metabolism during acute myocardial infarction treated with streptokinase or tissue plasminogen activator // Am Heart J. - 1996. - Vol.131. P.7-13.
74. Raymenants E., Yang B., Nicolini E. et al. Verapamil and aspirin modulate platelet-mediated vasomotion in arterial segments with intact or disrupted endothelium // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993, Sep. - Vol.22(3). - P.694-699.
75. Schror K. The effecr of prostaglandins and thromboxane A2 on coronary vessel tone - mechanisms of action and therapeutic implication // Eur. Heart J. - 1993. - Vol.14 (Suppl. 1). - P.34-41.
76. Sikri N., Bardia A. A History of Streptokinase Use in Acute Myocardial Infarction // Tex Heart Inst J. - 2007. - Vol.34(3). - P.318-327.
77. Sleight P. Is there an age limit for thrombolytic therapy? // Am. J. Card. - 1993. - Vol.72. - No.19. - P.30G-33G.
78. SWIFT Trial Study Group. SWIFT trial of delayed elective intervention v conservative treatment after thrombolysis with anistreplase in acute myocardial infarction // Br. Med. J. - 1991. - Vol.302. - P.555-560.
79. Tanne D., Gottlieb S., Caspi A. et al. Treatment and outcome of patients with acute myocardial infarction and prior cerebrovascular events in the thrombolytic era: the Israel thrombolytic National Survey // Arch. Intern. Med. - 1998. - Vol.158. - No.6. - P.601-606.
80. Teble U., Michels R., Adgey J. et al. Randomized, double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acute myocardial infarction: the COMPASS equivalence trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol.31. - P.487-493.
81. The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary-artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.329. - P.1615-1622.
82. The GUSTO Investigator. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.389. - P.673-682.
83. Thieman D.R., Coresh J., Shulman S. et al. Thrombolytic therapy does not benefit elderly myocardial infarction patients // Circulation. - 2000. - No.101. - P.2239-2246.
84. Third International Study of Infarct Survival Collaborative Group (ISIS-3). A randomized comparison of streptokinase versus tissue plasminogen activator versus anistreplase and of aspirin plus heparin versus aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet. - 1992. - Vol.339. - P.753-770.
85. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A. et al. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial // Am. Heart J. - 1999. - Vol.137. - P.786-791.
86. Van de Werf F., Topol E.L., Lee K.L. et al. Variations in patient management for acute myocardial infarction in the United States and other countries. Results from the GUSTO Trial // JAMA. - 1995. - Vol.273. - P.1586-1591
87. Van de Werf. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction. The ASSENT-2 double-blind randomized trial // Lancet. - 1999. - Vol.354. - P.716-722.
88. Vanderschueren S., Barrio L., Kerdsinchai P., Van Den Heuvel P., Hermans L., et al. A randomized trial of recombinant staphylokinase versus alteplase for coronary artery potency in acute myocardial infarction // Circulation. - 1995. - Vol.92. -P.2044-2049.
89. Verstrate M., Collen D. Optimising thrombolytic therapy in elderly patients with acute myocardial infarction // Drugs Aging. - 1996. - Vol.8. - No.1. - P.17-22.
90. Vorchheimer D.A., Fuster V. Inflammatory markers in coronary artery disease. Let prevention douse the flames // JAMA. - 2001. - Vol.286. - P.2154-2156. 91. Waller B.F., Rothbaum D.A., Pinkerton C.A.et al. Status of the myocardium and infarct-related coronary artery in 19 necropsy patients with acute recanalization using pharmacologic (streptokinase, r-tissue plasminogen activator), mechanical (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or combined types of reperfusion therapy // J Am Coll Cardiol. - 1987. - Vol.9. - P.785-801.
92. Willich S.N., Lewis M., Lowel H. et al. Physical exertion as a trigger of acute myocardial infarction // N Engl J Med. - 1993. - Vol.329. - P.1684-1690. 93. Woosup M., Park M.D., Cliff P. et al. Successful repair of myocardial free wall rupture after thrombolytic therapy for acute infarction// Ann Thorac Surg. - 2000. -Vol.70. - Р. 1345-1349.
94. Zeymer U., Schröder R., Tebbe U., Molhoek G.P., Wegscheider K., Neuhaus K.L. Non-invasive detection of early infarct vessel patency by resolution of ST-segment elevation in patients with thrombolysis for acute myocardial infarction. Results of the angiographic substudy of the Hirudin for Improvement of Thrombolysis (HIT)-4 trial // Eur Heart J. - 2001. - Vol.22 (9). - P.769-775.
95. Zucchi R., Limbruno U., Ronca Testoni S. et al. Effects of verapamil, gallopamil, ditizem and nifedipin on sarcoplasmic reticulum function in rat heart // Cardioscience. - 1992, Sep. - Vol.3(3). - P.167-172.
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
1 277
Размер файла
644 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа