close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Резус сенсибилизация. Старые проблемы. Новые решения

код для вставкиСкачать
Резус сенсибилизация. Старые проблемы.
Новые решения
Г.М.Савельева, А.Г.Коноплянников, М.А.Курцер
Российский государственный медицинский университет, Москва;
Центр планирования семьи и репродукции, Москва
В Московском Центре планирования семьи и репродукции, в котором в течение многих лет концентрируются
пациентки с резус сенсибилизацией, за последние 5 лет прошло 645 родов с резус сенсибилизацией,
осуществлено 107 внутриутробных переливаний крови, у 87 детей, перенесших гемолитическую болезнь,
прослежены в течение года отдаленные результаты. На основании клинического опыта, литературных данных и
анализа проведенных наблюдений представлены рекомендации по ведению беременности и родов при резус
сенсибилизации. Даны показания к кордоцентезу с использованием усовершенствованной шкалы Liliy. Показана
значимость диагностического кордоцентеза и внутриутробной трансфузии "отмытых" эритроцитов.
Систематизированы современные методы профилактики резус сенсибилизации с использованием антирезус
иммуноглобулина как во время беременности, так и родов. Представлена роль кесарева сечения в снижении
перинатальных повреждений мозга при недонашивании.
Ключевые слова: резус сенсибилизация, гемолитическая болезнь плода (ГБП),
гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН), внутриутробное переливание крови (ВПК)
Rh sensitization. Old problems. New solutions
G.M.Savelieva, A.G.Konoplyannikov, M.A.Kurtser
Russian State Medical University, Moscow;
Center of Parenthood Planning and Reproduction, Moscow
The Moscow Center of Parenthood Planning and Reproduction that has been for many years observing most of patients
with Rh sensitization has for the last 5 years conducted 645 deliveries with Rh sensitization, made 107 intrauterine blood
transfusions, monitored for a year long term results in 87 children who had a hemolytic disease. Based on the clinical
experience, published data and analysis of the study made the recommendations on management of pregnancy and labor
with Rh sensitization are presented. It is recommended to use cordocentesis with the improved Liliy scale. The importance
of diagnostic cordocentesis and intrauterine transfusion of "washed" erythrocytes is shown. Present day methods of Rh
sensitization with the use of anti Rh immunoglobulin both during pregnancy and delivery have been systematized. The role
of the Caesarian section in reducing the perinatal brain damages in prematurity is shown.
Key words: Rh sensitization, hemolytic disease of the fetus, hemolytic disease of the newborn, intrauterine blood transfusion
И
звестно, что в развитых странах мира среди коренного населения проблемы резус
несовместимости крови матери и плода решены за счет профилактических мероприятий —
введения после родов антирезус иммуноглобулина (Clarke, 1960, Freda et al., 1964).
В нашей стране ввиду недостаточного количества антирезус иммуноглобулина далеко не всем
проводились профилактические мероприятия, и поэтому до настоящего времени нередко
беременность протекает на фоне имеющихся в крови матери антирезус антител.
Наши данные Центра планирования семьи и репродукции (ЦПСиР), где концентрируются
пациентки с резус сенсибилизацией, подтверждают актуальность вышеозначенной проблемы.
В последние 5 лет из 35 014 общего числа родов 645 родов было с резус сенсибилизацией
(1,84%).
В ЦПСиР в перинатальном периоде в результате гемолитической болезни (ГБ) на почве резус
сенсибилизации погибло 16 детей (10 — антенатально, 1 — интра и 5 — постнатально), что по
отношению ко всем пациенткам с резус сенсибилизацией составило 2,4%.
В Москве за 5 лет перинатальная смерть в связи с ГБ произошла у 48 детей, включая 16,
произошедших в ЦПСиР. Количество заменных переливаний крови в ЦПСиР составило 424.
Приведенные сведения указывают на необходимость осуществления дальнейших лечебных,
профилактических и организационных мероприятий по лечению и предупреждению резус
сенсибилизации.
Г. М. Савельева и др. / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2005, т. 4, №3, с. 89—93
Для корреспонденции: Савельева Галина Михайловна, академик РАМН, профессор, заведующая кафедрой акушерства и
гинекологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета
Адрес: 113186, Москва, Севастопольский проспект, 24а. Телефон: (095) 718 3472
Статья поступила 25.01.2005 г., принята к печати 16.05.2005 г.
1
В настоящее время хорошо известен в общих чертах патогенез гемолитической болезни плода
(ГБП) и новорожденного (ГБН): резус антиген, попадающий в кровоток матери, не содержащий
такового, приводит к выработке антирезус антител. Антитела, представляющие собой
иммуноглобулины класса G (IgG), проходят через плаценту и вызывают гемолиз эритроцитов.
Последний сопровождается анемией и накоплением в организме плода весьма токсичного для
клеток, особенно содержащих липиды, непрямого билирубина (анемическая и желтушная форма
заболевания).
В связи с тем, что особенно богаты липидами клетки ЦНС, в которых непрямой билирубин
подавляет окислительный процесс, легко объясним синдром развития ядерной желтухи. Однако
могут поражаться обменные процессы в клетках органов и тканей, что приводит к отеку всего тела
— отечная форма гемолитической болезни [5].
Знание патогенеза резус сенсибилизации привело к внутри и внеутробной своевременной
диагностике заболевания, к усовершенствованию лечебных и, что особенно важно,
профилактических мероприятий.
Диагностика резус сенсибилизации, и, как следствие, ГБП основывается, прежде всего, на
определении в крови матери наличия и количественного содержания антител (титр антител). Резус
сенсибилизация наступает вследствие поступления в кровоток матери с резус отрицательной
кровью резус антигена (эритроциты, содержащие резус фактор) любым путем: введение резус
положительной крови (внутривенное, внутримышечное), прерывание беременности (аборт,
внематочная беременность, роды при резус положительной крови у плода).
Не исключена возможность развития ГБ при отсутствии указаний на фактор, способствующий
сенсибилизации (5 пациенток), что трудно признать достоверным. Возможно предположить, что эти
женщины не знали о переливании крови, произведенном им в детстве. Не исключена также
возможность сенсибилизации во время беременности.
Наступление беременности у женщин с резус сенсибилизацией в 10% приводит к развитию ГБ
плода и новорожденного или новорожденного, о чем в большой мере свидетельствует наличие
резус антител в крови матери.
Наши исследования подтверждают ранее полученные данные о том, что титр при развитии ГБ
может в процессе беременности повышаться, быть без изменений, снижаться или носить скачущий
характер. Прямой характер изменения корреляции титра антител на протяжении беременности с
тяжестью ГБП не отмечается, хотя чаще при тяжелой форме заболевания отмечается его высокий
титр и нарастание по мере увеличения срока беременности.
Большое значение в диагностике ГБП имеет ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющее
выявить изменения как толщины плаценты, так и состояния плода. Как известно, каждому сроку
гестации соответствует определенная толщина плаценты, размеры окружности живота и печени
плода [3].
Для ГБП характерны следующие ультразвуковые критерии: увеличение толщины плаценты на
0,5—1,0 см, увеличение размеров печени, селезенки и окружности живота по сравнению с
нормативами для каждого срока гестации. Нередко развивается многоводие.
Наиболее точно при УЗИ диагностируется отечная форма ГБП, сочетающегося с выраженной
плацентомегалией (до 6,0—8,0 см), гепатоспленомегалией, асцитом, многоводием.
Патологические признаки выраженной водянки плода включают, помимо этого, кардиомегалию и
перикардиальный выпот, гидроторакс, повышенную эхогенность кишечника вследствие отека его
стенки, отек подкожной клетчатки головы («двойной контур» головки), туловища и конечностей
плода. Дополнительным ультразвуковым критерием тяжести заболевания плода может служить
расширение вены пуповины (более 10 мм).
С целью выявления первых признаков ГБП ультразвуковое исследование целесообразно
производить, начиная с 18—20 нед. До этого срока ультразвуковые признаки ГБ, как правило, не
определяются. Повторное УЗИ целесообразно производить в 24—26 нед, 30—32 нед, 34—36 нед и
непосредственно перед родоразрешением. У каждой беременной сроки повторных сканирований
вырабатываются индивидуально. При необходимости интервал между исследованиями
сокращается до 1—2 нед, а при тяжелых формах ГБП — проводятся каждые 1—3 дня.
Нередко при развитии ГБ выявляются симптомы, характерные для хронической гипоксии плода.
Чрезвычайно большое значение в диагностике ГБП имеет определение оптической плотности
билирубина (ОПБ) околоплодных вод.
ОПБ может быть определена при помощи фотоэлектрокалориметра (ФЭК) на длине волны 450
нм. В норме ОПБ бывает менее 0,1 отн. ед.; 0,1 — 0,15 отн. ед. свидетельствует о ГБ легкой
степени; 0,15 — 0,2 отн. ед. — о среднетяжелом; > 0,2 отн. ед. — о тяжелой [4]. Этот метод может
быть использован только, начиная с 34—35 нед гестации, так как в прошлом из за опасения
осложнений при амниоцентезе в более ранние сроки гестации, нормативы к ним не были получены.
2
Более точно и начиная с 24 нед беременности, можно выявить ОПБ, используя спектрофотометр
с длиной волны от 300 до 700 нм. Применив спектрофотометр, Лили (Lilly) в 1961 г. выделил 3 зоны
в зависимости от величины ОПБ соответственно каждой неделе беременности (см. рисунок).
1 я зона определяет, по существу, норму, 3 я — явное заболевание плода, а расположение
величины ОПБ между ними (2 я зона) требует уточнения диагноза. А.Г. Конопляников обоснованно
предложил деление 2 ой зоны на 3 сегмента: А, В, С. Чем ближе величина ОПБ приближается к 3 й
зоне (2С), тем более вероятна тяжелая степень заболевания и, наоборот, чем дальше расположена
величина ОПБ от 3 й зоны (2А), тем менее вероятно заболевание. В зависимости от величины ОПБ
по отношению к соответствующим зонам шкалы автором рекомендованы дальнейшие
диагностические мероприятия. Если значения ОПБ находятся в зоне 2А, то повторять амниоцентез
необходимо через 4 нед. При соответствии зоне 2В эту процедуру производят через 1—2 нед.
Показатели ОПБ, находящиеся в пределах зоны 2С, являются показанием к диагностическому
кордоцентезу. При соответствии значения ОПБ зоне 3 шкалы Лили при сроке беременности до 34
нед показан кордоцентез и внутриутробное переливание крови или родоразрешение.
Оптимальным диагностическим тестом ГБП является исследование крови плода, полученной
путем кордоцентеза [1, 6].
Показаниями к кордоцентезу, который проводится с 24 нед беременности, являются
соответствие уровня ОПБ зоне 3 или 2С шкалы Лили, ультразвуковые маркеры ГБП, титр антител 1:
32 и выше, отягощенный анамнез (анте , интра или постнатальная гибель детей от тяжелых форм
ГБ; рождение детей, перенесших заменное переливание крови в связи с ГБ). Противопоказания к
кордоцентезу: угроза прерывания беременности, нарушение свертывающей системы крови. При
проведении процедур не исключены такие осложнения, как преждевременное излитие вод и
отслойка плаценты. Неблагоприятным, но не абсолютным противопоказанием является
расположение плаценты на передней стенке матки, когда приходится производить
трансплацентарное вхождение в амниотическую полость.
Трудно переоценить значимость анализа плодовой крови, полученной при кордоцентезе (1 мл):
резус принадлежность, гематокрит (Ht), гемоглобин (Нb), количество эритроцитов и билирубин,
кислотно щелочное равновесие (КЩР). Важным является проведение непрямой реакции Кумбса.
Полученные данные должны быть сопоставлены с нормативами Нb и Ht для каждого срока гестации
(табл. 1).
Таблица 1. Нормативы гемоглобина, гематокрита у плода в различные сроки
беременности
Показатели крови
Гемоглобин, г/л
Гематокрит, %
Срок гестации, нед
24—25
26—29
30—33
34
113 ± 17
35 ± 3
125 ± 9
38 ± 3
129 ± 12
39 ± 3
144 ± 13
44 ± 5
3
Снижение гематокрита на 15% от нормы свидетельствует о тяжести заболевания и служит одной
из определяющих в показаниях к внутриутробному переливанию крови (ВПК) [7]. Показатели
кислотно щелочного равновесия позволяют выявить наличие гипоксии плода.
Кордоцентез осуществляется под контролем УЗИ и при соответствующем опыте не
представляет больших трудностей.
В то же время кордоцентез дает возможность не только диагностировать ГБ, но и проводить
лечебные мероприятия.
Наиболее эффективное лечение ГБ заключается в переливании плоду донорских «отмытых»
эритроцитов, что позволяет пролонгировать беременность на 2—3 нед. Кроме того, переливание
плоду «отмытых» эритроцитов способствует ослаблению иммунного ответа организма беременной
за счет снижения относительного количества резус положительных эритроцитов и поддерживает
гематокрит плода на уровне выше критического [8].
Необходимость повторных переливаний крови плоду (через 2—3 нед) определяется сроком
беременности и уровнем посттрансфузионного гематокрита, который можно рассчитать, поскольку
при ГБП скорость снижения гематокрита составляет в среднем 1% в сут. Внутриутробные
переливания крови можно проводить неоднократно до 34 нед беременности, т.е. до срока гестации,
когда плод становится более жизнеспособным. После этого срока, если развивается ГБП или
отягощается ее течение, решается вопрос о досрочном родоразрешении.
Являются ли кордоцентез и ВПК безопасными для плода процедурами? Конечно, нет, так как
сопряжены они с инвазией. У пациенток с диагностическим кордоцентезом осложнений в
последние 5 лет в клинике не было. Из 69 беременных, подвергшихся ВПК (107 процедур), у 10 дети
погибли. Исходы ВПК у детей в зависимости от срока гестации были следующими: в 26—27 нед
беременности родилось 2 ребенка и оба погибли; в 28—29 нед из 5 умер 1; в 30—31 нед — 8; после
32 нед до 36 родилось 25 детей — все живы. При этом среди причин гибели детей и
преждевременного начала родовой деятельности в указанные сроки гестации нельзя исключить
инвазивное внутри маточное воздействие.
В то же время у 59 пациенток с тяжелым анамнезом удалось пролонгировать беременность не
менее чем до 32 нед, и дети у них остались живыми.
Для того чтобы понять, насколько важна интенсивная терапия ГБ, включая ВПК, мы приводим
сведения о 2 х наблюдавшихся в ЦПСиР пациентках.
1. Беременная Б., 28 лет. В анамнезе гемотрансфузия без учета резус принадлежности. Через
2 года первая беременность закончилась преждевременными родами на 32 нед. У ребенка отечная
форма гемолитической болезни. 2 заменных переливаний крови (ЗПК). Ребенок умер на 2 сутки.
При наблюдавшейся в ЦПСиР беременности в сроке 22—23 нед гестации диагностирована
отечная форма ГБП. В сроке 23—25—28 нед 3 раза было произведено внутриутробное переливание
крови. В сроке 32—33 нед беременности была произведена плановая операция кесарева сечения.
Родился живой недоношенный мальчик — масса 1450, длина 38 см. Оценка по шкале Апгар — 5—7
баллов. Диагноз: ГБ, желтушная форма, тяжелое течение. В постнатальном периоде четыре
заменных переливания крови. Учитывая недоношенность, ребенок находился на искусственной
вентиляции крови (ИВЛ). Введены две дозы сульфактанта. На 18 е сутки ребенок переведен на
второй этап выхаживания.
2. Беременная Н., 23 г.
Из анамнеза: гемотрансфузия после автотравмы (перелом костей таза).
1 беременность — неразвивающаяся 7—8 нед.
2 беременность — искусственный аборт в связи с переломом костей таза во время
автокатастрофы. Антирезус иммуноглобулин не вводился.
3 беременность — антенатальная гибель плода от отечной формы ГБ в 25 нед гестации.
Во время данной беременности, по поводу которой пациентка наблюдалась в ЦПСиР, в сроке
23—24 нед диагностирована отечная форма ГБ. Было произведено четыре внутриутробных
переливания крови: 25—28—31—32 нед гестации. В 35 нед беременности осуществлена плановая
операция кесарева сечения. Родился живой недоношенный мальчик, масса 2230 г, длина 47 см
оценка по шкале Апгар — 6—7 баллов. Диагноз: ГБ, желтушная форма, средне тяжелое течение. В
постнатальном периоде одно ЗПК. На 6 е сутки ребенок переведен на второй этап выхаживания.
Почти у всех, подвергшихся внутриутробной гемотрансфузии, анамнез был крайне отягощен.
На основании приведенных сведений следует полагать, что диагностический кордоцентез и ВПК
являются методом выбора в лечении ГБП.
В случае развития отечной формы гемолитической болезни плода у 2 в сроки гестации 29 и 31
нед соответственно перед родоразрешением был проведен лапароцентез, выведено15 и 25 мл
асцетической жидкости. Помимо лапароцентеза обоим плодам было произведено внутриутробное
переливание крови (ВПК). В первом случае удалось пролонгировать беременность до 34 нед и
4
родоразрешить путем операции кесарева сечения. Ребенок перенес два ВПК, и после рождения
было произведено два заменных переливания крови. Во втором — плод после проведения ВПК
погиб на 2 сутки в связи с чрезвычайно тяжелой отечной формой ГБ.
Несмотря на достижения в области диагностики и лечения ГБП, проблема осложненного
течения перинатального периода и дальнейшее развитие детей до года при резус сенсибилизации,
безусловно, сохраняется.
Отдаленные результаты развития детей до 1 года, родившихся с ГБН, прослежены у 87 детей.
65 детей из 87 были здоровы, из них с легким течением заболевания 16 из 19; средне тяжелым —
33 из 40; тяжелым — 11 из 18; среди родившихся с отечной формой заболевания — 5 из 10.
У 22 детей из 87 сохранялись последствия перинатальных поражений ЦНС, которые
проявлялись в виде минимальных мозговых дисфункций (ММД) у 17 (19,5%) и в виде детского
церебрального паралича (ДЦП) у 5 (5,7%) детей.
Отдельному анализу подвергли детей, имевших ДЦП. Выяснилось, что 1 ребенок рождался
через естественные родовые пути (мать не знала о ГБП отечной формы). Роды проходили без каких
либо осложнений. Казалось бы, можно связать мозговые нарушения с тяжестью ГБП, но 3 ребенка
с ДЦП перенесли просто тяжелую форму ГБП. 1 ребенок из 3 х был с пороком развития мозга.
1 ребенок с ДЦП перенес легкую форму ГБН, но повторные роды произошли на 31 нед гестации.
Вышеприведенные данные позволяют полагать, что тяжесть состояния детей как в близлежащий
послеродовый период, так и в отдаленные сроки развития детей (до 1 года) обусловлена была как
ГБП, так и сроком, а также методом родоразрешения.
Частота преждевременных родов у пациенток с Rh сенси билизацией составила 58,8%. В
настоящее время мы расширили показания к кесареву сечению при тяжелых формах заболевания и
сроке гестации до 34 35 нед, что позволяет предотвратить травму плода. Общий процент КС при
резус сенсибилизации равен 40,2.
Кроме того, нельзя исключить, что помимо безусловной пользы заменных переливаний крови в
послеродовом периоде, они небезразличны для ребенка вообще, а для недоношенного особенно.
Из 87 наблюдаемых нами 1 заменное переливание крови было у 32 детей; 2 у16;3 у9;4 у9;5 у2;6 у1.
В настоящее время неонатологи ЦПСиР к заменному переливанию крови относятся строже, чем
прежде. ЗПК подразделяются на ранние (в 1 2 сут жизни) и поздние (с 3 сут жизни). Раннее ЗПК
проводится с целью выведения из кровотока новорожденного непрямого билирубина и
заблокированных антителами эритроцитов, повышения уровня гемоглобина. Целью позднего ЗПК
является, в основном, предупреждение билирубиновой интоксикации, то есть борьба с
гипербилирубинемией.
Показаниями к раннему ЗПК служат содержание общего билирубина в пуповинной крови более
100 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина более 10 мкмоль/л на фоне проводимой
инфузионной и фототерапии для доношенного и зрелого ребенка. Показания к ЗПК для
недоношенного ребенка заключаются в почасовом приросте 8 мкмоль/л.
Позднее ЗПК проводится при абсолютных цифрах общего билирубина более 308 340 мкмоль/л
у доношенного ребенка и более 272 290 мкмоль/л у недоношенного ребенка (масса тела более 2
кг). Для детей с массой тела менее 2 кг при рождении цифры билирубина приводятся в таблице,
предложенной Т.С.Гомелла [2]. (табл. 2).
Таблица 2. Уровень билирубина у новорожденных массой до 2 кг, являющийся
показанием к ЗПК
Содержание билирубина, мкмоль/л
сутки жизни
Масса плода,
г
1
2
3
4
5
6
7
Менее 1000
137
137
137
171
171
171
171
1000—1249
171
171
171
171
171
257
257
1250—1499
205
205
205
257
257
257
257
1500—1749
257
257
257
257
257
257
274
1750—1999
257
257
257
274
274
291
291
Все вышесказанное свидетельствует о том, что проблему рождения детей с ГБ нельзя решить ни
за счет совершенствования методов диагностики, ни за счет улучшения лечебных мероприятий.
5
Только широкое внедрение в практику мер профилактики может действительно снизить
перинатальную заболеваемость и смертность, связанную с резус несовместимостью крови матери
и плода.
Профилактика резус сенсибилизации заключается в следующем:
• осуществление любого переливания крови женщинам с учетом резус принадлежности крови
пациента и донора;
• сохранение первой беременности у женщин с резус отрицательной кровью;
• специфическая профилактика резус сенсибилизации у женщин с резус отрицательной
кровью без явлений сенсибилизации путем введения антирезусного иммуноглобулина после
любого прерывания беременности (роды резус положительным плодом, аборты, внематочная
беременность).
Для специфической профилактики используют антирезусный иммуноглобулин (поликлональный
или моноклональный, полученный из культуры клеток). Препарат вводят по 1 дозе (300 мкг)
внутримышечно однократно родильнице не позже, чем через 48 ч после родов (желательно в
течение первых 2 ч), после искусственного прерывания беременности и при операции по поводу
внематочной беременности — непосредственно по окончании операции. После кесарева сечения,
ручного отделения плаценты, а также при отслойке плаценты дозу препарата необходимо удвоить
(600 мкг).
В настоящее время внедрен в клиническую практику новый иммуноглобулин человека антирезус
«БэйРоу Ди» (фирма Байер, США), который, в отличие от иммуноглобулина отечественного
производства, разрешен к применению во время беременности. Целью введения данного
препарата является антенатальная профилактика резус сенсибилизации. Этот препарат
необходимо вводить внутримышечно всем беременным с резус отрицательной кровью и
отсутствием резус антител в сыворотке крови:
• при сроке гестации 28 нед вне зависимости от резус принадлежности плода;
• при рождении плода с Rh положительной кровью (если вводился в 28 нед беременности, то
после родов инъекция осуществляется повторно);
• при угрозе прерывания беременности, сопровождающейся наличием кровяных выделений
из половых путей, независимо от срока гестации;
• после инвазивных процедур (биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза);
• при получении травмы брюшной полости;
Зарубежный опыт свидетельствует о высокой эффективности применения «БэйРоу Ди» с целью
профилактики резус сенсибилизации.
В заключение следует указать на значимость широкого внедрения в практику родовспоможения
всех методов профилактики ГБ. Со всех точек зрения методы профилактики несравненно дешевле
методов лечения как в денежном выражении, так и, что особенно важно, в плане сохранения
здоровья детей.
Литература
1. Айламазян Э.К. Кордоцентез в антенатальной диагностике, терапии и хирургии болезней плода.
Вестник РАМН 1998; 1:6—11.
2. Гомелла Т.С. и др. Неонатология. М., 1995; 152 8.
3. Митьков В.В. и др. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 2003; 2:
164—8.
4. Савельева Г.М. и др. Акушерство. М., 2000; 428—37.
5. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. М.: Триада X,
2004; 37—51.
6. Сичинава Л.Г. и др. Кордоцентез: перспективы пренатальной диагностики. Вопросы охраны
материнства и детства 1991; (11): 50—4.
7. Daniel W. etal. Fetal transfusion therapy. Obstet Gynecol 1996; 51(3): 181—9.
8. Nicolaides K.H. et al. Fetal haematology in rhesus isoimmunization. Br Med J 1995; 290:661.
6
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
173
Размер файла
132 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа