close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Циклоферон в клинической аллергологии

код для вставкиСкачать
Циклоферон
в клинической аллергологии
Под редакцией Н. С. Татаурщиковой
Санкт-Петербург
2009
Содержание
ББК
УДК
Циклоферон в клинической аллергологии: Пособие для врачей /
Под ред. Н. С. Татаурщиковой. — СПб., 2009. — 48 с.
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Циклоферон — эффективный иммуномодулятор,
представитель класса интерфероногенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Иммунокомпрометированный больной в аллергологии . . . . . . . . . . 11
ISBN
Принципы применения циклоферона в лечении лиц
с аллергопатологией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
В книге обобщен опыт применения в клинической аллергологии современ‑
ного отечественного индуктора интерферонов — циклоферона, показана его
эффективность при тяжелых, осложненных формах аллергических заболева‑
ний.
Опыт использования циклоферона у больных
бронхиальной астмой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Опыт использования циклоферона при другой
аллергической патологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Новые аспекты использования циклоферона
в клинической аллергологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Список литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Издательство «Тактик‑Студио».
Подписано в печать 31.05.2009.
Формат 60×881/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.
Гарнитура Minion. Усл. печ. л. 3.
Тираж 10 000 экз.
© Коллектив авторов, 2009
© «Тактик‑Студио» —
дизайн, оформление
Введение
Введение
Проблема использования иммунотропных препаратов в клиниче‑
ской практике стала особенно актуальной в последние годы. Огромное
количество лекарственных средств, «стимулирующих иммунную систе‑
му», назначаемых врачами самых разных специальностей населению
России, порождает самые горячие дискуссии в сообществе клинических
иммунологов и аллергологов. На сегодня показано, что лишь неболь‑
шое число из них имеет доказанные иммуномодулирующие свойства,
т. е. способность в терапевтических дозах восстанавливать нарушенные
функции иммунных звеньев. Нередко наблюдается путаница в назначе‑
нии препаратов и назначение иммуностимуляторов вместо иммуномо‑
дуляторов в случаях, когда наблюдается активация иммунной системы,
например при инфицировании. Результатом этого может быть развитие
аллергических, аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваний.
Бесконтрольное использование иммунотропных препаратов врачами
всех специальностей и пациентами самостоятельно, с целью «попра‑
вить иммунную систему» приводит к отсутствию эффекта, в лучшем
случае, а в худшем — к развитию вышеперечисленных осложнений.
Однако включение иммуномодуляторов в комплексную терапию со‑
матических заболеваний, протекающих в сочетании с вторичной им‑
мунной недостаточностью, позволяет добиться высокого клинического
эффекта при разных патологиях. Современные подходы к использова‑
нию иммуномодуляторов определяют их место как препаратов для ком‑
плексной терапии заболевания вместе с другими этиотропными сред‑
ствами (антибиотики, уросептики, противовирусные и др. препараты).
Целесообразно раннее назначение иммуномодуляторов с первого дня
применения химиотерапевтического этиотропного средства. Ведущим
показанием для назначения этой группы препаратов является наличие
клинических маркеров иммунодефицита у пациента.
Еще более проблемным является вопрос о возможности и месте ис‑
пользования иммуномодуляторов в лечении аллергических заболева‑
4
ний. Действительно, использование средств, активирующих иммунные
реакции, может также усилить и аллергические реакции или атопию.
В аллергологической клинике за последние 10 лет пройден путь от
чрезмерного увлечения иммуномодуляторами до взвешенного подхода
к их применению. Показания к назначению иммунотропных средств
порой основывались только на данных иммунологического обследо‑
вания. Выявляя те или иные иммунологические отклонения в анали‑
зах, не видя больного, пытались назначать различные иммунокоррек‑
торы. Но ведь лечить необходимо не анализ, а больного. А снижение
какого‑либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагно‑
стическом исследовании без клинических показаний, не является осно‑
ванием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.
Согласно литературным данным, при аллергических заболеваниях
использование иммуномодуляторов является целесообразным в тех
случаях, когда эти заболевания осложнены какими‑либо проявлениями
вторичной иммунологической недостаточности [9]. Например, атопи‑
ческий дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хро‑
нического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпе‑
тической или цитомегаловирусной инфекции и других. Как видно из
приведенных примеров, в этих случаях эффект иммуномодуляторов
направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом ин‑
фекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить
клиническую картину основного заболевания.
Согласно литературным данным, основными показаниями для ис‑
пользования иммуномодуляторов у больных аллергическими заболева‑
ниями являются:
1. Выявление у больных аллергическими болезнями детей ре‑
цидивирующей бактериальной инфекции и очагов хрониче‑
ской инфекции.
2. Наклонность к развитию частых острых респираторных вирус‑
ных инфекций.
3. Снижение активности Тh1 иммунного ответа.
4. Снижение неспецифической резистентности организма.
5
Циклоферон в клинической аллергологии
Четкое определение точек приложения каждого из иммуномодуля‑
торов поможет наиболее эффективно использовать эту группу препа‑
ратов во врачебной практике, особенно в лечении осложненных и тя‑
желых форм аллергопатологии. В предлагаемой вниманию читателей
работе обобщен опыт использования в клинической аллергологии ци‑
клоферона — одного из перспективных современных иммуномодуля‑
торов. Представлены собственные многолетние научные данные.
Циклоферон — эффективный
иммуномодулятор, представитель
класса интерфероногенов
Функции интерферона (ИНФ) в организме удивительно разноо‑
бразны, однако наиболее важной из них является антивирусная, ко‑
торая осуществляется путем стимуляции выработки антивирусных
белков в интактных клетках, обеспечивающих в них развитие так на‑
зываемого антивирусного состояния. ИНФ участвует также в антими‑
кробной и противоопухолевой защите, обладает антипролифератив‑
ными, иммуномодулирующими и радиопротективными свойствами.
Сывороточный интерферон в фоновых концентрациях является одним
из первых барьеров, препятствующих вирусной экспансии. Если за‑
ражение отдельных клеток вирусом произошло, то эти клетки начи‑
нают синтезировать ИНФ, который, попадая в кровь и межклеточную
жидкость, стимулирует продукцию антивирусных белков в интактных
клетках, создавая в них антивирусное состояние. Кроме того, ИНФ бы‑
стро активирует систему естественной цитотоксичности, функцией ко‑
торой является лизис пораженных вирусом клеток. В норме у человека
в сыворотке крови содержатся минимальные количества ИНФ (менее 4
МЕ/мл), представленные в основном кислотостабильным ИНФ-альфа.
Такое низкое содержание ИНФ позволяет ему выполнять основные
биологические функции — барьерную, иммуномодулирующую и др.
При этом, как правило, у здоровых людей выявляется адекватная реак‑
ция клеток крови на индукторы синтеза ИНФ, сила которой зависит от
возраста (минимальная продукция наблюдается у детей и лиц старше
60 лет), индивидуальных особенностей иммунного статуса (сцеплен‑
ных с группой крови антигенами гистосовместимости и др.), от числа
клеток, синтезирующих ИНФ, силы индуктора (например, РС вирус,
возбудители гепатита В и С и некоторые другие вирусы слабо стимули‑
руют синтез ИНФ, в то время как вирусы гриппа и болезни Ньюкастла
вызывают мощный ответ клеток-продуцентов ИНФ).
7
Циклоферон в клинической аллергологии
Продукция ИНФ может быть нарушена при инфекционных, онко‑
логических, аутоиммунных, аллергических заболеваниях. Так, при хро‑
нической вирусной инфекции наблюдается глубокое угнетение синте‑
за эндогенного и индуцированного кислотостабильного ИНФ-альфа
и ИНФ-гамма. Препараты ИНФ используются для комбинированной
терапии герпесвирусных инфекций, в т. ч. цитомегаловирусной. При
длительном введении препаратов интерферона возникает ряд извест‑
ных побочных эффектов.
Введение в организм индукторов интерферона (эндогенная интер‑
феронизация) имеет ряд преимуществ перед введением экзогенных ин‑
терферонов. При использовании индуктора синтезируется собствен‑
ный интерферон, который в отличие от рекомбинантных интерферонов
не обладает антигенностью. Как правило, при назначении индукторов
интерферона не возникает серьезных побочных эффектов, требующих
их отмены. Исследования эффективности индукторов интерферона по‑
казали наряду с широким диапазоном противовирусной активности
выраженное иммуномодулирующее действие. Активность интерферо‑
ногенов совпадает с интерферонами.
Одним из наиболее эффективных и перспективных низкомолеку‑
лярных индукторов интерферона является циклоферон (меглумина
акридонацетат, метилглукамина акридонацетат), обладающий целым
рядом фармакологических свойств (низкой токсичностью, отсутстви‑
ем метаболического расщепления в печени, аллергенного, мутагенного
и эмбриотоксического воздействия на организм и кумулированием в
организме), которые позволили ему завоевать достойное место в ряду
наиболее значимых лекарственных препаратов. Противовирусное дей‑
ствие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона, пря‑
мым воздействием на репликацию вируса, блокировкой инкорпорации
вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличением количества дефект‑
ных вирусных частиц, снижением вирус-индуцированного синтеза бел‑
ков в клетках.
Циклоферон подавляет размножение вирусов гриппа А и В, герпеса
простого 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ),
8
Циклоферон — эффективный иммуномодулятор, представитель класса интерфероногенов
гепатитов В и С (ВГВ, ВГС), иммунодефицита человека (ВИЧ), кле‑
щевого энцефалита, папилломы в клеточных культурах и увеличивает
«выживаемость» и среднюю продолжительность жизни эксперимен‑
тальных животных при летальной вирусной инфекции. Показано, что
способностью индуцировать интерферон под действием циклоферо‑
на обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма:
моноциты, макрофаги, лимфоциты и купферовские клетки печени.
Циклоферон начинает индуцировать ранний IFN через 4–8 часов,
пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момен‑
та введения препарата), и полностью исчезает после 48 часов. В тканях
и органах, содержащих лимфоидные элементы, интерферон, индуци‑
рующийся под влиянием циклоферона, сохраняется в течение 72 ча‑
сов, активность интерферона в плазме или сыворотке крови человека
тесно связана с концентрацией циклоферона. Противовоспалительное
действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим
влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8 и TNF),
а также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспа‑
лительного цитокина (IL-10 и/или TGF). Кроме этого, циклоферон вос‑
станавливает клеточную чувствительность к иммунокорректорам (ин‑
терферонам, индукторам интерферона и иммуномодуляторам).
Препарат воздействует на иммунный статус организма, нормализуя
выработку интерферона как при иммунодефицитном, так и при ауто‑
иммунном состоянии. Именно поэтому препарат включен в стандарт
лечения состояний, сопровождающихся развитием вторичного имму‑
нодефицита. Циклоферон способствует восстановлению Т-клеточного
звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СD3+, СО4+,
а также количество СО16+ (естественных киллеров), СОВ+, СО72+
(Т-лимфоцитов). Курсовое применение циклоферона достаточно эф‑
фективно у больных при хронических и рецидивирующих вирусных и
бактериальных инфекциях, а также у больных с вторичным иммуноде‑
фицитным состоянием, ассоциированным с вирусами герпеса, цитоме‑
галовируса, вирусами гепатита. Циклоферон оказывает модулирующее
действие на показатели функциональной активности нейтрофилов у
9
Циклоферон в клинической аллергологии
больных с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусами простого
герпеса 1-го и 2-го типа, в тестах in vivo и in vitro и в большей степени
влияет на кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов. При вы‑
явлении дисфункции нейтрофилов с целью коррекции этих нарушений
рекомендован курс терапии циклофероном.
Основным достоинством циклоферона является его полифункци‑
ональность — сочетание широкого спектра фармакологических эф‑
фектов, что позволяет рассматривать препарат в качестве средства и
профилактики, и лечения больных со сниженным иммунитетом, по‑
жилых, престарелых больных, больных с сопутствующей хрониче‑
ской соматической патологией, а также детей различных групп риска
(Романцов М. Г., Коваленко А. Л., 2005). Препарат разрешен для приме‑
нения в педиатрической практике. Проведено всестороннее исследова‑
ние его безвредности и эпидемической эффективности.
Циклоферон наряду со способностью подавлять репродукцию ши‑
рокого спектра возбудителей ОРЗ (ортомиксовирусы, парамиксовиру‑
сы, аденовирусы, коронавирусы и др.) оказывает выраженное иммуно‑
корригирующее действие, устраняя нарушения системы иммунитета.
Показана стимуляция иммунного ответа при совместном использова‑
нии противогриппозных вакцин и циклоферона.
Имеется опыт применения циклоферона в качестве средства экс‑
тренной профилактики во время начавшегося подъема заболеваемости
ОРЗ и гриппом.
Таким образом, основные направления действия циклоферона мож‑
но определить как:
— индукцию выработки интерферонов,
— регуляцию синтеза цитокинов,
— стимуляцию неспецифического иммунитета.
Иммунокомпрометированный больной
в аллергологии
Химические, производственные, транспортные, радиоактивные
выбросы, постоянно загрязняющие атмосферу, почву, воду, продукты
питания, обладают выраженными сенсибилизирующими, иммуноток‑
сическими и иммуносупрессивными свойствами, что способствует ро‑
сту заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета.
В последние десятилетия одной из важнейших проблем в медицине
является рост заболеваний, торпидных к адекватной этиотропной те‑
рапии, связанных с нарушениями в системе иммунитета.
Насущной проблемой в практической аллергологии становится уве‑
личение прослойки иммунокомпрометированных больных с аллер‑
гопатологией, у которых основное заболевание встречается на фоне
дисфункции иммунной системы. Иммунная дисфункция, наблюдаю‑
щаяся у иммунокомпрометированного пациента, неразрывно связана
со снижением противоинфекционной резистентности. Известно, что
изменения в иммунной системе, обусловливающие развитие атопии,
являются предрасполагающим фактором, способствующим инфициро‑
ванию больного с атопией. С клинических позиций иммунодефицит‑
ные состояния характеризуются, как правило, тяжелыми инфекциями,
а при состоянии иммунокомпрометированности могут наблюдаться
частые, в большинстве случаев неосложненные респираторные инфек‑
ции. Лабораторные нарушения при иммунодефицитных состояниях
высокоинформативны и стабильны. При состоянии иммунокомпро‑
метированности не удается выявить глубоких, статистически досто‑
верных отклонений. Однако понятия «иммунокомпрометированный»
и «вторичное иммунодефицитное состояние» в ряде случаев могут упо‑
требляться как синонимы, если речь идет о последствиях безусловно
повреждающих иммунитет воздействий ионизирующей радиации, хи‑
мических отравлений, глубокой белково‑калорийной недостаточности,
обменных нарушений и т. д.
11
Циклоферон в клинической аллергологии
Известно, что иммунная система пациентов с атопией не обеспечива‑
ет адекватный защитный ответ на вирусную инфекцию. Большую роль
в усилении сенсибилизации при вирусной инфекции играет нарушение
барьерных функций поврежденного эпителия дыхательных путей, что
приводит к увеличению проницаемости для аллергенов, токсических
веществ и гиперчувствительности ирритантных рецепторов подслизи‑
стого слоя бронхов. Помимо длительной персистенции респираторных
вирусов часто определяется наличие хронических очагов инфекции, что
при ОРВИ и гриппе приводит к развитию бактериальных осложнений.
В итоге пациент попадает в порочный круг, где новая респираторная
инфекция вызывает все более и более серьезные нарушения со стороны
иммунной системы. Так, больные с бронхиальной астмой предрасполо‑
жены к рецидивированию респираторных инфекций, у них отмечается
снижение противовирусной защиты, что в определенной мере обуслов‑
лено наличием дизрегуляторных нарушений в системе интерферона
(ИФН). Рядом авторов установлено, что наиболее характерными нару‑
шениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов
являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая актив‑
ность провоспалительных цитокинов, дизрегуляция интерфероногене‑
за, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и бактериальной
активности нейтрофилов у 70–88 % больных. Этих пациентов можно
рассматривать как лиц с синдромом нарушения противоинфекционной
защиты. Среди лиц с аллергопатологией отмечается широкая распро‑
страненность инфицирования герпетическими вирусами. Сочетание
аллергической патологии и рецидивирующей ВПГ-инфекции характе‑
ризуется высокой заболеваемостью ОРВИ и требует проведения реаби‑
литационных мероприятий с использованием противовирусных и им‑
муномодулирующих препаратов. Автором проводилось исследование
интерферонового статуса в рандомизированных группах пациентов с
аллергопатологией: 1) аллергопатология, сочетанная с иммунодефици‑
тами, — 42 пациента 2) аллергопатология у иммунокомпрометирован‑
ных пациентов — 37 пациентов; 3) в группе сравнения — аллергопато‑
логия без признаков иммунологических нарушений — 50 пациентов
12
Иммунокомпрометированный больной в аллергологии
(Татурщикова Н. С., 2002). Согласно полученным результатам, изме‑
нения в интерфероновом статусе выявлены у всех групп обследован‑
ных больных с аллергическими заболеваниями. Снижение содержания
γ-интерферона и α-интерферона было выявлено у 100 % лиц в имму‑
нодефицитной и иммунокомпрометированной группах. Из них уме‑
ренное снижение γ-интерферона до 64 МЕ/мл отмечалось у 48 % лиц с
имунодефицитами, умеренное снижение γ-интерферона до 64 МЕ/мл
отмечалось у 78 % иммунокомпрометированных пациентов.
Снижение содержания α-интерферона было выявлено в иммуноде‑
фицитной и иммунокомпрометированной группах, из них: до 160–320
МЕ/мл отмечалось у 45 % лиц с иммунодефицитами и у 62 % иммуно‑
компрометированных пациентов; до 40–80 МЕ/мл у остальных пациен‑
тов в данных группах.
В контрольной группе содержание γ-интерферона было в пределах
возрастной нормы (128 МЕ/мл) — у 8,5 % больных; умеренное сниже‑
ние до 64 МЕ/мл — 68,1 % больных; снижение до 32 МЕ/мл — у 23,4 %
больных. Снижение содержания α-интерферона до 160–320 МЕ/мл
было выявлено у 63,8 % больных; снижение содержания α-интерферона
до 40–80 МЕ/мл — у 36,2 % больных.
Таким образом, во всех группах больных отмечалось снижение со‑
держания γ-интерферона и α-интерферона. Степень выраженности из‑
менений интерферонового статуса была различной в разных группах
больных аллергическими заболеваниями.
Очевидно, что наибольшее внимание аллергологов привлече‑
но к изучению иммунорегуляторных функций гамма-интерферона.
Установлено, что этот цитокин активирует макрофаги, стимулирует
фагоцитоз и киллинг нейтрофилов и ЕК, регулирует силу иммунного
ответа, способствует адгезии гранулоцитов к эндотелиальным клеткам.
Необычайно важной представляется способность IFN-гамма тормозить
аллергический ответ. У больных, страдающих атопией, имеет место ге‑
нетически обусловленное нарушение дифференцировки Т-хелперов
в направлении Th2, приводящее к повышенной продукции IgE и ре‑
дукции фенотипической экспрессии Th1, синтезирующих IFN‑гамма.
13
Циклоферон в клинической аллергологии
Влияние IFN-гамма приводит к снижению гиперпродукции IgE при
атопическом воспалении, что имеет важнейшее значение в регуляции
иммунного ответа при атопических заболеваниях. С этих позиций эф‑
фект IFN-гамма при атопическом воспалении может расцениваться
как противовоспалительный.
Таким образом, у лиц, генетически предрасположенных к атопии,
преобладание субпопуляций Th2‑клеток, ответственных за дифферен‑
цировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки,
и снижение физиологического ингибирующего действия IFN-гамма на
синтез IgE приводят к гиперпродукции IgE, уровень которого оказыва‑
ет существенное влияние на тяжесть течения атопической патологии.
С другой стороны, у этих индивидуумов может отмечаться снижение
противовирусной и противомикробной защиты, степень которой во
многом зависит от наличия дизрегуляторных нарушений в системе
IFN. Изучение интерферонового статуса у больных с БА является акту‑
альным для оценки реакции воспаления, в значительной мере опреде‑
ляющей тяжесть течения и прогноз заболевания, а кроме того, может
оказаться важным критерием при назначении адекватной противовос‑
палительной и иммунокорригирующей терапии.
Характерным для иммунокомпрометированных пациентов являет‑
ся наличие клинических признаков иммунной недостаточности и на‑
личие оппортунистической инфекции, что в свою очередь приводит к
ухудшению тяжести течения основного заболевания и высокой вероят‑
ности формирования осложнений, делая необходимым в алгоритме об‑
следования и лечения этой группы больных санацию очагов хрониче‑
ской инфекции и выявление и лечение оппортунистической инфекции.
На сегодняшний день большую опасность представляют условнопатогенные вирусы. Человеку с нормальной иммунной системой они
нанести вред не могут. Однако для лиц с иммунными нарушениями
данная группа является особенно опасной. Особое место среди оппор‑
тунистической флоры занимают вирусы герпетической группы. Как из‑
вестно, вирусы герпеса широко представлены в окружающей при‑
роде. Среди более ста представителей этого семейства восемь могут
14
Иммунокомпрометированный больной в аллергологии
инфицировать человека. К одним из таких вирусов относится цито‑
мегаловирус. Вирус обладает длительным репликационным периодом
и может находиться в латентном состоянии в различных клетках и
тканях человека в течение многих лет. Цитомегаловирусная инфекция
широко распространена, инфицированность населения земного шара
составляет от 50 до 100 % в зависимости от плотности населения и
социально-экономических условий. Данный вирус считается условнопатогенной инфекцией. Существуют два основных периода, в течение
которых человек может быть инфицирован данным вирусом: в раннем
детстве инфекция передается ребенку от матери через грудное моло‑
ко или инфицированные предметы, а в юношеском возрасте человек
инфицируется, как правило, половым путем. У человека с нормальной
иммунной системой инфекция может протекать бессимптомно либо
в виде мононуклеозного синдрома, характеризующегося недомогани‑
ем, головными болями, анорексией, лимфоаденопатией, фарингитом,
подъемом температуры, миалгией, нарушением функции печени и лим‑
фоцитозом. В периферической крови появляются большие атипичные
лимфоциты. После острой фазы инфекция переходит в латентное со‑
стояние и может реактивироваться в результате снижения защитных
сил организма. У пациентов с активной вирусной инфекцией цитоме‑
галовирус определяется в биологических секретах: моче, слюне. И хотя
принято считать, что патологических свойств цитомегаловируса сле‑
дует опасаться только лицам со сниженным иммунитетом, в последнее
время накопилось немало доказательств, свидетельствующих о нали‑
чии причинно‑следственной связи между таким, казалось бы, истин‑
но соматическим заболеванием человека, как атеросклероз коронар‑
ных артерий сердца, и персистенцией цитомегаловирусной инфекции.
Необходимо отметить, что на роль этиологических агентов, вызываю‑
щих атеросклероз, в настоящий момент претендуют и другие условнопатогенные инфекции (Helicobacter pylori, Chlamidia pneumoniae, виру‑
сы простого герпеса 1‑го и 2‑го типа).
Учитывая наличие огромного количества иммунокомпрометиро‑
ванных пациентов и лиц с иммунными нарушениями и аллергическим
15
Циклоферон в клинической аллергологии
заболеванием, нетрудно предположить, насколько актуальна эта про‑
блема. Нами проведено сквозное исследование в случайной выборке
больных с респираторной аллергией на выявление оппортунистиче‑
ских инфекций (Татаурщикова Н. С., Солоцких Е. Щ., Ушакова М. В.,
2005). В исследовании участвовал 91 пациент с респираторной аллер‑
гией (бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит с бытовой
сенсибилизацией), из них 25 взрослых, 66 детей. При обследовании
на оппортунистические инфекции настораживающим фактом яви‑
лось почти полное отсутствие пациентов без инфекционного процесса
(именно инфекционного процесса, т. к. мы учитывали только титры
антител, превышающие норму), даже в случае атопической формы
бронхиальной астмы. Частота встречаемости только цитомегалови‑
русной инфекции у взрослых достигает 78 %, максимальные цифры
отмечены у больных с бронхиальной астмой, у детей достигает 33 %.
По данным других исследователей, у больных с бронхиальной астмой
выявлен также очень высокий процент инфекции, связанной с виру‑
сом Epstain—Barr (71 %). Herpes simplex virus до 73 %, Cytomegalovirus
hominis до 57 %. Так, у больных с микст-инфекцией (вирус простого
герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ)) выявлены ча‑
стые респираторные заболевания, что может объясняться тропностью
вирусов к эпителию верхних дыхательных путей. Также у взрослых
пациентов с ЦМВ-инфекцией заболевание в 39 % случаев сопрово‑
ждалось кожными проявлениями (крапивница). Наличие оппортуни‑
стических инфекций у иммунокомпрометированных больных во всех
случаях приводит к рецидивирующему, затяжному, тяжелому течению
основного заболевания, вызывает воспалительные процессы на орган‑
ном и системном уровнях, усугубляя при этом имеющиеся иммуноде‑
фицитные явления.
Исходя из вышесказанного, обязательным в алгоритме обследова‑
ния иммунокомпрометированного пациента с аллергопатологией явля‑
ется обследование его на оппортунистические инфекции, независимо
от наличия клинических признаков, в т. ч. исследование на ВПГ, ЦМВ и
хламидийную инфекцию.
Принципы применения циклоферона
в лечении лиц с аллергопатологией
Стрессы и острые вирусные инфекции, аллергические состояния
характеризуются повышением уровня сывороточного интерферо‑
на и снижением уровня индуцируемой продукции альфа- и гаммаинтерферонов. При бронхиальной астме, крапивнице уровень сы‑
вороточного интерферона коррелирует с тяжестью заболевания.
Снижение продукции альфа- и гамма-интерферонов свидетельствует
о дефектности систем интерферонов и является показанием для ИНФстимулирующей терапии.
Учитывая особое влияние вирусных инфекций на течение аллерго‑
патологии и широкий спектр активности циклоферона в отношении
различных групп вирусов, а также руководствуясь показаниями для
использования иммуномодуляторов в аллергологии, основными прин‑
ципами эффективного использования циклоферона при аллергопа‑
тологии являются:
1. Выявление у больных аллергическими болезнями оппортуни‑
стической инфекции.
2. Наклонность к развитию частых острых респираторных ви‑
русных инфекций.
3. Нарушение параметров интерферонового статуса.
1. Профилактика ОРВИ
Много вопросов возникает по поводу профилактики респираторных
вирусных инфекций у пациентов, страдающих аллергией. Несмотря
на большое количество исследований, посвященных этой проблеме,
универсального метода профилактики до настоящего момента не най‑
17
Циклоферон в клинической аллергологии
дено. Тем не менее острые респираторно-вирусные инфекции оста‑
ются значимым фактором внешней среды, который влияет на форми‑
рование бронхиальной астмы, а также является триггером обострений.
Отсутствие специфической профилактики РСВ-инфекции — наиболее
значимой в формировании заболевания у детей — обусловливает важ‑
ность неспецифических методов предотвращения болезни. Учитывая
возможность осложненного течения вирусной патологии у лиц с им‑
мунными нарушениями, проведение профилактики риновирусных
инфекций у иммунокомпрометированных лиц с аллергопатологией и
у лиц с аллергопатологией и иммунодефицитами, как относящихся к
группам риска, является обязательным. В период повышенной заболе‑
ваемости ОРВИ обязательным является сохранение должного объема
базисной терапии наряду с проведением вакцинации от гриппа и курса
активной интерферонопрофилактики циклофероном. Возможно ис‑
пользование как таблетированной формы, так и инъекционной.
Перспективным направлением является использование индукторов
ИФН в профилактике вирусных заболеваний у лиц с аллергией. При
их введении вырабатывается эндогенный ИФН, не обладающий анти‑
генностью. Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансиро‑
ван и подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессортрансляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения
ИФН. Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает
относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН. Индукторы ИФН
сочетаются с различными медикаментозными средствами, традицион‑
но применяемыми в клинической практике, обеспечивают при комби‑
нированном использовании синергидный эффект.
Разработчиками циклоферона на основании результатов много‑
центровых пострегистрационных исследований показана высокая
эффективность применения таблетированной формы препарата с це‑
лью экстренной профилактики острых респираторных заболеваний
(Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 2007). Так, было показано снижение ре‑
спираторной заболеваемости более чем в 2,9 раза при показателе защи‑
ты 62,8 %.
18
Принципы применения циклоферона в лечении лиц с аллергопатологией
Рекомендованные схемы применения циклоферона
для экстренной профилактики острых респираторных
заболеваний из расчета 6–10 мг/кг массы тела
Детям 4–6 лет: по 150 мг (1 таблетка) на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее
с интервалом в 72 часа еще 5–7 приемов. Детям старше 7–11 лет: по
300–450 мг на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее через 72 часа по 300 мг еще 5–7
приемов старше 12 лет: 450–600 мг (3–4 таблетки). Прием 1 раз в сутки. Интервал между приемом до 24 до 72 часов. Повторный курс рекомендуется проводить через 2–3 недели после окончания первого курса.
Исследователями было показано, что лечебная и профилактическая
эффективность циклоферона в отношении респираторных заболева‑
ний зависит от соблюдения рекомендуемых схем приема препарата, а
также от способа его введения. Она выше при парентеральном введе‑
нии препарата.
Нами изучена клинико-иммунологическая эффективность препара‑
та циклоферон (12,5 % раствор для инъекций) у иммунокомпромети‑
рованных пациентов с атопической бронхиальной астмой, получавших
циклоферон по схеме на фоне базисной терапии в период подъема за‑
болеваемости острыми респираторными заболеваниями. Контрольную
группу составили иммунокомпрометированные пациенты с атопиче‑
ской бронхиальной астмой, получавшие только базисную терапию по
показаниям. Исследование проводилось в течение 2‑летнего периода
сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными забо‑
леваниями (ноябрь–февраль 2004–2005 гг.). Оценивалось количество
обострений основного заболевания на фоне респираторных заболева‑
ний. В исследование было включено 62 пациента в возрасте от 18 до
60 лет, стаж заболевания от 3 до 15 лет (28 человек получали циклофе‑
рон, 34 человека — группа сравнения). Степень тяжести заболевания в
обследуемых группах была легкая или средней степени. Циклоферон
вводился по схеме: 125 мг внутримышечно 2 раза в неделю, на курс
1250 мг.
Из 28 пациентов, получавших циклоферон, в легкой форме обостре‑
ние перенесли 6 пациентов (21,4 %), из 32 пациентов (группа сравнения)
19
Циклоферон в клинической аллергологии
обострение на фоне ОРВИ перенесли 26 пациентов (81,3 %). Побочных
явлений и осложнений во время приема препарата выявлено не было.
2. Лечебные схемы
Применение циклоферона в лечебных схемах у лиц с аллергопатологи‑
ей основано на комплексном использовании препарата вместе с патогене‑
тическими средствами для коррекции противовирусного иммунитета и
лечения выявленной оппортунистической инфекции. Известно, что ци‑
клоферон оказывает выраженный модулирующий эффект на способность
синтезировать гамма-интерферон у лиц с исходно низким ответом и прак‑
тически не влияет на нее с исходно нормальным уровнем продукции. Так,
применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергиче‑
ской патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защиты
снижает уровень острой заболеваемости в 1,7 раза, уменьшает рецидиви‑
рование хронической герпес-вирусной инфекции и долю детей с ЛОРпатологией в 1,9–2,6 раза, нормализуя измененные показатели иммуни‑
тета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции (вирус простого
герпеса), риском активации или высокой активностью противовирусного
иммунитета к ВПГ рекомендуется терапия ацикловиром и циклоферо‑
ном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких
титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном.
Высоэффективным является использование циклоферона в схе‑
мах аллерген‑специфической иммунотерапии у лиц с аллергопатоло‑
гией. (см. подраздел «Новые аспекты использования циклоферона»)
Авторами разработан ряд схем лечебно­-реабилитационных мероприя‑
тий у данных пациентов, основанных на этиоиммунопатогенетических
принципах, с применением циклоферона. Целью комплексного при‑
менения циклоферона в схеме АСИТ является расширение показаний
для АСИТ и повышение эффективности метода в так называемых бес‑
перспективных группах — иммунокомпрометированных и иммуноде‑
фицитных больных с аллергопатологией. Алгоритм включения цикло‑
ферона в схему АСИТ представлен на рисунке.
20
Принципы применения циклоферона в лечении лиц с аллергопатологией
Аллергопатология у иммунокомпрометированных
и пациентов с иммунодефицитами
Наличие признаков иммунной недостаточности
Выявленная оппортунистическая инфекция
Нарушения интерферонового статуса
Противопоказания для АСИТ
Нет противопоказаний для АСИТ
Санация очагов
хронической инфекции,
оптимизация базисной терапии
Санация очагов
хронической инфекции,
оптимизация базисной терапии
АСИТ не проводится
АСИТ с циклофероном
Алгоритм включения циклоферона в схему АСИТ
Опыт использования циклоферона у больных бронхиальной астмой
Опыт использования циклоферона
у больных бронхиальной астмой
Болезни органов дыхания всегда находятся в центре внимания вра‑
чей, прежде всего из‑за высокой заболеваемости. Из каждых трех паци‑
ентов, обращающихся к врачу, двое предъявляют те или иные респира‑
торные жалобы. Наиболее проблемным заболеванием данной группы
является бронхиальная астма. Изучение эффективности стандартных
схем противовоспалительной терапии показало, что использование
только базисного противовоспалительного лечения не решает полно‑
стью проблему эффективного лечения больного. Больные бронхиаль‑
ной астмой предрасположены к рецидивированию респираторных ин‑
фекций, у них отмечается снижение противовирусной защиты, что в
определенной мере обусловлено наличием дизрегуляторных нарушений
в системе интерферона (ИФН). Согласно литературным и собствен‑
ным данным, перспективным является использование в комплексном
лечении больных с бронхиальной астмой отечественного синтетиче‑
ского низкомолекулярного индуктора интерферона — циклоферона.
Циклоферон обладает целым рядом фармакологических свойств (низ‑
кой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в пе‑
чени, аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического воздействия
на организм и кумулированием в организме), которые позволили ему
завоевать достойное место в ряду наиболее значимых лекарственных
препаратов. Препарат разрешен для применения в педиатрической
практике. Препарат наиболее изучен из всех известных индукторов,
безопасен, нетоксичен.
Рядом авторов оценивалась эффективность применения циклофе‑
рона при бронхиальной астме у детей и подростков в целях снижения
частоты, тяжести и длительности респираторных инфекций, что в свою
очередь могло бы оказать благоприятный эффект на течение заболева‑
ния. Наблюдение в катамнезе показало, что после терапии циклофе‑
роном частота ОРВИ снизилась в 1,5 раза, а частота бронхообструк‑
22
тивного синдрома — с 64 до 27 %. Достоверно реже стали проявления
вазомоторного ринита и гипертрофии небных миндалин 2–3‑й степени
(p < 0,01–0,001). Отмечена положительная динамика показателей цир‑
кадного ритма проходимости бронхов, а также показателей функции
внешнего дыхания детей.
Чрезвычайно актуальным для иммунокомпрометированных и им‑
мунодефицитных больных бронхиальной астмой является высокий
процент встречаемости оппортунистической инфекции, что в свою
очередь приводит к ухудшению тяжести течения основного заболева‑
ния и высокой вероятности формирования осложнений, делая необ‑
ходимым в алгоритме обследования и лечения этой группы больных
санацию очагов хронической инфекции, диагностику и лечение оппор‑
тунистической инфекции.
Наиболее часто из оппортунистических инфекций выявляются у
больных бронхиальной астмой герпетическая и хламидийная инфек‑
ции. Нами обследовано 36 детей (от 3 до 15 лет) и 25 взрослых (от 18 до
57 лет) с диагнозом бронхиальная астма (БА), с длительностью течения
заболевания от 2 до 5 лет и жалобами на частые ОРЗ, сопутствующую
ЛОР-патологию — синуситы, отиты, гаймориты, т. н. часто и длительно
болеющая группа. У всех пациентов, включенных в исследование, диа‑
гноз «бронхиальная астма» был верифицирован. Все пациенты полу‑
чали необходимую базисную терапию, согласно степени тяжести забо‑
левания. При обследовании использовались клинико-диагностические
исследования, иммуноферментный анализ с применением стрипового
иммуноферментного анализатора Stat Fax 303+ (определяли титры IgM,
IgG к цитомегаловирусам (ЦМВ), вирусу простого герпеса (ВПГ), хла‑
мидии (Сh. Pneumon., Ch. Psitt.)), определяли ДНК ЦМВ в крови, моче
методом ПЦР.
Из группы обследования у 25 детей (69,4 %) был выявлен респира‑
торный хламидиоз, у 4 детей (11,1 %) — микст инфекция (ВПГ и ЦМВ),
всего с оппортунистической инфекцией — 80,5 % больных. У пациен‑
тов с высокими титрами антител к хламидиям БА протекала с более ча‑
стыми обострениями, в группе детей с низкими титрами к хламидиям
23
Циклоферон в клинической аллергологии
(латентное носительство) отмечалась более частая заболеваемость ОРЗ
и наличие воспалительное рецидивирующей патологии ЛОР-органов.
У взрослых чаще выявлялась микст-инфекция (ВПГ и ЦМВ) — 15 паци‑
ентов (60 %), респираторный хламидиоз выявлен у 6 пациентов (24 %),
всего 84 % пациентов.
Учитывая столь высокий процент выявления оппортунистической
инфекции — 80,5 % у детей и 84 % у взрослых в группе иммунокомпро‑
метированных пациентов с бронхиальной астмой, ухудшение тяжести
течения основного заболевания и высокую вероятность формирова‑
ния осложнений, необходимым в алгоритме обследования и лечения
этой группы больных является выявление и лечение оппортунистиче‑
ской инфекции.
Рядом исследователей показано, что индуцированный эндогенный
гамма-интерферон способен подавлять рост хламидий в эпителиаль‑
ных клетках человека, высокие титры которого полностью задержи‑
вают рост хламидий, путем индукции индоламин-2,3‑диоксигеназы,
неконстуитивного фермента, катализирующего разрушение трипто‑
фана (Кротов С. А. с соавт., 1996). Доказана высокая эффективность
использования циклоферона в лечении детей с бронхиальной астмой
с сопутствующей хламидийной инфекцией. В работах ряда авторов
(Романцов М. Г., Дидковский Н. А., 2006) показано, что при лечении
циклофероном пациентов, страдающих хроническим воспалительным
процессом нижних отделов дыхательного тракта, сочетанным с хлами‑
дийной инфекцией в респираторном тракте (подтверждено методом
PCR в мазках из зева и клетках бронхиального смыва), и инфицирова‑
нием вирусом герпеса 2-го, 6-го типа, наиболее значимые изменения
отмечались в содержании IgM, IgE и низкоавидных функционально не‑
полноценных АТ. Исходно повышенный уровень IgM к концу курсово‑
го лечения постепенно сжался до нормального. Наблюдалась тенденция
к нормализации исходно сниженного содержания IgA, в то время как
уровень IgG существенно не менялся, имела место стимуляция функци‑
ональной активности нейтрофилов. Наличие периодов значительного
подъема содержания иммуноглобулина Е (через 24–48 часов) трактуется
24
Опыт использования циклоферона у больных бронхиальной астмой
авторами как изменение содержания цитокинов, стимулирующих про‑
дукцию иммуноглобулина Е (ИЛ-4, ИЛ-10). На фоне курсового лечения
циклофероном наиболее выраженные изменения соотношения субпо‑
пуляций лимфоцитов наблюдались через одну-две недели после начала
лечения. Через три-четыре недели рост относительного и абсолютного
числа общих Т-лимфоцитов (СД3+) и Т-хелперов (СД4+) замедлялся,
однако их значения остаются в пределах нормы, а за счет достоверного
снижения числа Т‑супрессоров содержание В-лимфоцитов снижалось.
Что касается герпетической инфекции, имеющиеся литературные
данные подтверждают эффективность циклоферона при терапии ви‑
русных инфекций и указывают на молекулярные механизмы действия,
в частности, на влияние препарата на процессы вирусной репликации
и сборки вирионов потомства. Так, выявлено выраженное протектив‑
ное действие циклоферона на клетки при экспериментальной герпе‑
тической инфекции. Циклоферон достоверно снижает репродукцию
ВПГ-1 в культуре клеток, уменьшая в 9 раз суммарный выход вирус‑
ного потомства по сравнению с контролем и вирионов, покрытых обо‑
лочкой, — примерно в 20 раз. Также применение циклоферона повы‑
шает примерно в 3 раза по сравнению с контролем процент дефектных
частиц в потомстве; в условиях использования циклоферона процент
внутриядерных вирусных капсидов, не содержащих ДНК, повышается
в 7 раз по сравнению с контролем и составляет 91 % всех капсидов, на‑
ходящихся в ядрах клеток. Использование циклоферона в комплексной
терапии герпес-вирусной инфекции у больных бронихальной астмой
выражается в исчезновении клинических признаков заболевания в со‑
четании с нормализацией показателей иммунного и интерферонового
ответа. На этом фоне отмечается снижение в 3 раза рецидивов инфек‑
ции в последующие 6 месяцев после окончания лечения. Циклоферон
наиболее эффективен при внутримышечном введении.
Наш опыт применения циклоферона у больных бронхиальной аст‑
мой и аллергическим ринитом, осложненными оппортунистической
инфекцией, в группах иммунокомпрометированных пациентов и лиц с
иммунодефицитами также свидетельствует о высокой эффективности
25
Циклоферон в клинической аллергологии
препарата как при локальном введении на слизистую носа, так и при
внутримышечном введении.
Завершено исследование по эффективности использования ци‑
клоферона интраназально через небулайзер у больных бронхиальной
астмой, обратившихся по поводу обострения бронхиальной астмы на
фоне ОРВИ в первые 2 дня заболевания. Известно, что ингаляцион‑
ное лечение с помощью водяного пара («паровая ванна») при остром
рините часто оказывает эффективное действие, так как образующийся
при этом конденсирующий аэрозоль из дистиллированной воды осе‑
дает в носу и благодаря передаваемому теплу (температура выше 44°)
может оказывать вирусостатическое действие (Василенко Ю. С., 2005).
Учитывая, что герпес-вирусы и ЦМВ-вирусы, равно как аденовирусы
и вирусы гриппа, обладают тропностью к структурам эпителия верх‑
них дыхательных путей, нарушают целостность эпителиального пласта
и создают оптимальные условия для внедрения бактериальных пато‑
генов, которые вызывают рецидивирование и хронизацию процесса
в придаточных пазухах носа и небных миндалинах, при назначении
циклоферона интраназально через небулайзер ожидалось получить
мощный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект и
в группе иммунокомпрометированных пациентов с бронхиальной аст‑
мой, и в группе с вторичными иммунными нарушениями и бронхиаль‑
ной астмой.
В исследование были включены 44 пациента с бронхиальной астмой.
Из них сформированы 2 группы:
• 1-я группа — 21 пациент бронхиальной астмой, с клиническими
признаками иммунных нарушений. Возраст пациентов от 7 до
46 лет, стаж заболевания от 3 до 10 лет. Пациенты в группе по‑
лучали лечение циклофероном по 1 мл 12,5 % раствора + 2 мл
физиологического раствора через небулайзер ежедневно в пер‑
вые дни, на курс 7 процедур. Базисная терапия корректировалась
в зависимости от тяжести основного заболевания.
• 2-я группа — 19 пациентов бронхиальной астмой с клинически‑
ми признаками иммунных нарушений. Возраст пациентов от 7 до
26
Опыт использования циклоферона у больных бронхиальной астмой
51 года, длительность бронхиальной астмы от 3 до 10 лет. В кон‑
трольной группе пациенты получали через небулайзер физиоло‑
гический раствор 3 мл ежедневно, на курс 7 процедур.
Клинически у 81 % пациентов в основной группе на 3-й день на‑
блюдалось снижение отечности слизистой носа, прекращение выде‑
лений, объем базисной противоастматической терапии не увеличи‑
вался, отсроченных осложнений после ОРВИ зафиксировано не было.
У 14 % пациентов основной группы и 31,6 % пациентов контрольной
группы снижение отечности слизистой носа, прекращение выделений
отмечалось только на 5–7-й день от начала лечения, однако увеличе‑
ния объема базисной терапии бронхиальной астмы не потребовалось.
У 4,8 % пациентов основной группы и 47,4 % в контрольной группе
снижение отечности слизистой носа, прекращение выделений отме‑
чалось только на 7-й день от начала лечения, потребовалось увеличе‑
ние объема базисной терапии с увеличением дозы вдвое, тем не менее
формирования осложнений зафиксировано не было. У 21 % пациен‑
тов в контрольной группе заболевание осложнилось присоединением
бактериальных осложнений.
Одним из ключевых параметров, определяющих эффективность им‑
мунного ответа, является профиль цитокинов. Противовоспалительное
действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим
влиянием на синтез противоспалительных цитокинов, в т. ч. IL-8, а
также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспа‑
лительного цитокина (IL-10 и/или TGF-В). Кроме этого, циклоферон
восстанавливает клеточную чувствительность к иммунокорректорам
(интерферонам, индукторам интерферона и иммуномодуляторам). При
действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется
целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую сеть» ор‑
ганизма. Функционирование иммунной системы строится на балансе
лимфоцитов (Th1 и Th2) и на равноценной продукции соответствую‑
щих регуляторных цитокинов. Одним из важных направлений форми‑
рования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза
IFN-γ.
27
Циклоферон в клинической аллергологии
Опыт использования циклоферона у больных бронхиальной астмой
Нами проанализирована динамика изменений противовоспали‑
тельных цитокинов и γ-интерферона под воздействием циклоферона в
смывах со слизистой носа и в сыворотке крови в основной и контроль‑
ной группах.
Та бл и ц а 1
Динамика изменений противовоспалительных цитокинов
и γ‑интерферона в основной группе под воздействием циклоферона
До лечения
Показатель
После лечения
Местно
В сыворотке
крови
Местно
В сыворотке
крови
Уровень N
ИЛ-8
266,8
3,5
175,6
2,83
0–30 мг/мл
α-ФНО
0,58
0,3
0,52
0,23
0–5,9 мг/мл
γ-интерферона
58,3
24,3
23,4
15,3
0–10 мг/мл
Та бл и ц а 2
Динамика изменений противовоспалительных цитокинов
и γ‑интерферона в контрольной группе
До лечения
Показатель
ИЛ-8
После лечения
Местно
В сыворотке
крови
Местно
В сыворотке
крови
Уровень N
266,8
3,9
220,6
3,83
0–30 мг/мл
α-ФНО
0,47
0,3
0,50
0,23
0–5,9 мг/мл
γ-интерферона
48,1
22,3
43,7
19,3
0–10 мг/мл
Как видно из полученных результатов, в основной группе под воз‑
действием циклоферона показатель α-ФНО остается стабильным, име‑
ются тенденции к снижению завышенного содержания ИЛ-8 местно,
при нормальных значениях его в сыворотке крови, тенденции к нор‑
мализации показателей γ‑интерферона и в смывах со слизистой носа,
и в сыворотке крови. Снижение содержания ИЛ-8 в смывах со слизи‑
стой носа как активного участника острой воспалительной реакции в
местах проникновения патогена и фактора, вызывающего миграцию
28
клеток и способствующего их адгезии, свидетельствует о достоверном
снижении степени воспаления в слизистой носа, нормализации показа‑
телей γ-интерферона. Что касается динамики показателей цитокинов, в
контрольной группе имеются лишь тенденции к снижению содержания
ИЛ-8 местно, при отсутствии достоверной динамики γ-интерферона.
Таким образом, как было выявлено в ходе ограниченных клиниче‑
ских исследований, у пациентов, получавших циклоферон, отмечался
более быстрый и выраженный клинический эффект. Препарат досто‑
верно сокращал сроки течения ОРВИ у иммунокомпрометированных
больных бронхиальной астмой и снижал частоту случаев присоедине‑
ния осложнений. При применении циклоферона также стабилизирова‑
лись показатели противовирусного иммунитета, снижалась активность
воспалительного процесса в слизистых. На основании полученных
результатов очевидна целесообразность применения циклоферона в
качестве средства экстренной неспецифической терапии острых ре‑
спираторных заболеваний у иммунокомпрометированных пациентов
бронхиальной астмой.
Имеется положительный опыт по использованию циклоферона
у иммунокомпрометированных пациентов с бронхиальной астмой и
верифицированной оппортунистической инфекцией в активной ста‑
дии (герпетической или хламидийной). Лечение проводили в период
обострения оппортунистической инфекции в комплексе с базовыми
препаратами для лечения бронхиальной астмы и препаратами, пато‑
генетически применяющимися для лечения герпетической инфекции
(ацикловиром), стандартными схемами по лечению хламидийной ин‑
фекции. Циклоферон вводили в разовой дозе 250 мг и суммарной дозе
1250 мг соответственно. По предварительным результам, у пациентов,
получавших циклоферон, отмечается более быстрый и выраженный
клинический эффект. Препарат достоверно сокращал сроки обостре‑
ния основного заболевания и снижал частоту случаев присоединения
осложнений. При применении циклоферона также стабилизировались
показатели противовирусного иммунитета, снижалась активность вос‑
палительного процесса в слизистых.
29
Циклоферон в клинической аллергологии
Таким образом, показана высокая эффективность использования
циклоферона у иммунокомпрометированных больных бронхиальной
астмой как в качестве средства экстренной профилактики, так и в каче‑
стве дополнительного эффективного средства для лечения оппортуни‑
стической инфекции и коррекции показателей иммунного статуса.
Опыт использования циклоферона
при другой аллергической патологии
Помимо полученных положительных результатов в использовании
циклоферона у иммунокомпрометированных пациентов с бронхиаль‑
ной астмой иммуномодулятор столь же успешно используется и при
другой аллергической патологии, основываясь на основных принципах
его применения:
— профилактика ОРВИ,
— использование в лечебных схемах у иммунокомпрометирован‑
ных пациентов с аллергопатологией при наличии оппортунисти‑
ческой инфекции,
— использование как возможного синергиста при проведе‑
нии АСИТ.
По данным ряда авторов (М. М. Арярьева и др.), высокую клини‑
ческую эффективность препарат показал в комплексном лечении ато‑
пического дерматита. Типичным для этих больных является герпес
симплекс, который может локализоваться на коже лица, рук, ягодиц,
на слизистых оболочках и способен мигрировать на новые участки.
Предрасположенность больных атопическим дерматитом к стафило‑
дермии, герпетической инфекции является клиническим признаком
недостаточности иммунитета. Использование инъекционной формы
циклоферона в комплексной терапии этих больных зафиксировало бо‑
лее быстрое снижение интенсивности зуда и его полное купирование у
пациентов, получивших комплексное лечение циклофероном на 2–4‑е
сутки. У пациентов со стандартным лечением АД — на 7–9‑е сутки.
Также применение циклоферона определило более быстрое купирова‑
ние явлений экзематизации, гиперемии и сокращение очагов пораже‑
ния кожных покровов, что определило более высокий уровень качества
жизни у пациентов.
Высокую эффективность препарат показал в комплексном исполь‑
зовании при АСИТ у иммунокомпрометированных больных с ал‑
31
Циклоферон в клинической аллергологии
лергическим ринитом и полинозом. Наиболее выраженный эффект
наблюдался в группе лиц с полинозами с высокой степенью сенсиби‑
лизации к пыльцевым аллергенам, оптимизируя проведение схемы ле‑
чения (Татаурщикова Н. С., 2002). Интересные результаты получены
при лечении больных хроническими ринитами (Тархан‑Моурави И. Д.,
Ломая М. М., 2006).
Лечение заключалось в проведении пациентам 15 сеансов аэрозоль‑
терапии 1 % водный раствор цикло­ферона, на ингаляцию 2 мл пре‑
парата. Процедуры проводились ежедневно, кроме воскресных дней.
Длительность отдельной процедуры составляла 15 минут.
В результате проведенного исследования установлено, что аэрозоль‑
терапия циклофероном вызывает усиление секреции глюкокортикосте‑
роидов, вырабаты­ваемых пучковой зоной коры надпочечников. Рост
экскреции с мочой свободных 17‑оксикортикостероидов указывает на
увеличение выброса в кровь биологически активного кортизола [8,13],
оказывающего противовоспалительное действие [10,11]. Увеличение
выброса кортизола в кровь вызывает ослабление, вплоть до полного ис‑
чезновения, воспалительного процесса в слизистой носа. Этот процесс
более выражен при хроническом катаральном рините и проявлялся в
ослаблении, вплоть до полного исчезновения, реакции преципитации
на С-реактивный белок и снижении количества серогликоидов в сыво‑
ротке крови. Уменьшение, вплоть до исчезновения, воспали­тельного
процесса в слизистой носа вызывало усиление клеточного звена имму‑
нитета и оказывало десенсибилизирующее действие. Ослабление вос‑
палительного процесса и сенсибилизации в слизистой носа и усиление
клеточного звена иммунитета вызывало усиление неспецифической ре‑
зистентности организма.
Новые аспекты
использования циклоферона
в клинической аллергологии
Важнейшим и единственным патогенетическим методом лечения
атопии является аллерген‑специфическая иммунотерапия (АСИТ).
Однако полноценное использование классических методик АСИТ за‑
труднительно у иммунокомпрометированных пациентов, т. к. отмеча‑
ется более низкая эффективность АСИТ водно‑солевыми экстрактами
аллергенов и алллергоидами, вероятно, вследствие снижения синтеза
блокирующих антител. В связи со всем вышесказанным для повышения
эффективности АСИТ у таких пациентов патогенетически обоснова‑
но применение в комплексе с АСИТ препаратов, обладающих иммуно‑
модулирующими свойствами. Иммуномодулятор назначается с целью
усиления иммунного ответа, вследствие возможного участия в меха‑
низмах АСИТ. У автора имеются многолетние собственные данные по
использованию циклоферона в комплексе с АСИТ у взрослых иммуно‑
компрометированных пациентов с бронхиальной астмой. Циклоферон,
как интерфероноген, являясь антагонистом Il-4 и оказывая опосредо‑
ванное влияние на уровень IgE, назначался при наличии клинических
признаков вторичной иммунологической недостаточности и выявлен‑
ных нарушениях интерферонового статуса, выявленной оппортунисти‑
ческой инфекции. Предварительно, перед курсом АСИТ, санировались
очаги хронической инфекции. Курс АСИТ проводили амбулаторно,
по классическому методу. Аллерген/аллергены для СИТ выбирали по
результатам аллергологического обследования. Первоначальная доза
определялась с помощью аллергометрического титрования. Инъекции
аллергенов проводились подкожно 1–2 раза в неделю по указанной схе‑
ме, т. е. инъекции аллергенов в разведениях 10–6–10–3 2 раза в неделю,
инъекции аллергенов в разведениях 10–2 и 10–1 — 1 раз в неделю по
классическому методу. Общая доза по классическому пути составила от
5150 до 5722 PNU.
33
Циклоферон в клинической аллергологии
Циклоферон вводили в начале курса с каждой последую‑
щей инъекцией аллергена в разовой дозе 250 мг и суммарной дозе
1250 мг соответственно.
Специфическую иммунотерапию проводили 123 больным с брон‑
хиальной астмой, имеющим клинические признаки иммунной недо‑
статочности и выявленную оппортунистическую инфекцию, из них 60
больным — стандартную АСИТ классическим методом и 63 больным —
АСИТ в комплексе с циклофероном.
Всем больным проводился первый курс АСИТ, ранее им специфиче‑
скую иммунотерапию не проводили. У 7 больных (11 %) из группы лиц,
которым проводилась комплексная терапия (АСИТ с циклофероном),
при введении высоких доз аллергена (выше 10–1 0,3) наблюдалось не‑
значительное обострение основного заболевания, легко купирующееся
увеличением дозы базисной терапии. Ни в одном случае не требовалось
прекращения проведения АСИТ. Для сравнения, в контрольной группе
частота такого обострения составила 33 % (20 больных). Таким обра‑
зом, частота обострения заболевания при введении высоких доз аллер‑
гена была более чем в 2 раза ниже в группе, где проводилась АСИТ, в
сравнении с контрольной группой.
Местные реакции были выявлены на разведении 10-1 у 8 пациентов с
выраженной сенсибилизацией, которым проводилась АСИТ в комплек‑
се с циклофероном, и у 11 пациентов в контрольной группе. Реакция
развивалась на фоне высокого уровня бытовой сенсибилизации и соот‑
ветственно двойной аллергенной нагрузки при амбулаторном введении
аллергена. Указанные реакции не требовали дополнительного введения
медикаментов, уменьшались или не возникали вообще при увеличении
интервалов между введением аллергена, усилении базисной терапии.
Полученные данные свидетельствуют о том, что использование ци‑
клоферона у иммунокомпрометированных больных бронхиальной
астмой в комплексе с АСИТ позволяет улучшить переносимость кур‑
са АСИТ.
Клиническую эффективность АСИТ оценивали по 4‑балльной си‑
стеме — отличный, хороший, удовлетворительный результат, без эф‑
34
Новые аспекты использования циклоферона в клинической аллергологии
фекта. Критериями клинической эффективности служили длитель‑
ность ремиссии заболевания, частота обострений заболевания в год,
длительность и тяжесть клинического течения обострений, потреб‑
ность в медикаментах, дозы и длительность их приема (анализирова‑
лись дневники больных, опросники, клиническое состояние больных).
Анализ полученных результатов свидетельствует о значительном по‑
вышении эффективности курсов АСИТ с циклофероном у иммуно‑
компрометированных больных бронхиальной астмой, нежели АСИТ
без иммуномодулятора. Сравнительная оценка эффективности курсов
АСИТ представлена в табл. 3.
Та бл и ц а 3
Сравнительная оценка клинической эффективности
АСИТ с циклофероном (ЦФ) и классической АСИТ
у иммунокомпрометированных больных бронхиальной астмой
Группы больных
АСИТ
АСИТ с ЦФ
Отличный результат
17 %
38 %
Хороший результат
27 %
40 %
Удовлетворительный результат
45 %
22 %
Без эффекта
11 %
0
После проведения АСИТ, форсифицированной иммуномодулятора‑
ми, у больных отмечался положительный клинический эффект не толь‑
ко относительно основного аллергического заболевания, но и снизилась
частота обострений очагов хронических инфекций, в два раза уменьши‑
лась частота вирусных инфекций, в том числе герпетической. Больные
отмечали повышение качества жизни, улучшение общего состояния.
Анализ показателей клеточного иммунитета, гуморального имму‑
нитета и фагоцитарного звена, динамики общего и специфических IgE
представлен нами в табл. 4–6.
Следовательно, комплексное применение циклоферона у больных
бронхиальной астмой как иммуномодулятора направленного действия
в комплексе с АСИТ позволяет расширить спектр показаний для АСИТ,
35
5,2±0,46
Стандартная АСИТ,
до лечения
57,0±5,3
31,3±8,0
21,0±7,0
6,4±2,1
46,7±5,3
4,25±1,6
Стандартная АСИТ,
после лечения
60,9 ±2,2 32,1± 6,0
22,8±4,3
6,1±2,3
48±4,2
4,20±0,8
У больных, которым проводили АСИТ, форсифицированную имму‑
номодуляторами, наблюдалось восстановление параметров фагоцито‑
за, увеличение количества CD4+ клеток, нормализация концентрации
IgG при исходно измененных его значениях.
У всех пациентов, получавших АСИТ в комплексе с циклофероном,
до лечения отмечалось снижение показателей митоген-индуцированной
продукции гамма-интерферона и/или вирус-индуцированной продук‑
ции альфа-интерферона. После введения циклоферона на фоне АСИТ
в интерфероновом статусе наблюдались различные изменения. В част‑
ности, сразу после окончания введения циклоферона у 60,3 % пациен‑
тов наблюдалась тенденция к восстановлению показателей интерфе‑
ронового статуса, у 17,5 % — показатели оставались неизменными, а у
22,2 % было отмечено снижение показателей интерферонового статуса.
Однако после окончания АСИТ у 85,7 % пациентов была отмечена по‑
ложительная динамика показателей интерферонового статуса, у 14,3 %
пациентов они не изменились. У всех пациентов, у которых показатели
36
ФГА
7000–
45000
7,6±4,3
6400±879
17,07±0,9 0,080±0,011 39,0±7,1 10,7±3,1 1419±311
67,3±8,9
1,43±0,5
9,2±4,0
1,73±0,8
23,0±1,3
Стандартная
АСИТ, после ле‑
чения
51,4±5,5
1,80±2,24 1,63±0,40 19,38±1,85 0,090±0,01 45,6±6,3 11,4±4,7 1037±341 17550±6600 18,9±7,9
72,2±2,0
Стандартная
АСИТ, до лечения
АСИТ+ циклоферон
после лечения
0,088±0,01 11,7±1,8 9,3±1,0 1107±766 22400±4700 7,4±3,3
4,6±2,9
13,0±3,7
48,9±13,8
1,75±0,05 1,87±0,3
8,0±1,21
АСИТ+ циклофе‑
рон после лечения
25,4±1,8
1,77±0,31 2,95±0,63 19,24±0,25 0,104±0,05 40,1±8,6 20,0±7,1 931±227 18190±7318 12,3±1,7
30,5±5,5
АСИТ+ циклофе‑
рон до лечения
58,4±3,5
РБТЛ
спонт.
250–1200
АСИТ+ циклоферон
до лечения
CD56
3–27
CD19 фаг. числ. фаг. инд.
4,3–10,5
50–75
4,0–7,0
ЦИ
25:1
25–60
CD8
10–32
ЦИК
0,060–
0,132
CD4
30–60
IgG
7,0–19,0
CD3
55–85
IgM
0,7–2,2
Показатели иммунитета / нормальные значения
IgA
0,7–3,0
Методы проведения
СИТ
Показатели иммунитета / нормальные значения
Иммунологические показатели в обследуемых группах (Mm)
(до и после лечения)
Методы
проведения СИТ
Та бл и ц а 4
Иммунологические показатели в обследуемых группах (Mm) (до и после лечения)
улучшить переносимость, нормализовать параметры иммунного стату‑
са, добиться положительных результатов в группах риска по иммуноло‑
гическим нарушениям.
ИС
8–45
Новые аспекты использования циклоферона в клинической аллергологии
Та бл и ц а 5
Циклоферон в клинической аллергологии
37
Циклоферон в клинической аллергологии
Новые аспекты использования циклоферона в клинической аллергологии
интерферонового статуса не менялись, до лечения они были в пределах
возрастной нормы.
Исходя из полученных результатов использования циклоферона в
комплексе с АСИТ, можно сказать, что речь идет не о заместительной
терапии, а о форсификации каскада иммунных реакций в ходе СИТ.
Следовательно, использование циклоферона позволяет усилить им‑
мунный ответ и улучшить результаты специфического лечения.
Динамика общего IgE была следующей: в группе лиц, получавших
АСИТ, в комплексе с циклофероном, в среднем у 63,5 % отмечалось уве‑
личение уровня общего IgE, в контрольной группе — у 60 %.
По данным ряда авторов, общий IgE на первых этапах проведения
АСИТ проявляет блокирующую активность по отношению к специфи‑
ческому IgE. Тем не менее ряд авторов до настоящего времени считают,
что в качестве основного механизма АСИТ рассматривается образова‑
ние блокирующих антител класса IgG, а после повторных курсов насту‑
пает и некоторое уменьшение базального уровня IgE антител.
Существенных изменений содержания аллерген‑специфических
антител классов IgE и IgG в процессе проведения и после проведения
АСИТ не выявлено.
Та бл и ц а 6
Показатели общего и специфических IgE
у иммунокомпрометированных больных бронхиальной астмой
до и после лечения
Заболевание
IgE — общий
(норма до 130 МЕ/мл)
Аллерген‑специфические IgE
АСИТ с циклофероном,
до лечения
307±120
Выявлены у 100 %
АСИТ с циклофероном
после лечения
315±150
У 30 % — тенденция к снижению,
у 70 % — без динамики
АСИТ стандартная,
до лечения
290±170
Выявлены у 100 %
АСИТ стандартная,
после лечения
370±120
У 21,4 % — тенденция к снижению,
у 78,9 % — без динамики
38
Отсутствие достоверных изменений после 1‑го курса АСИТ пока‑
зателей аллерген‑специфических антител классов IgE и IgG, согласно
полученным данным, свидетельствует о том, что указанные параметры
нецелесообразно использовать для мониторинга терапии и ее эффек‑
тивности, особенно при проведении 1-го курса АСИТ.
Результаты, полученные при комплексном применении с АСИТ ци‑
клоферона у иммунокомпрометированных лиц с бронхиальной аст‑
мой, еще раз подтверждают полученные нами результаты 2002–2005 гг.
(Татаурщикова Н. С., Сидорович И. Г.) по успешному использованию
циклоферона с целью коррекции оппортунистической патологии у дан‑
ного контингента, форсификации механизмов АСИТ и возможности
успешного проведения метода в этой группе больных.
Использование циклоферона в комплексной терапии приводит не
только к формированию клинического эффекта при аллергических за‑
болеваниях у иммунокомпрометированных пациентов с бронхиаль‑
ной астмой, но и к нормализации измененных параметров иммунно‑
го статуса.
Обобщая вышесказанное, клинико-лабораторными критериями для
включения циклоферона в схему АСИТ больным, страдающим аллер‑
гическими заболеваниями, являются:
1) клинические критерии:
— наличие множественных хронических воспалительных забо‑
леваний;
— частые ОРВИ (более 5 раз в год);
— частые обострения хронических инфекций;
— вялое течение обострений хронических воспалительных забо‑
леваний;
— рецидивирующая оппортунистческая (в т. ч. герпетическая и
хламидийная) инфекция;
— лимфоаденопатия;
— субфибрилитет;
— недостаточный или отсутствие клинического эффекта при
проведении стандартной патогенетической терапии;
39
Циклоферон в клинической аллергологии
2) лабораторные критерии:
— наличие изменений в периферической крови (лейкопения,
лимфопения и пр.);
— снижение процентного и абсолютного содержания общей по‑
пуляции лимфоцитов и их субпопуляций;
— наличие дисбаланса в клеточных иммунологических показате‑
лях;
— снижение показателей гуморального иммунитета;
— снижение показателей фагоцитоза;
— снижение индукции интерферона и пр.
Таким образом, использование циклоферона как иммуномодуля‑
тора направленного действия с возможным внедрением в механизмы
АСИТ, с нашей точки зрения, значительно позволяет расширить воз‑
можности метода и делает обоснованным его применение у иммуно‑
компрометированных лиц с аллергопатологией. С нашей точки зрения,
вариант комплексного применения АСИТ и циклоферона — один из
шагов к созданию нового поколения вакцинных препаратов направлен‑
ного действия
Работа по применению циклоферона у иммунокомпрометированных
пациентов с бронхиальной астмой в детской практике ведется. Дозы
циклоферона рассчитываются индивидуально, 10 мг на 1 кг. Результаты
находятся в стадии обработки.
Заключение
Согласно литературным и собственным данным, высокоэффектив‑
ным является использование в комплексном лечении иммунокомпро‑
метированных больных аллергическими заболеваниями отечественного
синтетического низкомолекулярного индуктора интерферона — ци‑
клоферона. Включение в схемы лечения циклоферона позволяет раз‑
решить вопросы эффективного лечения сложной группы пациентов,
провести лечение оппортунистической инфекции, нормализовать па‑
раметры иммунного статуса, осуществить по показаниям единствен‑
ный патогенетический метод лечения аллергических заболеваний —
аллерген‑специфическую иммунотерапию.
Основными показаниями для применения циклоферона при аллер‑
гопатологии являются:
1. Выявление у больных аллергическими болезнями оппортунисти‑
ческой инфекции.
2. Наклонность к развитию частых острых респираторных вирус‑
ных инфекций.
3. Нарушение параметров интерферонового статуса.
Показана высокая эффективность комплексного проведения АСИТ
с циклофероном. Включение циклоферона позволяет расширить спектр
показаний для АСИТ, улучшить ее переносимость, нормализовать из‑
мененные параметры иммунного статуса, добиться положительных ре‑
зультатов в группах риска по иммунологическим нарушениям.
В заключение можно сформулировать некоторые общие принципы
применения циклоферона у иммунокомпрометированных пациентов с
аллергическими заболеваниями:
• Циклоферон назначают в комплексной терапии одновременно
с противовоспалительными средствами, антибиотиками, про‑
тивогрибковыми, противопротозойными или противовирусны‑
ми средствами.
41
Циклоферон в клинической аллергологии
• Основанием для назначения препарата является наличие клини‑
ческих маркеров иммунных нарушений, выявленной оппортуни‑
стической инфекции.
• При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении
соответствующей материально-технической базы при примене‑
нии циклоферона целесообразно проводить исследование интер‑
феронового статуса.
• Циклоферон высокоэффективен в комплексной терапии у имму‑
нокомпрометированных пациентов при АСИТ.
Список литературы
1. Баранов А. А. Аллергический ринит у детей.: Пособие для вра‑
чей. М.: Издатель, 2002. «Международный фонд охраны здоро‑
вья матери и ребёнка». 80 с.
2. Бохан Н. А., Иванова С. А., Са­фиул­ли­на В. В., Абу­шае­ва М. О.,
Скрипка Н. Н., Теровский С. С., Ракитина Н. М., Федоренко О. Ю.,
Ляшенко Г. П. Применение цитофлавина в терапии абстинент‑
ного синдрома у больных алкоголизмом: Пособие для врачей.
СПб., Томск, 2006. 32 с.
3. Бурдина Л. В., Минаева Н. В. Рецидивирующая инфекция, вы‑
званная вирусом простого герпеса, её связь с аллергической па‑
тологией у дошкольников. СПб.: НТФФ «Полиспан», 2007. 19 с.
4. Гущин И. С., Курбачёва О. М. Аллерген‑специфическая имму‑
нотерапия атопических заболеваний: Пособие для врачей. М.
2002. 32 с.
5. Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В., Богомильский М. Р., Пче­ле­
нок С. В., Юдина С. М., Снимщикова И. А., Коновалова М. И.,
Галкина Т. А., Шустицкая А. С. Топическая цитокинотерапия
в оториноларингологии: Методические рекомендации для вра‑
чей. М., 2007. 39 с.
6. Минаева Н. В. Особенности аллергической патологии у детей
с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: диа‑
гностика, лечение, профилактика: Автореферат дисс…. д. м. н.
Пермь, 2006. 42 с.
7. Романцов М. Г., Коваленко А. Л. Индуктор интерферона — ци‑
клоферон. Итоги и перспективы клинического применения:
Рекомендации для врачей. СПб.: ООО «Семакс», 2007. 24 с.
8. Романцов М. Г., Сологуб Т. В. Экстренная неспецифическая про‑
филактика и лечение гриппа и ОРВИ: Лекции для врачей. СПб.:
ООО «Семакс», 2008. 40 с.
Смирнов В. С. Современные средства профилактики и лечения
гриппа и ОРВИ. СПб.: ФАРМиндекс, 2008. 48 с.
43
Циклоферон в клинической аллергологии
9. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Лекарственные средства, применяе‑
мые при вирусных заболеваниях: Руководство для врачей. М.:
Издательская группа «ГЭОТАР-Медия», 2007. 363 с.
10. Сологуб Т. В., Ледванов М. Ю., Малый В. П., Струкова Н. Ю.,
Романцова М. Г. Грипп. Современные подходы к терапии:
Пособие для врачей. М.: Издательство «Академия естествозна‑
ния», 2007. 49 с.
11. Татаурщикова Н. С. Особенности Аллергопатологии у
лиц, подвергшихся радиационному воздействию (клиникоиммунологическая характеристика и методические подходы к
терапии): Автореферат дисс. … д. м. н. М., 40 с.
12. Федотов В. П., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Очерки по им‑
мунокоррекции в дерматовенерологии: Пособие для врачей. —
СПб.: ООО «Тактик‑Студио», 2005. 80 с.
13. Респираторные заболевания у детей. Этиология, клиника, фар‑
макотерапия. М.: Издательский дом «Русский врач», 2003. 136 с.
14. Противовирусная терапия инфекционных болезней дет‑
ского возраста: Сборник научных статей / Под редакцией
М. Г. Романцова, Т. В. Сологуб. М.: ООО «Тактик‑Студио», 2006.
84 с.
15. Аэрозольная терапия заболеванийдыхательных путей: Ре­ко­мен­
да­ции для врачей / Под редакцией М. Г. Романцова. СПб.: ООО
«Семакс», 2007. 28 с.
16. Бронхиты у детей.: Пособие для врачей / Под редакцией
В. К. Татаченко. М., 2004. 94 с.
17. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенети‑
ческие, клинические и терапевтические аспекты).: Учебное
пособие для врачей / Под редакцией Н. П. Чеснокова,
М. Ю. Ледванова. М. Издательство «Академия естествознания»,
2008. 143 с.
18. Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармо­
экономики.: Пособие для врачей / Под редакцией Т. В. Сологуб.
М.: Издательство «Академия естествознания», 2008. 69 с.
44
Список литературы
19. Циклоферон в клинической пульмонологии.: Пособие для вра‑
чей / Под редакцией М. Н. Фролова, С. А. Стернина.
20. Эффективность спецефической иммунотерапии у иммуноком‑
прометированных больных полинозом на фоне системной эн‑
зимотерапии // Журнал «Цитокины и воспаление», 2003, № 2.
21. Куинджи Н. Н., Рапопорт И. К. Профилактические осмотры де‑
тей в образовательных учреждениях. Реалии и пути решения
проблемы // Журнал «Поликлиника».
22. Можно ли применять иммуномодуляторы у аллергиков, атопи‑
ков и больных бронхиальной астмой? // «Иммунитет и болезни:
от теории к пратике», 2007.
23. Ярцев М. Н., Яковлева В. П., Плахтиенко М. В. Иммунная недо‑
статочность и часто болеющие дети // Приложение к журналу
CONSILIUM MEDICUM, том 8, № 1, 2006.
24. Лусс Л. В. Современные подходы к назначению иммуномодуля‑
торов в педиатрической практике.
25. Малашкин А. Б., Романцов М. Г., Малышкин К. А. Циклоферон —
средство повышения неспецифической реактивности при ре‑
спираторных заболеваниях у детей. Лечащий врач. 2000. № 9.
26. Перцева Т. А., Конопкина Л. И. Интерфероны и их индукто‑
ры. Опыт применения в клинике внутренних болезней. Укр.
хіміотерапевт. журн. В печати.
27. Применение новых иммунотропных и антиоксидантных средств
в терапии гриппа и ОРЗ. Руководство для врачей / В. А. Исаков,
А. Л. Коваленко, В. В. Туркин, Ю. В. Аспель. СПб. В. Новгород,
2000. 72 с.
28. Рекомендации по использованию циклоферона для экстренной
неспецифической профилактики и лечения гриппа и других
ОРЗ. Российский НИИ гриппа. СПб., 1999.
29. Романцов М. Г. Применение циклоферона в педиатрической
практике. СПб., 2000. 64 с.
30. Циклоферон: итоги и перспективы клинического примене‑
ния. Аннотированный сборник / Ф. И. Ершов, М. Г. Романцов,
45
Циклоферон в клинической аллергологии
А. Л. Коваленко с соавт. СПб., 1999. 80 с.
31. Шостакович-Корецкая Л. Р. Циклоферон в педиатрической
практике. Метод. рекомендации. Днепропетровск, 2000. 44 с.
32. Арефьева Н. А., Азаабаева Л. Ф., Коваленко А. Л., Аспель Ю. В.
Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении
циклофероном // Лечащий врач, № 4, 2000. С. 71–73.
33. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ
РАН, 2005.
34. Тархан-Моурави И. Д., Ломая М. М. Патогенетические механиз‑
мы действия аэрозольтерапии циклофероном при хронических
ринитах // GEORGIAN MEDICAL NEWS N 5 (134). Май, 2006.
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
162
Размер файла
281 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа