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[5][_]
Molecule
(122/ 233)
[6][_]
hydrogen
(40)
[7][_]
indometacin
(21)
[8][_]
n-hexane
(8)
[9][_]
-CH
(6)
[10][_]
-COOH
(5)
[11][_]
tetrahydrofuran
(5)
[12][_]
water
(5)
[13][_]
triethylamine
(4)
[14][_]
thionyl chloride
(4)
[15][_]
CO
(3)
[16][_]
Ibuprofen
(3)
[17][_]
CH-COOH
(3)
[18][_]
acetylsalicylate
(3)
[19][_]
Cl
(3)
[20][_]
benzene
(3)
[21][_]
OCOR
(2)
[22][_]
OH
(2)
[23][_]
sorbitol
(2)
[24][_]
sodium
(2)
[25][_]
1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid
(2)
[26][_]
n-hexaneOn
(2)
[27][_]
tetrahydrofuranne
(2)
[28][_]
sodium hydride
(2)
[29][_]
hexamethylphosphoramide
(2)
[30][_]
2-(4-isobutylphenYl)-propionate
(2)
[31][_]
DES
(1)
[32][_]
ANTHRANILic acid
(1)
[33][_]
carbon
(1)
[34][_]
chlorine
(1)
[35][_]
bromine
(1)
[36][_]
iodine
(1)
[37][_]
fluorine
(1)
[38][_]
Ibufenac
(1)
[39][_]
salicylic acid
(1)
[40][_]
aspirine
(1)
[41][_]
mefenamic acid
(1)
[42][_]
phenylbutazone
(1)
[43][_]
oxyphenylbutazone
(1)
[44][_]
benzydamine
(1)
[45][_]
Tinoridine
(1)
[46][_]
-H
(1)
[47][_]
dioxan
(1)
[48][_]
dimethylformamide
(1)
[49][_]
chloroform
(1)
[50][_]
potassium carbonate
(1)
[51][_]
sodium carbonate
(1)
[52][_]
listenon
(1)
[53][_]
3,7,11-phenylacetate
(1)
[54][_]
amino 73-phenylacetate
(1)
[55][_]
2-anthranilate
(1)
[56][_]
N-(2,3-xylyl) 3,7-anthranilate
(1)
[57][_]
N-(2,3-xylyl) 3-anthranilate
(1)
[58][_]
(3-trifluoromethylphenyl) 3-anthranilate
(1)
[59][_]
(3'-trifluoromethylphenyl) 3-anthranilate
(1)
[60][_]
N-(3'-trifluoromethylphenyl) 3,7,11,15-anthranilate
(1)
[61][_]
3,7-(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetate
(1)
[62][_]
(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetate
(1)
[63][_]
(m-chlorobenzoyl) 3,7,11-2-methyl-5-ethoxy-3-indolylacetate
(1)
[64][_]
5-ethoxy-3-indolylacetate
(1)
[65][_]
3,7-dimethyl-2-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
(1)
[66][_]
2-methyl-5-ethoxy-3-indolylacetate
(1)
[67][_]
3,7-(4-isobutylphenyl)propionate
(1)
[68][_]
3,73-indolylacetate
(1)
[69][_]
5-methoxy-3-3,7,11-indolylacetate
(1)
[70][_]
2,9-Ibuprofen
(1)
[71][_]
preven
(1)
[72][_]
suspen
(1)
[73][_]
inflam
(1)
[74][_]
lactose
(1)
[75][_]
glucose
(1)
[76][_]
calcium carbonate
(1)
[77][_]
calcium citrate
(1)
[78][_]
magnesium stearate
(1)
[79][_]
menthol
(1)
[80][_]
borneol
(1)
[81][_]
laurate
(1)
[82][_]
nicotinic acid amide
(1)
[83][_]
monolaurate
(1)
[84][_]
sulfite
(1)
[85][_]
sodium metasulfite
(1)
[86][_]
methyl p-hydroxybenzoate
(1)
[87][_]
ethyl p-hydroxybenzoate
(1)
[88][_]
sorbic acid
(1)
[89][_]
phenol
(1)
[90][_]
cresol
(1)
[91][_]
chlorocresol
(1)
[92][_]
1-(o-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolYlacetate
(1)
[93][_]
3,7,11-tri-methyl-2,6,10-dodecatrienol
(1)
[94][_]
farnesol
(1)
[95][_]
methoxy-3-indolylacetate
(1)
[96][_]
2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
(1)
[97][_]
tetrahydrofuranOn
(1)
[98][_]
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenol
(1)
[99][_]
geranyl-geraniol
(1)
[100][_]
acetate
(1)
[101][_]
3,7-dimethyl-21-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
(1)
[102][_]
3,7-dimethyl-2,6-octadienyl Acetylsalicylate
(1)
[103][_]
3,5-dimethyl-2,6-octadienol
(1)
[104][_]
geraniol
(1)
[105][_]
acetylsalicylic acid
(1)
[106][_]
3,5-dimethyl-2,6-octadienyl acetylsalicylate
(1)
[107][_]
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexaAcetylsalicylate
(1)
[108][_]
decatetraen
(1)
[109][_]
3,7,11-trimethyl-2,6,10-2-(4-isobutylphenyl)propionate
(1)
[110][_]
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl bromide
(1)
[111][_]
farnesyl bromide
(1)
[112][_]
3,72-(4-isobutyl-phenyl)-propionate
(1)
[113][_]
11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen
(1)
[114][_]
bromide
(1)
[115][_]
geranylgeranyl bromide
(1)
[116][_]
7-phenylacetate
(1)
[117][_]
6-octadien
(1)
[118][_]
amino 73,7,11-triphenylacetate
(1)
[119][_]
(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-33,7-indolylacetate
(1)
[120][_]
(p-chlorobenzoyl)-23,7,11-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
(1)
[121][_]
1-(p-chlorobenzoyl) 3-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
(1)
[122][_]
3,7-acetylsalicylate
(1)
[123][_]
3,7,11-trimethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate
(1)
[124][_]
HOCOR
(1)
[125][_]
NRCO
(1)
[126][_]
NHR
(1)
[127][_]
ICO
(1)
[128][_]
Physical
(64/ 169)
[129][_]
7 Hz
(29)
[130][_]
2 Hz
(24)
[131][_]
8 Hz
(18)
[132][_]
6,5 Hz
(14)
[133][_]
9 Hz
(6)
[134][_]
20 ml
(4)
[135][_]
6 Hz
(3)
[136][_]
12 N
(3)
[137][_]
6,1 l
(2)
[138][_]
0,5 ml
(2)
[139][_]
100 g
(2)
[140][_]
5 percent
(2)
[141][_]
de 12 g
(2)
[142][_]
12 g
(2)
[143][_]
100 ml
(2)
[144][_]
8,8 Hz
(2)
[145][_]
6,53 N
(2)
[146][_]
30 minutes
(2)
[147][_]
55 percent
(2)
[148][_]
6,29 N
(2)
[149][_]
2 m
(1)
[150][_]
180 g
(1)
[151][_]
30 percent
(1)
[152][_]
0,05 ml
(1)
[153][_]
6 mg/ml
(1)
[154][_]
20 percent
(1)
[155][_]
de 18 mg/kg
(1)
[156][_]
50 mg/kg
(1)
[157][_]
200 mg/kg
(1)
[158][_]
153 mg/kg
(1)
[159][_]
3,6 percent de
(1)
[160][_]
153,0 mg/kg
(1)
[161][_]
500 mg
(1)
[162][_]
de 7,6 g
(1)
[163][_]
12 ml
(1)
[164][_]
14 g
(1)
[165][_]
7,17 N
(1)
[166][_]
7,16 N
(1)
[167][_]
25 ml
(1)
[168][_]
de 9,9 g
(1)
[169][_]
de 12 ml
(1)
[170][_]
16 g
(1)
[171][_]
7,68 N
(1)
[172][_]
7,69 N
(1)
[173][_]
7 g
(1)
[174][_]
6,8 g
(1)
[175][_]
50 ml
(1)
[176][_]
13,5 g
(1)
[177][_]
6 g
(1)
[178][_]
1,1 g
(1)
[179][_]
30 ml
(1)
[180][_]
5 g
(1)
[181][_]
de 7 g
(1)
[182][_]
4 g
(1)
[183][_]
0,24 g
(1)
[184][_]
10 ml
(1)
[185][_]
2,7 g
(1)
[186][_]
de 3,5 g
(1)
[187][_]
3 g
(1)
[188][_]
7,62 N
(1)
[189][_]
7,61 N
(1)
[190][_]
7,05 N
(1)
[191][_]
7,04 N
(1)
[192][_]
2 N
(1)
[193][_]
Substituent
(57/ 112)
[194][_]
2,6-dichlorophenyl
(10)
[195][_]
trifluoromethyl
(8)
[196][_]
acetyl
(7)
[197][_]
15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl
(5)
[198][_]
7-dimethyl-2,6-octadienyl
(4)
[199][_]
15-tetramethyl
(3)
[200][_]
14-hexadecatetraenyl
(3)
[201][_]
11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl
(3)
[202][_]
7-dimethyl
(3)
[203][_]
6-octadienyl
(3)
[204][_]
4-isobutylphenyl
(3)
[205][_]
methyl
(2)
[206][_]
11-trimethyl-2,6,1-10-dodecatrienyl
(2)
[207][_]
p-chlorobenzoyl
(2)
[208][_]
2-methyl-5-methoxy
(2)
[209][_]
chlorobenzoyl
(2)
[210][_]
(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy
(2)
[211][_]
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl
(2)
[212][_]
11-trimethyl
(2)
[213][_]
dodecatrienyl
(2)
[214][_]
3,7,11-trimethyl
(2)
[215][_]
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl
(2)
[216][_]
3,7-dimethyl
(2)
[217][_]
3,7,11,15-tetramethyl
(2)
[218][_]
prenyl
(2)
[219][_]
SALICyl-ACETYL
(1)
[220][_]
ethyl
(1)
[221][_]
n-propyl
(1)
[222][_]
isopropyl
(1)
[223][_]
isobutyl
(1)
[224][_]
1-methyl-propyl
(1)
[225][_]
tert-butyl
(1)
[226][_]
n-pentyl
(1)
[227][_]
1-ethylpropyl
(1)
[228][_]
isoamyl
(1)
[229][_]
n-hexyl
(1)
[230][_]
hydroxyl
(1)
[231][_]
trimethyl-2,6,1-10-dodecatrienyl
(1)
[232][_]
tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl
(1)
[233][_]
m-chlorobenzoyl
(1)
[234][_]
trimethyl
(1)
[235][_]
O-dodecatrienyl
(1)
[236][_]
p-methylbenzoyl
(1)
[237][_]
amino
(1)
[238][_]
2,6,1-o,14-hexadecatetraenyl
(1)
[239][_]
hydroxypropyl
(1)
[240][_]
3,7,11-trimethyl-1-2,6,10-dodecatrienyl
(1)
[241][_]
1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl
(1)
[242][_]
decatrienyl
(1)
[243][_]
1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-3,7,11,15-tetramethyl
(1)
[244][_]
2,6,10,14-hexadecatetraenyl
(1)
[245][_]
(2,6-dichlorophenyl)amino
(1)
[246][_]
methyl-2,6,10-dodecatrienyl
(1)
[247][_]
11-trimethyl-2,6,10-O-dodecatrienyl
(1)
[248][_]
11,15-tetramethyl
(1)
[249][_]
tetramethyl
(1)
[250][_]
3,7-di-methyl-2,6-octadienyl
(1)
[251][_]
Generic
(15/ 97)
[252][_]
alkyl
(48)
[253][_]
halogen
(18)
[254][_]
acid
(7)
[255][_]
alcohol
(6)
[256][_]
ESTERS
(4)
[257][_]
sugar
(3)
[258][_]
ether
(3)
[259][_]
INDOLYL carboxylic acids
(1)
[260][_]
PHENYL-carboxylic acids
(1)
[261][_]
indoleacetic acids
(1)
[262][_]
anthranilic acids
(1)
[263][_]
pyrazolinediones
(1)
[264][_]
halide
(1)
[265][_]
carboxylic acid
(1)
[266][_]
fatty acids
(1)
[267][_]
Organism
(6/ 27)
[268][_]
rats
(17)
[269][_]
acacia
(5)
[270][_]
mule
(2)
[271][_]
animal
(1)
[272][_]
Mycobacterium
(1)
[273][_]
cacao
(1)
[274][_]
Polymer
(14/ 21)
[275][_]
Starch
(3)
[276][_]
Tween 80
(2)
[277][_]
Cellulose
(2)
[278][_]
Methyl-cellulose
(2)
[279][_]
Polysorbate 80
(2)
[280][_]
Polyoxyethylene
(2)
[281][_]
Polyvinyl Ether
(1)
[282][_]
Ethylcellulose
(1)
[283][_]
Hydroxypropyl Cellulose
(1)
[284][_]
Pectine
(1)
[285][_]
Polyethylene Glycol
(1)
[286][_]
Hydroxyethyl Cellulose
(1)
[287][_]
Carboxymethyl Cellulose
(1)
[288][_]
Macrogol
(1)
[289][_]
Gene Or Protein
(9/ 17)
[290][_]
Etre
(7)
[291][_]
Est-a
(2)
[292][_]
Ricin
(2)
[293][_]
CES
(1)
[294][_]
LEURS
(1)
[295][_]
Intes
(1)
[296][_]
Hyl
(1)
[297][_]
Semai
(1)
[298][_]
Chro
(1)
[299][_]
Chemical Role
(4/ 9)
[300][_]
adjuvant
(3)
[301][_]
colorant
(3)
[302][_]
excipient
(2)
[303][_]
hormones
(1)
[304][_]
Disease
(5/ 7)
[305][_]
Ulceration
(3)
[306][_]
Tic
(1)
[307][_]
Medi
(1)
[308][_]
Rale
(1)
[309][_]
Arthritis
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510107A1
Family ID 3312138
Probable Assignee Eisai Co Ltd 6 10 Koishikawa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSES POLYPRENYLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
MEDICAMENTS CONTENANT CES COMPOSES
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE DES ESTERS D'INDOLYL carboxylic acidsalcohol
INFERIEURS, D'PHENYL-carboxylic acids INFERIEURS, D'SALICyl-ACETYL
SALICYLIQUacid, D'ANTHRANILic acid ET LEURS DERIVES QUI SONT
UTILISABLES EN THERAPEUTIQUE COMME AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES.
Description
_________________________________________________________________
L'invention concerne de nouveaux composes poly- prenyliques montrant
d'excellents effets therapeutiques des procedes pour leur preparation
et des compositions pharmaceutiques contenant ces composes.
Plus precisement, l'invention concerne des com- poses polyprenyliques
repondant a la formule generale:
I 10
H N OCOR dans laquelle R represente: (a) un groupe de formule:
3
-CH 2 AN R CO R 4 o R et R 2 representent chacun un atome d'hydrogen
ou un groupe alkyl inferieur, R 3 represente un groupe alkyl inferieur
et R 4 represente un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe
alkyl inferieur, (b) un groupe de formule: R 5
R 5
-CH-(CH 2 m -R 6 o R represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl
inferieur, R 6 un groupe alkyl inferieur et m est un nombre entier
egal a O ou 1, (c) un groupe de formule: (CH 2) p NH R 7
R ou R 7 et R sont identiques ou differents et representent chacun un
atome d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, un atome d'halogen ou un
groupe trifluoromethyl et p represente un nombre entier egal a O ou 1,
ou (d) un groupe de formule: OR 9 ou R 9 represente un atome
d'hydrogen ou un groupe acetyl, et N represente un nombre entier de 1
a 3; des procedes pour leur preparation et des compositions
pharmaceutiques contenant ces composes.
Le terme "groupe alkyl inferieur" dans la de- finition de R 1, R 2, R
3, R 4, R 5, R 6, R 7 et R se rapporte a un groupe alkyl a chaine
droite ou ramifiee, ayant de 1 a 6 atomes de carbon, tel qu'un groupe
methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, 1-methyl-propyl,
tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl ou n-hexyl.
Le terme "atome d'halogen" designe le chlorine, le bromine, l'iodine
ou le fluorine.
Les composes d'alcool polyprenyliqualcohol fournis par l'invention
sont de nouveaux composes qui n'ont pas encore ete decrits dans la
litterature Ils exercent un remarquable effet anti-inflammatoire et
n'ont qu'une faible toxicite.
Les medicaments anti-inflammatoires peuvent etre grossierement classes
en 4 groupes, c'est-a-dire les hormones steroidiques, les medicaments
antiinflammatoires non-steroidiques, les enzymes anti-inflammatoires
et les immunosuppresseurs Parmi eux, les medicaments anti-in-
flammatoires non-steroidiques sont les plus importants.
On a recemment effectue des etudes sur le developpement de medicaments
anti-inflammatoires non-steroidiques partout dans le monde.
Des medicaments largement utilises comme medica- ments
anti-inflammatoires non-steroidiques sont les indoleacetic acids tels
que l'indometacin; les acidsphe- nylacetiques tels que l'Ibufenac et
l'Ibuprofen; des composes de l'salicylic acid tels que l'aspirine,
l'a- cide salicylique en soi et l'acide salicylosalicyliquacid; les
anthranilic acids, tels que l'mefenamic acid et l'acide
flufennamiquacid; les pyrazolinediones telles que la phenylbutazone,
l'oxyphenylbutazone et la cetonhe- nylbutazone; et des composes
basiques tels que la benzydamine, la Mepirozole et la Tinoridine.
Cependant, ces medicaments anti-inflammatoires non-steroidiques
soulevent de nombreux problemes cliniques.
Les problemes les plus serieux sont les effets secondaires si:r les
voies gastrointestinales et les reins En particu- lier, l'Indometacin
qui est un compose d'acidindoleace- tic typique montrant l'effet
anti-inflammatoire le plus fort parmi les medicaments
anti-inflammatoires non-steroi- diques actuellement commercialises,
est un medicament anti- inflammatoire non-steroidique de premier choix
et elle est utilisee egalement pour le traitement des rhumatismes.
Bien que l'Indometacin ait une valeur therapeutique ele- vee, elle
presente egalement de serieux effets secondaires sur l'estomac, les
intestins, le systeme nerveux central et les reins Ces effets
secondaires empachent l'usage pratique des medicaments
anti-inflammatoires non-steroi- diques Ces problemes d'effets
secondaires sont tres im- portants, car une administration continue du
medicament pendant une longue periode de temps est necessaire pour
traiter des patients,souffrant de rhumatismes et le medi- cament
anti-inflammatoire doit etre administre a une dose elevee. Les effets
therapeutiques et les effets secon- daires des medicaments
anti-inflammatoires non-steroidi- ques varient d'un patient a un autre
Differents types de medicaments sont donc requis.
Dans ces conditions, le developpement de nou- veaux medicaments
anti-inflammatoires ayant des effets therapeutiques prolonges, mais
des effets secondaires insignifiants, s'est impose.
Apres une recherche intensive de longue duree, dans le but de
developper des medicaments anti-inflamma- toires ayant un effet
therapeutique prolonge, mais des effets secondaires seulement
insignifiants, la demande- resse a decouvert que les composes de
l'invention repon- dent a ces exigences L'invention repose sur cette
decou- verte. Plus precisement, la demanderesse a trouve que des
composes polyprenyliques repondant a la formule gene- rale:
OCOR dans laquelle R represente: (a) un groupe de formule:
R
_ 1 OR
Rt
CO
_R 4 o R 1 et R 2 representent chacun un atome d'hydrogen au, un
groupe alkyl inferieur, R 3 represente un groupe a Lkyle inferieur et
R 4 represente un atome d'hydrogen, un atzme d'halogen ou un groupe
alkyl inferieur, (b) un groupe de formule: R 5 o
-H (CH 2) 6 o R 5 represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkvle
inferieur, R 6 represente un groupe alkyl inferieur et m represente un
nombre entier egal a O ou 1, (c) un groupe de formule: -(CH 2)p NH
R 7
R 8
7 8 o R et R sont identiques ou differents et representent chacun un
atome d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, un atome d'halogen ou un
groupe trifluoromethyl et p represente un nombre entier egal a O ou 1,
ou (d) un groupe de formule:
9
OR o R represente un atome d'hydrogen ou un groupe acetyl et N
represente un nombre entier de 1 a 3, agissant comme des medicaments
antiinflammatoires ayant un effet anti-inflammatoire prolonge et des
effets secon- daires seulement insignifiants sur l'estomac, les intes-
tins, le systeme nerveux central et les reins.
L'invention a pour but de fournir de nouveaux composes ayant
d'excellents effets anti-inflammatoires. L'invention a encore pour but
de fournir de nouveaux composes tres surs et ayant des effets
secondai- res remarquablement reduits sur les voies gastrointesti-
nales et les reins, lesquels effets secondaires ont repre- sente les
inconvenients des medicaments anti-inflammatoi- res non-steroidiques
utilises jusqu'ici.
L'invention a encore pour but de fournir de nouveaux composes ayant
une activite anti-inflammatoire prolongee. L'invention a egalement
pour but de fournir des procedes pour la preparation desdits composes
exercant d'excellents effets anti-inflammatoires.
Enfin, l'invention a pour but de fournir de nouveaux medicaments
antiinflammatoires ayant des effets therapeutiques anti-inflammatoires
prolonges et des effets secondaires seulement insignifiants.
On considere que differents procedes peuvent etre utilises pour la
production des composes de l'inven- tion, etant donne que les composes
sont des esters d'al- cool polyprenylique Parmi eux, des procedes
typiques sont decrits ciapres
Procede de preparation 1.
On esterifie le groupe hydroxyl terminal d'un alcool polyprenylique
dealcoholformule generale
H#x003E;#x003C; OH dans laquelle N represente un nombre entier de 1 a
3, par un procede classique pour obtenir le produit recherche de
formule (I).
Un procede d'esterification typique de ce tyoe consiste a faire reagir
un alcool polyprenylique de foalcohol- mule generale (II) ci-dessus
avec: (a) un compose de formule generale: R 1
R 30 ' O CH-COOH (II T)
CO
I R 4 o R 1 et R representent chacun un atome d'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur, R represente un groupe alkyl inferieur et R
represente un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe alkyl
inferieur, (b) un compose de formule generale:
R 6 X (CH 2) CH-COOH o R 5 represente un atome d'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur, R represente un groupe alkyl inferieur et m
represente un nombre entier egal a O ou 1, (c) un compose de formule
generale: R 7
\ NH (V)
R 8 '
R (CH 2) -COOH o R et R sont identiques ou differents et representent
chacun un atome d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, un atome
d'halogane ou un groupe trifluoromethyl et p represente un nombre
entier egal a O ou 1, ou (d) un compose de formule generale: (VI) COOH
o R 9 represente un atome d'hydrogen ou un groupe acetyl, ou un derive
reactif de l'un quelconque des composes (III)
A (VI) ci-dessus pour obtenir l'esterrecherche de for- mule (I).
Le procede classique particulierement prefere consiste a faire reagir
un halogenure d'uhalide des composes d'carboxylic acid mentionnes
ci-dessus de formule (III),
(IV), (V) ou (VI) avec le compose (II) pour obtenir facile- ment le
compose correspondant de formule (I) de l'invention.
Dans cette reaction, on peut utiliser par exemple comme solvant le
tetrahydrofuran, le dioxan, le dimethylformamide ou le chloroform Si
necessaire, un accepteur d'a- cide tel que la triethylamine, le
potassium carbonate ou le sodium carbonate est utilise pour obtenir de
meilleurs resultats.
Procede de preparation 2.
On fait reagir un compose de fdrmule generale: H
H X (VII) n X dans laquelle N represente un nombre entier de 1 a 3 et
X represente un atome d'halogen, avec un compose de formule (III),
(IV), (V) ou (VI) en presence d'un accepteur d'acide, par un procede
classique pour obtenir facilement le produit recherche de formule (I).
On trouvera ci-apres une listenon-exhaustive de composes typiques de
l'invention:
2- percent #x003C;'2, 6-dicbloro'ohenyl) aminoq 7
3,7,11-phenylacetate, 15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl,
2 j(2,6-dichlorophenyl) aminolp henylacetate de 3,7,11-tri- methyl-2,
6, 10-dodecatrienvle, 2-l(2,6-dichlorophenyl) amino 73-phenylacetate,
7-dimethyl-2,6-octadienyl,
2-anthranilate de 3,7,12-anthranilate, 15-tetramethyl-2,6,,
14-hexadecatetraenyl,
N-(2,3-xylyl) 3,7-anthranilate, 11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl,
N-(2,3-xylyl) 3-anthranilate, 7-dimethyl-2,6-octadienyl,
N (3-trifluoromethylphenyl) 3-anthranilate, 7-dimethyl-
2, 6-octadienyl,
N (3'-trifluoromethylphenyl) 3-anthranilate, 7,1
il-trimethyl-2,6,1-10-dodecatrienyl,
N-(3'-trifluoromethylphenyl) 3,7,11,15-anthranilate-
tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl,
3,7-(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetate, 11,
15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl,
(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetate de
(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetate, 7,
11-trimethyl-2,6,1-10-dodecatrienyl,
2-fl p-chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyjj 7 pro- pionate de
3, 7-dimethyl-2,6-octadienyl,
2-l 1 (D-chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyllpro- pionate de
3,7,11, 15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl,
2-fl (p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoly Jl_ 7 pro- pionate
de 3,7, 11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl, 1 (m-chlorobenzoyl)
3,7,11-2-methyl-5-ethoxy-3-indolylacetate, 15-tetramethyl-2,
6,101,14-hexadecatetraenyl, 1 (m-chlorobenzoyl)
-2-mel-hyl-5-ethoxy-3indolylacetate de 3,hyl5-ethoxy-3-indolylacetate,
1 i-trimethyl-2, 6,1 l O-dodecatrienyl, 1 (pmethylbenzoyl)
3,7-dimethyl-2-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate, 6-octadienyl, et 1
p-methylbenzoyl) -2-methyl-5-ethoxy-3-indolylacetate de
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl.
Pour mieux illustrer les effets obtenus par la presente invention, les
resultats de tests pharmacologiques de composes typiques de
l'invention seront donnes ci-des- sous Experiences. 1 Composes
examines 1) Compose A 2) Compose B 3) Compose C (4) Compose D (5)
Compose E
2-/#x003C; f 2,6-dichlorophenyl) amino 7-phenylace- tate de 3,7, 11,
15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl,
2 3,7-(4-isobutylphenyl)propionate,
11-trimethyl-2,6,1-10-dodecatrienyl,
1 (p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3,73-indolylacetate, 11-trimethyl-2, 6, -dodecatrienyl,
1 (p-chlorobenzoyl) -2-metbhyl-5-methoxy-3-3,7,11-indolylacetate,
15-tetramethyl-_ 2,6,1-o,14-hexadecatetraenyl, acetylsalicylate de
acetylsalicylate, 7-dimethyl-2, 6-octa- dienyle,-
#x003C; 6) Indometacin,
(7) Ibuprofen.
11 ' 2 Protection contre l'oedeme a la carraghenine
Ex Derience 1.
On a evalue les effets de protection contre l'oedeme a la carraghenine
par la methode des oedemes (de la plante du pied, selon Winter et al,
Proc Soc Exp. Biol Med, 111, 544 (1962), en utilisant la carraghenine
comme agent inflammatoire et des rats males S D pesant entre 150 et
180 g comme animaux d'essai (chaque groupe comprenait 5 rats).
Comme composes d'essai, on a utilise le compose C, l'Indometacin et
l'Ibuprofen On a dissous le compose d'essai dans de l'huile de sesame
et on a administre la solution aux rats par voie orale 6 heures avant
l'adminis- tration de l'agent inflammatoire On a mesure les volumes
des plantes des pattes posterieures 3 heures apres l'admi- nistration
de l'agent inflammatoire On a calcule le taux d'oedemes selon la
formule (1) suivante et on a calcule le taux de protection contre les
oedemes selon la formule (2) ci-dessous On a calcule la dose efficace
moyenne (DE 50) dans la methode a l'oedeme induit par la carraghenine
a partir de la frequence des cas dans lesquels on a observe une
protection significative contre les oedemes (le nombre de rats ayant
un taux de protection contre les oedemes d'au moins 30 percent) dans
chaque groupe selon la methode de
Litchfield-Wilcoxon.
Formule (1): b a Taux d'oedemes = x 100 a o a est le volume de la
plante de la patte posterieure avant l'induction de l'oedeme et b est
la valeur corres- pondante apres l'induction de l'oedeme.
Formule (2): c d Taux de protection contre les oedemes = x 100 c o c
represente le taux d'oedemes moyen du groupe temoin et d represente le
taux d'oedemes de chaque animal a qui on a administre le compose
d'essai.
Les resultats sont rapportes dans le tableau 1.
TABLEAU 1
Dose efficace moyenne pour des oedemes induits par la carraghenine
Compose d'essai DE 50 (mg/kg) Compose C 6,5 Indometacin 2,9-Ibuprofen
7,7
Experience 2.
On a determine les taux de protection contre l'oedeme a la
carraghenine selon la formule (2) de la meme maniere que dans
l'experience 1, si ce n'est que chaque groupe comprenait 8 rats.
Les resultats sont rapportes dans le tableau 2.
TABLEAU 2
Compose d'essai Dose (mg/kg) Taux de preven- tion (percent) Compose A
18 34 Compose B 60 30 Compose C 18 42
9 40
Compose D 18 22
9 22
Compose E 400 52 Indometacin 9 38
3 Effet de protection contre l'arthrite a l'adjuvant.
Selon la methode de Winder C V et al, Arthritis Rheum 12, 472 482
(1969), on a induit une arthrite chez des rats F-344 (6 semaines)
(Japanese Charles Liver) et on a examine les effets de protection Pour
induire une arthrite, on a injecte 0,05 ml d'une suspension (6 mg/ml)
de Mycobacterium butyricum (Difco) dans de la paraffine liquide dans
la plante de la patte droite de chaque rat.
Comme composes d'essai, on a utilise le compose C et de l'Indometacin
(temoin) On a dissous le premier dans de l'huile de sesame et on a mis
la seconde en suspension dans du sirop d'acacia On a commence
l'administration des composes d'essai le jour meme de l'injection
d'adju- vant On a administre les composes d'essai par voie orale
chaque jour pendant 19 jours.
Les resultats d'examen des doses efficaces moyennes (DE 50) pour
l'arthrite a l'adjuvant sont rappor- tes dans le tableau 3.
TABLEAU 3
Dose efficace moyenne pour l'arthrite a l'adjuvant Compose d'essai DE
50 (mg/kg) Compose C 3,6 Indometacin 1,5 D'apres les resultats
experimentaux ci-dessus, il est evident que les composes de
l'invention exercent d'excellents effets anti-inflammatoires.
Les toxicites des composes de l'invention sont demontrees ci-apres
Toxicites. (1) Toxicite aiaue On a administre par voie orale a des
rats SD des solutions a 20 percent des composes C et D dans de l'huile
de sesame et on a determine les valeurs de DL 50 par la methode
classique.
Les resultats sont rapportes dans le tableau 4.
TABLEAU 4
Compose d'essai DL 50 (mg/kg) DL 50 (mg/kg) Compose C 2 000 2 520 1
291 1 861 Compose D 1 533 3 157 2 000 2 520
D'apres le tableau 4, il apparait que les com- poses de l'invention
ont une faible toxicite et sont tout a fait surs Les valeurs ci-dessus
indiquent une surete bien superieure a celle de l'Indometacin qui a
une DL 50 de 18 mg/kg.
Lorsque les composes C et D de l'invention sont admlnistres par voie
orale a des rats SD a des doses de
50 mg/kg par jour et 200 mg/kg par jour pendant une semai- ne, on
n'observe aucun probleme de sante.
(2) Effets secondaires sur l'estomac et les intestins: (1) Effets sur
les membranes gastriques de rats normaux Apres avoir mis les rats a la
diete pendant 24 heures, on administre par voie orale a des rats
Wistar ST
(ages de 7 semaines) 0,5 ml/100 g (poids corporel) (suspen- sion dans
du sirop d'acacia a 5 percent en poids contenant 3,6 X en poids de
Tween 80) de compose C et d'Indometacin 4 heures plus tard, on examine
les conditions d'ulceration des membranes gastriques.
Les resultats sont rapportes dans le tableau 5.
TABLEAU 5
Compose d'essai Dose Nombre Indice d'ul Nombre de
(mg/kg) de rats ceration rats ul-
(moyenne + ceres ecart type) Indometacin 20 5 18,0 3,2 5/5 Compose C
153 5 0,0 0,0 0/5 (Le rapport molaire de la dose de Compose C (153
mg/kg) a celle de l'Indometacin etait de 5:1).
(2) Aqggravation de l'ulcere induit par une contrainte a froid On a
applique une contrainte a froid a des rats Wistar (ages de 7 semaines)
par une methode classique On a administre par voie orale aux rats 0,5
ml/100 g (poids corporel) du Compose C ou d'Indometacin (en suspension
dans un sirop d'acacia a 5 percent contenant 3,6 percent de Tween 80).
Deux heures apres l'application de la contrainte, on a mesure la
longueur de l'ulcere (indice d'ulceration) dans les membranes
gastriques.
Les resultats sont rapportes dans le tableau 6.
TABLEAU 6
Compose d'essai Dose Nombre Indice d'ulceration (mg/kg) de rats
(moyenne + ecart type) Temoin O 10 5,5 + 1,2 Indometacin 20,0 10 36,5
+ 7,3 Compose C 30,6 10 5,6 + 2,2
153,0 10 4,9 + 1,8
Les experiences ci-dessus sur les effets secon- daires permettent de
conclure aux faits suivants:
* (a) Comme montre dans le tableau 5, on n'observe pas d'ul- cere
gastrique lorsque le compose de l'invention est donne en une quantite
molaire 5 fois plus elevee que celle d'Indometacin. (b) Comme montre
dans le tableau 6, dans le groupe ayant recu de l'Indometacin,
l'ulcere induit par une contrainte augmente de facon significative et
un ulcere lineaire ac- compagne d'un saignement abondant est nettement
visible par observation macroscopique L'ulcere induit par une
contrainte ne s'aggrave pas lors d'une utilisation du com- pose de
l'invention en une quantite molaire (153,0 mg/kg) fois superieure a
celle d'Indometacin C'est ainsi qu'il est evident que le compose de
l'invention provoque moins de desordres gastroenteriques que
l'Indometacin.
Les resultats ci-dessus permettent de conclure que les composes de
l'invention exercent des effets anti- inflammatoires excellents et
continus et que leur propriete -5 la plus importante est la
remarquable diminution des effets secondaires sur les voies
gastro-intestinales, etc, qui representaient un inconvenient serieux
des medicaments anti-inflammatoires non-steroidiques utilises jusqu'a
pre- sent De plus, les composes de l'invention ont une toxici- te bien
inferieure aux medicaments anti-inflammatoires classiques, tels que
l'Indometacin C'est ainsi que les composes de l'invention sont des
medicaments anti-inflam- matoires non-steroidiques ideaux En ce qui
concerne la relation entre la DL 50 et la DE 50, le compose C de l'in-
vention a un rapport DL 50/DE 50 de 160 a 230 dans le test de
protection contre les oedemes induits par la carraghe- nine et de 410
a 560 dans le test de l'arthrite a l'adju- vant, alors que
l'Indometacin a des rapports DL 50/DE 50 de 5 a 6 et de 14 a 15,
respectivement.
C'est ainsi qu'il apparait que la presente invention a une grande
valeur.
Les composes de l'invention utilises comme me- dicaments
anti-inflammatoires sont administres par voie orale ou non
(c'est-a-dire par voie intramusculaire, sous- cutanee ou intraveineuse
ou par suppositoire) La dose varie en fonction des symptomes, de l'age
et des diffe- rences individuelles des patients, elle est generalement
dienviron 0,1 a 500 mg/jour, de preference de 0,1 a 100
-mg/jour pour des etres humains adultes.
Les composes de l'invention peuvent etre pre- pares sous forme de
comprimes, de granules, de poudres, de capsules, de solutions
injectables, de suppositoires, etc, par des procedes generalement
utilises dans la technique.
Dans la preparation d'un produit solide admi- nistrable par voie
orale, on ajoute a l'ingredient actif un excipient et, si necessaire,
un liant, un agent de desintegration, un lubrifiant, un colorant et un
agent d'aromatisation et on met le melange sous forme de compri- mes
enduits, granules, poudre ou capsules.
Comme excipients, on peut utiliser par exemple le lactose, l'starch de
mais, le sugar raffine, le glucose, le sorbitol, la cellulose
cristalline et la silice Comme liants, on peut utiliser par exemple
l'alcoholpolyvinyli- que, l'polyvinyl ether, l'ethylcellulose, la
methyl-cellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gelatine, la gomme
laque, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropyl starch, la polyvinyl
Dyrrolidone, le sugar raffine et le sorbitol Comme agents de
desintegration, on peut utiliser par exemple l'starch, la gelose, la
poudre de gelatine, la cellulose cristalline, le calcium carbonate, le
bicar- sodium, le calcium citrate, la dextrine et la pectine Comme
lubrifiants, on peut utiliser par exemple le magnesium stearate, le
talc, le polyethylene glycol, la silice et des huiles vegetales
durcies Comme colorants, on peut utiliser les colorants autorises pour
les medica- ments Comme agents d'aromatisation, on peut utiliser la
poudre de cacao, le menthol, une poudre aromatique, l'es- sence de
menthe poivree, le borneol et la poudre de can- nelle Ces comprimes et
granules peuvent etre enduits de facon appropriee avec du sugar, de la
gelatine, etc. Dans la preparation d'un medicament liquide pour une
administration orale, a l'ingredient actif, on ajoute si necessaire un
agent d'aromatisation, un tampon, un stabilisant, etc, et on traite le
melange pour former, par exemple, un sirop.
Dans la preparation d'une solution injectable, a l'ingredient actif,
on ajoute si necessaire un regulateur de p H, un tampon, un agent de
mise en suspension, un solu- bilisant, un stabilisant, un agent
isotonique et un agent de conservation et on traite le melange pour
former une solution injectable par voie souscutanee, intramusculaire
ou intraveineuse.
Comme agents de mise en suspension, on peut utiliser par exemple la
methylcellulose, le Polysorbate 80, l'hydroxyethyl cellulose,
l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxymethyl cellulose de
sodium et le mono- polyoxyethylenelaurate sorbitanne Comme
solubilisants, on peut utiliser l'huile de ricin durcie avec du
polyoxyethylene, le Polysorbate 80, l'nicotinic acid amide, le
monolaurate de polyoxysorbitannmonolaurate, le Macrogol, l'huile de
ricin et des esters ethyliques d'fatty acids Comme sta- bilisants, on
peut utiliser par exemple le sulfite de ssulfite- dium, le sodium
metasulfite et l'etherComme agents de conservation, on peut utiliser
le methyl p-hydroxybenzoate, le ethyl p-hydroxybenzoate, l'sorbic
acid, le phenol, le cresol et le chlorocresol.
L'invention est decrite en detail a l'aide des exemples non limitatifs
suivants.
Exem Dle 1.
1-(o-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolYlacetate de
3,7,11-trimethyl-1-2,6,10-dodecatrienyl.
On chauffe un melange de 12 g
d'1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid et de
12 g de thionyl chloride au reflux dans 100 ml de ben- zene pendant 2
heures Apres refroidissement, on elimine le solvant et l'exces de
thionyl chloride par distilla- tion sous pression reduite et on
dissout le residu dans ml de tetrahydrofuran En refroidissant, on
ajoute la solution resultante a une solution de 7,6 g de
3,7,11-tri-methyl-2,6,10-dodecatrienol (farnesol) et 12 ml de
triethyl-amine dans 20 ml de tetrahydrofuran Apres avoir agite a la
temperature ambiante pendant une heure, on ajoute de l'water au
melange reactionnel et on extrait le produit avec du n-hexaneOn
elimine le solvant par distillation sous pression reduite On purifie
le produit huileux par chro- matographie sur gel de silice (eluant:
n-hexane/ether
(95:5))pour obtenir 14 g de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dmethoxy-3-indolylacetate- decatrienyl sous la
forme d'une huile jaune.
(1) Analyse elementaire pour C 34 H 40 Cl N 04: Calcule (percent) C:
72,65 H:7,17 N: 2,49 Trouve (): C: 72,64 H: 7,16 N: 2,50 (2) Spectre
de masse (m/e): 561 (3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1728, 1688
(4) RMN (CDC 13)6:
7,68 (2 H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz), 7,48 (2 H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz), 6,98
(1 H, d, J= 2 Hz) 6,88 (1 H, d, J= 9 Hz) 6,68 (1 H, dd, J= 2 Hz, 9
Hz),35 (1 H, t, J= 6,5 Hz),20 4,94 (2 H, large) 4,63 (2 H, d, J= 6,5
Hz) 3,83 (3 H, s) 3,66 (2 H, s) 2,38 (3 H, s) 2,24 1,86 (8 H, large)
1,68 (6 H, s) 1,60 (6 H, s)
Exemple 2.
1
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylchlorobenzoyl2-methyl
-5-methoxy-3-indolylacetate.
On chauffe un melange de 12 g
d'1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid et de
12 g de thionyl chloride au reflux dans 100 ml de ben- zene pendant 2
heures Apres refroidissement, on elimine le solvant et l'exces de
thionyl chloride par distilla- tion sous pression reduite et on
dissout le residu dans 25 ml de tetrahydrofuranOn ajoute goutte a
goutte la solution resultante a une solution de 9,9 g de
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenol (geranyl-geraniol)
et de 12 ml de triethylamine dans 20 ml de tetrahydrofuranne en
refroidissant Apres avoir agite pendant une heure a la temperature
ambiante, on ajoute de l'water au melange reactionnel et on extrait le
produit avec du n-hexaneOn elimine le solvant par distillation sous
pression reduite.
On purifie le residu huileux par chromatographie sur gel de silice
(eluant: n-hexane/ether(95:5)) pour obtenir
16 g de
1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-3,7,11,15-tetramethyl
-2,6,10,14-hexadecatetracetate- enyle sous la forme d'une huile jaune.
(1) Analyse elementaire pour C 39 H 48 Cl NO 4: Calcule (): C: 74,32
H: 7,68 N: 2,22 Trouve (percent): C: 74,30 H: 7,69 N: 2,21 (2) Spectre
de masse (m/e): 629 (3) I R (cm): 2970, 2930, 2850, 1725, 1685
(4) RMN (CD C 13)6:
7,68 (2 H, dd, J= 2 Hz, 8,8 Hz) 7,46 (2 H, dd, J= 2 Hz, 8,8 Hz) 6,97
(1 H, d, J= 2 Hz) 6,86 (1 H, d, J= 9 Hz) 6,66 (1 H, dd, J= 2 Hz, 9
Hz), 36 (1 H, t, J= 7 Hz),24 4,92 (3 H, large) 4,63 (2 H, d, J= 7 Hz)
3,83 (3 H, s) 3,66 (2 H, s) 2,37 (3 H, s) 2,20 1,84 (12 H, large) 1,68
(6 H, s) 1,60 (9 H, s)
Exem Dle 3.
3,7-dimethyl-21-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate,
6-octadienyl. De la meme maniere que dans l'exemple 1, on obtient le
compose en question dont les proprietes sont les suivantes: (1)
Analyse elementaire pour C 29 H 32 Cl N 04: Calcule (percent) C: C
70,51 H: 6,53 N: 2, 84 Trouve (percent): C: 70,53 H: 6,53 N: 2,85 (2)
Spectre de masse (m/e): 493 (3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1730,
1685
(4) RMN (CD C 13)6:
7,68 (2 H, J= 2 Hz, 6,5 Hz) 7,47 (2 H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz) 6,97 (1 H,
d, J= 2 Hz) 6,88 (1 H, d, J= 9 Hz) 6,77 (1 H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz),35 (1
H, t, J= 6,5 Hz),18 4,92 (1 H, large) 4,62 (2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,82 (3
H, s) 3,66 (2 H, s)
2,38 (3 H, s)-
2,23 1,84 (4 H, large) 1,67 (3 H, s) 1,59 (6 H, s)
Exemnle 4.
3,7-dimethyl-2,6-octadienyl Acetylsalicylate.
On dissout 7 g de 3,5-dimethyl-2,6-octadienol
(geraniol) et 6,8 g de triethylamine dans 50 ml de tetra- hydrofuran
En refroidissant, on ajoute a la solution 13,5 g d'acetylsalicylic
acid Apres avoir agite a la temperature ambiante pendant 30 minutes,
on ajoute de l'water au melange reactionnel et on extrait le produit
avec du n-hexane.
On elimine le solvant par distillation sous pression reduite On
purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne de
gel de silice (eluant: h-hexane/benzene (1:1) pour obtenir 6 g
d'3,5-dimethyl-2,6-octadienyl acetylsalicylate sous la forme d'une
huile incolore. (1) Analyse elementaire pour C 19 H 2404: Calcule ():
C: 72,12 H: 7,65 Trouve (percent): C: 72,13 H: 7,63 (2) Spectre de
masse (m/e): 316 (3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
(4) RMN (CDC 13)6:
8,02 (1 H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,67 (1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,28 (1 H,
dt, J= 2 Hz, 8 Hz) 7,08 (1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz),44 (1 H, t, J= 7 Hz),
22 4,96 (1 H, large) 4,78 (2 H, d, J= 7 Hz)
2,32 (3 H, s) -
2,22 18,0 (4 H, large) 1,74 (3 H, s) 1,67 (6 H, s) 1,58 (6 H, s)
Exem Dle 5.
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienvlAcetylsalicylate.
De la meme maniere que dans l'exemple 4, on obtient le compose en
question dont les proprietes physi- ques sont les suivantes: (1)
Analyse elementaire pour C 24 H 3204: Calcule (): C: 74,97 H: 8,39
Trouve (percent): C: 74,96 H: 8,40 (2) Spectre de masse (m/e): 384 (3)
I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
(4) RMN (CDC 13)6:
8,02 (1 H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,68 (1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,28 (1 H,
dt, J= 2 Hz, 8 Hz) 7,08 (1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz),44 (1 H, t, J= 7 Hz),
20 4,95 (2 H, large) 4,78 (2 H, d, J= 7 Hz) 2,30 (3 H, s) 2,20 1,82 (8
H, large) 1,73 (3 H, s) 1,66 (3 H, s) 1,58 (6 H, s)
Exemple 6.
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexaAcetylsalicylate- decatetraen le.
De la meme maniere que dans l'exemple 4, on obtient le compose en
question dont les proprietes physi- ques sont les suivantes: (1)
Analyse elementaire pour C 29 H 4004: Calcule (percent): C: 76,95 H:
8,91 Trouve (percent): C: 76,95 H: 8,92 (2) Spectre de masse (m/e):
452 (3) I R (cm): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
(4) RMN (CDC 13)6:
8,01 (1 H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,66 (1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,28 (1 H,
dt, J= 2 Hz, 8 Hz) 7,07 (1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz),43 (1 H, t, J= 7 Hz),
20 4,96 (3 H, large) 4,77 (2 H, d, J= 7 Hz) 2,32 (3 H, s) 2,20 1,82
(12 H, large) 1,73 (3 H, s) 1,66 (3 H, s) 1,58 (3 H, s)
Exemple 7.
3,7,11-trimethyl-2,6,10-2-(4-isobutylphenyl)propionate- dodecatrienyl.
On disperse 1,1 g d'sodium hydride (disper- sion a 55 percent dans une
huile) dans 30 ml d'hexamethylphosphoramide On ajoute 5 g
d'acid2-(4-isobutylphenyl)pro- pionique en portions a la dispersion en
refroidissant.
Apres avoir agite a la temperature ambiante pendant 30 minutes, on
ajoute goutte a goutte au melange une solution de 7 g de
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl bromide
(bromure de farnesyl bromide dans 20 ml de tetrahydrofuran.
Apres avoir agite pendant une heure, on ajoute de l'water au melange
reactionnel et on extrait le produit avec du n-hexane. On elimine le
solvant par distillation sous pression reduite On purifie le produit
huileux resultant par chromatographie sur colonne de gel de silice
(eluant: n-hexane/benzene (8:2))pour obtenir 4 g de
3,72-(4-isobutyl-phenyl)-propionate, 11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl
sous la forme d'une huile incolore.
(1) Analyse elementaire pour C 28 H 4202: Calcule (percent): C: 81,90
H: 10,31 Trouve (percent): C: 81,91 H: 10,31 (2) Spectre de masse
(m/e): 410 (3) I R (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725
(4) RMN (CDC 13)S:
7,23 (2 H, d, J= 8 Hz) 7,08 (2 H, d, J= 8 Hz),29 (1 H, t, J= 6,5 Hz),
18 4,96 (2 H, large) 4,57 (2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,68 (1 H, q, J= 7 Hz)
2, 44 (2 H, d, J= 7 Hz) 2,24 1,80 (8 H, large) 1,96 1,76 (1 H, m) 1,68
(3 H, s) 1,64 (3 H, s) 1,60 (6 H, s) 1,47 (3 H, d, J= 7 Hz) 0,88 (6 H,
d, J= 6 Hz)
Exemple 8.
3,7-dimethyl-2,6-oct2-(4-isobutylphenYl)-propionate- dienyle. De la
meme maniere que dans l'exemple 7, on obtient le compose en question
dont les proprietes physi- ques sont les suivantes: (1) Analyse
elementaire pour C 23 H 3402: Calcule (percent): C: 80,65 H: 10,01
Trouve (percent): C: 80,66 H: 10,02 (2) Spectre de masse (m/e): 342
(3) I R (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725.
(4) RMN (CD C 13)6:
7,24 (2 H, d, J= 8 Hz) 7,10 (2 H, d, J= 8 Hz),31 (1 H, t, J= 6,5 Hz),
20 4,98 (1 H, large) 4,58 (2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,70 (1 H, q J= 7 Hz) 2,
45 (2 H, d, J= 7 Hz) 2,28 1,82 (4 H, large) 1,98 1,76 (1 H, m) 1,69 (3
H, s) 1,66 (3 H, s) 1,62 (3 H, s) 1,48 (3 H, d, J= 7 Hz) 0,89 (6 H, d,
J= 6 Hz)
Exemple 9.
3,7,11,15-tetramethyl4-isobutylphenyl-
2,6,10,14-hexadecatetraenvle.
De la meme maniere que dans l'exemple 7, on obtient le compose en
question dont les proprietes physi- ques sont les suivantes: (1)
Analyse elementaire pour C 33 H 5002: Calcule (percent): C: 82,79 H:
10,53 Trouve (percent): C: 82,80 H: 10,54 (2) Spectre de masse (m/e):
478 (3) I R (cm 1): 2950, 2926, 2870, 1725
(4) RMN (CDC 13)6:
7,22 (2 H, d, J= 8 Hz) 7,08 (2 H, d, J= 8 Hz),28 (1 H, t, J= 6,5 Hz),
17 4,95 (3 H, large) 4,57 (2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,67 (1 H, q, J= 7 Hz)
2, 42 (2 H, d, J= 7 Hz) 2,24 1,78 (12 H, large) 1,95 1,784 (1 H, m)
1,67 (3 H, s) 1,63 (6 H, s) 1,59 (6 H, s) 1,46 (3 H, d, J= 7 Hz) 0,88
(6 H, d, J= 6 Hz)
Exemple 10.
3-.(2,6-dichlorophenvl)aminojphenylacetate de 3,2,6-dichlorophenyl,
11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen le.
On disperse 0,24 g d'sodium hydride (disper- sion a 55 percent dans
une huile) dans 10 ml d'hexamethylphosphoramide On ajoute 2,7 g
d'acid2-t(2,6-dichlorophenyl)ami- nophenylacetique en portions a la
dispersion en refroidis- sant Apres avoir agite a la temperature
ambiante pendant minutes, on ajoute goutte a goutte au melange
reaction- nel une solution de 3,5 g de bromure de
3,7,11,15-tetrambromide- thyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl (bromure de
geranylgeranyl bromide dans 20 ml de tetrahydrofuran Apres avoir agite
pendant 1 heure, on ajoute de l'water au melange reactionnel et on
extrait le produit avec du n-hexane.
On elimine le solvant par distillation sous pression reduite On
purifie le produit huileux resultant par chromatographie sur colonne
de gel de silice (eluant: n-hexane/benzene (7:3)) pour obtenir 3 g de
3,7,11,15-tetramethyl-2,2,6-dichlorophenyl,
,14-hexadecatetraenyl sous la forme d'une huile incolore.
(1) Analyse elementaire pour C 34 H 43 C 12 N 02: Calcule (percent):
C: 71,82 H: 7,62 N: 2,46 Trouve (percent): C: 71,80 H: 7,61 N: 2,48
(2) Spectre de masse (m/e): 567 (3) I R (cm): 3300, 2960, 2920, 2840,
1710
(4) RMN (CDC 13)6:
7,30 (2 H, d, J= 8 Hz) 7,30 6,78 (5 H, m) 6,51 (1 H, d, J= 8 Hz),33 (1
H, t, J= 7 Hz),16 4,92 (3 H, large) 4,63 (2 H, d, J= 7 Hz) 3,75 (2 H,
s) 2,26 1,75 (12 H, large) 1,67 (6 H, s) 1,60 (9 H, s)
Exemple 11.
2-.(2,6-dichlorophenyl)amino 7-phenylacetate de
3,7-dim7-phenylacetate- thyl-2, 6-octadien Yle. De la meme maniere que
dans l'exemple 10, on obtient le compose en question dont les
proprietes physi- ques sont les suivantes: (1) Analyse elementaire
pour C 24 H 27 C 12 N 02: Calcule (percent): C: 66,67 H: 6,29 N: 3,24
Trouve (): C: 66,66 H: 6,29 N: 3,23 (2) Spectre de masse (m/e): 431
(3) I R (cm 1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710
(4) RMN (CDC 1 13)6:
7,30 (2 H, d, J= 8 Hz) 7,29 6,79 (5 H, m) 6,51 (1 H, d, J= 8 Hz),32 (1
H, t, J= 7 Hz),19 4,92 (1 H, large) 4,64 (2 H, d, J= 7 Hz) 3,75 (2 H,
s) 2,24 1,77 (4 H, large) 1,66 (3 H, s) 1,56 (6 H, s)
Exemple 12.
1-f(2,6-dichlorophenyl)amino 73,7,11-triphenylacetate-
methyl-2,6,10-dodecatrienyl. De la meme maniere que dans 1 'exemple
10, on obtient le compose en question dont les proprietes physi- ques
sont les suivantes: (1) Analyse elementaire pour C 29 H 35 C 12 N 02:
Calcule (percent): C: 69,58 H: 7,05 N: 2,80 Trouve (): C: 69,56 H:
7,04 N: 2,81 (2) Spectre de masse (m/e): 499 (3) I R (cm 1): 3300,
2960, 2920, 2840, 1710
(4) RMN (CD C 13)6:
7,32 7,30 6,52,33
5,18
4,64 3,76 2,24 1,66
1,56
(2 H, d, J= 8 Hz) 6,80 (5 H, m) (1 H, -d, J= 8 Hz) (1 H, t, J= 7 Hz)
4,93 (2 H, large) (2 H, d, J= 7 Hz) (2 H, s) 1,76 (8 H, large) (6 H,
s) (6 H, s)
29 2510107
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composes repondant a la formule: HH OCORdans laquelle R est choisi
parmi: (a) un groupe de formule:R-CH OR 3R
2 N ICOo R 1 et R 2 representent chacun un atome d'hydrogen ou un
groupe alkyl inferieur, R 3 represente un groupe alkyl inferieur et R
4 represente un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe
alkyl inferieur, (b) un groupe de formule: R 5 -CH-(CH 2)m R 6 o R 5
represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, R 6
represente un groupe alkyl inferieur et m represente un nombre entier
egal a O ou 1, (c) un groupe de formule: -(CH 2)p NH R 7 o R 7 et R 8
sont identiques ou differents et representent chacun un atome
d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, un atome d'halogen ou un groupe
trifluoromethyl et p represente un nombre entier egal a O ou 1, et (d)
un groupe de formule: OR 9Uo R 9 represente un atome d'hydrogen ou un
groupe acetyle,et N represente un nombre entier de 1 a 3. 2 Composes
selon la revendication 1, caracte-rises en ce que R repond a la
formule:C OR R
3 Composes selon la revendication 1, caracte-rises en ce que R repond
a la formule: 2 510107R 5 R 6 4 composes selon la revendication 1,
caracte-rises en ce que R repcnd a la formule -(CH) 2 p _ NH R 8
Composes selon la revendication 1, caracte- rises en ce que R repond a
la formule OR 9 6 Comnoses selon la revendication 1, qui sont -le 1
(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-33,7-indolylacetate,
11-trimethyl-2,6,1 l Ododecatrienyle, le 1
(p-chlorobenzoyl)-23,7,11-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate,
15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl, le 1-(p-chlorobenzoyl)
3-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate, 7-dimethyl-2,6-octadienyl, 1
'acetylsalicylate de acetylsalicylate, 7-dimethyl-2,
6octadienyle,l'3,7-acetylsalicylate,
11-trimethyl-2,6,10-O-dodecatrienyl, 1 lacetylsalicylate de 3,7,1
11,15-tetramethyl-2,6,10, 14-hexadecatrienyle,le 3,7,11-trimethyl
2-(4-isobutylphenyl)propionate- 2,6,10-dodecatrienyle,le
3,7-dimethyl-2,6-octadienyle,l2-(4-isobutylphenyl)propionate
2-(4-isobutylphenyl)pro
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl, le
2-l(2,6-dichlorophenyl) aminojphenylacetate de 3,7,11,
-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyle,le
2-/3,7-di-methyl-2,6-octadienyl2,6-dichlorophenyl, 0 lo le
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl2,6-dichlorophenyl. 7 Procede de
preparation d'un compose poly-prenylique deprenylformule
generale:HOCOR n dans laquelle R represente: (a) un groupe de formule:
R 1CH OR 3R 2 NRCO R
4 R ou R 1 et R 2 representent chacun un atome d'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur, R 3 represente un groupe alkyl inferieur et R 4
represente un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe alkyl
inferieur, (b) un groupe de formule: R 5-CH-(CH 2) / R 6 2 Ro R
represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, R 6
represente un groupe alkyl inferieur et m represente un nombre entier
egal a O ou 1, (c) un groupe de formule: -(CH 2) p_ NHR 7R 8 o R 7 et
R sont identiques ou differents et representent chacun un atome
d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, un atome d'halogen ou un groupe
trifluoromethyl et p represente un nombre entier egal a O ou 1, et (d)
un groupe de formule: OR 9 o R 9 represente un atome d'hydrogen ou un
groupe acetyl, et N represente un nombre entier de 1 a 3, lequel
procede est caracterise en ce qu'il consiste a faire reagir un alcool
polyprenylique dealcoholformule generale:H S OH dans laquelle N
represente un nombre entier de 1 a 3, avec (a) un compose de formule
generale: R 1R 30 ICO lICH-COOH{ R 4 ou R 1 et R 2 representent un
atome d'hydrogen, ou un groupe alkyl inferieur, R 3 represente un
groupe alkyl inferieur et R 4 represente un atome d'hydrogen, un atome
d'halogen ou un groupe alkyl inferieur, (b) un compose de formule
generale: R
5 Ra IR
6 / (CH 2)-CH-COOHo R represente un atome d'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur, R represente un groupe alkyl inferieur et m
represente un nombre entier egal a O ou 1, (c) un compose de formule
generale: R
7 \NH / R
8 (CH 2) p -COOH ou R 7 et R 8 sont identiques ou differents et
representent chacun un atome d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, un
atome d'halogen ou un groupe trifluoromethyl et prepresente un nombre
entier egal a O ou 1, ou -(d) un compose de formule generale: OR
9 COOH o R represente un atome d'hydrogen ou un groupe acetyl ou un
derive reactif de l'un quelconque des composes (a)a(d) ci-dessus. 8
Procede pour la production d'un compose poly-prenylique
deprenylformule generale:H / / N '/ OCORdans laquelle (a) un groupe R
represente: de formule: OR 3 o R 1 et R 2 representent chacun un atome
d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, R 3 represente un groupe
alkyl inferieur et R represente un atome d'hydrogen, un atome
d'halogen ou un groupe alkyl inferieur, (b) un groupe de formule: R 5
I -CH (CH 2)m -R o R 5 represente un atome d'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur, R represente un groupe alkyl inferieur et m
represente un nombre entier egal a O ou 1, (c) un groupe de
formule:-(CH 2) "\NH R 7 Ro R 7 et R 8 peuvent etre identiques ou
differents et repre-sentent chacun un atome d'hydrogen, un groupe
alkyl infe-rieur, un atome d'halogen ou un groupe trifluoromethyl et p
represente un nombre entier egal a O ou 1, ou (d) un groupe de
formule: 9OR ol R represente un atome d'hydrogen ou un groupe acetyl
et N represente un nombre entier de 1 a 3, lequel procede est
caracterise en ce qu'il consiste a faire reagir un compose de formule
generale:Hx n dans laquelle N represente un nombre entier de 1 a 3, et
X represente un atome d'halogen avec: (a) un compose de formule
generale:251010?R 1R 30 O- CH-COOH 2CO cj; R 4 o R 1 et R 2
representent chacun un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur,
R 3 represente un groupe alkyl inferieur et R 4 represente un atome
d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe alkyl inferieur, (b) un
compose de formule generale: R 5R 6 /,R O (CH 2) -CH-COOHou R 5
represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, R 6
represente un groupe alkyl inferieur et m represente un nombre entier
egal a O ou 1, (c) un compose de formule generale:R 7NHR 8 (CH
2)-COOHou R 7 et R 8 peuvent etre identiques ou differents et
repre-sentent chacun un atome d'hydrogen, un groupe alkyl infe-rieur,
un atome d'halogen ou un groupe trifluoromethyl et p represente un
nombre entier egal a O ou 1, ou (d) un compose de formule generale:o R
9 represente un atome d'hydrogen ou un groupe acetyl.9 Composition
anti-inflammatoire, contenant a titre de principe actif un compose
selon l'une quelconquedes revendications 1 a 6.
? ?
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6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[314]____________________
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implemented)_____
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