close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

FR2510117A1&c=

код для вставкиСкачать
 [loading]
«
Click the Minesoft logo at anytime to completely reset the Document
Explorer.
[1][(4)__Full Text.......]
Discovered items are automatically translated into English so that you
can easily identify them.<br/><br/>If you would like to see them in
the original text, please use this button to switch between the two
options . Discoveries: ([2]Submit) English
Click to view (and print) basic analytics showing the makeup of
discovered items in this publication. [help.png]
[3][_] (213/ 408)
You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(67/ 135)
[6][_]
water
(18)
[7][_]
methylene chloride
(8)
[8][_]
diethyl ether
(8)
[9][_]
hydrochloric acid
(7)
[10][_]
methyl alcohol
(5)
[11][_]
ethyl chlorocarbonate
(4)
[12][_]
COOH
(3)
[13][_]
dicyclohexyl-carbodiimide
(3)
[14][_]
tetrahydrofuran
(3)
[15][_]
triethylamine
(3)
[16][_]
sodium sulfate
(3)
[17][_]
sodium
(3)
[18][_]
N,N-dimethylformamide
(3)
[19][_]
CO
(2)
[20][_]
dioxane
(2)
[21][_]
diethylamine
(2)
[22][_]
sodium hydroxide
(2)
[23][_]
ethyl alcohol
(2)
[24][_]
formic acid
(2)
[25][_]
ammonium hydroxide
(2)
[26][_]
3-acetoxymethylceph-3-em
(2)
[27][_]
3-dimethylaminopropanol
(2)
[28][_]
?-hydrazono-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid
(2)
[29][_]
CF
(1)
[30][_]
DES
(1)
[31][_]
potassium
(1)
[32][_]
-CH
(1)
[33][_]
chloride
(1)
[34][_]
hydrazine
(1)
[35][_]
2-aminothiazoL
(1)
[36][_]
cephazolin
(1)
[37][_]
H-
(1)
[38][_]
2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate
(1)
[39][_]
sodium metabisulfite
(1)
[40][_]
hexane acetate
(1)
[41][_]
ethyl acetate
(1)
[42][_]
2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylate
(1)
[43][_]
2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ethyl glyoxylate
(1)
[44][_]
t-butoxycarbonylhydrazine
(1)
[45][_]
butox
(1)
[46][_]
carbonylhydrazonoacetic acid
(1)
[47][_]
ceph-3-em-4-carboxylate
(1)
[48][_]
tritylamine
(1)
[49][_]
razol
(1)
[50][_]
HI
(1)
[51][_]
thiomethyl 11-ceph-3-em-4-carboxylate
(1)
[52][_]
anisole
(1)
[53][_]
benzhydryl 7-p-amino-3-acetoxy-methylceph-3-em-4-carboxylate
(1)
[54][_]
formylacetic anhydride
(1)
[55][_]
acetic anhydride
(1)
[56][_]
2-formylaminothiazol-4-yl-glyoxylic acid
(1)
[57][_]
suspen
(1)
[58][_]
formylhydrazine hydrochloride
(1)
[59][_]
2-formylaminothiazol
(1)
[60][_]
?-formylhydrazono-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid
(1)
[61][_]
hydrazine hydrochloride
(1)
[62][_]
dimethylaniline
(1)
[63][_]
chloroacetyl chloride
(1)
[64][_]
2-chloroacetamidothiazol
(1)
[65][_]
?-chloroacetylhydrazono-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetic acid
(1)
[66][_]
trimethylamine
(1)
[67][_]
thiourea
(1)
[68][_]
ceph-3-em
(1)
[69][_]
3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid
(1)
[70][_]
-CO-NH
(1)
[71][_]
RCOOH
(1)
[72][_]
pivaloyl chloride
(1)
[73][_]
Physical
(78/ 98)
[74][_]
2 N
(5)
[75][_]
3 l
(3)
[76][_]
10 ml
(3)
[77][_]
50 ml
(3)
[78][_]
3 litres
(2)
[79][_]
250 ml
(2)
[80][_]
25 ml
(2)
[81][_]
10 min
(2)
[82][_]
40 ml
(2)
[83][_]
45 ml
(2)
[84][_]
3,4 g
(2)
[85][_]
de 1,66 ml
(2)
[86][_]
2 h.
(2)
[87][_]
30 ml
(2)
[88][_]
0,71 N
(1)
[89][_]
de 300 g
(1)
[90][_]
de 600 g
(1)
[91][_]
6 N
(1)
[92][_]
30 min
(1)
[93][_]
de 3 litres
(1)
[94][_]
85 g
(1)
[95][_]
de 85 g
(1)
[96][_]
90 ml
(1)
[97][_]
90 min
(1)
[98][_]
de 300 ml
(1)
[99][_]
de 200 ml
(1)
[100][_]
de 52 g
(1)
[101][_]
de 35 g
(1)
[102][_]
de 4 litres
(1)
[103][_]
de 12,7 g
(1)
[104][_]
80 ml
(1)
[105][_]
30,5 g
(1)
[106][_]
de 3,6 g
(1)
[107][_]
de 3,5 g
(1)
[108][_]
1,8 g
(1)
[109][_]
1 percent
(1)
[110][_]
5,5 g
(1)
[111][_]
de 5 g
(1)
[112][_]
15 ml
(1)
[113][_]
2,8 g
(1)
[114][_]
0,7 g
(1)
[115][_]
de 1,5 g
(1)
[116][_]
de 25,6 ml
(1)
[117][_]
8,9 ml
(1)
[118][_]
1,6 g
(1)
[119][_]
1700 cm-1
(1)
[120][_]
4,5 g
(1)
[121][_]
de 45 ml
(1)
[122][_]
1650 cm-1
(1)
[123][_]
2,42 g
(1)
[124][_]
0,956 ml
(1)
[125][_]
2,95 g
(1)
[126][_]
5 ml
(1)
[127][_]
2 h
(1)
[128][_]
de 12 ml
(1)
[129][_]
2,2 g
(1)
[130][_]
de 3 g
(1)
[131][_]
2,4 g
(1)
[132][_]
1600 cm-1
(1)
[133][_]
0,47 g
(1)
[134][_]
4,7 ml
(1)
[135][_]
de 0,767 ml
(1)
[136][_]
de 0,455 ml
(1)
[137][_]
20 ml
(1)
[138][_]
0,6 g
(1)
[139][_]
1680 cm
(1)
[140][_]
0,95 ml
(1)
[141][_]
de 2,95 g
(1)
[142][_]
1,1 ml
(1)
[143][_]
1,5 g
(1)
[144][_]
0,64 ml
(1)
[145][_]
0,35 g
(1)
[146][_]
100 ml
(1)
[147][_]
0,4 g
(1)
[148][_]
7 l
(1)
[149][_]
de 0,2 g
(1)
[150][_]
37 percent
(1)
[151][_]
0,2 g
(1)
[152][_]
Substituent
(35/ 79)
[153][_]
1-methyl-1H-tetrazol-5-yl
(13)
[154][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)
(6)
[155][_]
acetyloxy
(5)
[156][_]
2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)
(5)
[157][_]
amino
(4)
[158][_]
2-aminothiazoL-4-yl
(4)
[159][_]
hydrazono
(3)
[160][_]
tetrazoL-5-yl
(3)
[161][_]
p-12-(2-aminothiazol-4-yl)
(3)
[162][_]
1-methyl
(3)
[163][_]
1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL-THIO
(2)
[164][_]
benzhydryl
(2)
[165][_]
4-carboxy
(2)
[166][_]
7-12-(2-aminothiazol-4-yl)
(2)
[167][_]
thio
(2)
[168][_]
1H-tetrazol-5-ylthio
(1)
[169][_]
formyl
(1)
[170][_]
chloroacetyl
(1)
[171][_]
trityl
(1)
[172][_]
t-butoxycarbonyl
(1)
[173][_]
carbobenzyloxy
(1)
[174][_]
carboxyl
(1)
[175][_]
2-hydroxyiminoethyl
(1)
[176][_]
ethyl
(1)
[177][_]
2-trityl-aminothiazol-4-yl
(1)
[178][_]
benzhydryl-7-amino
(1)
[179][_]
benzhydryl-7-p-12-(2-tritylaminothiazol-4-yl)
(1)
[180][_]
tritylaminothiazol-4-yl
(1)
[181][_]
2-hydrazono
(1)
[182][_]
benzhydryl-7-p-amino
(1)
[183][_]
thiomethyl
(1)
[184][_]
2-formylaminothiazol-4-yl
(1)
[185][_]
?-formylhydrazono
(1)
[186][_]
?-chloroacetylhydrazono
(1)
[187][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazono
(1)
[188][_]
Generic
(12/ 61)
[189][_]
acid
(27)
[190][_]
HYDRAZONOCEPHEM
(9)
[191][_]
salts
(9)
[192][_]
radical
(5)
[193][_]
carboxylic acid
(3)
[194][_]
carboxylate
(2)
[195][_]
sodium salts
(1)
[196][_]
esters
(1)
[197][_]
alcohols
(1)
[198][_]
alkali metals
(1)
[199][_]
silica gel
(1)
[200][_]
CATIONS
(1)
[201][_]
Gene Or Protein
(9/ 18)
[202][_]
Etre
(6)
[203][_]
CES
(2)
[204][_]
DANS
(2)
[205][_]
G-l
(2)
[206][_]
RNH
(2)
[207][_]
LEURS
(1)
[208][_]
FBF
(1)
[209][_]
Appa
(1)
[210][_]
Nma
(1)
[211][_]
Organism
(8/ 12)
[212][_]
S aureus
(3)
[213][_]
S pyogenes
(3)
[214][_]
S Lutea
(1)
[215][_]
E coli
(1)
[216][_]
S typhimurium
(1)
[217][_]
S paratyphi B
(1)
[218][_]
S dysenteriae
(1)
[219][_]
E cloacae
(1)
[220][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[221][_]
excipients
(2)
[222][_]
antibacterial
(1)
[223][_]
Disease
(2/ 2)
[224][_]
Tic
(1)
[225][_]
Agita
(1)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510117A1
Family ID 2011723
Probable Assignee Craf Sud
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES D'HYDRAZONOCEPHEM ET LEUR APPLICATION
PHARMACOLOGIQUE
Abstract
_________________________________________________________________
Novel hydrazonocephem derivatives of the general formula:- wherein R
is an acetyloxy or 1-methyl- 1H-tetrazol-5-ylthio radical; and the
pharmaceutically-acceptable, non- toxic salts thereof, in the sin
and/or anti configuration, have antibacterial activity and can be
incorporated into pharmaceutical compositions.
<P>LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET DE NOUVEAUX DERIVES
D'HYDRAZONOCEPHEM AINSI QUE LEURS salts PHARMACEUTIQUEMENT
ACCEPTABLES.</P><P>CES DERIVES D'HYDRAZONOCEPHEM PRESENTENT LA
FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST UN RADICAL ACETYLOXY OU UN GROUPE
1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL-THIO.</P><P>APPLICATION DE CES DERIVES POUR
LA LUTTE CONTRE DES BACTERIES GRAM-POSITIF.</P>
Description
_________________________________________________________________
NOUVEAUX DERIVES D'HYDRAZONOCEPHEM
La presente invention a pour objet de nouveaux derives
d'hydrazonocephei presentant un interet du point de vue biologique Les
derives d'hydrazonoceph presentent la structure suivante: H 2 N Nl C _
CO _ NH S i O N W CH 2 R
I, SL
,2 NM 12 COOH dans laquelle: R est un radical acetyloxy ou un groupe
1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio et la ligne ondulee se trouvant a
l'extremite du groupe amina signifie qu'en fonction de la
configuration d'un tel groupe le compose de formule (I) peut avoir une
configuration sin ou anti ou ces deux configurations.
La presente invention a egalement pour objet les salts
pharamaceutique- ment acceptables des composes de formule (I), tels
que, par exemple, les sodium salts ou de potassium, ou les salts avec
des bases organiques.
(I) Les composes selon la presente invention peuvent etre prepares par
reaction d'acide 7 e-aminocephalasporaniquacid sous une forme
eventuellement protegee: j SH 2 NS (I)
AVE NX -CH 2 R
COOH dans laquelle: R a la signification precitee avec le derive
hydrazono:
H 2 N S j} C COOH (III) Il
5 > NH 2 sous forme protegee dans des solvants aprotiques, dans des
conditions anhy- dres et en presence d'un agent de condensation
convenable, a une tempe- rature comprise entre -45 et O C; en tant
qu'agent de condensation, on peut utiliser, entre autres, le ethyl
chlorocarbonate, la dicyclohexyl-carbodiimide et le chlorure de
pivchloride loyle.
Parmi les solvants aprotiques, il est preferable d'utiliser les
solvants apolaires tels que tetrahydrofuran, dioxane, ou dans le cas
de derives chlores, le methylene chloride.
Les produits de condensation sont isoles sous forme protegee et, de
la, a l'aide des techniques connues, on obtient les derives hydrazono
I Les composes III peuvent etre obtenus, a leur tour, par condensation
de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxyliquacid, sousforme d'un
cdsesselsou esters et eventuellement protege sur le groupe amino, avec
l'hydrazine, sous forme protegee ou non, en solution aqueuse, a
temperature ambiante et eventuelle- ment en presence d'alcohols ayant
un poids moleculaire faible.
Parmi les groupes protecteurs amino, sont de preference utilises les
groupes formyl, chloroacetyl, trityl, t-butoxycarbonyl et
carbobenzyloxy; le groupe carboxyl peut etre salifie par des alkali
metals ou une base organique tels que, par exemple, diethylamine ou
triethylamine, ou encore esterifies a l'aide d'un groupe convenable
tel que benzhydryl.
TABLEAU I acid7 e-l 2-(2-aminothiazoL-4-yt) acid75-l 2-C
2-aminothiazoL-4-yl) Cefazotine 2-hydrazonoacetamidol-3-l (l-methyt
2-hydrazonoacetamidol-3acetoxy (Temoin)
Mi croorganismes 1 H-tetrazot-5-yt)thiomethytlceph methytceph-3-em
4carboxy Lique.
3-em-4-carboxy Hique.
CIM (Y/MD) CIM (Y/MD) CIM (Y/MD)
S aureus Smith 1,56 3, 12 0,046 S aureus ATCC 9144 1,56 3,12 0,038 S
aureus 3911 I FBF* 1,56 3,12 0,36 S pyogenes I 514 68/231 0,024 0,097
0, 028 S pyogenes ISN 68/241 0,024 0,097 0,028 S pyogeneshaem A 0,39
0,78 0, 019 S pyogenes A 5 To 0,024 0,097 0,25 S pneuimoniae Feiton UC
41 1,56 3, 12 0,088 S Lutea ATCC 9341 0,19 0,39 0,11 S typhimu rium To
0,097 0,78 1, 69 E Co LL R+ TEM'* 0,78 1,56 4,68 E coli 120 < 0,012
0,024 0,42 S tiphi 5/12 To 0,024 0,097 0,65 S typhimurium No 0,047
0,78 1,17 S paratyphi B To 0,097 0,39 1,69 S dysenteriae HLTC 4837 <
0,012 0,024 0,78 E cloacae 214 * 12,5 12,5 200 A cloacae E 53 * 12,5
12,5 200 le pneumoniae ATCC 10031 < 0,012 0,024 0,71 N neningitidis To
A < 0,012 200 > 200 > 200 P providence To < 0,012 < 0,012 0,29 S
enteriditis To 0,048 0,39 3,64 *Producteurs de souche Lnataae -'J Les
composes selon la presente invention presentent un large spectre
d'activite, notamment vis-a-vis des microorganismes gram-negatif,
parmi lesquels on peut citer les producteurs de souche e-lactamase.
L'activite antibacterienne a ete evaluee in vitro par determination de
la concentration inhibitrice minimum (CIM) sur des plaques d'agar
inoculees par des suspensions bacteriennes classiques,qui se sont
developpees pendant la duree d'une nuit a 37 C, diluees dans une base
liquide (1/25) au moment de l'emploi Dans ces conditions, CIM
represente la concentration inhibitrice minimum (y/ml) des composes
testes, susceptible d'inhiber la croissance bacterienne apres
incubation des plaques durant 18 heures a 37 C.
Les essais ont ete effectues a l'aide de temoin pour determiner
l'activite des composes selon l'invention, le temoin consistant enla
cephazolin, connue comme etant l'un des derives cephalosporaniques les
plus actifs vis-
A-vis des microorganismes gram-negatif que l'on trouve dans le
commerce.
Les valeurs obtenues sont indiqueesdans le TABLEAU I, ci-avant + Les
composes selon la presente invention peuvent etre melanges a des
excipients non-toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique,
solides ou liquides,afin d'etre administres a des etres humains ou a
des animaux.
Ces preparations pharmaceutiques peuvent egalement contenir d'autres
agents actifs du point de vue therapeutique, susceptibles d'etre
administres en meme temps que les composes selon la presente
invention.
D'autres avantages et caracteristiques de la presente invention appa-
ra Stront a la lecture de la description suivante et des exemples
donnes a titre illustratif mais non-limitatif.
EXEMPLE 1
* Acide 7 -l
2-(2-aminothiazot-4-yt)-2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyt1 H-
tetrazoL-5-yl)thiomethytlceph-3-em-4-carboxylic acid -
A une solution de 300 g d'2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate-
2-hydroxyiminoethyl dans 3 litres de dioxane portes au reflux a 501 C,
une solution de 600 g de sodium metabisulfite dans 3 litres d'water
est lentement ajoutee sous agitation; ensuite, on chauffe a la
temperature du reflux durant 9 heures On refroidit et acidifie au
Rouge Congo par l'addition d'hydrochloric acid 6 N, maintient sous
agitation durant 30 min, puis filtre, et la solution subit 3
extractions successives a l'aide de 3 litres de methylene chloride; la
phase organique, rendue anhydre par passage sur sodium sulfate est
evaporee a sec sous vide.
L'huile jaune epaisse ainsi formee est purifiee sur une colonne de
silica gel (eluant: melange hexane acetate/ethyl acetate 6/4).
On obtient ainsi 85 g de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylate
ethyl, dont le point de fusion est de l'ordre de 118 a 121 C.
A une solution de 85 g de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ethyl
glyoxylate, dans 90 ml d'methyl alcohol maintenus sous agitation a 5
C, est ajoutee une solution d'sodium hydroxide dans l'methyl alcohol,
l'ensemble etant maintenu sous agitation durant 90 min
supplementaires.
Le precipite solide ainsi forme est lave tout d'abord sur un filtre a
l'aide de 300 ml d'methyl alcohol, puis a l'aide de 200 ml d'diethyl
ether; on procede alors a une evaporation a sec sous vide, ce qui
conduit a l'obtention de 52 g de sodiumsalt de
l'2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acid, presentant un point de fusion de
164 a 167 C.
A une solution formee de 35 g du sodiumsalt de l'acide 2-(2-trityl-
aminothiazol-4-yl)glyoxyliqu2-trityl-aminothiazol-4-ylacid et de 4
litres d'un melange d'ethyl alcohol dans l'water (3/1), on ajoute une
solution, preparee extemporanement, formee de 12,7 g de
t-butoxycarbonylhydrazine dans 80 ml d'hydrochloric acid et 250 ml
d'ethyl alcohol; le melange est maintenu sous agitation durant 2
heures Ensuite, le melange est maintenu au repos et le precipite est
separe par filtration et lave a l'aide d'water Les liqueurs meres sont
recueillies, reunies et concentrees en un petit volume On obtient
ainsi un deuxieme precipite que l'on separe, lave a l'aide d'water et
joint au precipite prealablement obtenu On seche alors dans un four,
sous vide; on obtient 30,5 g
d'acid2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-tbutoxycarbonyl-
hydrazonoacetique, dont le point de fusion est de l'ordre de 169 a 171
C
(avec decomposition).
A une solution de 3,6 g d'2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-t-butox
carbonylhydrazonoacetic acid, dans 25 ml de methylene chloride, on
ajoute une solution de 3,5 g de benzhydryl-7-amino-3
l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyll-ceph-3-em-4-carboxylate dans
25 ml de methylene chloride, puis refroidit le melange a O C et, sous
agitation, lui ajoute 1,8 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite
alors l'ensemble durant 3 heures a temperature ambiante, separe par
filtration le precipite obtenu, lave la phase organique, tout d'abord
a l'aide d'une solution aqueuse de tritylamine a 1 percent puis a
l'aide d'water, et la rend anhydre apres passage sur sodium sulfate
puis procede a une evaporation a sec.
On obtient ainsi 5,5 g de (Z) benzhydryl 7 B-l
2-(2-tritylainothiazol-4yl)
2-t-butyloxycarbonylhydrazonoacetamidoj-3 l(1-methy-1 H-tet;razol
5-yl)- thiomethyllceph-3-em-4-carboxylate.
Le spectre de resonance nma n 5 tic nucleaire (CDC 13) est le suivant:
1,55 (911,s) 3,5 (2 H,q) 4,0 (3 HI,s) 4,4 (2 H,s) 5,1 (1 H,d),75 (1
H,dd) 6,7 (1 H,s) 7,05 (1 H, s) 7,41 (2511,s) 11,4 (1 H,d)
12,8 (1 H,s).
A une solution de 5 g de (Z)
benzhydryl-7-p-12-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-
2-t-butoxycarbonylhydrazonoacetamidoj-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
thiomethyl 11-ceph-3-em-4-carboxylate dans 15 ml d'anisole, on ajoute
10 ml d'acidtri- fluoroacetique; le melange est alors maintenu sous
agitation a temperature ambiante durant 10 min, puis on le traite par
250 ml d'diethyl ether; ces precipites, separes par filtration, sont
laves a l'aide d'diethyl ether.
On obtient ainsi 2,8 g d'acid7 f-l
242-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydrazono-
acetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4carboxy
lique que l'on traite alors durant 2 heures a temperature ambiante par
40 ml d'un melange (1/1) d'formic acid et d'water Le solide ainsi
forme est separe par filtration; les filtrats ainsi obtenus sont
legerement concentres et leur p H est porte a 4,5 par addition
d'ammonium hydroxide 7,5 On obtient de la sorte un produit solide,que
l'on separe par filtration, lave tout d'abord a l'aided euu puis a
l'aide d'diethyl ether, puis, ensuite, on effectue une evaporation a
sec dans un four sous vide.
On obtient ainsi 0,7 g
d'acid7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydrazonoacetamidol-
3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4-carboxylique,
dont le point de fusion est de l'ordre de 200 C (avec decomposition).
EXEMPLE 2
* acid73-l
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3acetoxymethylceph-
3-em-4-carboxylique -
En operant selon une methode similaire a celle qui est decrite dans
l'Exemple 1, mais en utilisant toutefois du benzhydryl
7-p-amino-3-acetoxy-methylceph-3-em-4-carboxylate au lieu de
benzhydryl-7-p-amino-3-l(1methyl-
1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4-carboxylate, on obtient ainsi
tout d'abord de l'acid7 g-l
2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-tbutoxycarbonyl-
hydrazonoacetamidol-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylique, puis de
l'acide
7 g-l
2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3acetoxymethylcep
h-
3-em-4-carboxylique, et enfin de l'acid7 f-l
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydra-
zonoacetamidol-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylique, presentant un
point de fusion de l'ordre de 90 a 95 C (avec decomposition).
EXEMPLE 3
7-12-(2-aminothiazoL-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)thiomethyl Llceph-3-em-4-carboxy Liquacid -
Une solution de 1,5 g d'acide 2-aminothiazol-4-yl glyoxyliquacid dans
50 ml de N,N-dimethylformamide est additionnee a O C a une solution
d'formylacetic anhydride, preparee par addition, goutte a goutte, a O
C, de 25,6 ml d'acetic anhydride a 8,9 ml d'formic acid et agitation
durant 2 heures
A 55 C.
La temperature est ramenee a temperature ambiante, l'agitation se
poursuivant durant 2 heures supplementaires,puison concentre jusqu'a
un faible volume, verse dans del'diethyl ether, refroidit a O C et
maintient sous agitation durant i heure Le precipitat est separe par
filtration et lave a l'aide d'diethyl ether Le produit est triture en
presence d'water, filtre, etievapore sous vide.
On obtient ainsi 1,6 g d'2-formylaminothiazol-4-yl-glyoxylic acid.
Le spectre infrarouge (IR) (Nujol) donne les resultats suivants: max
1740, 1700 cm-1.
4,5 g d'acide 2-formylaminothiazol-4-yl glyoxyliquacid sont mis
en'suspen- sion dans 45 ml d'water et dissouts a O C par addition de
45 ml d'sodium hydroxide N A la solution ainsi obtenue, on ajoute une
solution de formylhydrazine hydrochloride dans 45 ml d'water Apres 1
heure a tempera- ture ambiante et 1 heure a O C, le produit est separe
par filtration, lave a l'aide d'water et evapore sous vide.
On obtient ainsi 3,4 g d'acid?-formylhydrazono-(2-formylaminothiazol-
4-yl) acetique.
Le spectre infrarouge (IR) (Nujol) presente les resultats suivants:
max 1700 1650 cm-1.
2,42 g d'?-formylhydrazono-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid sont
mis en suspension dans 50 ml de methylene chloride et dissouts par
addition de 1,66 ml de triethylamine; la temperature est alors ramenee
a -10 C; on ajoute ensuite 0,956 ml de ethyl chlorocarbonate et 3
gouttes de 3-dimethylaminopropanol, et maintient le melange sous
agitation durant 2 h. On refroidit alors a -40 C, puis ajoute une
solution, preparee de facon distincte, obtenue par addition del,
lmldediethylamine,a une suspension de
2,95 g d'acid7 -amino-3
l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3em-
4-carboxylique dans 30 ml de methylene chloride.
Apres agitation durant 2 heures a -20 C et 1 heure a la temperature
ambiante, la solution est evaporee a sec sous vide et le residu repris
par 40 ml d'methyl alcohol a O C; la temperature etant maintenue en
dessous de
C, on ajoute, goutte a goutte, en 10 min, 5 ml d'hydrochloric acid.
Lorsque l'addition de l'hydrochloric acid est achevee, la temperature
est portee a 25 C et la solution est maintenue sous agitation durant 2
h, puis refroidie a -5 C, diluee a l'aide de 12 ml d'water et le p H
est porte lentement a une valeur de l'ordre de 4 par addition
d'ammonium hydroxide; la solution ainsi obtenue est maintenue sous
agitation a 10 C durant 2 h. Le precipite est separe par filtration,
lave a l'aide d'un melange water/methyl alcohol (1/1), puis al'aide
d'diethyl ether.
Apres sechage, on recueille 2,2 g d'acid7 p-12-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3e
m-
4-carboxylique identique au compose obtenu dans l'Exemp Le 1.
EXEMPLE 4
* acid75-l 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-
1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4-carboxylique -
A une solution de 3 g de sodiumsalt de l'acid2-aminothiazol-4-yl-
glyoxylique, on ajoute une solution aqueuse contenant du hydrazine
hydrochloride en quantite equimolaire Apres agitation durant 2 heures
a temperature ambiante, on ajuste le p H a une valeur de 4,5 par
addition d'hydrochloric acid; le precipite est separe par filtration,
lave a l'aide d'water, seche sous vide.
On recueille ainsi 2,4 g d'?-hydrazono-(2-aminothiazol-4-yl)acetic
acid.
Le spectre infrarouge (IR) (Nujol) presente les resultats suivants:
max 1650, 1600 cm-1.
0,47 g d'?-hydrazono-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid sont dissouts
dans 4,7 ml de N,N-dimethylformamide La solution est refroidie a -35 C
et, apres addition de 0,767 ml de dimethylaniline et de 0,455 ml de
chloroacetyl chloride, on laisse la temperature s'elever Apres 1 heure
a tem- perature ambiante, la solution est versee dans 20 ml
d'hydrochloric acid N et maintenue sous agitation durant 1 heure Le
precipite est separe par filtration, lave a l'aide d'water et seche
sous vide.
On obtient 0,6 g
d'acid?-chloroacetylhydrazono-(2-chloroacetamidothiazol-
4-yl)acetique. Le spectre infrarouge (Nujol) presente les resultats
suivants: max 1720, 1680 cm 11.
3,4 g d'?-chloroacetylhydrazono-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetic
acid sont mis en suspension dans 50 ml de methylene chloride et
dissouts par addition de 1,66 ml de trimethylamine La solution est
refroidie a -10 C, puis on lui ajoute 0,95 ml de ethyl chlorocarbonate
et 3 gouttes de 3-dimethylaminopropanol; le melange est alors maintenu
sous agitation durant 2 heures On le refroidit alors a -40 C, puis lui
ajoute une solution, preparee de facon distincte,obtenue par addition
d'une suspension de 2,95 g d'acid7
f-amino-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4carbo-
xylique dans 30 ml de methylene chloride, et 1,1 ml de diethylamine.
Apres agitation durant 2 heures a -20 C et 1 heure a temperature
ambiante, la solution est lavee a l'aide d'water acidulee a p H 1,5,
puis a l'aide d'water pure jusqu'a l'obtention d'une reaction neutre.
La phase organique est rendue anhydre par passage sur sodium sulfate
et evaporee a sec sous vide On obtient ainsi une huile brute; 1,5 g de
cette huile est dissout dans 10 ml de dimethylformamide et 0,64 ml de
triethylamine, a quoi on ajoute 0,35 g de thiourea, puis l'ensemble
est maintenu'sous agita- tion durant 24 heures Le precipite est obtenu
et separe par filtration, puis l'on ajoute 100 ml de diethylether aux
liqueurs meres et le melange est maintenu sous agitation durant 1
heure.
On obtient ainsi par filtration 0,4 g d'acid7 l
2-(2-aminothiazol-4-yl)
2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3e
m-
4-carboxylique identique au compose obtenu dans l'Exemp Le 1.
EXEMPLE 5
* acide 7
P-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4-carboxylic acid lforme (E)l -
A une solution de 0,2 g d'acid71-l
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazono-
acetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyll-ceph-3-em-4carbox
ylique, obtenu selon la methode decrite dans les Exemples precites,
dans 10 ml d'water et l Oml de tetrahydrofuran, on ajoute une goutte
d'hydrochloric acid a 37 percent.
On agite a temperature ambiante durant 4 heures, puis evapore a sec.
On obtient ainsi 0,2 g de la forme (E) de l'acid7
p-12-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyllceph-3e
m-
4-carboxylique, dont le point de fusion est superieur a 200 C, et dont
lalD = -63,6 C (c = 0,2 dans un melange tetrahydrofuran/water 1/1).
Bien entendu, l'invention n'est pas limitee aux exemples et modes de
mise en oeuvre decrits ci-dessus, qui peuvent faire l'objet de
nombreuses variantes.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDI CATIONS
1. A titre de produits industriels nouveaux, les derives
d'hydrazono-cephem ainsi que les salts non-toxiques acceptables du
point de vue pharma-ceutique de ces derives d'hydrazonocephem
presentant la formule:H 2 N SIl llIN C -CO NH SN N CH 2 RNH 2
-COOHdans laquelle: R est un radical acetyloxy ou un groupe 1-methyl-l
Htetrazol-5-yl-thio,ces derives etant sous forme sin ou anti ou d'un
melange de ces deux formes.
2. A titre de produit industriel nouveau:l'acide 7 e-l
2-(2-aminothiazol-4-yl-2-hydrazonoacetamidol-3-acetoxymethyl-ceph-3-em
-4-carboxylic acid.
3. A titre de produit industriel nouveau:l'acide 78-l
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3-l(1-methyl-1H-tetrazol
-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4-carboxylic acid.
4. Procede pour la preparation de derives d'hydrazonocephem ou de sels
de cesalts derives presentant la formule:H 2 N SN C_ c -CO-NH H Il N
$H 2 RNH 2 COOHCOOH dans laquelle: R est un radical acetyloxy ou un
groupe 1-methyl-l Htetrazol-5-yl-thio, sous forme (E) ou sous forme
(Z) ou sous forme d'un melange de ces deux formes,ce procede etant
caracterise en ce que le derive de l'acide
76-aminocephalo-sporaniquacid est amene a reagir, eventuellement sous
forme protegee avec:H 2 N SN CH 2 RCOOH dans laquelle: R a la
signification precitee, dans un milieu anhydre forme d'un solvant
aprotique a une temperature comprise entre -45 et O C, en presence
d'un agent de condensation convenable choisidans le groupe comprenant
le ethyl chlorocarbonate, la dicyclohexylcarbodiimide et le pivaloyl
chloride, avec un derive hydrazono de formule:HN SN C COOHIl NH 2 sous
forme protegee, et ence que l'on elimine les groupes protecteurs
pourobtenir les derives hydrazonocephem recherches.
5. Composition pharmaceutique comprenant une quantite active du
pointde vue pharmacologique d'un compose selon l'une quelconque des
REVENDICATIONS 1 a 3, eventuellement en association avec un support,
vehicule ou excipient acceptable du point de vue pharmacologique et
egalement eventuellement associ a un ou plusieurs agents actifs du
point de vue therapeutique, ces composesetant utilises pour lutter
contre les bacteries gram-positif.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [228][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [229][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
« Previous
Multiple Definitions ()
Next »
Enlarge Image (BUTTON) ChemSpider (BUTTON) PubChem (BUTTON) Close
(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2510117
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[230]____________________
[231]____________________
[232]____________________
[233]____________________
[234]____________________
[235]____________________
[236]____________________
[237]____________________
[238]____________________
[239]____________________
[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
38 Кб
Теги
fr2510117a1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа