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[3][_] (676/ 2384)
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[5][_]
Molecule
(234/ 1119)
[6][_]
OH
(80)
[7][_]
Br
(71)
[8][_]
hydrogen
(67)
[9][_]
-CH
(56)
[10][_]
imidazole
(56)
[11][_]
naphthalenone
(42)
[12][_]
Cl
(40)
[13][_]
-O
(40)
[14][_]
benzopyrane-4-one
(39)
[15][_]
water
(35)
[16][_]
-COOR'
(17)
[17][_]
COOH
(17)
[18][_]
-SR'
(16)
[19][_]
-S-S-R'
(14)
[20][_]
Et
(14)
[21][_]
cholesterol
(14)
[22][_]
oxygen
(13)
[23][_]
H-
(11)
[24][_]
CO
(11)
[25][_]
dimethylsulfoxyde
(10)
[26][_]
CF
(9)
[27][_]
hydrochloride
(9)
[28][_]
tetrahydrofuran
(9)
[29][_]
Me
(9)
[30][_]
COOD
(9)
[31][_]
chlorine
(8)
[32][_]
methylene chloride
(8)
[33][_]
lactose
(8)
[34][_]
magnesium stearate
(8)
[35][_]
bromine
(7)
[36][_]
Ph
(7)
[37][_]
ethyl acetate
(7)
[38][_]
CH=CH
(7)
[39][_]
-COR'
(6)
[40][_]
benzyl-ethantrion
(6)
[41][_]
magnesium
(6)
[42][_]
benzopyrane-4-ol
(6)
[43][_]
benzene
(6)
[44][_]
diethyl ether
(6)
[45][_]
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(5)
[46][_]
naphthalenol
(5)
[47][_]
Li
(5)
[48][_]
hydrobromide
(5)
[49][_]
chloroform
(5)
[50][_]
sodium bicarbonate
(5)
[51][_]
CH=CH-N=
(5)
[52][_]
1-naphthalenol
(5)
[53][_]
sodium
(4)
[54][_]
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(4)
[55][_]
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
(4)
[56][_]
dimethylformamide
(4)
[57][_]
toluene
(4)
[58][_]
dioxan
(4)
[59][_]
acetic acid
(4)
[60][_]
iodine
(4)
[61][_]
CH=N-
(4)
[62][_]
-OR'
(3)
[63][_]
potassium
(3)
[64][_]
calcium
(3)
[65][_]
triethylamine
(3)
[66][_]
(1-imidazolyl)-5-methoxy-1-indanone
(3)
[67][_]
=O
(3)
[68][_]
acetone
(3)
[69][_]
ethyl alcohol
(3)
[70][_]
dextrose
(3)
[71][_]
H2
(3)
[72][_]
methanol
(3)
[73][_]
trans-2-(1-imidazolyl)-3-methyl-1-indanone
(3)
[74][_]
1(2H)-naphthalenone
(3)
[75][_]
1,2,3,4-TETRAHYDROnaphthalenE
(2)
[76][_]
1-CHROMANE
(2)
[77][_]
-NR
(2)
[78][_]
thiophene
(2)
[79][_]
pyridine
(2)
[80][_]
carbon
(2)
[81][_]
ditert-butyl-4H-1-benzopyrane-4-one
(2)
[82][_]
8-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one
(2)
[83][_]
pyrane-4-one
(2)
[84][_]
butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(2)
[85][_]
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
(2)
[86][_]
1-imidazol
(2)
[87][_]
sulfur
(2)
[88][_]
silver
(2)
[89][_]
palladium
(2)
[90][_]
n-hexane
(2)
[91][_]
sulfuric acid
(2)
[92][_]
iodide
(2)
[93][_]
bromide
(2)
[94][_]
-CONH
(2)
[95][_]
bonyl
(2)
[96][_]
p-toluenesulfonic acid
(2)
[97][_]
N-bromosuccinimide
(2)
[98][_]
N-chlorosuccinimide
(2)
[99][_]
dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenone
(2)
[100][_]
sucrose
(2)
[101][_]
sorbitol
(2)
[102][_]
2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one
(2)
[103][_]
C-OH
(2)
[104][_]
dihydro-6-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one
(2)
[105][_]
butyl-1-naphthalenol
(2)
[106][_]
nitrogen
(2)
[107][_]
C-Br
(2)
[108][_]
2-nitrate
(2)
[109][_]
3,4-dihydro-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenone
(2)
[110][_]
INDANE
(1)
[111][_]
2,3-dihydro-benzopyrane
(1)
[112][_]
COR-R
(1)
[113][_]
-S-S-
(1)
[114][_]
tris-(hydroxymethyl)-aminomethane
(1)
[115][_]
fluorine
(1)
[116][_]
furan
(1)
[117][_]
thiazole
(1)
[118][_]
pyrazole
(1)
[119][_]
thiadiazole
(1)
[120][_]
oxazole
(1)
[121][_]
isoxazole
(1)
[122][_]
pyrazine
(1)
[123][_]
pyrimidine
(1)
[124][_]
pyridazine
(1)
[125][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[126][_]
bornio-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[127][_]
phenyl-74H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[128][_]
2-methyl-3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy-4H-1-benzopyr
ane-4-one
(1)
[129][_]
2-F
(1)
[130][_]
dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[131][_]
hydroxy-11-naphthalenol
(1)
[132][_]
6-carboxy-1-indanone
(1)
[133][_]
2-(11-imidazolyl)-3-methyl-1-indanone
(1)
[134][_]
3-Py
(1)
[135][_]
4-Py
(1)
[136][_]
CONHH
(1)
[137][_]
OCOH
(1)
[138][_]
dimethylacetamide
(1)
[139][_]
cuprous
(1)
[140][_]
acetate
(1)
[141][_]
methyl oxide
(1)
[142][_]
formaldehyde
(1)
[143][_]
platinum
(1)
[144][_]
ruthenium
(1)
[145][_]
nickel
(1)
[146][_]
cyclohexane
(1)
[147][_]
-CN
(1)
[148][_]
lithium
(1)
[149][_]
n-pentane
(1)
[150][_]
HI
(1)
[151][_]
nitrobenzene
(1)
[152][_]
hexamethylphosphorotriamide
(1)
[153][_]
Zn
(1)
[154][_]
sulphuryl chloride
(1)
[155][_]
isopropenyl acetate
(1)
[156][_]
chloride
(1)
[157][_]
CHI
(1)
[158][_]
piperidine
(1)
[159][_]
diethylamine
(1)
[160][_]
phosphoric anhydride
(1)
[161][_]
chlorosulfonic acid
(1)
[162][_]
xylene
(1)
[163][_]
carbon sulfide
(1)
[164][_]
carbon tetrachloride
(1)
[165][_]
benzoyl peroxide
(1)
[166][_]
diethyleneglycol
(1)
[167][_]
1,2-ethylene
(1)
[168][_]
tetrahydropyran
(1)
[169][_]
lesterol
(1)
[170][_]
hydroxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[171][_]
stearic acid
(1)
[172][_]
lidone
(1)
[173][_]
sodium glycolate
(1)
[174][_]
glycerin
(1)
[175][_]
mannitol
(1)
[176][_]
ethyl oleate
(1)
[177][_]
lidocaine hydrochloride
(1)
[178][_]
2-hydroxy(1-imidazolyl)-acetophenone
(1)
[179][_]
acetaldehyde
(1)
[180][_]
resi
(1)
[181][_]
3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[182][_]
2-hydroxy-?-(imidazolyl)-acetophenone
(1)
[183][_]
2-hydroxy-?-bromo-acetophenone
(1)
[184][_]
CH=CH-CH=
(1)
[185][_]
C-CH=CH-Br
(1)
[186][_]
6,8-ditert-butyl-4h-1-benzopyrane-4-one
(1)
[187][_]
carbonyl-8-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[188][_]
2-HH
(1)
[189][_]
7-methoxy-4H-11-benzopyrane-4-one
(1)
[190][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[191][_]
phenyl-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[192][_]
5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[193][_]
3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[194][_]
acetophenone
(1)
[195][_]
n-butyl glyoxylate
(1)
[196][_]
2-carboxy-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
(1)
[197][_]
2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-ol
(1)
[198][_]
7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
(1)
[199][_]
dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[200][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[201][_]
2,3-dihydro-4-methyl-benzopyrane-4-ol
(1)
[202][_]
sodium carbonate
(1)
[203][_]
7-methoxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[204][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-nitro-1(2H)-naphthalenone
(1)
[205][_]
=CH-
(1)
[206][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-methoxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[207][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-1(2H)naphthalenone
(1)
[208][_]
3,4-dihydro-3-methyl-1(2H)-naphthalenone
(1)
[209][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phenyl-11r-7-carboxy-1(2H)naphthalenone
(1)
[210][_]
2-(11-imidazolyl)-6-carboxy-1-indanone
(1)
[211][_]
1-methyl-2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthalenol
(1)
[212][_]
bromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[213][_]
2-(imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[214][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromol
(1)
[215][_]
methoxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[216][_]
sodium sulfate
(1)
[217][_]
3,4-dihydro-5-bromo-6-methoxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[218][_]
3,4-dihydro-7-amino-1(2H)-naphthalenone
(1)
[219][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-amino-1(2H)-naphthalenone
(1)
[220][_]
sulfate
(1)
[221][_]
2-bromomethyl-acetophenone
(1)
[222][_]
3,4-dihydro-5,7-dibromo-1(2H)-naphthalenone
(1)
[223][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
(1)
[224][_]
6-hydroxy-1(2H)-naphthalenone
(1)
[225][_]
2'-(1-imidazolyl)-3-methyl-1-indanone
(1)
[226][_]
CR
(1)
[227][_]
2-methyl-3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane
(1)
[228][_]
hydroxy-4H-11-benzopyrane-4-one
(1)
[229][_]
bromo-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[230][_]
2-n-propyl-3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
(1)
[231][_]
2-phenyl-3-(11-imidazolyl)2,3-dihydro-4H-11-benzopyrane
(1)
[232][_]
7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
(1)
[233][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane
(1)
[234][_]
7-phenyl-3-naphthalenone
(1)
[235][_]
3,4-dihydro-7-methoxy-8-bromol
(1)
[236][_]
3,4-dihydro-7-phenyl-1(2H)-naphthalenone
(1)
[237][_]
2-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-indanone
(1)
[238][_]
1-indanone
(1)
[239][_]
3-CO-R
(1)
[240][_]
Substituent
(198/ 554)
[241][_]
hydroxy
(54)
[242][_]
1-imidazolyl
(37)
[243][_]
phenyl
(31)
[244][_]
oxo
(19)
[245][_]
carboxy
(18)
[246][_]
cyano
(17)
[247][_]
2-methyl
(16)
[248][_]
phenoxy
(14)
[249][_]
phenylthio
(11)
[250][_]
2,3-dihydro
(10)
[251][_]
nitro
(9)
[252][_]
benzyl
(8)
[253][_]
imidazolyl
(8)
[254][_]
carbonyl
(8)
[255][_]
tert-butyl
(7)
[256][_]
trifluoromethyl
(5)
[257][_]
methyl
(5)
[258][_]
2,3-dihydro-6-tert-butyl
(5)
[259][_]
amino
(5)
[260][_]
carbamoyl
(4)
[261][_]
thio
(4)
[262][_]
pyridyl
(4)
[263][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(4)
[264][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy
(4)
[265][_]
2,3-dihydro-6-carboxy
(4)
[266][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxyl
(4)
[267][_]
trans-2-methyl
(4)
[268][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro
(4)
[269][_]
2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo-6-hydroxy
(4)
[270][_]
thienyl
(3)
[271][_]
methoxy
(3)
[272][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy
(3)
[273][_]
4-hydroxy
(3)
[274][_]
2-n-propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy
(3)
[275][_]
3,4-dihydroxy
(3)
[276][_]
2-(1-imidazolyl)3,4-dihydro-7-acetylamino
(3)
[277][_]
methylene
(3)
[278][_]
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)
(3)
[279][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo
(3)
[280][_]
2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy
(3)
[281][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo
(3)
[282][_]
ethyl
(2)
[283][_]
propyl
(2)
[284][_]
allyl
(2)
[285][_]
aminocarbonyl
(2)
[286][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy
(2)
[287][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy
(2)
[288][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo
(2)
[289][_]
2-phenyl
(2)
[290][_]
2,2-dimethyl-3-C1-imidazolyl
(2)
[291][_]
2,2-dimethyl
(2)
[292][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl
(2)
[293][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy
(2)
[294][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-phenyl
(2)
[295][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy
(2)
[296][_]
2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy
(2)
[297][_]
methane-sulfonyl
(2)
[298][_]
acetyl
(2)
[299][_]
benzoyl
(2)
[300][_]
methoxy-ethoxy-methyl
(2)
[301][_]
2-(1-imidazolyl)
(2)
[302][_]
2,3-dihydro-5-hydroxy
(2)
[303][_]
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl
(2)
[304][_]
2-phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(2)
[305][_]
2,2-dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(2)
[306][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy
(2)
[307][_]
3,4-dihydro
(2)
[308][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)
(2)
[309][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy
(2)
[310][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy
(2)
[311][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-dimethylamino
(2)
[312][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy
(2)
[313][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phenyl-7-carboxy
(2)
[314][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy
(2)
[315][_]
11-imidazolyl
(2)
[316][_]
isopropyl
(1)
[317][_]
ethoxy
(1)
[318][_]
isopropoxy
(1)
[319][_]
methylthio
(1)
[320][_]
ethylthio
(1)
[321][_]
isopropylthio
(1)
[322][_]
vinyl
(1)
[323][_]
fluoromethyl
(1)
[324][_]
trifluoro
(1)
[325][_]
2-methyl-3-1,2-dihydro
(1)
[326][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy
(1)
[327][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy
(1)
[328][_]
2,3-dihydro-6,8-dibromo
(1)
[329][_]
2,3-dihydro-6-n-propyl
(1)
[330][_]
2-n-propyl
(1)
[331][_]
2-phenyl-3-C1-imidazolyl
(1)
[332][_]
3-pyridyl
(1)
[333][_]
3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro
(1)
[334][_]
4-pyridyl
(1)
[335][_]
2,3-dihydro-7-hydroxy
(1)
[336][_]
2-methyl-3-C1-imidazolyl
(1)
[337][_]
2,3-dihydro-6-bromo
(1)
[338][_]
3,4-dihydro-7-dimethylamino
(1)
[339][_]
3,4-dihydro-7-methoxy
(1)
[340][_]
3,4-dihydro-8-methoxy
(1)
[341][_]
3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy
(1)
[342][_]
3,4-dihydro-5-bromo
(1)
[343][_]
3,4-dihydro-7-carboxy
(1)
[344][_]
2-(11-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy
(1)
[345][_]
3,4-dihydro-8-carboxy
(1)
[346][_]
3,4-dihydro-7-methoxy-8-bromo
(1)
[347][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo
(1)
[348][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl
(1)
[349][_]
3,4-dihydro-3-phenyl-7-carboxy
(1)
[350][_]
2-(11-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy
(1)
[351][_]
2,35,4-tetrahydro-7-tertbutyl
(1)
[352][_]
2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo
(1)
[353][_]
2-(11-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy
(1)
[354][_]
o-toluene-sulfonyl
(1)
[355][_]
hexamethyl
(1)
[356][_]
trioxy
(1)
[357][_]
1,3-dioxo
(1)
[358][_]
dioxy
(1)
[359][_]
butoxy-carbonyl
(1)
[360][_]
p-methoxy-benzyloxy-carbonyl
(1)
[361][_]
phenylsulfonyl
(1)
[362][_]
dichloroacetyl
(1)
[363][_]
benzyloxy
(1)
[364][_]
tertbutyl-dimethyl-silyl
(1)
[365][_]
benzhydryl
(1)
[366][_]
p-methoxy-benzyl
(1)
[367][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo
(1)
[368][_]
lauryl
(1)
[369][_]
trans-2-n-propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(1)
[370][_]
2-methyl-3-{1-imidazolyl}-2,3-dihydro-6,8-dibromio
(1)
[371][_]
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-methoxy
(1)
[372][_]
25,3-dihydro-7-methoxy
(1)
[373][_]
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy
(1)
[374][_]
7-hydroxy
(1)
[375][_]
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy
(1)
[376][_]
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-ethoxy
(1)
[377][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy
(1)
[378][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-(4-hydroxy)
(1)
[379][_]
phenyl-7-3-(1-imidazolyl)
(1)
[380][_]
2-hydroxy
(1)
[381][_]
trans-2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(1)
[382][_]
6-carboxy
(1)
[383][_]
2-(4-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy
(1)
[384][_]
2-hydroxy-?-(1-imidazolyl)
(1)
[385][_]
2-n-butoxycarbonyl
(1)
[386][_]
2-methoxycarbonyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(1)
[387][_]
2,2-dimethyl-3-bromo-2,3-dihydro-6-tert-butyl
(1)
[388][_]
3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy
(1)
[389][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl
(1)
[390][_]
2-phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy
(1)
[391][_]
3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro
(1)
[392][_]
2-bromo-7-methoxy
(1)
[393][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-methoxy
(1)
[394][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-methoxy
(1)
[395][_]
2-(11-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl
(1)
[396][_]
t-butyl
(1)
[397][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxyl
(1)
[398][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-8-bromo
(1)
[399][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy
(1)
[400][_]
2-1-imidazolyl
(1)
[401][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxyl
(1)
[402][_]
trans-2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy
(1)
[403][_]
2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy
(1)
[404][_]
2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy
(1)
[405][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-methoxyl
(1)
[406][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy
(1)
[407][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxyl
(1)
[408][_]
?-(11-imidazolyl)-?-ethylidene
(1)
[409][_]
trans-2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl
(1)
[410][_]
3,4-dihydro-7-carboxyl
(1)
[411][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxyl
(1)
[412][_]
2,5,7-tribromo-3,4-dihydro
(1)
[413][_]
3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxyl
(1)
[414][_]
oxy
(1)
[415][_]
(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-methoxy
(1)
[416][_]
2,3-dihydro-6-hydroxy
(1)
[417][_]
2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy
(1)
[418][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-ethoxycarbonyl
(1)
[419][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl-7-1-hydroxy
(1)
[420][_]
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2-o3-dihydro
(1)
[421][_]
2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy
(1)
[422][_]
2-phenyl-3-(11-imidazolyl)-21,3-dihydro-6-carboxy
(1)
[423][_]
2-(3-pyridyl)
(1)
[424][_]
2-(4-pyridyl)-3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy
(1)
[425][_]
3,4-dihydro-7-acetylamino
(1)
[426][_]
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy
(1)
[427][_]
3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl
(1)
[428][_]
3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy
(1)
[429][_]
3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy
(1)
[430][_]
3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo
(1)
[431][_]
3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxyl
(1)
[432][_]
naphthalenone-2-yl-imidazolyl
(1)
[433][_]
3,4-dihydro-3-methyl
(1)
[434][_]
(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy
(1)
[435][_]
1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy
(1)
[436][_]
butyl
(1)
[437][_]
1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy
(1)
[438][_]
2-(1-imidazolyl)-3-methyl
(1)
[439][_]
Generic
(58/ 318)
[440][_]
alkyl
(61)
[441][_]
halogens
(54)
[442][_]
alkoxy
(36)
[443][_]
salts
(26)
[444][_]
acids
(13)
[445][_]
alkylthio
(13)
[446][_]
trihalogeno
(10)
[447][_]
alkenyl
(9)
[448][_]
carbocyclic
(6)
[449][_]
ester
(6)
[450][_]
heterocyclic
(5)
[451][_]
mineral acid
(4)
[452][_]
alcohol
(4)
[453][_]
aliphatic
(4)
[454][_]
halo
(4)
[455][_]
lecithin
(4)
[456][_]
acylamino
(3)
[457][_]
halogenoalkyl
(3)
[458][_]
ether
(3)
[459][_]
enols
(3)
[460][_]
monocycloalkyl
(2)
[461][_]
halogeno
(2)
[462][_]
alkylene
(2)
[463][_]
alkali metal salt
(2)
[464][_]
halides
(2)
[465][_]
alkali metal borohydride
(2)
[466][_]
alkyl halide
(2)
[467][_]
glycols
(2)
[468][_]
carboxylic acid
(2)
[469][_]
heterocycle
(1)
[470][_]
cations
(1)
[471][_]
nitric acids
(1)
[472][_]
acetic acids
(1)
[473][_]
alkali metals
(1)
[474][_]
alkylamines
(1)
[475][_]
trihalogenomethyl
(1)
[476][_]
halogenomethyl
(1)
[477][_]
alkoxycarbonyl
(1)
[478][_]
alkaline earth metal
(1)
[479][_]
alkyl ether
(1)
[480][_]
Lewis acid
(1)
[481][_]
tertiary amine
(1)
[482][_]
metal
(1)
[483][_]
enol ether
(1)
[484][_]
N-halogenoamides
(1)
[485][_]
p-toluenesulfonyl halide
(1)
[486][_]
secondary amine
(1)
[487][_]
peptides
(1)
[488][_]
trialkylsilyl
(1)
[489][_]
triglycerides
(1)
[490][_]
sugar
(1)
[491][_]
ethyleneglycols
(1)
[492][_]
polysorbates
(1)
[493][_]
sulfates
(1)
[494][_]
hydroxy-c-(1-imidazolyl)-acetophenones
(1)
[495][_]
aldehydes
(1)
[496][_]
amide
(1)
[497][_]
enone
(1)
[498][_]
Physical
(138/ 252)
[499][_]
100 ml
(11)
[500][_]
14 N
(9)
[501][_]
6 ppm
(9)
[502][_]
12 N
(8)
[503][_]
12 Hz
(6)
[504][_]
50 mg
(6)
[505][_]
20 ml
(5)
[506][_]
8 %
(5)
[507][_]
2 N
(5)
[508][_]
100 mg
(4)
[509][_]
16 N
(4)
[510][_]
1,5 g
(4)
[511][_]
6 g
(3)
[512][_]
13 N
(3)
[513][_]
1,3 g
(3)
[514][_]
Rf = 0,5
(3)
[515][_]
300 mg
(3)
[516][_]
420 g
(3)
[517][_]
475 g
(3)
[518][_]
75 g
(3)
[519][_]
30 g
(3)
[520][_]
298 mg
(3)
[521][_]
2 mg
(3)
[522][_]
0,05 g
(3)
[523][_]
0,07 g
(3)
[524][_]
1 l
(2)
[525][_]
2 Ci
(2)
[526][_]
10 N
(2)
[527][_]
32 %
(2)
[528][_]
Rf 0
(2)
[529][_]
18 N
(2)
[530][_]
20 N
(2)
[531][_]
10 ml
(2)
[532][_]
0,8 g
(2)
[533][_]
200 ml
(2)
[534][_]
Rf = 0,45
(2)
[535][_]
0,6 g
(2)
[536][_]
de 1,3 g
(2)
[537][_]
de 1,5 g
(2)
[538][_]
35 ml
(2)
[539][_]
15 ml
(2)
[540][_]
de 0,133 g
(2)
[541][_]
40 ml
(2)
[542][_]
48 %
(2)
[543][_]
37 %
(2)
[544][_]
Rf= 0,56
(2)
[545][_]
30 ml
(2)
[546][_]
2 ml
(2)
[547][_]
0,88 g
(2)
[548][_]
6 e 2 N
(1)
[549][_]
0 l
(1)
[550][_]
50 atmospheres
(1)
[551][_]
0,5 %
(1)
[552][_]
800 mg
(1)
[553][_]
200 mg
(1)
[554][_]
90 M
(1)
[555][_]
de 0,25 mm
(1)
[556][_]
de 6,5 g
(1)
[557][_]
400 ml
(1)
[558][_]
11,90 %
(1)
[559][_]
12,26 %
(1)
[560][_]
de 7 g
(1)
[561][_]
50 ml
(1)
[562][_]
Rf = 0,2
(1)
[563][_]
2,50 N
(1)
[564][_]
4 Hz
(1)
[565][_]
Rf -4
(1)
[566][_]
13 ppm
(1)
[567][_]
266-268 o C
(1)
[568][_]
15 J
(1)
[569][_]
166-171 l
(1)
[570][_]
7,94 N
(1)
[571][_]
28 N
(1)
[572][_]
7,51 N
(1)
[573][_]
Rf 0,3
(1)
[574][_]
de 3,5 g
(1)
[575][_]
Rf 0,35
(1)
[576][_]
15 g
(1)
[577][_]
22 N
(1)
[578][_]
70 ml
(1)
[579][_]
300 ml
(1)
[580][_]
0,34 ml
(1)
[581][_]
2,6 g
(1)
[582][_]
2 g
(1)
[583][_]
Rf = 0,4
(1)
[584][_]
de 0,66 g
(1)
[585][_]
de 0,53 g
(1)
[586][_]
30 minutes
(1)
[587][_]
0,3 g
(1)
[588][_]
de 17,25 g
(1)
[589][_]
23 g
(1)
[590][_]
110 ml
(1)
[591][_]
11,5 g
(1)
[592][_]
Rf = 0,55
(1)
[593][_]
Rf = 0,62
(1)
[594][_]
Rf = 0,59
(1)
[595][_]
Rf = 0,43
(1)
[596][_]
Rf = 0,6
(1)
[597][_]
15 N
(1)
[598][_]
Rf = 0,32
(1)
[599][_]
1700 cm
(1)
[600][_]
Rf = 0,28
(1)
[601][_]
Rf = 0,3
(1)
[602][_]
Rf = 0,27
(1)
[603][_]
51 m
(1)
[604][_]
1602 N
(1)
[605][_]
Rf = 0,66
(1)
[606][_]
de 0,78 g
(1)
[607][_]
de 1,2 g
(1)
[608][_]
0,9 g
(1)
[609][_]
1802 N
(1)
[610][_]
22,47 %
(1)
[611][_]
23,25 %
(1)
[612][_]
8 ppm
(1)
[613][_]
1,28 g
(1)
[614][_]
de 2 g
(1)
[615][_]
3,2 g
(1)
[616][_]
Rf = 0,73
(1)
[617][_]
de 1,8 g
(1)
[618][_]
3 ml
(1)
[619][_]
1,7 ml
(1)
[620][_]
3 N
(1)
[621][_]
1,4 g
(1)
[622][_]
de 1,53 g
(1)
[623][_]
1,05 g
(1)
[624][_]
de 1 g
(1)
[625][_]
0,7 g
(1)
[626][_]
1 ppm
(1)
[627][_]
35 %
(1)
[628][_]
1,35 g
(1)
[629][_]
1,15 g
(1)
[630][_]
106 mg
(1)
[631][_]
de 0,5 mm
(1)
[632][_]
18 g
(1)
[633][_]
180 ml
(1)
[634][_]
de 1,4 mm
(1)
[635][_]
de 10 mm
(1)
[636][_]
88 g
(1)
[637][_]
Gene Or Protein
(25/ 101)
[638][_]
Etre
(40)
[639][_]
Grou
(12)
[640][_]
Naph
(10)
[641][_]
Est-a
(7)
[642][_]
Lipoprotein
(5)
[643][_]
DdCH
(3)
[644][_]
Vante
(3)
[645][_]
DANS
(2)
[646][_]
Tre
(2)
[647][_]
Trai
(2)
[648][_]
LEURS
(1)
[649][_]
CES
(1)
[650][_]
Upt
(1)
[651][_]
Cl-4
(1)
[652][_]
Hl-1
(1)
[653][_]
Cata
(1)
[654][_]
Classi
(1)
[655][_]
Tir
(1)
[656][_]
Lipo
(1)
[657][_]
Protein
(1)
[658][_]
OFA
(1)
[659][_]
Ris
(1)
[660][_]
Dro
(1)
[661][_]
Ca-2
(1)
[662][_]
Dro-1
(1)
[663][_]
Polymer
(14/ 25)
[664][_]
Starch
(11)
[665][_]
Carboxymethylcellulose
(2)
[666][_]
Paraformaldehyde
(1)
[667][_]
Polyphosphoric Acid
(1)
[668][_]
Methocel
(1)
[669][_]
Methylcellulose
(1)
[670][_]
Cellulose
(1)
[671][_]
Alginic Acid
(1)
[672][_]
Alginates
(1)
[673][_]
Sodium Alginate
(1)
[674][_]
Pectine
(1)
[675][_]
Polyvinyl Alcohol
(1)
[676][_]
Polyethylene
(1)
[677][_]
Polyoxyethylene
(1)
[678][_]
Organism
(4/ 9)
[679][_]
cacao
(4)
[680][_]
mule
(2)
[681][_]
thera
(2)
[682][_]
rats
(1)
[683][_]
Disease
(3/ 4)
[684][_]
Tic
(2)
[685][_]
Atherosclerotic
(1)
[686][_]
Diabetic
(1)
[687][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[688][_]
Cl 10
(1)
[689][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[690][_]
colorants
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510113A1
Family ID 5024279
Probable Assignee Erba Farmitalia
Publication Year 1983
Abstract
_________________________________________________________________
Compounds of the formula where Z completes a bond or is a group; one
of R1 and R2 is hydroxy and the other is hydrogen or alkyl, or R1 and
R2, taken together, form an oxo group; and the remaining substituents
are as defined in the specification. These compounds possess
hypolipaemic properties.
DERIVES N-IMIDAZOLYLIQUES DU 1,2,3,4-TETRAHYDROnaphthalenE, DE
L'INDANE ET DU 1-CHROMANE SUBSTITUE EN POSITION2, LEUR PREPARATION ET
LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES.
CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE Z COMPLETE UNE LIAISON OU REPRESENTE UN ATOME D'oxygen
OU UN GROUPE -C-
Description
_________________________________________________________________
25101 13
La presente invention concerne des derives N-imi-
dazolyliques du 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene, de l'in-
dane et du 1-chromane substitue en position 2 (c'est-a-
dire le 2,3-dihydro-benzopyrane substitue en position 2), un procede
pour leur preparation et leurs utilisa-
tions therapeutiques en tant qu'agentshypocholesterole-
miqueset hypolipemiques.
Les composes selon l'invention repondent a la for-
mule generale ( 1):
X R R N
1 1 2
X Njj ( 1) Z 3 X 44
X 4
dans laquelle Z complete une liaison ou represente un atome d'
oxygen
ou un groupe /-C dans lequel chacun des sym-
R 5 R 6
boles R 5 et R 6,ayant des significations identiques ou
differentes, represente l'hydrogen ou un groupe alky-
le en C 1-C 4; l'un des symboles R 1 et R 2 represente un groupe
hydroxy et l'autre un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1-C 6,
ou bien R 1 et R 2 forment ensemble un qg I)upt oxo; l'un des symboles
R 3 et R 4 represente l'hydrogen ou un
groupe alkyl en C 1-C 4 et l'autre represente l'hydroge-
ne, ou bien:
a) un groupe alkyl en C 1-C 8, non substitue ou substi-
tue par un ou plusieurs substituants choisis parmi les
halogens, les groupes hydroxy, cyano, -COOR', dans le-
quel R' represente l'hydrogen ou un groupe alkyl en C -C 6 -N/R' ou
CON R dans lesquels chacun des Cl-C 6 ' '-R" ou symboles R' et R",
ayant des significations identiques ou differentes, represente un
atome d'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1-C 6;
b) un groupe phenyl non substitue ou portant un ou plu-
sieurs substituants choisi parmi les groupes alkyles en C 1-C 4,
alkoxy en C 1-C 4, hydroxy; les halogens; les groupes
trihalogeno-(alkyle en C 1-C 6); cyano; nitro; -SR', -S-S-R', -COOR',
-NR, ou -CON&#x003C;RR,R' et R"
R R"
ayant les significations indiquees ci-dessus c) un noyau heterocyclic
pentatomique ou hexatomique non substitue ou portant un ou plusieurs
substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4, alkoxy en C
1C 4, hydroxy, les halogens, les groupes trihalogeno (alkyle en Cl-C
66); cyano; nitro; -SR', -S-S-R',
-COOR', -N&#x003C;R ou -CON&#x003C;,, R' et R" ayant les signi-
fications indiquees ci-dessus; d) un groupe alkyl en C 1-C 4 ou
alkenyl en C 2-C 4 droit ou ramifie qui peuvent chacun etre substitues
par un groupe alkyl en C 1-C 4, monocycloalkyl en C 3-C 7 ou par un
cycle phenyl ou un heterocycle tels que definis ci-dessus sous b) et
c); ou bien e) un groupe cyano; -COR', -OR', -COOR' ou -CON &#x003C;R"
R' et R" ayant les significations indiquees ci-dessus chacun des
symboles X 1, X 2, X 3 et X 4, qui peuvent avoir
des significations identiques ou differentes, represen-
te l'hydrogen, un halogen, un groupe hydroxy, nitro, cyano, alkyl en C
1-C 6, alkenyl en C 2-C 6, alkoxy en C 1-C 6, trihalogeno(alkyle en C
1C 6), -SR', -S-S-R',
COOR R' R ou -CON&#x003C; R, R' et R" ayant les significa-
COR-R" &#x003C;R"'
tions indiquees ci-dessus; ou bien un groupe acylamino en C 2-C 4; ou
bien l'un des symboles X 1 l, X 2 X 3 et X 4 represente un groupe
phenyl, phenylthio, phenoxy ou benzyl, les groupes phenyl, phenylthio,
phenoxy et benzyl-ethantrion substitues ou portant un ou plusieurs
substituants choisis parmi les halogens, les groupes hydroxy, alkyl en
Cl-C 6, alkoxy en Cl-C 6, -SR',
-S-S-R', R' ayant les significations indiquees ci-des-
sus, et les autres ayant les significations indiquees ci-dessus; ou
bien deux groupes quelconques voisins parmi Xl, X 2, X 3 et X 4, pris
ensemble, completent un noyau carbocyclic a 6 chainons, sature ou
insature, condense avec le noyau benzenique represente dans la formule
( 1), le noyau carbocyclic etant non substitue ou portant un ou
plusieurs substituants choisis parmi
les halogens, les groupes alkyles en Cl-C 6, halogeno-
alkyl en Cl-C 6, alkoxy en Cl-C 6, -SR' ou -S-S-R', R' ayant les
significations indiquees ci-dessus, tout groupe, parmi les groupes X 1
a X 4, qui ne contribue
pas a completer un tel noyau condense etant tel que de-
fini ci-dessus, avec les conditions suivantes:
a) lorsque Z complete une liaison ou represente un grou-
pe -CH 2 et que, simultanement, l'un des symboles R 1 et R 2
represente l'hydrogen et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2,
pris ensemble, forment un groupe oxo, l'un au moins des symboles R 3,
R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 a une signification autre que l'hydrogen;
b) lorsque Z complete une liaison ou represente un grou-
pe -CH 2 et que, simultanement, l'un des symboles R 1 et R 2
represente l'hydrogen et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2,
pris ensemble, forment un groupe oxo,
et que un ou deux des symboles Xl, X 2, X 3 et X 4 repre-
sentent des halogens, l'un au moins des symboles res-
tants parmi Xl, X 2, X 3 et X 4 ou au moins un des symbo-
les R 3 et R 4 a une signification autre que l'hydrogen c) lorsque Z
represente l'oxygen, l'un au moins des
symboles R 3 et R 4 a une signification autre que l'hydro-
gene;
d) lorsque Z represente un groupe -C et que, simul.
R \R
6
tanement, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une si-
gnification autre que l'hydrogen, R 5 et R 6 representent tous deux
des atomes d'hydrogen; et
e) lorsque Z represente un groupe -C\ et que, simul-
R 6
tanement, l'un au moins des symboles R 5 et R 6 a une si-
gnification autre que l'hydrogen, R 3 et R 4 representent tous deux
des atomes d'hydrogen, et les salts acceptables pour l'usage
pharmaceutique
des composes de formule ( 1).
L'invention comprend egalement des compositions
therapeutiques contenant un vehicule et/ou diluant appro-
prie et, en tant que composant actif, un compose de
formule ( 1) ou un salt acceptable pour l'usage pharmaceu-
tic d'un tel compose, dans lequel Z complete une liaison ou represente
un atome d'oxygen ou un groupe /C dans lequel chacun des symboles
5 R \ 6
R 5 et R 6 ayant des significations identiques ou diffe-
rentes, represente l'hydrogen ou un groupe alkyl en
C 1-C 4;
1 4 '1
L'un des symboles R 1 et R 2 represente un groupe hydroxy et l'autre
l'hydrogen ou un groupe alkyl en
C 1-C 6, ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un grou-
pe oxo; L'un des symboles R 3 et R 4 represente l'hydrogen ou un
groupe alkyl en C 1-C 4 et l'autre l'hydrogen, ou bien: a) un groupe
alkyl en C 1-C 8 non substitue ou portant un ou plusieurs substituants
choisis parmi les halogens,
les groupes hydroxy, cyano, -COOR' dans lequel R' repre-
sente l'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1-C 6; -N &#x003C;RI R' ou
-CON&#x003C;R,, dans lesquels chacun des symboles R' et R",
ayant des significations identiques ou differentes, re-
presente l'hydrogen ou un groupe alkyl en Ci-C 6;
b) un groupe phenyl non substitue ou portant un ou plu-
sieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4,
alkoxy en C 1-C 4, hydroxy, les atomes d'halogens, les groupes
trihalogeno(alkyle en C 1-C 6), cyano, nitro, -SR', -S-S-R' -COOR',-,
ou CON&#x003C;,R, R' et R" ayant les significations indiquees
ci-dessus; c) un noyau heterocyclic, pentatomique ou hexatomique non
substitue ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les
groupes alkyles en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 41 hydroxy, les atomes
d'halogens, les groupes trihalogeno(alkyle en C 1-C 6), cyano, nitro,
-SR',-S-S-R'
COOR' &#x003C;'R 1 R'
-COOR', -N R" ou -CON&#x003C;RI, R' et R" ayant les signifi-
cations indiquees ci-dessus d) un groupe alkyl en C 1-C 4 ou alkenyl
en C 2-C 4 A
chaine droite ou ramifiee, qui peuvent chacun etre subs-
titues par un groupe alkyl en C 1-C 4, un groupe monocy-
cloalkyle en C 3-C 7 ou un cycle phenyl ou un cycle hete-
rogene tels que definis ci-dessus sous b) et c); ou bien e) un groupe
cyano, -COR', -OR', -COOR' ou -CON&#x003C;R,, R' et R" ayant les
significations indiquees ci-dessus chacun des symboles X 1, X 2, X 3
et X 4, qui peuvent
avoir des significations identiques ou differentes, re-
presente l'hydrogen, un halogen, un groupe hydroxy,
nitro, cyano, alkyl en C 1-C 6, alkenyl en C 2-C 6, alco-
xy en C 1-C 6, trihalogeno(alkyle en C 1-C 6), -SR', -S-S-
&#x003C;R'R
R', COOR', -N R" ou -CON R", R' et R" ayant les si-
&#x003C;RI' &#x003C;Rit
gnifications indiquees ci-dessus; ou un groupe acyla-
mino en C 2-C 4; ou bien l'un des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4
represente un groupe phenyl, phenylthio, phenoxy ou benzyl, les
groupes phenyl, phenylthio, phenoxy ou benzyl-ethantrion substitues ou
portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogens, les
groupes hydroxy, alkyl en C 1-C 6, alkoxy en C 1-C 6, -SR', ou
-S-S-R', R' ayant les significations indiquees ci-des-
sus, et les autres ayant les significations indiquees ci-dessus; ou
bien deux groupes voisins quelconques
parmi les groupes X 1, X 2, X 3 et X 4, pris ensemble, com-
pletent un noyau carbocyclic a 6 chainons, sature ou insature,
condense sur le noyau benzenique represente
dans la formule ( 1), le noyau carbocyclic etant non-
substitue ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les
halogens, les groupes alkyles en C 1-C 6, halogenoalkyl en C 1-C 6,
alkoxy en Cl-C 6, -SR',
ou -S-S-R', R' ayant les significations indiquees ci-
dessus, tout groupe X 1 a X 4 ne contribuant pas a comple-
ter un tel noyau condense ayant la signification indi-
quee ci-dessus; etant specifie que: lorsque Z represente un atome
d'oxygen, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une signification
autre que l'hydrogen;
lorsque Z represente un groupe -C et que, simul-
RI'/ \R
tanement, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une si-
gnification autre que l'hydrogen-, R 5 et R 6 representent tous deux
des atomes d'hydrogen; et
lorsque Z represente un groupe -C et que, simul-
R / 111 \R
tanement, l'un au moins des symboles R 5 et R 6 a une si-
gnification autre que l'hydrogen, R 3 et R 4 representent
tous deux des atomes d'hydrogen.
L'invention comprend egalement tous les isomeres possibles, par
exemple les isomeres cis et trans, les stereoisomeres et isomeres
optiques et leurs melanges,
les metabolites et precurseurs metabolites ou biopre-
curseurs des composes de formule ( 1).
La numerotation utilisee pour identifier les posi-
tions des composes de formule ( 1) est la numerotation classique, qui
ressort des exemples suivants: l) 6 X &#x003C;C
2 5
8 1
2) 4 6 e 2 N/
3) 6 NC
4 3
Parmi les sels de formule ( 1) qui sont acceptables pour l'usage
pharmaceutique, on citera des salts formes
par addition avec des acidsqui sont des acidsmine-
raux comme les nitric acids, chlorhydrique, bromhy-
drique, sulfurique, perchlorique et phosphorique, ou organiques, comme
les acetic acids, propionique, glycolique, lactique, oxalique,
malonique, malique, maleique, tartrique, fumarique, citrique,
benzoique, cinnamique, mandelique et salicylique, et les salts de
basesminerales, par exemple de alkali metals, speciale-
ment de sodium ou de potassium, ou de basesalcalino-
terreuses, specialement de calcium ou de magnesium, ou encore les sels
de basesalts organiques, par exemple d'alkylamines, de preference de
la triethylamine ou du tris-(hydroxymethyl)-aminomethane. Les groupes
alkyl, alkenyl, alkoxy et alkylthio
peuvent etre a chaine droite ou ramifiee.
Un groupe alkyl est de preference un groupe methy-
le, ethyl, propyl, isopropyl ou tert-butyl.
Un groupe alkoxy est de preference un groupe me-
thoxy, ethoxy ou isopropoxy.
Un groupe alkylthio est de preference un groupe
methylthio, ethylthio ou isopropylthio.
Un groupe trihalogeno(alkyle en C 1-C 6) est par exemple un groupe
trihalogenomethyl, de preference trifluoromethyl. Un groupe alkenyl en
C 2-C 4 ou alkenyl en C 2-C 6
est de preference un groupe vinyl, allyl ou 1-prope-
nyle. Ungopen es Un groupe halogenoalkyl en C 1-C 6 est par exemple
un groupe halogenomethyl, de preference fluoromethyl.
Un atome d'halogen est de preference un atome de
fluorine, de chlorine ou de bromine.
Un noyau heterocyclic pentatomique ou hexatomi-
que est par exemple un noyau thiophene, furan, pyrro-
le, thiazole, imidazole, pyrazole, thiadiazole, oxazole, isoxazole,
pyridine, pyrazine, pyrimidine ou pyridazine,
de preference thiophene et pyridine.
Deux restes quelconques parmi les restes X 1 a X 4 i x 4
peuvent completer un noyau condense, sature ou insature.
Les groupes voisins participant parmi les groupes X 1 a X 4 peuvent
etre les groupes X 2 et X 3, X 1 et X 2, X 3 et X ou bien a la fois X
et X et X et X 4 Chaque paire 4 1 2 3 4 hqe ar de groupes participants
parmi les groupes X 1 a X 4 repond a la formule:
CC Y 6
1 2 c\ -c\ x c Yk 5 Y 2 Y 6 3 7 Y '8 dans laquelle chacun des symboles
Y 1 a Y 8, qui peuvent
avoir des significations identiques ou differentes, re-
presente l'hydrogen, un halogen, un groupe alkyl en
Cl-C 6, halogenoalkyl en Cl-C 6, specialement trifluoro-
methyl, alkoxy en CI-C 6 ou SR', R' ayant les significa-
tions indiquees ci-dessus, ou bien Y 5 et Y 6 pris ensem-
ble et/ou Y 7 et Y 8 pris ensemble representent une double liaison
carbon-carbon, les autres symboles Y 1 a Y 8
ayant les significations indiquees ci-dessus De prefe-
rence, la paire de groupes participants parmi les grou-
pes X 1 a X 4 complete un noyau benzenique condense, non substitue ou
portant les substituants tels que definis
ci-dessus, de preference un atome d'halogen, plus spe-
cialement un atome de chlorine.
Les composes qu'on prefere selon l'invention sont les composes de
formule ( 1) dans laquelle, avec les conditions specifiees ci-dessus
sous a), b), c), d) et e), Z a la signification indiquee ci-dessus
l'un des symboles R 1 et R 2 represente l'hydrogen et l'autre un
groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo;
R 3 represente l'hydrogen ou un groupe methyl; R 4 represente a')
l'hydrogen; b') un groupe alkyl en Cl-C 3 non substitue ou substitue
par un halogen, un
groupe hydroxy, carboxy; c') un groupe phenyl non-
substitue ou substitue par un halogen ou un groupe hydroxy; d') un
groupe pyridile ou thienyl; ou e') un groupe carboxy, alkoxycarbonyl,
aminocarbonyl ou methoxy; et X 1, X 2, X 3 et X 4 representent chacun,
independamment les uns des autres, l'hydrogen, un halogen, un groupe
hydroxy, carboxy, trifluoromethyl, alkylthio en Cl-C, alkyl en Cl-C 4,
alkoxy-en Cl-C 4, carbamoyl ou -Ni, R' et R" ayant les significations
indiquees ci-dessus, ou bien l'un des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4
represente un groupe phenyl, phenylthio, phenoxy ou benzyl, les
groupes phenyl, phenylthio, phenoxy et benzyl-ethantrion substitues ou
substitues par des halogens, des groupes hydroxy, alkyl en C 1-C 4,
alkylthio en C 1-C 4 ou
alkoxy en C 1-C 4 et les autres, ind 6 pendamment, l'hydro-
gene, des halogens, des groupes alkyl en C 1-C 4, alkyl-
thio en C 1-C 4 ou alkoxy en C 1-C 4, et leurs salts accepta-
bles pour l'usage pharmaceutique.
Les composes les plus apprecies de l'invention sont les composes de
formule ( 1) dans laquelle, les conditions a), b) et c) ci-dessus
etant respectees, Z represente l'oxygen ou un groupe -CH 2, l'un des
symboles R 1 et R 2 represente l'hydrogen et
l'autre un groupe hydroxy, ou bien R 1 et R 2, pris ensem-
ble, forment un groupe oxo; R 3 represente l'hydrogen ou un groupe
methyl; R 4 represente a') l'hydrogen; b') un groupe alkyl en C 1-C 3
non substitue ou substitue par un halogen, un groupe hydroxy, carboxy;
c') un groupe phenyl non
substitue ou substitue par un halogen ou un groupe hy-
droxy; d') un groupe pyridyl ou thienyl; et X 1, X 2, X 3 et X 4
representent chacun, independamment les uns des autres, l'hydrogen, un
halogen, un groupe hydroxy, carboxy, trifluoromethyl, alkylthio en C
1C, alkyl en R'- Cl-C 4, alkoxy en C 1-C 4, carbamoyl ou -N R,, R' et
R" ayant les significations indiquees ci-dessus, ou bien * l'un des
symboles X 1, X 2, X 3 ET X 4 represente un groupe phenyl, phenylthio,
phenoxy ou benzyl, les groupes
phenyl, phenylthio, phenoxy et benzyl-ethantrion subs-
titues ou substitues par des halogens, des groupes hy-
droxy, alkyl en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alkoxy en Cl-C 4, les
autres representent chacun independamment les
uns des autres, l'hydrogen, un halogen, un groupe alky-
le en Cl-C 4, alkylthio en C 14 ou alkoxy en Cl-4
et leurs salts acceptables pour l'usage pharmaceutique.
on donne ci-apres des exemples de composes pref e-' res selon
l'invention ou, respectivement de substances actives preferees pour
les compositions therapeutiques de l'invention
1) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 Hl-1-benzopy-
ranne-4-one 2)
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4H-1-benzopyrane-4-one
3) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4 H-1-
benzopyrane-4-one
4) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy 4 H-
1-benzopyrane-4-one; 5) 2-methyl-3-1,2-dihydro-5-hydroxy4 H-J
1-benzopyrane-4-one
6) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4 H-
1-benzopyrane-4-one
7) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4 H-
1-benzopyrane-4-one
8) 2-methyl-3-&#x003C; 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one-
9) 2-methyl-3-&#x003C;1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl-
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
10) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6,8-
ditert-butyl-4H-1-benzopyrane-4-one
11) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
12) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4 H-
1-benzopyrane-4-one
13) 2-methyl-3-&#x003C;1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-
bornio-4H-1-benzopyrane-4-one
14) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-ethoxycarbo-
nyl-8-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one
) 2-methyl-3-{ 1-inmidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl-7-.
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one 16) 2-methyl-3-&#x003C;
1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-/-( 4-hydroxy)
-phenyl-74H-1-benzopyrane-4-one; -
17)
2-methyl-3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy-4H-1-benzopyr
ane-4-one
18) 2-n-propyl 3 (l-imidlazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1-benzo-
pyrane-4-one
19) 2-n-propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one ) 2-phenyl-3-&#x003C;
1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1 benzopy ranne-4-one;
21) 2-phenyl-3-C1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4 H-
1-benzopyrane-4-one;
22) 2-F( 3,4-dihydroxy)-phenyl 7-3-&#x003C; 1-imidazolyl)-2, 3-
dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
23) 2-C 3-pyridyl)-3-(11-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1-
benzopyrane-4-one
24) 2-C 4-pyridyl)-3-&#x003C; 1 imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one t
) 2,2-dimethyl-3-C1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-
butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one 26) 2,2-dimethyl-3-&#x003C;
1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1
benzopyrane-4-one -
27) 2-methyl-3-C1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1-benzopy-
ranne-4-ol
28) 2-ffethyl-3-C 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6, 8-dibromno-
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
29) 2-methyl-3-&#x003C; 1-imidazol yl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl-
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
) 2-methyl-3-( 11-inmidazol)-2,3-dihydro-6-carboxy-4 H-1-
benzopyrane-4-ol;
31) 2-mnethyl-3-&#x003C; 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
32) 2-phenyl-3- 2-(1-imidazolyl&#x003E;)-3,4-dihydro-7-dimethylamino-1
( 2 H)-
naphtalenione
36) 2-(1-imidazolyl)3,4-dihydro-7-acetylamino-1 ( 2 H)-
naphthalenone
* 37) 2-&#x003C; 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1 ( 2 H)-naph-
talenone
38) 2-&#x003C; 1-imidazolyl) 3,4-dihydro-8-methoxy-1 -naph-
talenone
39) 2-i 1-imnidazolyl) 3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-
1 &#x003C; 2 H)-naphthalenone
) 2-&#x003C;1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-m 4thoxy-
1 &#x003C; 2 H)-naphthalenone
41) 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl-
1 ( 2 H)-naphthalenone
42) 2-)-3,4-dihydro-7-carboxy-1 ( 2 H)-naph-
talenone
44) 2-(11-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy-
1 &#x003C; 2 H)-naphthalenone
) 2-&#x003C; 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-1 ( 2 H)-
naphthalenone 46) 2-&#x003C;
1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-8-bromo 1 &#x003C; 2
H)naphthalenone
47) 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-.
1 &#x003C; 2 H)-naphthalenone
48) 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy-.
1 ( 2 H)-naphthalenone 1 L 4
49) 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-phenyl-l( 2 H)-naph-
talenone
) 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl-l( 2 H)-naph-
talenone 51) 2-&#x003C; 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phenyl-7-carboxy-
1 &#x003C; 2 H)rnaphtalenone
52) 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy-1 ( 2 H)-naph-
talenone
53) 2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-
naphthalenol
54) 2-(11-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy-1-.
naphthalenol
) 2--1, 2,35,4-tetrahydro-7-tertbutyl-
1-naphtalenoil
56) 2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo-6-
hydroxy-11-naphthalenol
57) 2-(11-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy-1-.
naphthalenol 58) 2 (1-imidazolyl)-5-methoxy-1-indanone 59 &#x003E;
2-&#x003C; 1-imidazolyl)-6-carboxy-1-indanone;et )
2-(11-imidazolyl)-3-methyl-1-indanone,
et leurs salts acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Les composes portant les numeros 1) a 33), 53) A
57) et 60) ci-dessus peuvent tous exister sous la f or-
me d'isomeres cis ou trans et de leurs melanges.
Les formules de structure des composes ci-dessus, indiquees dans
l'ordre de leur numero de reference, sont identifiees dans le tableau
suivant compose X 1 X 2 X 3 X 4 Z R 15 R 2 R 3 RI i H H H H -0 = 0 H
CH 3
2 OCH 3 H H H -O = 0 H CH 3
3 H OCH 3 H H' -0- = 0 Hi CH 3
4 H H OCH 3 H -O = 0 H CH 3
OH H H H -O = 0 H CH 3
6 H OH H H -0 = 0 H CH 3
7 H H OH H -O = 0 H CH 3
8 H Br OH Br -O = 0 H CH 3 9 H t Bu OH H -O = 0 H CH 3 OH t Bu H t Bu
-0 = 0 H CH 3 il H Br OH H -O O Hi CH 3
12 H COOH H H -O = 0 H CH 3
13 H COOH H Br -O = 0 H CH 3 14 H COQ Et H Br -O = 0 H CH 3 H n Pr OH
H 0 = 0 H CH 3 16, H Ph ( 40 H)H H -0 = 0 H CHl compose X 1 X 2 X 3 X
4 z J Ri R 2 R 3 t 17 H Br OCH 3 H -0 = 0 H CH 3 18 H H H H -O = 0 H n
Pr 19 H COOH H H O H n Pr 2 H H H H 04 f H Ph 21 H COOH H H -0 = 0 H
Ph 22 OH H OH H -0 =O H Ih&#x003C; 3,4 o H) 23 H H H H -0 O H 3-Py 24
H H OH H = 0 H 4-Py H t Bu OH H -0 = 0 CH 3 CH 3
26 H H H H -0 = 0 CH 3 CH 3
27 H H H H -0 (OH H H CH 3
28 H Br OH Br O OH H H CH 3 29 H t Bu OH H O OH H H CH 3 H COOH H H -0
Of H H O Ha 31 H Br OH Hi -0 OH H H CH 3 32 H COOH H H OH H H j J
Compose X x x 41 Z R,2 R 3 R 4
1X 2 3 X 41Z 2 R 32
__ ___ ____
33 OH H OH H -0 OH H H Ph( 3,40 H)j
34 H NH 2 H H -CH 2 = 0 H H
CH 3
H N 3 H H -CH 2 = 0 H H
CH 3
36 H CH 3 CONHH H -CH 2 = O H H
37 H OCH H H -CH 2 O H H
37 H OCH 3 H H H -CH 2 = 0 H H
38OCH 3 H H H -CH 2 = 0 H H
39 H H OH Br -CH 2 = O H H 43 H H OCH 3 Br -CH 2 = 0 H H 41 H t Bu OH
H CH 2 = O H H
3 2
42 H Br OH Br -CH 2 = 0 H H
43 H COOH H H -CH 2 = 0 H H
44 H COOH H Br -CH = 0 H H 2- 46 BH OCOH H-r-C 2 =
COOH H H H -CH 2-'= 0 H H
46 Br OCH 3 H H -CH 2 = O H H _ 2 _ _ _ l WJ Compose X 1 X 2 X 34 Z R
1 R 2 R 3 R 4 47 Br OH H H -CH 2 = 0 H H 48 H H OH allyl -CH 2 =O H H
49 H Ph H H -CH 2 = 0 H H
50 H H H H -CH 2 = 0 H CH 3
51 H COOH H H -CH 2 = 0 H Ph
52 H H H H -CH 2 = O H COOH
53 H OCH 3 H H -CH 2-OHH H H
54 H COOH H H -CH 2 OHH H H
55 H t Bu OH H -CH 2 OH H H H 56 H H OH Br -CH 2 OHH H H
57 COOH H H H -CH 2 OHH H H
58 H H OCH 3 H liaison = 0 H H _irecte 59 H COOH H H liaison = O H H
irecte H H H H liaison = 0 H CH 3 directe
Nota Les abreviations n Pr, t Bu, Ph, Py designe respec-
tivement les groupes n propyl, tertbutyl, phenyl t pyridyl. 1 D Les
composes de formule ( 1) peuvent etre prepares par un procede qui se
caracterise en ce que: A) On fait reagir un compose de formule (II) ou
un derive reactif d'un tel compose X. R 3 x 4 dans laquelle X 1, X 2,
X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi,
quees ci-dessus et X 5 represente un halogen ou un grou-
pe esteractif, avec l'imidazole ou un sel de l'imidazo-
le, ce qui donne un compose repondant a la formule ( 1) dans laquelle
R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; ou bien B) On cyclise
un compose de formule (III) N Etj (III)
X 4 X 6
dans laquelle XI, X 2, X 3, X 4 et R 3 ont les significations
indiquees ci-dessus, R 4 a les significations indiquees ci-dessus a
l'exception d'un groupe hydroxy ou alkoxy en Cl-C 6, et X 6 represente
un atome d'halogen; on obtient un compose repondant a la formule ( 1)
dans laquelle R'1 et
R 2 pris ensemble forment un groupe oxo, R 4 a les signi-
fications indiquees ci-dessus a l'exception d'un groupe hydroxy ou
alkoxy en C 1-C 6, et Z est le groupe -C
R 5 6
dans lequel R 5 et R 6 representent tous deux l'hydrogen; ou bien C)
On fait reagir un compose-de formule (IV) X 1 0 l N
X (IV)
X 3 OH
X
dans laquelle
Xl, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquees ci-
dessus, avec un compose de formule (V)
R 3 -CO-R (V)
3 4
dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations indiquees ci-dessus,
ou
un derive reactif de ce compose, et l'on obtient un com-
pose de formule ( 1) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble forment un
groupe oxo et Z represente un atome d'oxygen ou bien D) On reduit un
compose de formule (VI) X
23 3 (VI)
R 4 X 4 dans laquelle
Xl, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations in-
diquees ci-dessus; on obtient un compose de formule ( 1)
dans laquelle l'un des symboles Ri et R 2 represente l'hy-
drogene et l'autre un groupe hydroxy; ou bien
E) On fait reagir un compose de formule (VI) ci-
dessus avec un compose de formule (VII)
R 7-M (VII)
dans laquelle M represente Li ou le groupe Mg X, dans le-
quel X est un halogen, et R 7 represente un groupe alky-
le en C 1-C 6; on obtient un compose de formule ( 1) dans
laquelle l'un des symboles R 1 et R 2 represente un grou-
pe hydroxy et l'autre un groupe alkyl en C -C 6;
et si on le desire, on convertit un compose de for-
mule ( 1) en un autre compose de formule ( 1) et/ou on eli-
mine un groupe protecteur et/ou, si on le desire, on convertit un
compose de formule ( 1) en un sel de csalt com-
pose acceptable pour l'usage pharmaceutique et/ou, si on le desire, on
convertit un salt en un compose libre et/ou, si on le desire, on
separe un melange d'isomeres
de formule ( 1) en les isomeres individuels.
Les conditions a) et b) ci-dessus excluent de l'in-
vention des composes de formule ( 1) qui ont deja ete decrits
anterieurement: Archiv der Pharmazie: 308, 94-109, ( 1975) et brevet
britannique n' l 445 707,
sans aucune reference, toutefois, a une utilisation thera-
peutique eventuelle ou a des compositions pharmaceuti-
ques contenant ces composes.
La condition c) ci-dessus exclut de l'invention des composes de
formule ( 1) qui ont deja ete decrits dans la demande de brevet
britannique publiee sous le numero
2 071 655 A.
Les composes de formule ( 1) exclus de l'invention par les conditions
d) et e) ci-dessus ont ete exclus
pour des raisons d'empechement sterique.
Un derive reactif d'un compose de formule (II) peut consister en un
compose de formule (II) dans lequel le groupe carbonyl est protege
avant la reaction avec l'imidazole, ou en un sel d'usalt tel compose,
d'o l'on elimine le groupe protecteur a la fin de la reaction par
des techniques connues par exemple.
Le groupe carbonyl peut etre protege par exemple sous la forme d'un
groupe acetal de formule VC-Y Rb dans laquelle Y et Y' representent
independamment l'oxygen ou le sulfur et chacun des symboles Ra et Rb
qui ont des significations identiques ou differentes, represente un
groupe alkyl en Ci-C 6 ou bien Ra et Rb pris ensemble forment une
chaine alkylene droite ou ramifiee en C 2-C 6 Le groupe carbonyl est
de preference
protege sous la forme du groupe 1,3-dioxolanne.
Lorsque, dans un compose de formule (II), X repre-
sente un atome d'halogen, il s'agit de preference du chlorine ou du
brome*et lorsqu'il represente un groupe esteractif, il s'agit de
preference d'un groupe
-o-toluene-sulfonyl ou -O-methane-sulfonyl.
Un sel de l'imidazole est de preference un alkali metal salt, par
exemple de sodium ou de potassium, ou d'silver. La reaction d'un
compose de formule (II) ou d'un derive reactif d'un tel compose avec
l'imidazole ou un sel de l'imidazole est de preference effectuee a) en
l'absence de solvants, a une temperature allant de preference de la
temperature ambiante jusqu'a 180 'C et pendant des durees de reaction
qui peuvent aller de
quelques minutes jusqu'a 20 heures environ avec, lors-
que c'est necessaire, un exces de l'imidazole ou de son salt, ou bien
b) en presence d'un solvant approprie, de preference le
dimethylformamide, le dimethylacetamide, l'hexamethyl-
phosphorotriamide, le benzene, le toluene, l'ethyl acetate, l'acool
ethylique, le dioxan ou l'acetone, a une temperature allant de
preference de O C environ jusqu'a la temperature de reflux, pendant
des durees de reaction qui vont de quelques minutes jusqu'a 12 heures
environ avec, lorsque c'est necessaire, un exces d'imidazole ou une
quantite stoechiometrique d'une base
tertiaire, de preference la triethylamine.
Lorsque, dans un compose de formule (III), X 6 re-
presente un atome d'halogen, il s'agit de preference
du chlorine ou du bromine.
La cyclisation d'un compose de formule (III) peut
etre effectuee avec un alkaline earth metal, par exem-
ple le calcium ou le magnesium,-de preference le magne-
sium et, si on le desire, en presence de salts cuprous, par exemple
d'halides, par exemple le
hydrochloride
ou le hydrobromide, ou de l'acetate en quantite cata-
lytique ou stoechiometrique, dans un solvant approprie, par exemple un
alkyl ether en C 1-C 6, de preference l'diethyl ether ou l'methyl
oxide et d'ethyl,
le tetrahydrofuran, le dioxan, le benzene, le to-
luene ou un melange de ces solvants, a des temperatures allant
d'environ O jusqu'a 100 'C pendant des durees
allant d'environ 1 a 8 heures.
La reaction d'un compose de formule (IV) avec un
compose de formule (V) ou un derive reactif de ce com-
pose qui peut etre par exemple la bisulfitique de ce compose, peut
etre effectuee a l'aide d'un solvant approprie, par exemple l'water,
l'acool methylique ou
ethylique ou l'acetic acid ou un melange de ces sol-
vants avec de l'water ou, si on le desire, en utilisant
comme solvant un exces du compose (V), a une temperatu-
re qui de preference va du voisinage de la temperature ambiante
jusqu'a la temperature de reflux, pendant des
durees de reaction qui vont de quelques minutes a quel-
ques heures Dans le cas o le compose de formule ()V
est le formaldehyde, R 3 et R 4 representant tous deux l'hy-
drogene, le derive reactif prefere du compose de formule
(V) peut consister en le paraformaldehyde ou le trioxy-
methylene. La reduction d'un compose de formule (VI) peut etre
effectuee par exemple (a) en traitant par un alkali metal borohydride,
par exemple Na BH 4, dans un solvant approprie, par exemple l'acool
methylique ou ethylique ou un melange d'water et d'ethyl alcohol, ou
bien (b)
en traitant par Li Al H 4 dans un solvant anhydre, par exem-
ple l'ethyl ether ou le tetrahydrofuran, a une tem-
perature qui dans les deux cas est de preference comprise entre 00 C
et la temperature de reflux, pendant des durees
de reaction qui vont d'environ 1 a 6 heures.
On peut encore reduire le compose de formule (VI) par hydrogenation
catalytique en presence d'un catalyseur approprie, par exemple le
palladium, le platinum, Pt O 2,
le ruthenium ou le nickel-de Raney dans un solvant appro-
prie choisi de preference dans le groupe forme par l'al-
cool methylique, l'acool ethylique, l'acetic acid, le cyclohexane, le
n-hexane, l'ethyl acetate, le benzene ou le toluene, en operant sous
une pression qui va de la pression atmospherique jusqu'a 50
atmospheres
environ et a une temperature qui va d'environ 20 a 100 'C.
Lorsque dans les composes de formule (VI), un ou plusieurs
substituants consistent en groupes reductibles par exemple -NO 2, -CN,
-COOR' ou -CON&#x003C; RR, la reduction est de preference effectuee a
l'aide d'un alkali metal borohydride, de preference Na BH 4, ceci afin
d'eviter
la reduction simultanee de ces groupes reductibles.
Lorsque, dans le compose de formule (VII), M represente -Mg X, alors,
dans le reactif de Grignard de formule R 7 Mg X, X represente de
preference l'iodine ou
le bromine.
La reaction d'un compose de formule (VI) avec un
compose de formule R 7 Mg X peut etre effectuee dans un sol-
vant anhydre approprie, de preference un ether, par exem-
ple l'ethyl ether anhydre, et a des temperatures allant du voisinage
de O C jusqu'a la temperature ambian- te. La reaction d'un compose de
formule (VI) avec un compose de formule (VII) dans laquelle M
represente Li,
c'est-a-dire un lithium-alkyl de formule Li R 7 dans la-
quelle R 7 a les significations indiquees ci-dessus, peut etre
effectuee par exemple dans un solvant anhydre approprie qui peut
consister par exemple en n-hexane, ou n-pentane, a une temperature
allant du voisinage de -60 jusqu'a -801 C, de preference au voisinage
de -780 C. Un compose de formule (I) peut etre converti si
on le desire en un autre compose de formule (I).
Ces conversions facultatives peuvent etre effectuees
par des procedes connus en soi.
Ainsi par exemple, on peut convertir un compose de formule (I) dans
laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4
representent l'hydrogen en un compose de formule (I) dans laquelle un
ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 representent un atome
d'halogen, par exemple de chlorine ou de bromine, en faisant reagir
avec le
chlorine ou le bromine en presence d'un catalyseur de Frie-
del-Crafts, de preference Al C 13, dans un solvant appro-
prie, par exemple CH 2 Ci 2
Un compose de formule II) dans laquelle un ou plu-
sieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 representent
un groupe alkoxy en C 1-C 6 peut etre converti en un com-
pose de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R
4, X 1, X 2; X 3 et X 4 representent un groupe hydroxy selon des
techniques classiques bien connues en chimie organique, ainsi par
exemple, en traitant par un mineral acid fort, comme HC 1, H Br, HI,
de preference
25101 13
H Br, a des temperatures allant de 30 C jusqu'a la tempe-
rature de reflux, de preference a la temperature de re-
flux, ou en traitant par un Lewis acid, par exemple A 1 C 13 ou BF 3,
dans un solvant approprie comme CH 2 C 12 ou le nitrobenzene, a une
temperature comprise entre la
temperature ambiante et 80 "C.
Un compose de formule (I) dans laquelle un ou plu-
sieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 representent un grou-
pe acylamino en C 2-C 4 peut etre converti en un autre compose de
formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3
et X 4 representent un groupe amino en suivant des modes operatoires
classiques La reaction peut etre effectuee dans un solvant protonique
approprie, par l'exemple l'water, un alcoholaliphatic inferieur ou
leurs melanges, en traitant par des acidsmineraux forts, par exemple
l'hydrochloric acid, l'hydrobromic acid, ou l'sulfuric acid, a une
temperature comprise entre
la temperature ambiante et la temperature de reflux.
Un compose de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X
1, X 2, X 3 et X 4 representent un groupe amino peut etre converti en
un autre compose de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des
symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 representent un groupe -N Halkyl en C
1-C 6
ou -N(alkyle en C 1-C 6)2 selon des modes operatoires con-
nus Ainsi par exemple, un compose de formule (I) dans laquelle un ou
plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4
representent un groupe amino peut etre converti en un au-
tre compose de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs
des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 representent un groupe.
-N(alkyle en C 1-C 6)2 par reaction avec un alkyl halide en C 1-C 6
approprie, de preference un iodide ou
un bromide, en presence d'une substance basique appro-
priee, de preference une tertiary amine, par exemple la triethylamine,
dans un solvant choisi par exemple dans le groupe forme par l'water,
les alcohols aliphatic inferieurs, le benzene, le toluene, le dioxan
ou leurs melanges, a une temperature allant du voisinage de 60 C
jusqu'a la temperature de reflux.
Un compose de formule (I) dans laquelle un ou plu-
S sieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 represen-
tent un groupe carboxy esterifie peut etre converti en un compose de
formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R 4, X 1,
X 2, X 3 et X 4 representent un groupe carboxy libre par hydrolyse,
par exemple une
hydrolyse aciddans un solvant tel que l'water ou un al-
cool aliphatic inferieur, a une temperature allant de
la temperature ambiante jusqu'a 150 "C environ.
Un compose de formule (I) dans laquelle un ou plu-
sieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 represen-
tent le groupe -CONH 2 peut etre converti en un compose
de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symbo-
les R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 representent un groupe carboxy
libre par hydrolyse, de preference hydrolyse acide, dans un solvant
approprie comme l'water, ou par la methode de Bouveault, c'est-a-dire
en traitant par Na NO dans un mineral acid fort aqueux, par exemple
H 2 SO 4, a une temperature allant de la temperature am-
biante jusqu'a 100 'C.
Un compose de formule (I) dans laquelle un ou plu-
sieurs des symboles R 3, R 4, Xl, X 2, X 3 et X 4 represen-
tent un groupe carboxy libre peut etre converti en un compose de
formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des
symboles R 3, R 4 Xl, X, X 2 3, et X 4 representent un grou-
pe carboxy esterifie, c'est-a-dire un groupe alcoxycar-
bonyl, en faisant reagir par exemple le metal al-
calin de l'acidavec un halogenure d'alkyle approprie dans un solvant
inerte commehalidel'acetone, le dioxan, le dimethylformamide,
l'hexamethylphosphorotriamide, a -une
temperature allant d'environ O ?C A 100 C.
Un compose de formule (I) dans laquelle un ou plu-
sieurs des symboles R 3, R 4, R 5, R 6, Xl, X 2, X 3, et X 4
representent l'hydrogen peut etre converti en un com-
pose de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R
4, R 5, R 6, X 1, X 2, X 3 et X 4 representent un groupe alkyl en Ci-C
par alkylation dans une reac- tion de Friedel-Crafts, c'est-a-dire une
reaction avec
un alkyl halide en C 1-C 6, de preference un chlo-
rure, bromide ou iodide, ou avec un alcoholen C 1-C 6
dans un solvant approprie, par exemple le nitrobenze-
* ne ou CH 2 C 2 ou C 52, dans le premier cas en presence
d'une quantite appropriee d'un catalyseur de Friedel-
Crafts tel que Al C 13, Zn C 12 ou BF 3, dans le second cas en
presence d'un mineral acid fort comme HF, HC 104 ou, si on le desire,
dans H 2 SO 4 concentre ou H 3 P 04 concentre
sans autre solvant, a des temperatures allant de la tem-
perature ambiante jusqu'a 100 C.
De meme la salification facultative d'un compose de
formule (I) ou encore la conversion d'un salt en le com-
pose libre et la separation d'un melange d'isomeres en les isomeres
individuels peuvent etre realisees selon
des techniques classiques.
Ainsi par exemple, on peut separer un melange d'iso-
meres geometriques, par exemple les isomeres cis et trans, par
cristallisation fractionnee dans un solvant approprie
ou par chromatographie,soit sur colonne, soit par chroma-
tographie de liquide sous haute pression.
On peut obtenir un compose de formule (II) dans laquelle X 5
represente un atome d'halogen en halogenant le compose correspondant
de formule (VIII)
X
X s Z R 3 &#x003C;VIII) x
25101 13
dans laquelle
X 1, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi-
quees ci-dessus.
L'halogenation d'un compose de formule (VIII) condui-
sant a un compose de formule (II) est habituellement ef-
fectuee a l'aide de la quantite stoechiometrique d'halo-
gene, de preference le bromine ou le chlorine, dans un sol-
vant approprie, par exemple l'ethyl ether, le chlo-
rure de methylene, CH C 13, C C 14, C 52 ou l'acetic acid a une
temperature allant d'environ O C a 100 'C pendant
des durees de reaction qui vont d'environ 3 a 12 heures.
On peut encore realiser la reaction d'halogenation d'un compose de
formule (VIII) en utilisant la quantite
theorique de sulphuryl chloride dans un solvant ap-
proprie, par exemple le methylene chloride, le chlo-
roforme ou le benzene, ou encore a l'aide de deux equi-
valents de Cu Br 2 dans un solvant approprie, par exemple l'ethyl
acetate, le chloroform ou le methylene chloride, a des temperatures
allant de la temperature ambiante jusqu'a la temperature de reflux,
pendant des
durees allant de 3 a 12 heures.
Les derives halogens de formule (II) peuvent ega-
lement etre obtenus par des modes operatoires classi-
ques et bien connus dans lesquels on convertit les com-
poses de formule (VIII) en les traitant par exemple en
presence d'p-toluenesulfonic acid qui sert de cataly-
seur, par l'isopropenyl acetate ou un ahydride d'a-
cide gras approprie, en les enols ou esters d'enols correspondants,
ces composes a carbonyl bloque
etant ensuite mis a reagir avec des halogens en pre-
sence d'une base organique ou minerale.
De meme, on obtient les composes halogens de formule (II) lorsqu'on
convertit un compose de formule (VIII) en enol ether ou un enol, par
des modes operatoires connus, et on traite le compone obtenu par un
agent halogenant choisi par exemple parmi
les halogens, les N-halogenoamides, les N-halogenoimi-
des, et Cu Br 2.
On peut obtenir un compose de formule (II) dans la-
quelle X 5 represente un groupe esteractif, par exemple
-Otoluenesulfonyle, ou -O-methanesulfonyl, en faisant reagir
l'alcoholcorrespondant (qui est connu ou peut etre prepare par des
procedes connus) avec par exemple
un p-toluenesulfonyl halide ou de methanesulfo-
nyle, de preference le chloride La reaction est de pre-
ference effectuee dans un solvant inerte anhydre, par
exemple l'acetone, a des temperatures qui vont du voisi-
nage de la temperature ambiante jusqu'a la temperature
de reflux.
On peut obtenir un compose de formule (III) en fai-
sant reagir un compose de formule (IX) X 1 xi
X (IX)
CHI
X 3 H 2
X 6 x 4 dans laquelle
X 1, X 2, X 3, X 4 et X 6 ont les significations indiquees ci-
dessus, avec un compose de formule (X) R.
C= O (X)
dans laquelle R 3 a les significations indiquees ci-dessus et R a les
significations indiquees ci-dessus a l'exception d'un
groupe hydroxy ou alkoxy en C 1-C 6.
La reaction entre un compose de formule (IX) et un
compose de formule (X) peut etre effectuee par des pro-
cedes bien connus, par exemple dans un solvant organique approprie
comme l'ethyl ether, le tetrahydrofuran, l'ethyl acetate ou CH 2 C 12
et, si on le desire, en presence d'une base, de preference une
secondary amine
comme la piperidine ou la diethylamine, a des temperatu-
res allant du voisinage de O C jusqu'a la temperature de
reflux du solvant.
On peut obtenir un compose de formule (IV) en fai-
sant reagir un compose de formule (XI) X 1
X 2 CO-CH 2-X 5 (XI)
X OH
x 4 dans laquelle
Xl, X 2, X 3, X 4 et X 5 ont les significations indiquees ci-
dessus, avec l'imidazole ou un sel de csalt compose, de pre-
ference un alkali metal salt, par exemple un salt de
sodium ou de potassium, ou avec un silver.
La reaction peut etre effectuee dans les conditions indiquees
ci-dessus pour la reaction entre un compose de
formule (II) et l'imidazole ou un imidazole.
Les composes de formule (V) sont connus.
Les composes de formule (VI) repondent a la formu-
le generale (I) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble
forment un groupe oxo.
Les composes de formule (VII) sont connus.
Les composes de formule (VIII) sont connus ou peu-
vent etre prepares a partir de composes connus par des
procedes connus.
Ainsi par exemple on peut preparer un compose de formule (VIII) en
cyclisant un compose de formule (XII) Xl R 8 X c 2 (XII) R 3 -Z x 3 R
4
44
dans laquelle
xl, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi-
quees ci-dessus et R 8 represente un groupe cyano, car-
boxy, (alkoxy en C 1-C 7)-carbonyl ou le groupe -COX 6, dans lequel X
6 a les significations indiquees ci-dessus
et represente de preference le chlorine ou le bromine.
La cyclisation d'un compose de formule (XII) dans laquelle R 8
represente un groupe cyano, carboxy ou
(alkoxy en Cl-C 7)-carbonyl peut etre effectuee en trai-
tant par un agent cyclisant approprie, par exemple l'phosphoric
anhydride, l'polyphosphoric acid, l'chlorosulfonic acid ou l'sulfuric
acid, si on le
desire en presence d'un solvant approprie choisi de pre-
ference dans le groupe forme par le benzene, le toluene et le xylene,
a une temperature qui peut aller d'environ C a 130 C La cyclisation
d'un compose de formule (XII) dans laquelle R 8 represente le groupe
-COX 6 et X 6
a les significations indiquees ci-dessus, est de prefe-
rence effectuee a l'aide Al C 13 en presence d'un solvant
approprie, par exemple le carbon sulfide, le chlo-
rure de methylene ou le carbon tetrachloride a des
temperatures allant d'environ O C a 50 C.
On peut preparer un compose de formule (IX) en.
halogenant un compose de formule (XII)
2510113.
X 1 O
X 2 C (XIII)
X 3 t \ CH 3
X
dans laquelle
Xl, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquees ci-
dessus. La reaction peut etre effectuee a l'aide d'un agent halogenant
approprie, a savoir le N-bromosuccinimide
(NBS) ou le N-chlorosuccinimide (N-chlorosuccinimide), et selon des
mo-
des operatoires usuels Ainsi par exemple, on peut faire
reagir dans un solvant polaire tel que CC 14, a des tem-
peratures qui vont de la temperature ambiante jusqu'a la temperature
de reflux et facultativement, en ajoutant une quantite appropriee de
benzoyl peroxide qui sert
d'inducteur radicalaire.
Si on le desire, on peut proteger le groupe carbo-
nyle dans un compose de formule (XIII) avant la reaction
puis l'eliminer apres la reaction selon des modes opera-
toires connus Le groupe carbonyl peut etre protege par exemple sous la
forme d'un groupe de formulez C -Y -Ra -Y'-Rb dans laquelle Y et Y'
represente chacun, independamment l'un de l'autre, l'oxygen ou le
sulfur et chacun des symboles Ra et Rb qui ont des significations
identiques ou differentes, represente un groupe alkyl en Cl-C 6 ou
bien Ra et Rb pris ensemble forment une chaine alkylene droite ou
ramifiee en C 2-C 6 Le groupe carbonyl est de
preference protege sous la forme d'un groupe 1,3-dioxo-
lanne et la reaction peut etre effectuee selon des modes operatoires
bien connus, par exemple en faisant reagir un compose de formule
(XIII) avec le diethyleneglycol en presence d'un mineral acid ou
organique fort, par exemple l'p-toluenesulfonic acid; on obtient le
derive de 1,3-dioxolanne, c'est-a-dire en 1,2-ethylene-
dioxy correspondant Comme indique ci-dessus, apres la reaction
d'halogenation on elimine le groupe protecteur
selon des modes operatoires usuels, par exemple en trai-
tant par des acidsmineraux aqueux dilues.
Les composes de formule (X) sont connus.
Les composes de formule (XI) sont connus ou peuvent
etre prepares par des procedes connus a partir de compo-
ses connus, par exemple en halogenant des composes de formule (XIV) Xl
O
X 2
X 2CH 3 (XIV)
X 3 OH
X 4 dans laquelle
X 1, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquees ci-
dessus, avec les reactifs et dans les conditions de reaction indiquees
cidessus pour l'halogenation des
composes de formule (VIII).
Les composes de formule (XII) sont connus.
On peut preparer un compose de formule (XIII) en
faisant reagir un compose de formule (XV).
X 1 o
X 2 X 5 (XV)
x I
X CH
x 4 dans laquelle X 1, x 2, X 3, X 4 et X 5 ont les significations
indiquees
25101 13
ci-dessus, avec l'imidazole ou un imidazole dans
les conditions indiquees ci-dessus pour la reaction en-
tre un compose de formule (II) et l'imidazole ou un imidazole. Les
composes de formules (XIV) et (XV) sont connus ou peuvent etre
prepares par des procedes connus a par-
tir de composes connus.
Lorsque dans les composes repondant aux formules
(I), (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII),
(XIII), (XIV) et (XV), il existe des groupes qui doivent etre proteges
au cours des reactions decrites ci-dessus, par exemple des groupes
amino, hydroxy, d'autres groupes
carboxy, etc, on peut proteger ces groupes de la manie-
re habituelle avant la reaction.
Les groupes protecteurs utilisables sont ceux qu'on
utilise habituellement dans la synthese des peptides.
Ainsi par exemple, pour proteger les groupes amino, on
peut faire appel a des groupes acetyl, benzoyl, ter-
butoxy-carbonyl, p-methoxy-benzyloxy-carbonyl, o-ni-
tro-phenylsulfonyl, dichloroacetyl Pour proteger les groupes hydroxy,
on peut faire appel par exemple a des
groupes acetyl, benzoyl, benzyloxy, tetrahydropyran-
nyle, -methoxy-ethoxy-methyl (methoxy-ethoxy-methyl) ou trialkylsilyl,
par exemple tertbutyl-dimethyl-silyl Pour proteger le groupe carboxy,
on peut faire appel par exemple addes
groupes tert-butyl, benzhydryl et p-methoxy-benzyl.
Les groupes protecteurs sont ensuite elimines a la fin de la reaction
de maniere connue en soi, par
exemple par une hydrolyse acidmenagee ou une reduc-
tion catalytique menagee, par exemple en se servant com-
me catalyseur de palladium sur charbon a pression atmos-
pherique. Les composes et les compositions therapeutiques selon
l'invention sont actifs en ce qu'ils abaissent les teneurs en
cholesterol et triglycerides, augmentent
l'HDL-cholesterol total du serum et ce qu'ils augmen-
tent le rapport entre le cholesterol total d'a-lipopro-
teine et de 9-lipoprotein (On sait que les medicaments
qui augmentent selectivement la concentration en HDL-
cholesterol dans le sang et/ou le rapport entre le cho-
lesterol d'a-lipoprotein et le cholesterol de P-lipo-
protein sont utiles dans la prevention et la therapeu-
tic de l'atherosclerose: Glueck C J, Artery, 2, 196 ( 1976); Day C E
in Frank-H-Clarke (Ed) Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, 184,
chapitre 20 Academic
Press, New-York 1978).
On a apprecie l'activite des composes, par exemple la
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxyl( 2 H)-
naphthalenone, et des compositions therapeutiques selon l'invention
par exemple sur des groupes de rats males OFA:Ico: SD (Io PS-Caw)
alimentes pendant six jours par un regime hypercholesterolemique selon
C E Day
/Schurr P E, Schultz H R, Day C E (Eds) Atherosclero-
sis and Drug discovery Plenum Pub Corp 217 ( 1976)/.
Les composes ont ete mis en suspension dans le Methocel R
(methylcellulose, solution a 0,5 % dans l'water) et administres par
sonde oesophagienne a la dose de
mg/kg pendant 4 jours.
Des groupes d'animaux ont ete traites uniquement par
l'agent de suspension (groupes temoins).
On a determine le cholesterol total du serum par la
methode d'Allain, Clin, Chem, 20, 470, 1974.
On a determine l'HDL-cholesterol total du serum comme decrit par
Demacker P N M /-Clin Chem 23, 1238
( 1977) 7.
On a determine le cholesterol total de 9-lipoprotein par difference
entre le cholesterol total du serum et l'HDL-cholesterol. L'analyse
statistique a ete effectuee par le test de
Student t pour des echantillons independants.
Chez les animaux ayant suivi le regime hypercholes-
terolemique, on a constate que les composes soumis aux
essais diminuaient le cholesterol total du serum, aug-
mentaient l PHDL-cholesterol total du serum et le rap-
port entre le cholesterol total d'a-lipoprotein et de P-lipoprotein.
Les composes et les compositions therapeutiques se lon l'invention ont
egalement une activite anti-agglome-
rante sur les plaquettes du sang Cette activite a ete
appreciee par exemple pour la 2-(1-imidazolyl)-3,4-
dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenone, par exemple in vitro sur la
base de l'aptitude des composes soumis aux essais a inhiber
l'agglomeration, induite par le collagene, des plaquettes dans du
plasma de cobaye riche en plaquettes selon la methode de Born /-Born
G.V R Nature, 1942, 927 ( 1962) 7.
Compte tenu de leur forte activite de diminution des lipides, de leur
action sur l'HDL-cholesterol et de leur
activite anti-agglomerante sur les plaquettes, les com-
poses et les compositions therapeutiques selon l'inven-
tion peuvent etre utilises dans le traitement des dis-
lipidemies du syndrome atherosclerotic et dans la pre-
vention et le traitement des syndromes causes par des desordres
d'agglomeration des plaquettes comme la
thrombose.
On a trouve que la toxicite des composes selon l'in-
vention et des composants actifs des compositions thera-
peutiques selon l'invention etait tout a fait negligea-
ble, de sorte qu'on peut les utiliser en toute securite en
therapeutique On a apprecie la toxicite (sous la forme de la toxicite
aigue d'orientation, c'est-a-dire
la DL-50) de la maniere suivante par exemple: des sou-
ris soumises au jeune pendant 9 heures ont ete traitees par voie orale
par une seule administration de doses croissantes puis mises en cage
et nourries normalement,
25101 13
on a determine la DL-50 le septieme jour apres traite-
ment. Ainsi par exemple, un resultat indicatif consiste en
la DL-50 de la 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-
hydroxy-1(2H)-naphthalenone qui est superieure a 800 mg/
kg de poids corporel.
Dans le traitement des dislipidemies, les composes de l'invention et
les composants actifs des compositions therapeutiques selon
l'inventionpeuvent etre administres sous des formes de dosage variees,
par exemple par voie
orale sous la forme de comprimes, de capsules, de com-
primes revetus de sugar ou de pellicules, de solutions ou suspensions
liquides, par voie rectale sous la forme de suppositoires, par voie
parenterale, par exemple
intramusculaire ou par injections ou perfusions intra-
veineuses, sous la forme d'aerosols ou de cremes, de
poudres ou de lotions pour l'usage topique.
Le dosage depend de l'age, du poids, des conditions
du patient et du mode d'administration; ainsi par exem-
ple, le dosage adopte pour l'administration orale a des humains
adultes va d'environ 50 a 200 mg par dose, une a trois fois par jour,
de preference de 50 a 100 mg par
dose une a trois fois par jour.
Les compositions therapeutiques selon l'invention
sont habituellement preparees par des techniques clas-
siques et administrees sous une forme convenant a l'usage
pharmaceutique Ainsi par exemple les formes orales solides peuvent
contenir, avec le compose actif, des diluants, par exemple du lactose,
du dextrose, du sucrose, de la cellulose, de l'starch de mais et de
la fecule de pomme de terre, des lubrifiants, par exem-
ple de la silice, du talc, de l'stearic acid, du
magnesium stearate ou de calcium, et/ou des poly-
ethyleneglycols; des liants, par exemple des amidons,
des gommes arabiques, de la gelatine, de la methylcellu-
lose, de la carboxymethylcellulose, de la polyvinylpyrro-
* lidone; des agents desagregeants, par exemple de l'ami-
don,de l'alginic acid, des alginates, de l'starch-
sodium glycolate; des melanges effervescents, des, colorants, des
edulcorants, des agents mouillants, par
exemple de la lecithin, des polysorbates, des lauryl-
sulfates; et d'une maniere generale les substances non toxiques et
inactives du point de vue pharmacologique
qu'on utilise dans les formulations pharmaceutiques.
Ces compositions therapeutiques peuvent etre preparees de maniere
connue en soi, par exemple par melange,
granulation, mise en comprimes, revetement par un su-
cre ou par des pellicules Les dispersions liquides
pour l'administration orale peuvent consister par exem-
ple en sirops, emulsions et suspensions Les sirops
peuvent contenir comme vehicule par exemple du saccharo-
se ou du sucrose accompagne de glycerin et/ou de mannitol et/ou de
sorbitol; en particulier, un sirop
pour diabetic peut contenir comme vehicules unique-
ment des produits non-metabolisables en glucose, ou metabolisables en
tres faibles proportions en glucose,
comme le sorbitol.
Les suspensions et emulsions peuvent contenir comme
vehicules, par exemple une gomme naturelle, de la gelo-
se, de l'sodium alginate, de la pectine, de la me-
thylcellulose, de la carboxymethylcellulose, ou de
l'polyvinyl alcohol.
Les suspensions ou solutions pour injections intra-
musculaires peuvent contenir avec le compose actif un vehicule
acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple de l'water
isotonique sterile, de l'huile d'olive,
de l'ethyl oleate, des glycols, par exemple du pro-
pyleneglycol et, si on le desire, une proportion appro-
-10113
priee de lidocaine hydrochloride.
Les solutions pour injections ou perfusions intra-
veineuses peuvent contenir comme vehicules par exemple de l'water
sterile ou de preference etre sous la forme de serums physiologiques
isotoniques steriles. Les suppositoires peuvent contenir avec le
compose
actif un vehicule acceptable pour l'usage pharmaceuti-
que, par exemple du beurre de cacao, un polyethylene-
glycol, un agent tensio-actif du type esterd'acide
gras et de sorbitanne polyoxyethylene ou de la leci-
thine. On a determine le spectre infrarouge des composes en phase
solide (K Br) ou en solution dans le Nujol ou dans un solvant
approprie tel que CHCI 3, a l'aide du
spectrophotometre Perkin-Elmer 125.
On a mesure le spectre de R M N, de preference en
solution dans le dimethylsulfoxyde-d 6 ou CDC 13, a l'ai-
de de l'appareil Bruker HFX 90 M-hertz.
Les valeurs de Rf ont ete determinees par chromato-
graphie sur couche mince, sur des plaques de gel de silice a
revetement de 0,25 mm d'epaisseur, pretes a l'emploi. Les exemples qui
suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portee;
dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages
s'entendent
en poids sauf mentions contraires.
Exemple 1
On chauffe a 100 'C pendant 10 heures une solution de 6,5 g de
2-hydroxy(1-imidazolyl)-acetophenone, 20 ml
d'acetaldehyde et 400 ml d'acetic acid.
On evapore le solvant sous vide, on reprend le resi-
du par 100 ml de CH 2 Ci 2, on lave a l'water et on extrait
par une solution d'H Cl a 8 %.
La solution acide, neutralisee au prealable par le sodium bicarbonate,
est extraite par 2 C 1 H C on
seche et on evapore; on obtient 6 g de trans-2-methyl-
3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one
fondant a 144-146 C.
Analyse elementaire: Trouve: C 67,34; H 5,33; N 11,90 % Calcule pour C
13 H 12 N 202: C 68,4; H 5,25; N 12,26 % CCM: eluant: CH 2 C 12/Me OH
= 180: 20 Rf = environ 0,4
spectre de RMN (CDC 13) p p m.
1,37 ( 3 H d -CH 3) 4,50 4,98 ( 2 H m-O-CH-CH)
I I -
7,02 ( 1 H S large -N-CH=CH-N= 7,11 ( 2 H m -O-C-CH=CH-CH) 7,23 ( 1 H
S large-N-CH=CH-N) 7,58 ( 1 H S large-N-CH=N-) l 7,62 ( 1 H dd
-O-C-CH=CH-) 7,95 ( 1 H dd -O-C=C-CH=) J (-O-CH-CH-), 12 Hz
La 2-hydroxy-?-(imidazolyl)-acetophenone utilisee ci-
dessus a ete preparee de la maniere suivante: On chauffe a 400 C
pendant 2 heures une solution de 7 g de
2-hydroxy-?-bromo-acetophenone, 6 g d'imidazole et 50 ml de
N,N-dimethylformamide On coule la solution dans l'water glacee, on
filtre la substance solide et on reprend par Na OH On lave la solution
basique par CHC 13, on neutralise par H Cl, on extrait par CHC 13, on
seche
et on evapore a sec; on obtient 6 g du compose recher-
che fondant a 156-158 C.
Analyse elementaire Trouve: C 65,19; H 4,97; N 13,65 Calcule pour: Cll
H 10 N 202 C 65,2; H 4,94; N 13,85 CCM = eluant: CH 2 C 12/Me OH =
180:20
Rf = 0,2.
Par un mode operatoire analogue, partant des 2-
hydroxy-c-(1-imidazolyl)-acetophenones et des aldehydes appropries, on
a prepare les composes suivants:
10113
trans-2-n-propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1-l
benzopyrane-4-one Analyse elementaire
Trouve C 68,74; H 6,41; N 10,25.
Calcule pour C 15 H 16 N 202 C 70,29; H 6,28; N 10,92 CCM eluant CH 2
ci 2/Me OH = 180 20, R f= 06 spectre de RMN &#x003C;CDC 13) c S ppm
0,92 ( 3 Ht -CH 3 1,2-1,8 ( 4 Hm CH 2-C-H 2-) 4,65 ( 1 Hni -0-CH-CH-)
4,93 ( 1 Hd -0-CHCH-) 6,90 ( 1 HS large -N-CH=CH-N=) 7,0-7,2 ( 2 Hmi
-0-C-CH=CH-CH=) 7,12 7,93 ( 1 Hdd -0-C=C-CH=) j (-O-C Hb-CH-) # 12 Hz
2-methyl-3-{1-imidazolyl}-2,3-dihydro-6,8-dibromio-7-
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one fondant a 2450 C Analyse elementaire
Trouve C 38,24 H 2,57; N 6,63; Br 38,7 Calcule pour C 13 H 10 Br 2 N
203 C 38,84; H 2,50 N 6,97 Br 39,75 CCM; eluant CH 2 ci 2/Me OH 180 20
R f = 0,25 RMN (CF COOD) ppm 1,42 1,65 ( 3 H2 d -CH 3 cis et
trans&#x003E;,20 ( 1 Hni -0-CH-CH-) 5,60; 6,38 ( 1 H2 d -0-CH-CH trans
et cis) 7,60; 7,78 ( 2 HS large -N CH=CH-N=) 8,21; 8,29 ( 1 H 2 S
-0-C-CH=CH-Br trans et cis) 9,00; 9,36 ( 1 HS large -N-CH=N-) J
(-0-CH-CHtrans) 12 Hz j (-0- CH-CH cis) *p 4 Hz
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one fondant a 145-149-C Analyse elementaire Trouve
C 64,8; H 5,34; N 10,68 Calcule pour C 14 H 14 N 203 C 65,10; H 5,46;
N 10, 85 CCM eluant Ac O Et/Et OH = 170: 30 Rf _O 0,27 RMN (CDC 13) S
ppm 1,32 ( 3 H d -CH-CH 3
3,89 ( 3 HS -0-CH)
4,58 4,80 ( 2 Hm -Q-CH-CH) 6,53 7,51 ( 6 H m aromatiques + imidazole)
trans-2-methyl 3 (1-imidazol)-25,3-dihydro-7-methoxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one fondant a 1300 C (decomposition) Analyse
elementaire Trouve C 64,97; H 5,25; N 10,57 Calcule pour C 14 H 14 N
203: C 65,1;H 5,46;N 10,85 CCM:eluant:Ac O Et/Et OH' 170 30 Rf M# 0,37
RMN (CDC 13 c S ppm 1,34 ( 3 H d -CH-CH 3)
3,86 ( 3 HS -O-CH 3)
4,52 4,70 ( 2 Hm -0-CH-CH-) 6,46 7,83 ( 6 H m aromatiques + imidazole)
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one fondant a 132-1370 C Analyse elementaire
Trouve C 62,98; H 4,97; N 11,22 Calcule pour C 13 H 12 N 203: C 63,92;
H 4,95; N 11,46 CCM:eluant Ac O Et/Et OH = 170:30 Rf -4 0, 4
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2, 3-dihydlro-7-hydroxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one fondant a 250-2510 C Analyse elementaire
Trouve C 63,13; H 4,82; N 11,26 Calcule pour C 13 H 12 N 203 C 63,92;
H 4,95; N 11,46 CCM eluant Ac O Et/Et OH = 170:-30 Rf#E 0,35 RMN-(CF 3
COOD -CD C 13 ppm 1,53 ( 3 H d -CH),00 &#x003C; 1 H m -O-CH-),44
&#x003C; 1 H *d-0-CH-CH-) 6,89 8,89 &#x003C; 6 H m aromatiques +
imidazole)
trans-2-methyl-3-&#x003C; 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-
butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one fondant a 266-268 o C Analyse
elementaire Trouve: C 67,53; H 6,75; N 9,24 Calcule pour C 17 H 2 N O:
C' 67,98; H 6,71; N 9,33; CCM eluant Ac O Et/Et OH/NH 40 H A 32 % 85
15 J. Rf -,# 0, 5 RMN &#x003C;DMSO d 6; CD C 13 c ppm 1,21 &#x003C; 3
H d -CH-CH) I -3 1,35 ( 9 HS tert-butyl 4,83 &#x003C; 1 H dq
-CH-CH),20 &#x003C; 1 H d -0-CH-CH) 6,43 7,63 &#x003C; 5 H m
aromatiques + imidazole) &#x003C; 1 HS large 0-H)
trans-2-methyl-3-&#x003C; 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-
6,8-ditert-butyl-4h-1-benzopyrane-4-one fondant a 166-171 l OC Analyse
elementaire Trouve C 70,40; H 7,94 N 74,75
Calcule pour C 1 H 28 N 03 C 70,76; -H 7,51 N 7,86.
CCM eluant: Ac O Et/Et OH/NH 40 H A 32 % = 85: 15 ' Rf 0, 5 RMN (CDC
13) c$ppm 1,38 ( 9 HS tert-butyl 1,39 ( 9 HS tert-butyl 1,40 ( 3 Hd
-CHCH) 4,67 ( 1 Hdq -CH-CH 3) 4,90 &#x003C; 1 H d -O-CH- CH-) 6,89
7,58 ( 4 H m aromatiques + imidazole)
12,8 ( 1 HS -0-H)
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one fondant a plus de 250 'C Analyse elementaire
Trouve C 60,85; H 4,45; N 10,8 Calcule pour C 14 H 12 N 202:C 61,76;H
4, 44;N 10,28 RMN &#x003C;DMSO d 6 6 ' ppm 1,22 ( 3 Hd -CH-CH 3),25 (
1 Hm -O-CH-),72 ( 1 Hd -O-CH-CH-) 7,03 8,36 and ppm 1,25 ( 3 Hd -CH 3)
5,30 ( 1 Hm -0-CH-),70 &#x003C; 1 Hd -0-CH-CH-) 7,00 8,37 ( 5 H m
aromatiques + imidazole)
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-ethoxy-
carbonyl-8-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one; fondant a 65-70 C Analyse
elementaire: Trouve: C 50,43; H 4,07; N 7,1; Br 20,08 Calcule pour C
16 H 15 Br N 204: C 50,67; H 3,98; N 7,38 Br 21,07; RMN (CDC 13) ppm;
1,38 1, 38 ( 3 Ht -CH 2-HH 3) 1,44 ( 3 H d -CH-CH 3)
4, 3 6 -
4,36 ( 2 Hq -CH 2-CH 3) 4,90 ( 2 Hm -O-CH-CH-) 6,84 8,48 ( 5 H m
aromatiques + imidazole);
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one; fondant a 80-90 C (decomposition) Analyse
elementaire: Trouve: C 49,0; H 3,65; N 8,2; Br 23,1 Calcule pour C 14
H 13 Br N 203: C 49,88; H 3,85; N 8,3 Br 23,7; RMN (DMSO d 6) 6 ppm
1,19 ( 3 Hd -CH-CH 3)
3,96 ( 3 HS -O-CH 3)
5,14 ( 1 Hm O-CH-),50 ( 1 H d -O-CH-CH-) 6,86 7,88 ( 5 H m aromatiques
+ imidazole);
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl-
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one; fondant a 120-125 C (decomposition)
Analyse elementaire: Trouve; C 67,02; H 6,29; N 9,68 Calcule pour C 16
H 18 N 203: C 67,11; H 6,33; N 9,78 CCM eluant: CHC 13/CH 3 CH 2 OH =
90 10 Rf 0,3;
trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl-
7-methoxy-4H-11-benzopyrane-4-one Analyse elementaire Trouve: C 67,81;
H 6,68; N 9,29 Calcule pour C 17 H 20 N 203: C 67,98; H 6,71; N 9,33
CCM eluant CHCI 13/CH 3 CH 2 OH = 90 10 Rf#t 0, 6
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy- 4 H-1-
benzopyrane-4-one
2-methyl-3-(1-imidazolyl)2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-(4-hydroxy)-.
phenyl-4H-1-benzopyrane-4-one
2-/-( 3,4-dihydroxy)-phenyl-7-3-(1-imidazolyl) 2, 3-dihy-
dro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one; et
2-n-propyl-3-(1-imidazolyl)2,3-dihydro-6-carboxy-4 H-
1-benzopyrane-4-one.
Exemple 2
On chauffe a 1100 C pendant 8 heures un melange de 3,5 g de
2-hydroxy-ca-2, 3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one-
fondant a 199-2030 C Analyse elementaire Trouve: C 73,81; H 4,79; N
9,47 Calcule pour C 18 H 14 N 202: C 74,47; H 4,86; N 9,64 CCM eluant
CH 2 ci 2/Me OH = 180 20 R f= 0,45 RMN =(CDC 1)er ppm 5,19 ( 1 Hd
-O-CH-CH-) I 1,48 ( 1 H d -O-CH-CH-) 7,75 8,10 ( 12 H m aromatiques +
imidazole) J (-OCH-CH-) # 12 Hz
On a prepare de maniere analogue les composes sui-
vants:
trans-2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-
1-benzopyrane-4-one; fondant a 70 C (decomposition) Analyse
elementaire: Trouve: C 69,95; H 4,55; N 13,98 Calcule pour C 17 H 13 N
302: C 70,09; H 4,49; N 14,42; CCM: eluant: Ac O Et/Me OH/CH 3 COOH =
180: 20: 6; Rf 0,35 RMN (CDC 13) 6 ppm 5,20 ( 1 H d -O-CH-CH-) l I,60
( 1 H d -O-CH-CH-) 1 I 8,00 ( 1 H d de d O =C-C-CH=) 8,58 ( 2 H m)
H H
(-O-CH-CH-) m 12 Hz;
2-phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro\ 6-carboxy-4 H-1-
benzopyrane-4-one; et
2-(4-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one.
Exemple 3
On agite a temperature ambiante pendant une heure
un melange d'un gramme de 2-hydroxy-?-(1-imidazolyl)-
acetophenone et 10 ml de n-butyl glyoxylate On re-
prend par l'ethyl acetate et on extrait par une solu-
tion d'H Cl a 8 %.
On neutralise la solution acidpar le bicarbonate de sodium
bicarbonate, on extrait par l'ethyl ether, on seche et
on evapore; on obtient 0,8 g de 2-n-butoxycarbonyl-3-
( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one:; Analyse
elementaire: Trouve: C 64,25; H 5,70; N 8,88 Calcule pour C 17 H 18 N
204: C 64,95; H 5,77; N 8,91 RMN (CDC 13) 6 ppm 0,86 ( 3 Ht -CH 3) 1,0
1, 7 ( 4 Hm -CH 2-CH 2 CH 3) 4,06 ( 2 Ht -0-CH 2-) 4,86 ( 1 H d
-0-CH-CH-) 6, 19 ( 1 H d -0-CH-CH-) I 6,7 7,72 ( 7 Hm aromatiques +
imidazole)
On a prepare de maniere analogue les composes sui-
vants:
2-methoxycarbonyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1-
benzopyrane-4-one; et
2-carboxy-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-
ne-4-one.
Exemple 4
On chauffe a 100 C pendant 12 heures un melange de
1,5 g de 2,2-dimethyl-3-bromo-2,3-dihydro-6-tert-butyl-
7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one et 15 g d'imidazole.
On reprend par 200 ml de methylene chloride, on lave a l'water et on
extrait par une solution d'H Cl a 8 %. On neutralise la solution
acidpar le bicarbonate de sodium bicarbonate, on extrait par le
methylene chloride, on
seche et on evapore; on obtient 0,8 g de 2,2-dimethyl-
3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-
4 H-1-benzopyrane-4-one; Analyse elementaire: Trouve: C 67,9; H 7,0; N
8, 57 Calcule pour C 18 H 22 N 202: C 68,76; H 7,05; N 8,91; CCM:
eluant: CH 2 C 12/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,45 RMN (CDC 13) 6 ppm
1,03 ( 3 HS -CH 3)
1,39 ( 9 HS
tert-butyl
1,50 ( 3 HS -CH 3)
,23 ( 1 HS -O-E-CH-)
6,49 ( 1 HS -O-C-CH=C-OH)
6,71 ( 1 HS large -N-CH=CH-N=) 7,06 ( 2 HS large -N-CH=CH-N; +C=CH-C-)
7, 43 ( 1 HS large -N-CH=N-)
On a prepare de maniere analogue le compose sui-
vant:
2,2-dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l-benzopy-
ranne-4-one.
Exemple 5
On ajoute par portions 0,6 g de Na BH 4 a une solu-
tion de 1,3 g de 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-
4 H-1-benzopyrane-4-one dans 70 ml de methanol a tempe-
rature ambiante On agite pendant 2 heures, on ajoute 300 ml d'water,
on extrait par le chloroform, on seche
et on evapore a sec; on obtient 1,3 g de 2-methyl-3-
( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-ol; fondant a 160-175 C
Analyse elementaire: Trouve: C 67,56; H 6,22; N 11,93 Calcule pour C
13 H 14 N 202: C 67,81; H 6,12; N 12,16 Spectre I R (K Br) cm 1
Ecartement (OH) 3200-2300 " (C-H) aromatiques 3060, 3030 (C-H)
aliphatic 2980, 2930, 2880 (C=C C=N) aromatiques 1610, 1580, 1500
(C-O-C) 1230, 1080
On a prepare de maniere analogue les compose sui-
vants:
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4 H-l-
benzopyrane-4-ol;
fondant a 100-105 C.
Analyse elementaire: Trouve: C 60,70; H 5,04; N 10,10 Calcule pour C
14 H 14 N 204: C 61,30; H 5,14; N 10,21 RMN Ppm 1,05 ( 3 H d -CH) 4,
16 ( 1 H dd -O-CH-CH-) 4,65 6,90 8, 12 ( 6 H M aromatiques +
imidazole&#x003E; Spectre I R (K Br) cm-1 Ecartement (C'-OH) 3500 3200
(OH&#x003E; carboxylic acid 3000 2200 ' a' (C=O) carboxylic acid 1680
on a prepare de maniere analogue les composes sui-
vants
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-
hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-
4 H-1-benzopyrane-4-ol
2-phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-'4 H-1-.
benzopyrane-4-ol; et
2-/ ( 3,4-dihydro)-phenyl /-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-
, 7-dihydroxy-4H-1-benzopyrane-4-ol
Exemple 6
On ajoute goutte a goutte 0,34 ml de Br 2 a une so-
lution de 1,5 g de trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-
dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one et 2,6 g de Al C I 13 dans
ml de CH 2 ci 2 On agite la solution a temperature am-
biante pendant 10 heures.
on ajoute water, on acidifie par HCI et
on filtre; on obtient 2 g de chlorhydrate de lhydrochloride trans-
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-4 H-1-ben-
zopyranne-4-one fondant a 250 'C (decomposition) Analyse elementaire:
Trouve: C 44,8; H 3,57;,N 7,93; Br 24,0; C 1 10,35 Calcule pour C 13
Hll Br N 202;HC 1: C 45,44; H 3,52; N 8,15; Br 23,25 Cl 10,31; CCM:
eluant: CH 2 C 12/Me OH = 180: 20 Rf = 0,4; RMN (CF 3 COOD) -ppm 1,56
( 3 H d -CH 3),12 ( 1 H m -O-CH-CH-) l I 5,64 ( 1 H d -O-CH-CH) 7,13 (
1 H d-O-CCH=CH-) 7,6 7,74 ( 2 H2 S larges -N-CH=CH-N=) 7,84 1 H dd
-O-C=CH=CH-) 8, 10 ( 1 H d -O-C=C-CH=) SI _ 9,09 ( 1 H s-large
-N-CH=N-)
J (-O-CH-CH-)&#x003E; 12-Hz.
On a prepare de maniere analogue les composes sui-
vants:
chlorhydrate de lhydrochloride trans-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-
dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4-one fondant a 305-308 C
(decomposition); Analyse elementaire: Trouve: C 43,84; H 3,30; N 7,76;
Br 21,22; C 1 10,10 Calcule pour C 13 H l Br N 203 HC 1: C 43,42; H
3,36; N 7,79 Br 22,22; C 1 9,86; CCM: eluant: CH 2 C 12 /CH 3 OH
=-180: 20
2 2 3
R = 0,35;
RMN (DMSO d 6) ppm 1,30 ( 3 H d -CH-CH 3) 5,20 ( 1 H m -O-CH-),97 ( 1
H d-O-CH-CH-) I 6,84 9,31 ( 5 Hm aromatiques + imidazole)
Exemple 7
On ajoute une solution de 0,66 g de CH 31 dans: 15
ml de tetrahydrofuran anhydre a du magnesium metalli-
que anhydre On ajoute encore un petit cristal d'iodine et on agite a
temperature ambiante pendant 1 heure, puis on
refroidit au bain d'water froide.
On ajoute au melange de reaction une solution de 0,53 g de
2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one dans 20
ml de tetrahydrofuran anhydre et on porte a reflux modere pendant 30
minutes puis on maintient une heure au bain-marie On refroidit, on
coule dans un melange de glace pilee et d'water ( 100 ml) et on
extrait par 100 ml de chloroform On seche la couche organique sur Na 2
SO 4 anhydre et on evapore a
sec sous vide; on obtient 0,3 g de 2-methyl-3-( 1-
imidazolyl)-2,3-dihydro-4-methyl-benzopyrane-4-ol Analyse elementaire:
Trouve: C 66,95; H 6,29; N 11,01 Calcule pour C 14 H 16 N 202 = C
68,83; H 6,59; N 11,46 I.R (K Br) cm Ecartement (OH) 3200 2300
"O (C=C,C=N) aromatiques 1610 1580 -
1500
Exemple 8
On traite la 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-
dihydro-6-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one par la quantite
stoechiometrique de hydrogen chloride; on obtient le
chlorhydrate de lhydrochloride 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-
dihydro-6-bromo-4H-1-benzopyrane-4-one fondant a
2500 C (decomposition).
Exemple 9
On agite pendant 6 heures a temperature ambiante
une solution de 17,25 g de 2-bromo-7-methoxy-3,4-dihy-
dro-1 ( 2 H)-naphthalenone, 23 g d'imidazole et 110 ml de
N,N-dimethylformamide On coule la solution dans un me-
lange eau-glace et on extrait par trois fois 100 ml de methylene
chloride On lave la phase organique l'water et on l'extrait par une
solution d'HC 1 A 8 %; On
25101 13
neutralise la solution acidpar le carbonate de sodium carbonate,
on filtre le precipite, on le lave a l'water et on le se-
che On obtient 11,5 g de 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-
7-methoxy-1(2H)-naphthalenone fondant a 113-115 C.
Analyse elementaire: Trouve: C 69,44; H 5,82; N 11,59 Calcule pour C
14 H 14 N 202: C 69,40; H 5,82; N 11,56 CCM: eluant: CHC 13/CH 3 OH =
180: 20 Rf = 0,55 RMN (CDC 13) &#x003E; ppm: 2,42 2,72 ( 2 Hm CH 2 en
position 3) 3,02 3, 35 ( 2 H m CH 2 en position 4)
3,84 ( 3 HS OCH 3)
4,96 ( 1 H dd CH en position 2) 6,96 7,58 ( 6 H m aromatiques +
imidazole) Spectre I R (K Br) max cm 1 3040 3020 (aromatiques)
2830 (C-O-C)
1700 (C=O)
On a prepare de maniere analogue les composes sui-
vants:
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-1 ( 2 H)-naphtale-
none fondant a 174-176 C; Analyse elementaire: Trouve: C 69,08; H
5,86; N 11,41 Calcule pour C 14 H 14 N 202: C 69,40; H 5,82; N 11,56;
CCM eluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,62; Spectre de RMN (CDC
13-DMSO- CF 3 COOD) 6 ppm 2,65 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,25 ( 2 Hm
CH 2 en position 4)
3,91 ( 3 HS OCH 3)
,66 ( 1 H dd CH en position 2) 6,89 9,18 ( 6 Hm aromatiques +
imidazole) 1 Spectre I R (K Br) Vmax cm Max
*1680 (C=O)
1250 (C-O-C d'ether)
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-methoxy-1 ( 2 H)-naphtale-
none fondant a 181-182 C; Analyse elementaire: Trouve: C 69,32; H
5,74; N 11,37 Clacule pour C 14 H 14 N 203: C 69,40; H 5,82; N 11,41
CCM eluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,59; Spectre RMN (CDC 13) 6
ppm: 2, 35 ( 4 Hm CH 2 dans les positions 3 et 4)
3,91 ( 3 HS OCH 3)
4,91 ( 1 H dd CH en position 2) 6,91 7,81 ( 6 H m aromatiques +
imidazole) -1 Spectre I R (K Br) Vmax cm 1
1670 (C=O)
1240 (C-O-C d'ether) 735 (aromatiques, flexion);
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-nitro-1(2H)-naphthalenone; fondant a
1550 C (decomposition); Analyse elementaire: Trouve: C 60,70; H 4,26;
N 16,11 Calcule pour C 13 Hll N 303: C 60,69; H 4,31; N 16,33; CCM
eluant CHC 13/CH 30 H = 180: 20 Rf = 0,43 Spectre RMN (CD C 13) S ppm
2,70 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3, 40 ( 2 H m CH 2 en position 4),11 (
1 Hm CH en position 2) 6,98 8,80 ( 6 Hm aromatiques + imidazole); -1
Spectre I R (Nujol) 9 max cm
1710 (C=O)
trans-2-(1-imidazolyl)-3-methyl-1-indanone.
Analyse elementaire: Trouve: C 71,85; H 5,65; N 13,12 Calcule pour C
13 H 12 N 20: C 73,56; H 5,70; N 13,19; CCM eluant: CHC 13/Me OH =
190: 10 Rf = 0,6 f Spectre RMN (CDC 13) S ppm: 1,81 ( 3 H d CH 3) -3
3,50 ( 1 H m CH en position 3) 4,60 ( 1 H d CH en position 2) 6,91
7,62 ( 7 H m aromatiques + imidazole);
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acetylamino-l( 2 H)-
naphthalenone fondant a 206 C Analyse elementaire: Trouve: C 64,68; H
5, 48; N 15,10 Calcule pour C 15 H 15 N 302: C 66,90; H 5,61; N 15,60
CCM eluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20
R = 0,29 -
Spectre RMN (CDC 13 DMSO) ppm:
2,12 ( 3 H S CH 3 CONH)
2,60 ( 2 H m CH 2 en position 3) 3,20 ( 2 H m CH 2 en position 4),23 (
1 Hm CH en position 2) 7,06 8,10 ( 6 Hm aromatiques + imidazole) 10,02
( 1 H S large, NH amide) -1 Spectre I R -K Br) Lmax cm max
1680 (C=O)
1610, 1590, 1490 (C=C + C=N);
2-(11-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl-
1 ( 2 H)-naphthalenone; fondant a &#x003E; 290 C; Analyse elementaire
Trouve: C 71,64, N 7,44; N 9,72 Calcule pour C 17 H 20 N 202: C 71,80;
H 7,10; N 9, 85; CCM eluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,32;
Spectre RMN (DMSO d 6) and ppm: 1,37 ( 9 HS t-butyl 2,1 3,2 ( 4 H m CH
2 dans les positions 3 et 4),22 ( 1 H dd CH en position 2) 6,74 7,79 (
5 H m aromatiques + imidazole);
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1 ( 2 H)-naphtale-
none fondant a 290 C; Analyse elementaire: Trouve: C 64,71; H 4,56; N
10, 48 Calcule pour C 14 H 12 N 203 = C 65,61; H 4,72; N 10,93; CCM
eluant: CH3 COH 3/H 20/CH 3 COOH = 90: 10: 5 Rf = 0,45 Spectre RMN (CF
3 COOD) a ppm; 2,92 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,52 ( 2 Hm CH 2 en
position 4),67 ( 1 H dd CH en position 2) 7,57 8,83 ( 6 Hm aromatiques
+ imidazole) -1 Spectre I R (K Br) =O 1700 cm 1 c=O
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-
1(2H)-naphthalenone; fondant a 230-233 C; Analyse elementaire: Trouve:
C 39,30; H 2,52; Br 41,39 Calcule pour C 13 H 10 N 202 Br: C 40,45; H
2, 61; N 7,25; Br 41,96; CCM eluant: CHC 13/CH 3 OH = 170: 30
R = 0,29
f Spectre RMN (CF 3 COOD) appm: 2,90 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,1
3,8 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 5,61 ( 1 Hm CH en position 2) 7,57 8,83
( 4 Hm aromatiques + imidazole);
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxyl( 2 H)-naphtale-
none fondant a 280 C; Analyse elementaire: Trouve: C 65,21; H 4,23; N
10, 74 Calcule pour C 14 H 12 N 203: C 65,61; H 4,72; N 10,93 CCM
eluant: CH 3 COCH 3/H 20/CH 3 COOH = 20: 10: 5 Rf = 0,5; Spectre RMN
(DMS Od 6) p
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