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[5][_]
Molecule
(108/ 207)
[6][_]
ERGOLINE
(38)
[7][_]
hydrogen
(16)
[8][_]
carbon
(7)
[9][_]
17-ergoline
(7)
[10][_]
reserpine
(6)
[11][_]
tetrahydrofuran
(4)
[12][_]
ergoline i
(4)
[13][_]
Cl
(3)
[14][_]
nitrogen
(3)
[15][_]
ethyl chloroformate
(3)
[16][_]
triethylamine
(3)
[17][_]
CHI
(3)
[18][_]
CH3
(2)
[19][_]
OCH3
(2)
[20][_]
chlorine
(2)
[21][_]
pyrazole
(2)
[22][_]
imidazole
(2)
[23][_]
pyrrole
(2)
[24][_]
dimethylformamide
(2)
[25][_]
dioxane
(2)
[26][_]
5-H
(2)
[27][_]
imipramine
(2)
[28][_]
3-amino-6-chloro-pyridazine
(2)
[29][_]
chloroform
(2)
[30][_]
pyridazine
(2)
[31][_]
6-methyl-8-p-(3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)ergoline
(2)
[32][_]
NR11R12
(1)
[33][_]
CF
(1)
[34][_]
RRRH
(1)
[35][_]
CO-R
(1)
[36][_]
bromine
(1)
[37][_]
fluorine
(1)
[38][_]
pyrrolidine
(1)
[39][_]
COOH
(1)
[40][_]
ethoxyformic acid
(1)
[41][_]
ethoxyformic anhydride
(1)
[42][_]
aluminium oxide
(1)
[43][_]
1,6-dimethyl-8-p-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[44][_]
6-methyl-8-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[45][_]
6-methyl-8-p-carboxy-ergoline
(1)
[46][_]
potassium carbonate
(1)
[47][_]
water
(1)
[48][_]
6-methyl-8fr-carboxy-ergoline
(1)
[49][_]
1,6-dimethyl-10-methoxy-83-carboxy-ergoline
(1)
[50][_]
2,6-dimethyl-8fr-carboxy-ergoline
(1)
[51][_]
1,6-dimethyl-80-carboxy-ergoline
(1)
[52][_]
6-allyl-8-p-carboxy-ergoline
(1)
[53][_]
carboxy-ergoline
(1)
[54][_]
6-isopropyl-8-p-carboxy-ergoline
(1)
[55][_]
1-methyl-6-propyl-8-p-carboxy-ergoline
(1)
[56][_]
carboxymethyl-ergolineAmine
(1)
[57][_]
thiazole
(1)
[58][_]
2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole
(1)
[59][_]
3-methyl-isothiazole
(1)
[60][_]
isothiazole
(1)
[61][_]
3-methyl-5-amino-1,2,4-thiadiazole
(1)
[62][_]
3-aminopyridazine
(1)
[63][_]
(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline-6-al
(1)
[64][_]
6-propyl-89-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
(1)
[65][_]
6-isopropyl-8-p-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
(1)
[66][_]
2,6-dimethyl-89-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[67][_]
carban
(1)
[68][_]
4-Cl
(1)
[69][_]
RI-RI
(1)
[70][_]
-RS-H
(1)
[71][_]
OH
(1)
[72][_]
6-methyl-8-p-12-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ethyl-1-ergoline
(1)
[73][_]
6-Me
(1)
[74][_]
p-12-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ethyl-1-ergoline
(1)
[75][_]
6-methyl-8a-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
(1)
[76][_]
6-methyl-8a-(6-chloro-3-pyridazinylcarbamoyl)ergoline
(1)
[77][_]
1-methyl-6-propyl-8-P-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
(1)
[78][_]
carbam
(1)
[79][_]
OY
(1)
[80][_]
(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[81][_]
6-methyl-80-(6-pyrrolidinyl-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)ergoline
(1)
[82][_]
carbamoylmethyl-27-ergoline
(1)
[83][_]
Br
(1)
[84][_]
2-H
(1)
[85][_]
EHOO
(1)
[86][_]
IHN
(1)
[87][_]
R-S
(1)
[88][_]
piperidine
(1)
[89][_]
6-methyl-8f-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[90][_]
6-methyl-8-(6-methoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline
(1)
[91][_]
1,6-dimethyl-l-O-methoxy-8f-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergolin
e
(1)
[92][_]
2,6-dimethyl-8-(6-chloro-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline
(1)
[93][_]
6-allyl-8f-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)ergoline
(1)
[94][_]
6-propyl-8-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[95][_]
6-isopropyl-8-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
(1)
[96][_]
2,6-dimethyl-8f-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[97][_]
7-ergoline
(1)
[98][_]
6-methyl-8-(2-thiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline
(1)
[99][_]
6-methyl-8X-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[100][_]
6-methyl-8X-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[101][_]
2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-methyl-7-ergoline
(1)
[102][_]
6-methyl-8-p-(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ergoline
(1)
[103][_]
6-methyl-8-p-(3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline
(1)
[104][_]
Z-2-(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ethyl-17-ergoline
(1)
[105][_]
6-methyl-8-p-(3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline
(1)
[106][_]
6-(6-methoxy-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline
(1)
[107][_]
6-methyl-8-p-(6-aminomethyl-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline
(1)
[108][_]
3-pyridazinyl-carbamoylmethyl-7-ergoline
(1)
[109][_]
6-methyl-8-p-(3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline
(1)
[110][_]
2-(3-pyridazinylcarbamoyl)-ethyl-7-ergoline
(1)
[111][_]
6-methyl-8-P-(6-aminomethyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline
(1)
[112][_]
2-(6-aminomethyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-ethyl-17-ergoline
(1)
[113][_]
chloroformate
(1)
[114][_]
Substituent
(54/ 112)
[115][_]
6-methyl
(21)
[116][_]
methyl
(11)
[117][_]
ethyl
(5)
[118][_]
phenyl
(4)
[119][_]
methoxy
(4)
[120][_]
carbamoyl
(4)
[121][_]
ethyl-1,3,4-thiadiazolyl
(3)
[122][_]
allyl
(2)
[123][_]
morpholino
(2)
[124][_]
2-bromo-6-methyl
(2)
[125][_]
3-amino
(2)
[126][_]
2,6-dimethyl
(2)
[127][_]
1,3,4-thiadiazolyl
(2)
[128][_]
6-allyl
(2)
[129][_]
5-methyl
(2)
[130][_]
3,4-thiadiazolyl
(2)
[131][_]
6-isopropyl
(2)
[132][_]
3-pyridazinyl
(2)
[133][_]
3-pyridazinyl-carbamoyl
(2)
[134][_]
2-thiazolyl-carbamoyl
(2)
[135][_]
isopropyl
(1)
[136][_]
butyl
(1)
[137][_]
t-butyl
(1)
[138][_]
isobutyl
(1)
[139][_]
methylcyclopropyl
(1)
[140][_]
propargyl
(1)
[141][_]
piperidino
(1)
[142][_]
8-carboxy
(1)
[143][_]
2-carboxyethyl
(1)
[144][_]
6-methoxy
(1)
[145][_]
1,6-dimethyl-10-methoxy-8a-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)
(1)
[146][_]
6-chloro
(1)
[147][_]
6-methyl-8a-12-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)
(1)
[148][_]
11,6-dimethyl
(1)
[149][_]
ethoxy
(1)
[150][_]
1,6-dimethyl
(1)
[151][_]
4-thiadiazolyl
(1)
[152][_]
allyl-allyl
(1)
[153][_]
2-thiazolyl
(1)
[154][_]
6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl
(1)
[155][_]
thiadiazolyl
(1)
[156][_]
carbamoylmethyl
(1)
[157][_]
3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoylmethyl
(1)
[158][_]
3-methyl
(1)
[159][_]
6-methyl-8e-l-2-(3-isothiazolyl-carbamoyl)
(1)
[160][_]
3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl
(1)
[161][_]
5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)
(1)
[162][_]
trioxy-3-pyridazinyl
(1)
[163][_]
6-(pyrrolyl)
(1)
[164][_]
(6-4-n'-ethoxy-3-pyridazinyl-carbamoyl)ethyl
(1)
[165][_]
2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl
(1)
[166][_]
6-methyl-8-p-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)
(1)
[167][_]
5-methyl-1,3,4-(thiadiazolyl)-carbamoyl
(1)
[168][_]
1-methyl-6-propyl
(1)
[169][_]
Generic
(30/ 57)
[170][_]
ALKyl
(9)
[171][_]
HETEROCYCLE
(5)
[172][_]
halogen
(4)
[173][_]
hydrocarbon
(4)
[174][_]
salts
(4)
[175][_]
anhydride
(3)
[176][_]
amine
(3)
[177][_]
acid
(2)
[178][_]
cation
(2)
[179][_]
lower alkyl
(1)
[180][_]
heterocyclic ring
(1)
[181][_]
C1-C3 alkyl
(1)
[182][_]
Pharmaceutically acceptable acid addition salts
(1)
[183][_]
ADDITION salts
(1)
[184][_]
cycloalkyl
(1)
[185][_]
tricyclic
(1)
[186][_]
6-methyl-8-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl
(1)
[187][_]
1,6-dimethyl-10-methoxy-8f-/2-(5-methyl-11,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl
(1)
[188][_]
1,6-dimethyl-8f-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)
(1)
[189][_]
6-propyl-8-p-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergoline
(1)
[190][_]
6-allyl-8-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergoline
(1)
[191][_]
52,6-dimethyl-8-p-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergolin
e
(1)
[192][_]
6-methyl-8-/2-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ethyl-7-ergoline
(1)
[193][_]
6-methyl-8-/2-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ethyl-7-ergoline
(1)
[194][_]
12-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ethyl-ergoline
(1)
[195][_]
6-methyl-8-p-/2-(3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)-ethyl-7-ergoline
(1)
[196][_]
6-methyl-8-p-/5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergoline
(1)
[197][_]
6-methyl-80-/5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-methyl-7-ergoli
ne
(1)
[198][_]
2-/5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ethyl-ergoline
(1)
[199][_]
6-methyl-8-o-/2-(6-methoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)-ethyl
(1)
[200][_]
Physical
(19/ 27)
[201][_]
3 l
(3)
[202][_]
50 percent
(2)
[203][_]
5 mg/kg
(2)
[204][_]
1 ml
(2)
[205][_]
100 g
(2)
[206][_]
7 l
(2)
[207][_]
8 L
(2)
[208][_]
7 s
(1)
[209][_]
de 15 mg/kg
(1)
[210][_]
de 25 mg/kg
(1)
[211][_]
0,5 percent
(1)
[212][_]
de 15,02 g
(1)
[213][_]
de 7 ml
(1)
[214][_]
400 ml
(1)
[215][_]
5,34 ml
(1)
[216][_]
20 ml
(1)
[217][_]
de 7,12 g
(1)
[218][_]
15 g
(1)
[219][_]
9 st
(1)
[220][_]
Gene Or Protein
(10/ 20)
[221][_]
Etre
(7)
[222][_]
CES
(3)
[223][_]
DANS
(3)
[224][_]
Est-a
(1)
[225][_]
Tre
(1)
[226][_]
Ves
(1)
[227][_]
Ahy
(1)
[228][_]
G-l
(1)
[229][_]
Eti
(1)
[230][_]
Tns
(1)
[231][_]
Chemical Role
(1/ 3)
[232][_]
anti-hypertensive
(3)
[233][_]
Organism
(1/ 1)
[234][_]
emu
(1)
[235][_]
Polymer
(1/ 1)
[236][_]
Methocel
(1)
[237][_]
Disease
(1/ 1)
[238][_]
Depressive
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510115A1
Family ID 5310605
Probable Assignee Farmitalia Carlo Erba Srl
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE L'ERGOLINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET LEUR
EMPLOI COMME MEDICAMENT
Abstract
_________________________________________________________________
Ergoline derivatives of formula: I wherein n=0,1,2; R1=H, CH3; R2=H,
CH3, halogen; R3=H, OCH3; R4=hydrocarbon group and R5 is a residue of
general formula II, III, IV, V, VI, VII: +TR wherein R6=H, Cl, OCH3,
NR11R12, wherein R11 and R12=H, lower alkyl; phenyl or are bonded
together to form a heterocyclic ring, R7, R8 and R9 and R10=H or C1-C3
alkyl, with the proviso that if R5 is of formula II and R2=R7=R8=H,
then R4 is not methyl or n is not 0. Pharmaceutically acceptable acid
addition salts are also provided. A method for their preparation is
also provided. The compounds have anti-depressive, anti-hypertensive
and antiprolactin activity.
<P>DERIVES DE L'ERGOLINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET LEUR EMPLOI
COMME MEDICAMENT.</P><P>CES DERIVES REPONDENT A LA FORMULE I
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LESQUELLES RH, CL, OCH, NRR, DANS LAQUELLE R ET RH, UN ALKyl
INFERIEUR; UN GROUPE PHENyl OU SONT LIES ENSEMBLE POUR CONSTITUER UN
ANNEAU HETEROCYCLE, R, R ET R ET RH OU UN GROUPE ALKyl C-C AVEC LA
CONDITION QUE LORSQUE R EST DE LA FORMULE II ET QUE RRRH, ALORS R
N'EST PAS UN GROUPE METHyl OU N N'EST PAS 0. L'INVENTION CONCERNE
AUSSI UN PROCEDE POUR PREPARER CES DERIVES AINSI QUE LES ADDITION
salts acidPHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES; CES COMPOSES ONT UNE
ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE, ANTIHYPERTENSIVE ET ANTIPROLACTINE.</P>
Description
_________________________________________________________________
L'invention a pour objet des derives de l'ergoline, un procede pour
les preparer et des compositions pharmaceuti- ques les contenant.
Les derives de l'ergoline de l'invention ont la formule generale I
n-CO-R 5 I R dans laquelle N est choisi un atome d'hydrogen ou un un
atome d'hydrogen ou un methyl, R 3 represente un methoxy, R 4
represente un a 4 atomes de carbon, R 5 II, III, IV, V, VI, VII ou
entre 0, 1 et 2, R 1 represente groupe methyl, R 2 represente atome
d'halogen ou un groupe atome d'hydrogen ou un groupe groupe
hydrocarbon ayant de 1 est un reste de formule generale VIII
N Y R 8
I R 7 s II R 10 "'N N N
HN I S R 9
I III N HN -Sde I H S - N N X/
HN 6
N N
HN 11 2
I V Vl H i I Vil VIII dans lesquelles R 6 represente un atome
d'hydrogen ou de chlorine ou un groupe methoxy tandis que qhacun de R
7, R 8 et R 9 represente independamment un atome d'hydrogen ou un
groupe alkyl ayant de 1 a 3 atomes de carbon, avec la condition que
lorsque R 5 represente un reste de formule generale II et que R 2, R 7
et R 8 representent tous un atome d'hydrogen alors ou bien R 4 ne
represente pas un groupe methyl, ou bien N n'est pas 0, ou bien le
substituant en C 8 n'est pas en configuration Y, et R 10 represente un
atome d'hydrogen ou un groupe alkyl ayant de 1 a 3 atomes de carbon et
ou bien chacun de Rll et R 12 represente inde- il 12 rpeet ne
pendamment un atome d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur ou un groupe
phenyl, ou bien Rll et R 12 constituent ensemble avec l'atome
d'nitrogen auquel ils sont lies un anneau heterocycle.
L'invention couvre aussi les salts pharmaceuti- quement acceptables de
ces derives de l'ergoline.
Dans la formule generale le mot halogen doit etre compris comme
designant de preference un atome de chlorine et un atome de bromine;
neanmoins le sens de ce mot s'etend aussi a l'atome de fluorine.
Dans la definition de R 4, l'expression groupe hydrocarbon ayant de 1
a 4 atomes de carbon est utilisee pour comprendre les groupes alkyl,
cycloalkyl et insatures (a la fois ethyleniquement et
acetyleniquement).
Les moities representatives comprennent les suivantes: methyl, ethyl,
npropyle, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, methylcyclopropyl,
allyl et propargyl. Quand Rll et R 12 constituent ensemble avec
l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies un anneau heterocycle, ce
dernier est choisi de preference dans le groupe suivant: pyrrolidine,
piperidino, morpholino, pyrazole, imidazole et pyrrole.
Les derives de l'ergoline conformesa l'inven- tion peuvent etre
prepares par la methode de l'anhydridemixte a haut rendement utilisant
l'anhydridemixte relati- vement stable et facilement disponible de la
8-carboxy-
-ergoline appropriee IX CH 2) n COOH 3 - I H lx
2
1 R N R 2 dans laquelle N, R, R 2, R 3 et R 4 ont les significations
donnees plus haut, avec l'ethoxyformic acid.
L'anhydride mixte ethoxyformic anhydride peut etre prepare par
reaction de l'ergoline IX avec le ethyl chloroformate dans un solvant
comme le tetrahydrofuran, la dimethylformamide ou le dioxane a O C
pendant 5 a 6 heures en presence de triethylamine.
L'anhydridemixte ainsi obtenu peut etre conver- ti en un derive de
l'ergoline de formule generale I par reaction avec une amine R 5-H
dans laquelle R 5 a la signifi- cation donnee plus haut, a la
temperature de la piece pendant une duree de 2 a 24 heures Ce procede
est inclus dans le cadre de l'invention.
Le produit brut peut etre purifie par cristal- lisation, par formation
de salt ou par chromatographie sur une colonne d'aluminium oxide
neutre Les acidsergoline-
-8-carboxyliques IX sont des composes connus ou peuvent etre prepares
par des processus etablis.
Les derives de l'ergoline conformes a l'invention et leurs salts
pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antidepressifs
et ils montrent aussi une activite antiprolactinique qui va de moderee
a bonne et une activite antihypertensive qui va de moderee a bonne.
En consequence, l'invention concerne aussi une composition
pharmaceutique comprenant un derive d'ergoline ayant la formule
generale I ou un salt pharmaceutiquement acceptable de ce derive en
melange avec un diluant ou un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
L'activite antidepressive des derives de l'ergo- line conformes a
l'invention peut etre predite par antago- nisme avec le blepharospasme
et l'hypothermie induits par la reserpine. Etant donne qu'un compose
decrit dans le brevet belge n 841 049 a une formule structurellement
similaire aux composes de l'invention, il a ete verifie au cours des
essais qu'il previent le blepharospasme et l'hypothermie induits par
la reserpine a une dose ED 50 (protegeant 50 percent des sujets) de 7
et de 15 mg/kg par voie orale Ce compose est la
1,6-dimethyl-8-p-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline et il a ete utilise
comme medicament standard de reference, en plus de l'imipramine
antidepressive tricyclic, pour les composes de l'invention.
Il a ete constate que le produit de l'invention a, de facon
surprenante, une activite superieure en compa- raison de celle des
composes classiques connus quand il s'agit de prevenir les symptomes
induits par la reserpine avec une dose ED 50 se situant dans une bande
de 0,2 a 5 mg/kg par voie orale et avec une tres faible toxicite aigue
orientative comme le montre le tableau 1 ci-dessous:
Tableau 1
Produit Antagonisme avec la reserpine Toxicite aigue de E l'exemple
(ED 50, mg/kg v o)(orientation) 1 l'exemple 50 ((LD 50, mg/kg, n
Blepharospasme hypothermie V O.
7 0,5 0,6 and #x003E; 300
6 2,5 4,0 and #x003E; 300
4 0,2 0,6 and #x003E; 300
16 1,0 1,7 and #x003E; 800
3,6 4,5 600
3,5 3,1 and #x003E; 600
Imipramine 8,1 18,2 200 400
Dose letale pour 50 percent des sujets.
Les essais ont ete accomplis dans une piece a air conditionne a la
temperature constante de 19 C + 10 C.
Des groupes choisis au hasard de souris males ont ete traites par
gavage a l'aide de doses appropriees de preselection (en dessous d'un
maximum de 25 mg/kg) des composes essayes, en suspension dans un
vehicule (methocel 0,5 percent; 1 ml/100 g en poids) ou a l'aide du
vehicule seul Une heure plus tard les animaux ont recu une injection
intraperitoneale de reserpine (1, 5 mg/kg; 1 ml/100 g en poids) et
l'un des groupes de controle a recu le meme volume du vehicule seul
(controle a blanc).
Trois heures apres les pretraitements, c'est-a-
-dire deux heures apres les traitements a la reserpine ou avec le
vehicule, on a evalue le blepharospasme selon le comptage propose par
Rubin et al (J Pharmacol 120, 125
(1957)) Deux heures apres l'evaluation mentionnee ci-
-dessus, on a enregistre la temperature rectale des animaux a l'aide
d'une electrode appropriee raccordee a un thermome- tre numerique
(Ellab DU-3).
On donnera maintenant, sans intention limitative, plusieurs exemples
de preparations de composes conformes a l'invention.
Exemple 1
6-methyl-8-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline
(I: R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, R 5 =IV, R 6 =C 1)
On a chauffe a 50 C pendant 1 heure un melange de 15,02 g de
6-methyl-8-p-carboxy-ergoline et de 7 ml de triethylamine dans 400 ml
de tetrahydrofuran anhydre.
A la suspension refroidie on a ajoute lentement 5,34 ml de ethyl
chloroformate dans 20 ml de tetrahydrofuran et on a agite
continuellement pendant 6 heures a O C.
Apres filtration, on a traite la solution claire a l'aide de 7,12 g de
3-amino-6-chloro-pyridazine et on a laisse reposer une nuit a la
temperature de la piece On a concentre la solution sous vide, on l'a
fait dissoudre dans le chloroform et on l'a lavee avec une solution de
potassium carbonate puis avec de l'water Le residu de la couche
organique a (te soumis a chtomatographie a travers 2510 i 15 une
courte colonne d'alumine a l'aide de chloroform comme solvant eluant
et on a obtenur 15 g du compose iyndique en titre, point de fusion
252-2540 C. Exemples 2 a 38 En operant comme a l'exemple 1, on a
prepare les composes portes sur le tableau 2 qui suit a partir des
deri- ves de 1 'ergoline et des amines suivants Derive de l'ergoline
Exemples 6-methyl-8fr-carboxy-ergoline 2, 10, 27, 28, 32
1,6-dimethyl-10-methoxy-83-carboxy-ergoline 3, il
2,6-dimethyl-8fr-carboxy-ergoline 4, 9, 16
1,6-dimethyl-80-carboxy-ergoline 12 6-allyl-8-p-carboxy-ergoline 5, 6,
14 6propyl-811-carboxy-ergoline 7, 13 6-isopropyl-8-p-carboxy-ergoline
8, 15 6.-methyl-8 icarboxymethyl-ergoline 17, 19, 25, 29, 6-methyl-8 f
3-(2-carboxyethyl and #x003E;)-ergoline 6 -methyl-80
rxcarboxy-ergoline 1-methyl-6-propyl-8-p-carboxy-ergoline
2-bromo-6-methyl-8 fi- carboxymethyl-ergolineAmine
3-amnino-6-methoxy-pyr idazime 3-amino-6-chloro-pyridazine
2amuino-thiazole 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole -amnino
3-methyl-isothiazole 3-amnino-isothiazole
3-methyl-5-amino-1,2,4-thiadiazole 3-aminopyridazine 3-amino-6
(l-pyrronlidinyl) -pyridazine 3-amino-6 (lpyrmulyl) -pyridazine
18, 20,
31, 34,
21 23
Jz) JO
26, 30, et 41
2, 36, 41
3-5, 19, 20, 23, 39
6-9, 17, 18, 22,24
-16, 21, 25, 26
27, 29, 30
28, 31
32-34, 40 i ex Formule generale I Piarr- em, Produit p f d Pl E i O
Ment a N R 1 R, R 1 R R n 1 1 1 3 l 4 1 5 (C) (percent) i i i i
Tableau 2
6-methyl-8 F-(6-me'thoxy-3-pyridezinyl-carbamoyl)-ergoline 8 line
1,6-dimethyl-10-methoxy-8a-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergo 7
2,6-dimethyl-8?-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline-6-al"yl-8
P-(6-chloro-3-pyridazi'nyl-carbamoyl)-ergoline -allyl-8
P-(2thinzolyl"c and trbamoyl) -ergoline
6-propyl-89-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
6-isopropyl-8-p-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
2,6-dimethyl-89-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline
6-methyl-8a-12-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline
-Methy 1 r Une 11,6-dimethyl-10m'ethoxy-8 p-l
2-V'1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyll-ergo 7
1,6-dimethyl-8 e-l 2-(5-m'ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-
rgoline- i 6 -Dropyl-8 F-l 2 (5-m'ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy
17-ergoline 6-allyl-8 p (2 (5-methyl-l,,3,4-thiadiazolyl)-carban oy
17-ergoline 6-isopropyl-8 p-l 2
(S-melthyl-1,3,,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline 2,6-dimethyl-8
p-l 2 (5-m'ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline CI la il 1 1
1 1 i 1-4 1 5 H CH 3 H H H 1 H H H H CH 3 i CH 3 H H H H H H CHl H H H
H
CH 3
H H H H H H CH 3 H
CH 3 C
H H H H H H H CH 30 H H H H H CH 3)CH 1 CH; allyl-allyl
U-C 3 H 7 l-c 3 H 7 CHI CHI CH 1 CH 3 l 1-c 3 H 7 lallyl 1 1 CH 3 l
IVRL-CH 30 lv R 4-Cl Iv'p' and -cl lvtp and -ci li'RI-RI-H IIR-1-Rg-li
IIR-l-RI-H IIR,-Rg-H M, Rq C" 3 III Ri-CH 3 I I J Rg CH Ijjepl- H 3 1
iiit Rq CH 3 i
IIIRI-CH 3
III Rq-CH 3
1273-27 4
1 j 4 ( and #x003E; 1 4 2
127 8-2 80
230-232
-1 72 -202
252-254
18 7-i 8 9
263-265
218-2 20
152-15 6
202-204
6-15 8
196-19 6
258-2 60 r 1 j ui
1 C) 1 '
Ln ex Formule generale I Ren- eni Produit p f de- pl E N R 1 R R R mat
no 3 4 1 5 (OC) _, (7) i 1 Tableau 2 (suite) il H H H H H H CH 3 H H H
H H H CHI CH, CH 3 r,:, CH 3 CH 3 a-C P 7 CH 3 CH' CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
1 CH 3
II Rlm Rg-H
IIR,-RS-H iv R, Cl r VR-C 1 II I, R 9 =t OH 3
II R 7 F=R 8 =H
I Ve R 6 =Cl I I,R 72 Re III Rg=CH 3 III, Rq=CH 3
V.,R 107 CH 3
VI,
VR 10,CH 3
VR 10,CH 3
VI 28 5-2 a 7
24 6-2 48
285-2 8 7
280-282
293 5
253 4
168 -17 C
275-277
174 175
JU-140
138-140
191-192
202-204
L 7 L 8 L 9 O t 6-methyl-8 p-(2-thiazolyl-carbamoylm'ethyl)-ergoline t
6-methyl-8-p-12-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ethyl-1-ergoline 6-Me thyl-8
F(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-e rgoline 6-m 4thyl-8
p-12-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ethyl-1-ergoline 6-m' thyl-8
-/i-(5-methyl-1, 3 3 4 (thiadiazolyl) carb amoy 17-etgoline
6-methyl-8a-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline
6-methyl-8a-(6-chloro-3-pyridazinylcarbamoyl)ergoline
1-methyl-6-propyl-8-P-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline 6-methyl-8 P-/2
thyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoylmethyl 17-, ergoline Une 6-m Ahy 1-8
P- 2/-2-(5-nithyl-1, 3,4-thiadiazolyl)carbam'OY'7-4thyl}:; e
6-methyl-8-p-(3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)ergoline
6-methyl-8?-(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ergoline 1 f? 16methyl-8
p-('3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline' 16-methyl8 a-l
2-C 3-methyl-5-ieothiazolyl-carbamoyl)-ethyll-ergoline
1 /1
6-methyl-8e-l-2-(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ethyll-ergoline i H H H H H
H H H H H H H E A H H H H H H H H H H H H il H H:12 X r 1 o CD -a LA
21 E H Tajaleau-2 (sui-tel m Formle g and -Arale I le Prod uit N 1 Rjj
R 21 2 6-methyl-8 g-l
5-(3-m'ethyl-1,2,4-thiadiatolyl)-carbamoyl)-ergoline O H H H CH 3 3
6-methyl-8 i-l
5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)carbamoylmethyll-ergoline i H H H CH 3
4 6-methyl-8 p-{ 2-l
5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyll-e/thyl)-ergoline 2 H H H CH
3 6-methyl-80(3-pyridazinyl-carbamoylme,thyl) -ergoline
1 H H H CH 3
36 6-mefthyl-80-(6-me/trioxy-3-pyridazinyl-carbamoylmeethyl)-ergoline
i H H H CH 7
6-methyl-80-(6-pyrrolidinyl-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)ergoline 1 H
H H CH 3 f 38 6-m thyl-8 p-Z
6-(pyrrolyl)-3-pyridazinylcarbamoyimethyll-ergoline i H H H CH 3 39
2-bromo-6-methyl-8
p-,C(6ch:Loro-3-pyridazinyl)carbamoylmethyl-27-ergoline 1 li Br il p
CH 3 6methyl-8 p-u 2 (3-pyridazinyl-carbamoyl)ethyll-ergoline 2 H H H
CH 3 41 6-methyl-8 p-Z 2
(6-4-n'-ethoxy-3-pyridazinyl-carbamoyl)ethyl'7 ergoline H H H CH 3 rlo
Ln c and #x003E; Ln ai -0 pueld Ln qrl v- C and #x003E; v- in (M ozz
89 Z H 004 H "AI S EEZ W 2-H eti 9 ' 17 sz -mz 9 u C-M emu ueilm 09 Z
5 Z EHOO-J-H 'Ai z FZ-ocz HJH CAI DIT-Spi H Dm 01 XIIIA Stz-M RDMOT
11111 and Zsi-Tsi EDMOTEl IA (D.),;,CI cx T C 6 u st SY OL Z 9 IL T 9
9 st U 9 u SE t E EE n A (aq Tns) z nea-lqei, il
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS1 Derives de l'ergoline repondant a la formule generale
I:(CH) -)R 5I R_ dans laquelle N est choisi entre O, 1, 2, R 1
represente un atome d'hydrogen ou un groupe methyl, R 2 represente un
atome d'hydrogen ou d'halogen ou un groupe methyl, R 3 represente un
atome d'hydrogen ou un groupe methoxy, R 4 represente un groupe
hydrocarbon ayant de 1 a 4 atomes de carbon et R 5 est un reste de
formule II, III, IV, V, VI, VII ou VIII N N IHN S IRN N rn H N R 6 IV-
I N S/. V VIHN/ S'Vil N NRHN R 1 'R)
1. vi l l dans lesquelles R 6 represente un atome d'hydrogen ou
dechlore ou un groupe methoxy, chacun de R 7, R 8 et R 9 repre-sente
independamment un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl ayant de 1 a 3
atomes de carbon avec la condition que lorsque R 5 represente un reste
de formule generale II et que R 2, R 7 et R 8 representent tous un
atome d'hydrogen, HN I Ne 8I \ R-S 7/'Uk lI alors ou bien R 4 ne
represente pas un groupe methyl ou bien n n'est pas O ou bien le
substituant en C 8 n'est pas en configuration P et R 10 represente un
atome d'hydrogen ou un groupe alkyl ayant de 1 a 3 atomes de carbon,
et ou bien chacun de Rll et R 12 represente independamment un atome
d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur ou un groupe phenyl ou bien Rll
et R 12 representent ensemble avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont
lies un anneau heterocycle, et les selspharmaceutiquement acceptables
de ces derives.2 Compose selon la revendication 1 dans lequel l'anneau
heterocycle que Rll et R 12 constituent quand ils sont lies ensemble
est choisi dans le groupe compose de: pyrnmidine, piperidine,
morpholino, pyrazole, imidazole, pyrrole. 3 Compose selon la
revendication 1 constitue par l'un quelconque des derives du groupe
suivant: 6-methyl-8f-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline,
6-methyl-8-(6-methoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline,
1,6-dimethyl-l-O-methoxy-8f-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergolin
e, 2,6-dimethyl-8-(6-chloro-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline,
6-allyl-8f-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)ergoline, 6-allyl-8 f(
2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,
6-propyl-8-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,
6-isopropyl-8-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline,
2,6-dimethyl-8f-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,6-methyl-8-/2-(5-meth
yl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl/--ergoline,1,6-dimethyl-10-methoxy-8f
-/2-(5-methyl-11,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl_/-ergoline,1,6-dimethyl-8
f-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy
17-ergoline,6-propyl-8-p-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-
ergoline,6-allyl-8-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergoli
ne,6-isopropyl-8
f/_-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl/7-ergoline,2 5 10 1 1
52,6-dimethyl-8-p-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergolin
e, 6-methyl-8-(2-thiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline,
6-methyl-8-/2-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ethyl-7-ergoline,
6-methyl-8-p-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergcline,6-methy
l-8-/2-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ethyl-7-ergoline,6-methyl-80
t-/ 2-( 5-methyl-1,3,4-(thiadiazolyl)-carbamoyl-/--ergolinef
6-methyl-8X-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,
6-methyl-8X-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline,
1-methyl-6-propyl-8 tt( 2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,6-methyl-8 j 3
L'-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-methyl-7-ergoline,6-methy
l-8 -12-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ethyl-ergoline,
6-methyl-8-p-(3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)ergoline,
6-methyl-8-p-(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ergoline,6-methyl-8-p-(3-methy
l-5-isothiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline,6-methyl-8-p-/2-(3-methyl-5
-isothiazolyl-carbamoyl)-ethyl-7-ergoline, 6-methyl-8
p,-Z-2-(3-isothiazolyl-carbamoyl)-ethyl-17-ergoline,6-methyl-8-p-/5-(3
-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ergoline,6-methyl-80-/5-(3-met
hyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-methyl-7-ergoline,6-methyl-8 p-l
2-/5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-ethyl-ergoline,
6-methyl-8-p-(3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline,6-methyl-8 j
6-(6-methoxy-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline,6-methyl-8-p-(6-a
minomethyl-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline,6-methyl-8
f-/-6-(pyrralyl)-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl-7-ergoline. 4 Compose
selon la revendication 1 constitue par l'un quelconque des derives du
groupe suivant: 6-methyl-8-p-(3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline,
6-methyl-8 PL/ 2-(3-pyridazinylcarbamoyl)-ethyl-7-ergoline,
6-methyl-8-o-/2-(6-methoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)-ethyl_-_ ergoline,
6-methyl-8-P-(6-aminomethyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline,6-methyl-
8
L/-2-(6-aminomethyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-ethyl-17-ergoline,6-methyl
-8 p 2-/ 6-( 1-pyriolyl)-3-pyridazinylcarbamoyl_/--ethyl}
-ergoline,6-methyl-8 p-/-6-( 1-pyrilyl)-3-pyridazinylcarbamoy
17-ergoline.Procede pour la preparation d'un derive de l'ergoline de
la revendication 1 caracterise en ce qu'on fait reagir un compose de
formule IX (CH 2)n-C Oo H R 3111: 'R 4 IRiN R 2 dans laquelle n, R 1,
R 2, R 3 et R 4 sont definis dans la revendication 1, avec
ethylchloroformate dans un solvant aprotique, on condense le compose
resultant avec une amine de formule R 5-H dans laquelle R 5 est
definidans la revendication 1.6 Procede selon la revendication 5
caracterise en ce qu'on choisi le solvant aprotique dans le
groupesuivant: tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane.7 Procede
selon les revendications 5 et 6caracterise en ce qu'on fait accomplir
a une temperaturede O C pendant 5 a 6 heures en presence d'une base
orga-nique la reaction du compose de formule IX de la revendi-cation 4
avec le ethyl chloroformate.8 Procede selon la revendication 7
caracteriseen ce qu'on utilise comme base organique la triethylamine.9
Procede selon la revendication 5 caracterise en ce qu'on execute la
condensation a la temperature de la piece pendant 2 a 24 heures.
Composition pharmaceutique caracterisee en ce qu'elle comprend une
quantite therapeutiquement efficaced'un compose selon l'une quelconque
des revendications 1 a4 en melange avec un vehicule pharmaceutiquement
acceptablepour administration orale ou parenterale.
? ?
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