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[5][_]
Molecule
(50/ 282)
[6][_]
ANAGRELIDE
(95)
[7][_]
ACETYLSALICylic acid
(35)
[8][_]
naproxen
(21)
[9][_]
SULFINPYRAZONE
(21)
[10][_]
ZOMEPIRAC
(20)
[11][_]
IBUPROFENE
(20)
[12][_]
PHENYLBUTAZONE
(5)
[13][_]
ADP
(5)
[14][_]
aspirine
(3)
[15][_]
indomethacin
(3)
[16][_]
adenosine-monophosphate
(3)
[17][_]
prostaglandine E
(3)
[18][_]
prostaglandin I2
(3)
[19][_]
dipyridamole
(3)
[20][_]
sodium
(3)
[21][_]
DES
(2)
[22][_]
hydrochloride
(2)
[23][_]
citrate
(2)
[24][_]
anagrelide hydrochloride
(2)
[25][_]
6,7-DICHLORO-1,5-DIHYDROIMIDAZO(2,1-B)QUINAZOLINE-2(3H)-ONE
(1)
[26][_]
2,1B-QUINAZOLINE-2(3H)-ONE
(1)
[27][_]
quinazoline
(1)
[28][_]
Cl
(1)
[29][_]
adenosine
(1)
[30][_]
diphosphate
(1)
[31][_]
arachidonic acid
(1)
[32][_]
prostaglandin 2
(1)
[33][_]
Br
(1)
[34][_]
c-AMP
(1)
[35][_]
ticlopidine
(1)
[36][_]
metergoline
(1)
[37][_]
5-adenosylmethionine
(1)
[38][_]
phic
(1)
[39][_]
hydrobromide
(1)
[40][_]
hydroiodide
(1)
[41][_]
phosphate
(1)
[42][_]
sulfate
(1)
[43][_]
maleate
(1)
[44][_]
fumarate
(1)
[45][_]
succinate
(1)
[46][_]
tartrate
(1)
[47][_]
methacin
(1)
[48][_]
pyrazolidone
(1)
[49][_]
methyl-1H-indole
(1)
[50][_]
pyrazolidine-dione
(1)
[51][_]
pyrrole
(1)
[52][_]
water
(1)
[53][_]
sodium citrate
(1)
[54][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[55][_]
pyrazone
(1)
[56][_]
Physical
(36/ 54)
[57][_]
0,25 mg
(5)
[58][_]
1 mg
(5)
[59][_]
150-600 mg
(3)
[60][_]
95 %
(3)
[61][_]
0,5 mg
(2)
[62][_]
de 0,25 mg
(2)
[63][_]
150 mg
(2)
[64][_]
0,5 mg/kg
(2)
[65][_]
600 mg
(2)
[66][_]
200 mg
(2)
[67][_]
4 J
(1)
[68][_]
0,025-1,0 mg
(1)
[69][_]
0,1-0,5 mg
(1)
[70][_]
100-400 mg
(1)
[71][_]
125-375 mg
(1)
[72][_]
50-200 mg
(1)
[73][_]
0,025 mg
(1)
[74][_]
3,8 % de
(1)
[75][_]
1 ml
(1)
[76][_]
9 ml
(1)
[77][_]
de 10 minutes
(1)
[78][_]
0,05 ml
(1)
[79][_]
de 0,9 ml
(1)
[80][_]
0,005 ml
(1)
[81][_]
3 minutes
(1)
[82][_]
de 50 %
(1)
[83][_]
95 % de
(1)
[84][_]
30-150 mg/kg
(1)
[85][_]
100 mg/kg
(1)
[86][_]
0,33 mg
(1)
[87][_]
150 mg/kg
(1)
[88][_]
375 mg
(1)
[89][_]
400 mg
(1)
[90][_]
de 150 mg
(1)
[91][_]
50 mg
(1)
[92][_]
125 mg
(1)
[93][_]
Gene Or Protein
(12/ 36)
[94][_]
Etre
(12)
[95][_]
Cyclooxygenase
(8)
[96][_]
EST-A
(6)
[97][_]
DANS
(2)
[98][_]
Oxygenase
(1)
[99][_]
Phosphodiesterase
(1)
[100][_]
Indo
(1)
[101][_]
Zom
(1)
[102][_]
Trai
(1)
[103][_]
Acet
(1)
[104][_]
Sulf
(1)
[105][_]
TRG
(1)
[106][_]
Generic
(9/ 31)
[107][_]
acids
(11)
[108][_]
salts
(11)
[109][_]
sterol
(3)
[110][_]
addition salts
(1)
[111][_]
sulfates
(1)
[112][_]
arylsulfonates
(1)
[113][_]
sugars
(1)
[114][_]
glycols
(1)
[115][_]
alcohols
(1)
[116][_]
Substituent
(11/ 15)
[117][_]
acetyl
(4)
[118][_]
6,7-DICHLORO
(2)
[119][_]
1,2-diphenyl
(1)
[120][_]
2-phenyl
(1)
[121][_]
sulfinylethyl
(1)
[122][_]
1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy
(1)
[123][_]
d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)
(1)
[124][_]
4-butyl-1,2-diphenyl
(1)
[125][_]
2-(4-isobutylphenyl)
(1)
[126][_]
5-(p-chlorobenzoyl)-1,4-dimethyl
(1)
[127][_]
acetylsalicyl
(1)
[128][_]
Disease
(3/ 13)
[129][_]
Thrombosis
(10)
[130][_]
Ischemic
(2)
[131][_]
Medi
(1)
[132][_]
Chemical Role
(3/ 5)
[133][_]
antithrombotic
(2)
[134][_]
excipient
(2)
[135][_]
colorants
(1)
[136][_]
Organism
(2/ 2)
[137][_]
precis
(1)
[138][_]
rats
(1)
[139][_]
Polymer
(1/ 1)
[140][_]
Silicone
(1)
[141][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[142][_]
SH 1117
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510406A1
Family ID 1992926
Probable Assignee Roberts Laboratories Inc
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT EN ASSOCIATION DE LA
6,7-DICHLORO-1,5-DIHYDROIMIDAZO(2,1-B)QUINAZOLINE-2(3H)-ONE ET UN
AGENT ANTI-INFLAMMATOIRE
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE.
ELLE CONCERNE UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE NOUVELLE CONTENANT EN
ASSOCIATION DE L'ANAGRELIDE, C'EST-A-DIRE DE LA
6,7-DICHLORO-1,5-DIHYDROIMIDAZO 2,1B-QUINAZOLINE-2(3H)-ONE ET UNE
QUANTITE, CAPABLE D'EXALTER L'ACTIVITE DE CETTE SUBSTANCE, D'UN AGENT
ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIQUE CHOISI DANS LE GROUPE COMPRENANT
L'ACETYLSALICylic acid, LE ZOMEPIRAC, L'IBUPROFENE, LE naproxen, LA
SULFINPYRAZONE, LA PHENYLBUTAZONE ET L'INDOMETHACINE.
LES EFFETS SUR-ADDITIFS DES NOUVELLES ASSOCIATIONS SELON L'INVENTION
PERMETTENT D'UTILISER LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT DANS LE
TRAITEMENT TANT THERAPEUTIQUE QUE PROPHYLACTIQUE DE LA THROMBOSE ET
D'AUTRES TROUBLES ASSOCIES A L'AGREGATION DES PLAQUETTES SANGUINES.
Description
_________________________________________________________________
La prA©sente invention concerne des compositions perfectionnA©es pour
inhiber l'agrA©gation des plaquettes sanguines. Plusieurs agents
antiinflammatoires non stA©roidiques tels que l'acetylsalicylic acid
(aspirine), le zomepirac, l'ibuprofene, le naproxen, la
sulfinpyrazone, la phenylbutazone et l'indomethacin, se sont rA©vA©lA©
etre
des inhibiteurs de l'agrA©gation des plaquettes sanguines.
Le mA©canisme d'action prA©sumA© de ces agents est l'inhibi-
tion de l'enzyme des plaquettes sanguines appelA© cyclo-
oxygenase, qui aboutit finalement A l'inhibition de
l'agrA©gation des plaquettes induite par le collagA?ne.
L'aspirine et la sulfinpyrazone ont A©tA© A©valuA©es clinique-
ment dans la lutte prA©ventive contre l'apoplexie et la crise
cardiaque et l'aspirine a A©tA© adoptA©e pour prA©venir des attaques
ischemic cA©rA©brales transitoires et l'apoplexie. L'anagrelide,
rA©pondant au nom chimique de
6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo/ 2,1-b_ 7 quinazoline-2 ( 3 H)-
one et qui rA©pond A la formule: H
C
Cl a A©tA© rA©cemment rapportA© comme un puissant inhibiteur de
l'agrA©gation des plaquettes induite par divers agents.
Cette puissante activitA© a A©tA© observA©e in vitro dans un
plasma riche en plaquettes, ex vivo A la suite de l'inges-
tion orale chez des animaux et chez plusieurs modA?les animaux in vivo
A la suite d'une administration orale Il a A©tA© dA©montrA©
A©galement que l'anagrelide inhibait l'agrA©- gation lorsqu'il A©tait
administrA© par voie orale A l'homme (Circulation 62: III-277, 1980)
L'anagrelide semble diffA©rer remarquablement des agents
anti-inflammatoires non stA©roidiques en ce qu'il produit un effet A
large
spectre, c'est-a-dire qu'il inhibe non seulement la libA©-
ration et l'agrA©gation induites par le collagA?ne et la
seconde phase de l'agrA©gation induite par l'ADP (adenosine-
diphosphate), mais aussi la premiA?re phase d'agrA©gation induite par
l'ADP de mA?me que l'agrA©gation induite par la
thrombine, l'arachidonic acid et un complexe antigA?ne-
anticorps (Thrombosis Research 15: 373-388, 1979) Les A©tudes
rA©centes indiquent que l'anagrelide agit en partie par inhibition
sA©lective de la phosphodiesterase de l'adenosine-monophosphate
(adenosine-monophosphate) cyclique A faible valeur K des m plaquettes
sanguines (J Lab Clin Med 95 ( 2): 241-257,
1980).
On a trouvA© que certains agents anti-agrA©gation
des plaquettes sanguines montraient une interaction sur-
additive lorsqu'ils A©taient associA©s Des exemples reprA©-
sentatifs de ces associations sur-additives sont donnA©s ci-aprA?s: 1
Platelets and Thrombosis, A Scriabine et S Sherry (A©diteurs),
Baltimore, University Park Press, 1974, pages 247-262, mentionne page
256 qu'une association entre l'acetylsalicylic acid et la
prostaglandine E 1 dA©ploie une interaction sur-additive contre
l'agrA©gation des plaquettes induite tant par le collagA?ne que par
l'ADP. 2 Fed Proc 38 ( 3): 419 ( 1979) rapporte qu'une interaction
sur-additive est manifestA©e entre des 3 associations d'anagrelide et
de prostaglandin 2 et des associations d'anagrelide et de
prostaglandin I2-S (anaet des
associations d'anagrelide et de prostaglandin i2-S (ana-
logue 6,9-thia de la prostaglandin i2) relativement A
l'agrA©gation induite par l'ADP ou par le collagA?ne.
3 Br J Exp Path 58: 474-477 ( 1977) fait connaA®tre un effet
sur-additif in vivo entre l'acetylsalicylic acid et l'agent
antithrombotic SH 1117,
relativement A l'agrA©gation induite par l'ADP.
4 J Lab Clin Med 95 ( 2): 241-257 ( 1980) rA©vA?le que l'anagrelide
exalte l'effet inhibiteur de la prostaglandine E 1 sur la fonction des
plaquettes et sur l'A©lA©vation induite par la prostaglandine E 1 du
taux de
base du 3 ',5 '-adenosine-monophosphate cyclique (c-AMP).
Le brevet des Etats-Unis d'AmA©rique N 4 080 447 rA©vA?le
l'interaction suradditive entre l'acetylsalicylic acid et la
ticlopidine relativement
A une activitA© anti-agrA©gation des plaquettes sanguines.
6 Le brevet des Etats-Unis d'AmA©rique N 4 206 214 rA©vA?le qu'une
association de dipyridamole
et de sulfinpyrazone exerce un effet antithrombotic sur-
additif. 7 Le brevet franA§ais N 2 390 959 (Farmdoc
14511 B/08) fait connaA®tre entre autres l'activitA© anti-
agrA©gation sur-additive de l'acetylsalicylic acid et
du dipyridamole.
8 Acta Univ Carol Med Monogr 72: 199-
210 fait connaA®tre une interaction sur-additive in vitro avec
certaines associations de cinq mA©dicaments, A savoir
metergoline, dipyridamole, acetylsalicylic acid, nimer-
goline et 5-adenosylmethionine.
On vient de dA©couvrir conformA©ment A la prA©-
sente invention que l'on observait une activitA© sur-
additive contre l'agrA©gation des plaquettes sanguines en associant
l'anagrelide avec les agents anti-inflammatoires non stA©roldiques qui
sont des inhibiteurs de cyclooxygenase plaquettaire Les effets sur-
additifs de ces associations,
dA©ployA©s dans des tests tant in vitro qu'in vivo, permet-
tent de mettre au point de nouvelles compositions et de nouveaux
procA©dA©s de traitement tant thA©rapeutique que prophylactique de la
thrombose et d'autres troubles liA©s
A l'agrA©gation des plaquettes sanguines.
Sur les dessins annexA©s:
la figure-1 reproduit une analyse isobologra-
phic montrant les activitA©s sur-additives contre l'agrA©-
gation des plaquettes de plusieurs mA©langes d'anagrelide et
d'acetylsalicylic acid; la figure 2 est une analyse isobolographique
reproduisant les activitA©s sur-additives contre l'agrA©ga-
tion des plaquettes de plusieurs mA©langes d'anagrelide et
d'ibuprofene; la figure 3 est une analyse isobolographique montrant
les activitA©s suradditives contre l'agrA©gation des plaquettes de
plusieurs mA©langes d'anagrelide et de naproxen; la figure 4 est une
analyse isobolographique montrant les activitA©s sur-additives contre
l'agrA©gation des plaquettes de plusieurs mA©langes d'anagrelide et de
zomepirac; la figure 5 est une analyse isobolographique montrant les
activitA©s sur- additives contre l'agrA©gation des plaquettes de
plusieurs mA©langes d'anagrelide et de sulfinpyrazone; et la figure 6
montre l'interaction sur-additive de l'anagrelide et de
l'acetylsalicylic acid sur la
thrombose induite par un biolaser dans la microcircula-
tion en chambre auriculaire de lapin.
Selon l'un de ses aspects, la prA©sente inven-
tion a trait A l'inhibition de l'agrA©gation des plaquettes
sanguines par administration orale A un mammifA?re nA©ces-
sitant un tel traitement, simultanA©ment ou successivement,
d'anagrelide et d'un agent anti-inflammatoire non stA©roA®di-
que capable d'inhiber la cyclooxygenase des plaquettes sanguines.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a trait A des compositions
pharmaceutiques orales compre- nant, comme ingrA©dient actif, de
l'anagrelide et un agent anti-inflammatoire non stA©roidique capable
d'inhiber la
cyclooxygenase des plaquettes sanguines, lesdites compo-
sitions exerA§ant une activitA© inhibitrice (sur-additive)
amA©liorA©e sur l'agrA©gation des plaquettes sanguines.
La Demanderesse a dA©couvert le fait surprenant que lorsque de
l'anagrelide et un agent anti-inflammatoire non stA©roidique capable
d'inhiber la cyclooxygenase des
plaquettes sanguines sont administrA©s ensemble A un mammi-
fA?re, notamment A un patient humain, une puissante activitA©
inhibitrice sur-additive sur l'agrA©gation des plaquettes sanguines
est produite, les effets de cette association contre l'agrA©gation
A©tant supA©rieurs A la somme des effets
produits par chaque composant agissant seul Cette inter-
action sur-additive inattendue rend possible une activitA©
anti-agrA©gation extrA?mement puissante pour le traitement
prophylactique et thA©rapeutique de la thrombose et d'autres troubles
associA©s A l'agrA©gation des plaquettes A titre
de variante, l'effet sur-additif permet de rA©duire sensi-
blement la dose d'anagrelide qui serait normalement nA©ces-
saire pour atteindre un niveau dA©terminA© d'activitA© anti-
agrA©gation, en attA©nuant ainsi les effets secondaires qui
pourraient etre produits avec de fortes doses de ce medi-
cament.
L'effet sur-additif de l'anagrelide et d'inhi-
biteurs de cyclooxygenase anti-inflammatoires non sterol-
diques a A©tA© dA©montrA© in vivo contre l'agrA©gation des plaquettes
induite par le collagA?ne dans un plasma de lapin riche en plaquettes
par la mA©thode de la densitA© optique de Born (J Physiol 162: 67 P,
1962) modifiA©e par Mustard et collaborateurs (J Lab Clin Med 64: 548,
1964) En outre, l'association d'un anagrelide et d'acetylsalicylic
acid a A©tA© A©valuA©e in vivo dans le modA?le de thrombose
intravasculaire impliquant un biolaser et une chambre auriculaire de
lapin (Platelets and Thrombosis, A Scriabine et S Sherry (A©diteurs),
Baltimore, University
Park Press, 1974, page 247).
Bien que, par commoditA©, le terme simple
d'"anagrelide" ait A©tA© ordinairement utilisA© dans le prA©-
sent mA©moire, il est bien entendu que l'invention couvre
l'utilisation de addition salts d'acides non toxiqueacids
pharmaceutiquement acceptables de l'anagrelide et le terme
"anagrelide" englobe par consA©quent tous ces salts ainsi que le
composA© de base Des salts convenables de l'anagrelide sont rA©vA©lA©s
dans le brevet des Etats-Unis d'AmA©rique N 3 932 407 et comprennent
le hydrochloride, le hydrobromide, l'hydroiodide, des (alkyle
infA©rieur)sulfates, des (alkyle infA©rieur) et arylsulfonates, le
phosphate, le sulfate, le maleate, le fumarate, le succinate, le
tartrate et le
citrate Le anagrelide hydrochloride est un sel d'addsalt-
tion d'acidparticuliA?rement apprA©ciA©.
De mA?me, bien que les termes simples tels que "acetylsalicylic acid",
"zomepirac", "ibuprofene",
"naproxen", "sulfinpyrazone", "phenylbutazone" et "indo-
methacin" soient utilisA©s dans le prA©sent mA©moire pour
dA©signer certains inhibiteurs de cyclooxygenase anti-
inflammatoires non stA©roidiques apprA©ciA©s, il est bien entendu que
l'invention couvre l'utilisation de salts non
toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces agents.
Tous les agents mentionnA©s ci-dessus peuvent former des salts avec
des bases pharmaceutiquement acceptables et ces salts sont couverts,
sauf spA©cification contraire, par le nom gA©nA©rique du composA© de
base Le terme sulfinpyrazone
est le nom gA©nA©rique dA©signant la 1,2-diphenyl-4-( 2-phenyl-
sulfinylethyl)pyrazolidone-3,5-dione qui est dA©crite ainsi que ses
salts dans le brevet des Etats-Unis d'AmA©rique
N 2 700 671 Le terme indomethacin est le nom gA©nA©ri-
que dA©signant l'acid1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-
methyl-1H-indole-3-acA©tique qui est dA©crit dans le brevet des
Etats-Unis d'AmA©rique N 3 161 654 Le terme
naproxen
est le nom gA©nA©rique de l'acidd-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-
propionique qui est dA©crit ainsi que ses salts (y compris le sel de
sodium qui est prA©conissalt) dans le brevet des Etats-Unis
d'AmA©rique N 3 904 682 Le terme phenylbutazone
est le nom gA©nA©rique de la 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-
pyrazolidine-dione qui est dA©crite dans le brevet des Etats-Unis
d'AmA©rique N 2 562 830 Le terme ibuprofene
est le nom gA©nA©rique de l'acid2-(4-isobutylphenyl)-
propionique qui est dA©crit dans le brevet des Etats-Unis d'AmA©rique
N 3 385 886 Le terme zomepirac est le nom
gA©nA©rique donnA© A l'acid5-(p-chlorobenzoyl)-1,4-dimethyl-
pyrrole-2-acA©tique qui est dA©crit de mA?me que ses salts (y compris
le sel de sodium qui est prA©conissalt) dans le
brevet des Etats-Unis d'AmA©rique N 3 752 826.
Dans la mise en oeuvre de la prA©sente inven-
tion, l'anagrelide et l'agent anti-inflammatoire non sterol-
dique sont de prA©fA©rence administrA©s oralement Dans la prA©paration
de formes posologiques orales solides, l'une quelconque des substances
pharmaceutiques usuelles telles que des agents de granulation, des
lubrifiants, des liants, des agents de dA©sintA©gration, des amidons,
des sugars, etc. peut etre utilisA©e pour prA©parer des formes
posologiques
telles que des comprimA©s, des capsules ou des poudres.
Pour des prA©parations orales liquides, on peut utiliser l'water, des
glycols, des huiles, des alcohols, etc, ainsi que des agents
colorants, des prA©servateurs, des parfums, etc, pour prA©parer des
solutions, des A©lixirs, des sirops, des suspensions, etc.
Le rapport en poids de l'agent anti-inflamma-
toire non stA©roldique A l'anagrelide qui a pour rA©sultat
l'interaction sur-additive peut varier entre de larges limites. Les
rapports precis que l'on doit utiliser pour une association
particuliA?re peuvent etre aisA©ment dA©terminA©s par la mA©thode
classique de mesure de l'agrA©-
gation in vitro (densitA© optique) telle que dA©crite ci-
dessous Pour les associations prA©fA©rA©es, les rapports de l'agent
antiinflammatoire A une partie en poids d'anagrelide sont les
suivants: (a) Ibuprofene 67-3524 parties en poids, de prA©fA©rence
150-2400 parties en poids (b) naproxen 261-831 parties en poids, de
prA©fA©rence 275 A 750 parties en poids (c) acetylsalicylic acid
-2468 parties en poids, de prA©fA©rence 150-2400 parties en poids (d)
Zomepirac 22-178 parties en poids, de prA©fA©rence 25-175 parties en
poids (e) Sulfinpyrazone 262-3013 parties en poids,
de prA©fA©rence 400-3000 parties en poids.
Les doses individuelles d'agents anti-inflamma-
toires non stA©roidiques prA©conisA©es et d'anagrelide que l'on
prA©fA?re pour des A?tres humains sont les suivantes: Anagrelide:
0,025-1,0 mg, de prA©fA©rence 0,1-0,5 mg, notamment 0,25 mg
acetylsalicylic acid: 150-600 mg Ibuprofene: 150-600 mg
Sulfinpyrazone: 100-400 mg naproxen: 125-375 mg Zom 4 pirac: 50-200 mg
Des doses avantageuses d'autres composants antiinflammatoires
convenables peuvent etre aisA©ment dA©terminA©es d'aprA?s la
littA©rature, c'est-a-dire les doses normales utilisA©es A des fins
antiinflammatoires La dose particuliA?re d'anagrelide et de composant
antiinflammatoire que l'on doit administrer varie naturellement en
fonction de facteurs tels que l'hA?te en traitement (c'est-a-dire
l'espA?ce animale, l'A?ge, le poids, l'A©tat de santA© gA©nA©ral),
la gravitA© des symptA?mes, la maladie particuliA?re en trai-
tement, le type (A©ventuel) de traitement simultanA© avec d'autres
mA©dicaments, la frA©quence du traitement, etc. Ces doses sont de
prA©fA©rence administrA©es jusqu'A deux
fois par jour et notamment une fois par jour.
Pour obtenir une association sur-additive, on
choisit des doses de l'agent anti-inflammatoire non sterol-
dique et d'anagrelide de maniA?re que ( 1) le rapport en poids de
l'association se situe dans la plage synergique de rapports en poids
indiquA©e ci-dessus et que ( 2) les doses des composants se situent
dans les plages acceptables de doses efficaces pour l'hA?te en
traitement Par exemple pour des patients humains, la dose prA©conisA©e
d'anagrelide va d'environ 0,025 mg A 1 mg, de prA©fA©rence de 0,1 A
0,5 mg et elle est notamment de 0,25 mg environ La dose
d'acetylsalicylic acid, par exemple, A associer avec l'anagrelide est
choisie de maniA?re que ( 1) le rapport en poids de l'acetylsalicylic
acid A l'anagrelide soit d'environ -2468 (de prA©fA©rence d'environ
150-2400) parties en poids d'acetylsalicylic acid par partie en poids
d'anagrelide et que ( 2) la dose d'acetylsalicylic acid se situe entre
des limites sA»res et efficaces pour des patients humains,
c'est-a-dire 150-600 mg Ainsi, une association convenable pourrait
comprendre 0,25 mg d'anagrelide et 150 mg d'acide acA©tylsalicylique
De mA?macetylsalicyl, des doses humaines convenables
d'autres associations apprA©ciA©es sont indiquA©es ci-
aprA?s: Ibuprofene: 0,25 mg d'anagrelide mg d'ibuprofene naproxen:
0,25 mg d'anagrelide mg de naproxen Zomepirac: 0,5 mg d'anagrelide mg
de zomepirac Sulfinpyrazone: 0,25 mg d'anagrelide mg de sulfinpyrazone
Attendu que l'utilisation d'anagrelide et de l'agent anti-
inflammatoire non stA©roidique en association produit un effet
sur-additif anti-agrA©gation, on considA?re que les doses d'anagrelide
et/ou d'agent anti-inflammatoire utilisA©es peuvent etre celles qui
n'ont elles-mA?mes qu'un minimum
d'efficacitA© dans l'inhibition de l'agrA©gation des pla-
quettes.
Bien que la prA©sente invention envisage que l'anagrelide et les
composants anti-inflammatoires puissent
etre administrA©s sA©parA©ment, il est particuliA?rement avan-
tageux et pratique de formuler des compositions d'anagre-
lide et de l'agent anti-inflammatoire sous une forme posologique
unitaire, c'est-a-dire sous la forme d'unitA©s physiquement distinctes
qui contiennent chacune la anagrelide et d'agent antiinflammatoire
calculA©e pour produire l'effet sur-additif dA©sirA©, conjointement
avec tout excipient pharmaceutique dA©sirA© Ces formes unitaires
peuvent etre des capsules, des pilules, des comprimA©s, des sachets de
poudre, des cachets, des cuillerA©es A cafA©, des cuillerA©es A
soupe, etc. Les compositions et les procA©dA©s de la prA©sente
invention peuvent etre utilisA©s de la mA?me maniA?re que les agents
connus s'opposant A l'agrA©gation des plaquettes sanguines Ainsi,
l'anagrelide et l'agent anti-inflammatoire non stA©roidique peuvent
etre ajoutA©s A du sang entier pour des applications in vitro telles
que la conservation de sang entier dans des banques de sang et A du
sang entier
destinA© A etre utilisA© dans des machines coeur-poumon.
Des applications in vivo comprennent l'administration A des A?tres
humains et A d'autres animaux tels que des souris, des rats, des
chiens, des chats, des chevaux, etc pour empA?cher la formation d'un
caillot, par exemple A la suite d'une intervention chirurgicale (pour
prA©venir la thrombose post-opA©ratoire), chez des patients traitA©s
en gA©riatrie pour prA©venir des attaques ischemic transitoires et
dans la prophylaxie A long terme A la
suite d'infarctus du myocarde et de crises d'apoplexie.
Tests de dA©termination de l'activitA© anti-agrA©gation des plaquettes
sanguines A Test in vitro Les mA©dicaments utilisA©s dans cette A©tude
ont A©tA© le anagrelide hydrochloride, le sodium de zomepirac, le
naproxen, l'acetylsalicylic acid,
l'ibuprofene et la sulfinpyrazone.
L'A©tude des activitA©s inhibitrices d'agrA©ga-
tion des plaquettes des associations anagrelide/zomepirac,
anagrelide/naproxen, anagrelide/acetylsalicylic acid,
anagrelide/ibuprofene et anagrelide/sulfinpyrazone, ainsi que des
mA©dicaments individuels, a A©tA© conduite selon la mA©thode classique
de mesure de l'agrA©gation par la densitA©
optique selon Born (J Physiol 162: 67 P-68 P, 1962) modi-
fiA©e par Mustard et collaborateurs (J Lab Clin Med_ 64: 548-559,
1964), avec agrA©gation des plaquettes induite par le collagA?ne dans
un plasma riche en plaquettes de lapin. On a prA©parA© un plasma riche
en plaquettes A
partir de sang de lapin prA©levA© dans des seringues conte-
nant 3,8 % de sodium citrate ( 1 ml de citrate/9 ml de sang) et en
effectuant ensuite une centrifugation d'une durA©e de 10 minutes A
920 tr/min ( 200 x g) Toute la verrerie utilisA©e pour la prA©paration
du plasma riche en plaquettes A©tait traitA©e avec une silicone Du
collagA?ne ( 0,05 ml de tendon d'Achille de boeuf en solution de
Tyrode (voir Evans et collaborateurs, J Exp Med 128: 877-894, 1968) a
A©tA© utilisA© pour induire l'agrA©gation dans des A©chantillons de
plasma riche en plaquettes de 0,9 ml Les composA©s testA©s ou le
vA©hicule ( 0,005 ml) ont A©tA© ajoutA©s A l'aide d'une seringue en
microlitres A l'A©chantillon de plasma riche en plaquettes 3 minutes
avant l'addition du collagA?ne On a A©valuA© l'inhibition de
l'agrA©gation des plaquettes en comparant les variations maximales de
densitA© optique d'A©chantillons de plasma riche en plaquettes
traitA©s au moyen du mA©dicament, avec des A©chantillons de plasma
riche en plaquettes traitA©s avec le vA©hicule, en utilisant un
appareil de mesure d'agrA©gation de Payton (Payton Assoc, Inc,
Buffalo, N Y) On a utilisA© du dimethylsulfoxide comme vA©hicule pour
les tests in vitro L'effet contre l'agrA©gation des plaquettes a A©tA©
mesurA© par dA©termination de la dose EC 50 (concentration de
mA©dicament qui inhibe de 50 % l'agrA©gation maximale induite des
plaquettes) On a dA©terminA© les valeurs EC 50 d'aprA?s des A©quations
de rA©gression engendrA©es dans un ordinateur sur la base de
l'analyseprobit et de la mA©thode de Finnye (Probit Analysis,
pages 50-80, 230-268, University Press, Cambridge, Grande-
Bretagne, 3 A?me A©dition, 1971) Une interaction contre l'agrA©gation
des plaquettes peut etre observA©e par la mA©thode isobolographique de
Loewe (Arzneim Forsch 9 429-456, 1956) modifiA©e par Gessner et Cabana
(J Pharmacol.
Exp Ther 174: 247-259, 1969).
Diverses concentrations dA©terminA©es d'anagrelide
ont A©tA© combinA©es avec chacun des agents anti-inflammatoi-
res qui ont ensuite A©tA© soumis A une A©valuation d'activitA© contre
l'agrA©gation induite des plaquettes, en fonction de la rA©ponse A la
dose On a ensuite dA©terminA© des valeurs EC 50 pour l'association et
on a calculA© le rapport des composants pour chaque EC 50 Ainsi, en
utilisant l'analyse isobolographique de Loewe, on peut dA©terminer si
les valeurs EC 50 observA©es sont notablement diffA©rentes de celles
que
l'on attend sur la base des effets des mA©dicaments indi-
viduels, et si cette interaction reprA©sente une action
sur-additive, sous-additive ou additive.
Les analyses isobolographiques des effets in vitro des diverses
associations de mA©dicaments en fonction de l'agrA©gation des
plaquettes induite par le collagA?ne
sont illustrA©es sur les figures 1-5 des dessins annexA©s.
La valeur EC 50 de l'inhibiteur de cyclooxygenase anti-
inflammatoire non stA©ro Idique seul est portA©e en ordonnA©es
(ktg/ml), tandis que la valeur EC 50 pour l'anagrelide seul est
portA©e en abscisses Ces points sont ensuite reliA©s par une droite
qui est la droite isobolographique Si deux
composA©s agissent ensemble de faA§on additive, toutes asso-
ciations des deux qui produisent un effet A 100 %O doivent,
thA©oriquement, se trouver sur la droite isobolographique.
Les deux droites en traits interrompus de part et d'autre de la droite
isobolographique reprA©sentent ses limites de
confiance A 95 % Si les composA©s agissent ensemble de ma-
niA?re sur-additive, les points doivent tomber sur la gauche
de la droite isobolographique En revanche, si les deux com-
posA©s s'antagonisent rA©ciproquement, les points doivent tomber sur
la droite de la droite isobolographique Dans le
cas de l'anagrelide et de l'acetylsalicylic acid, on obser-
ve une interaction sur-additive prononcA©e avec les trois
associations, tombant trA?s sur la gauche de la droite iso-
bolographique Les autres associations de mA©dicaments A©tudiA©es
ontA©galement prA©sentA© une interaction sur-additive, bien que le
degrA© d'interaction n'ait pas A©tA© aussi prononcA© que celui qui a
A©tA© observA© avec l'association entre l'anagrelide
et l'acetylsalicylic acid.
Une comparaison des valeurs de EC 50 observA©es
et attendues est donnA©e sur le tableau ci-dessous.
Agents tes en associa Anagrelide acidacet Anagrelide
T A B L E A U
Comparaison des valeurs de EC 50 anti-agrA©gation attendues et
observA©es Valeurs EC 50 in vitro + limites de confiance
A 95 %
tA©s seuls et (g/ml de composant variable) Ltion Valeur observA©e
Valeur attendue
B 1 0,08 ( 0,07-0,10)
:ylsalicylique 13,8 ( 12,5-15,3)
( 0,03) + 0,89 ( 0,71-1,09)* 8,6 ( 7,1-10,7)
acetylsalicylic acid Anagrelide ( 0,015)1 + acetylsalicylic acid
Anagrelide ( 0,0025)1 +
acetylsalicylic acid
3,17 ( 2,58-3,79)*
6,17 ( 5,31-7,11)*
11,2 ( 9,8-13,0)
13,3 ( 12,0-14,9)
Rapport en poids
1:30 *
1:211 *
1:2468 *
Sulfinpyrazone 70,3 ( 56,5-87,3) Anagrelide ( 0,05)1 + 13,1 (
7,1-20,0)* 26,0 ( 16-43) 1:262 * sulfinpyrazone Anagrelide ( 0,03)1 +
26,6 ( 21,2-33, 0)* 44 ( 32,5-61) 1:887 * sulfinpyrazone Anagrelide (
0,015)1 + 45,2 ( 36, 0-56,6)* 61,5 ( 48,5-78,5) 1:3013 *
sulfinpyrazone Anagrelide ( 0,0025)1 + 64,9 ( 50,8-82,1) 68 ( 54,5-85)
1:25 960 sulf inpyrazone Ibuprofene 11, 45 ( 9,61-13,66) Anagrelide (
0,03) + 2,00 ( 1,64-2,41)* 7,1 ( 5,5-9,5) 1:67 * ibuprofene Anagrelide
( 0,015)1 + 7,64 ( 6,30-9,25)* 9,3 ( 7,65-11, 60) 1:509 * ibuprofene
Anagrelide ( 0,0025)1 + 8,81 ( 7,11-10,9)* 11,1 ( 9,3-13,35) 1:3524 *
ibuprofene T A B L E A U (Suite) Comparaison des valeurs de EC 50
anti-agrA©gation attendues et observA©es Valeurs EC 50 in vitro +
limites de confiance
A 95 %
stA©s seuls et (gg/ml de composant variable) ition Valeur observA©e
Valeur attendue
3,26 ( 2,52-4,27)
e ( 0,03)1 + 0,66 ( 0,50-0,85)* 2,05 ( 1,40-3,0) zomepirac Anagrelide
( 0, 015)1 + zomepirac Anagrelide ( 0,01)1 + zomepirac Anagrelide (
0,0025)1 + zomepirac
1,51 ( 1,19-1,92)*
1,77 ( 1,45-2,16)*
3,15 ( 2,39-4,17)
2,65 ( 1,98-3,65)
2,85 ( 2,15-3,85)
3,15 ( 2,38-4,18)
Rapport en poids
1,22 *
1,101 *
1:178 *
1:1260
naproxen 27,1 ( 19,4-38,6) Anagrelide ( 0,03)1 + 7,84 ( 5,55-10,84)*
16,5 ( 11,0-26,7) 1:21 naproxen Anagrelide ( 0,015) + 12,47 (
9,02-17,06)* 21, 7 ( 15,2-32,6) 1:8: naproxen Anagrelide ( 0,01)1 +
17,8 ( 15,0-21,1) 23, 5 ( 16,7-34,5) 1:1 naproxen Anagrelide (
0,0025)1 + 21,3 ( 15,3-29,8) 26, 0 ( 19,8-37,5) 1:8 naproxen *
Interaction sur-additive importante la valeur EC 50 observA©e de
l'association tombe en dessous des limites de confiance A 95 % de la
valeur attendue 1 Dose dA©terminA©e d'anagrelide (gg/ml) utilisA©e
dans l'association Agents tes en associa Zomepirac Anagrelidi u- 61 *
31 * c-' CD B Test in vivo L'association entre l'anagrelide (sous la
forme du hydrochloride) et l'acetylsalicylic acid (acetylsalicylic
acid) a A©tA© A©valuA©e in vivo sur le modA?le de thrombose
intravasculaire induite par un biolaser dans la microcirculation de la
chambre auriculaire de lapin (J Pharmacol Exp Ther 194:
435, 1975).
Une observation microscopique directe des effets
du mA©dicament sur lA formation et l'issue de thrombi plaquet-
taires intravasculaires provoquA©s a A©tA© effectuA©e chez des lapins
A oreilles demi-pendantes non anesthA©siA©s, au moyen de
chambres auriculaires transparentes A implantation chroni-
que, du type dA©crit par Sanders et collaborateurs dans Brit J Exp
Path 35: 331, 1954 La chambre a A©tA© modifiA©e de maniA?re qu'elle ne
comporte pas la cheville amovible Les lapins ont A©tA© conditionnA©s
de maniA?re
qu'ils restent couchA©s tranquillement en position de supi-
nation Un microscope ("Ortholux" Leitz, Ernst Leitz Gmb H,
Wetzlar, Allemagne) a A©tA© utilisA© pour focaliser un fais-
ceau laser A rubis, A une seule impulsion (biolaser "TRG" modA?le
512, Hadron Inc, Westbury, N Y) dans la lumiA?re
d'un vaisseau de 10 A 30 Dm de diamA?tre La brA»lure micros-
copique rA©sultante a entrainA© la formation d'un lA©ger thrombus qui
consistait en plaquettes accumulA©es autour
d'un noyau formA© d'un ou deux globules rouges endommagA©s.
Les aires des thrombi ont A©tA© dA©terminA©es comme reprA©sen-
tant le produit de deux mesures perpendiculaires (longueur et
diamA?tre) au moyen d'un oculaire micromA©trique L'aire moyenne des
thrombi (am 2)obtenus dans dix essais a A©tA© utilisA©e comme valeur
tA©moin Ensuite, les composA©s d'essai ont A©tA© administrA©s
oralement aux doses dA©sirA©es et, 2 heures plus tard, une seconde
sA©rie de thrombi induits par le laser a A©tA© formA©e Les rA©sultats
exprimA©s par des aires de thrombi ont A©tA© comparA©s A des tA©moins
au moyen du test "t" pour
des donnA©es appariA©es.
Il est connu que l'acetylsalicylic acid produit une inhibition, en
relation avec la dose, de la
thrombose intravasculaire induite par un biolaser (Throm-
bosis Research 15: 373, 1979) Toutefois, l'acidacetyl-
salicylique est inactif dans ce modA?le de test dans une large plage
de doses orales ( 30-150 mg/kg) Si des doses d'anagrelide au-dessous
du seuil (par exemple 0,5 mg/kg par voie orale) sont associA©es avec
diverses doses d'acetylsalicylic acid, on observe une inhibition
importante de la thrombose expA©rimentale Les rA©sultats reproduits
sur la figure 6 indiquent que lorsque l'acidacetyl-
salicylique et l'anagrelide sont associA©s dans le rapport de 300:1,
on observe une inhibition importante de la thrombose pour deux
associations diffA©rentes, A savoir 100 mg/kg d'acetylsalicylic acid
par voie orale + 0,33 mg/
kg d'anagrelide par voie orale et 150 mg/kg d'acidacetyl-
salicylique par voie orale + 0,5 mg/kg d'anagrelide par
voie orale.
Sur cette figure, toutes les doses d'acetylsalicylic acid
(acetylsalicylic acid) sont exprimA©es en mg/kg par voie orale L'axe
des ordonnA©es indique l'aire moyenne des
thrombi en gm 2 + l'A©cart type.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composition pharmaceutique orale douA©e d'activitA© inhibitrice de
l'agrA©gation des plaquettes sanguines, caractA©risA©e en ce qu'elle
comprend comme ingrA©dients actifs une Anagrelide efficace pour
inhiber l'agrA©gation des plaquettes sanguines en association avec une
quantitA© exaltant son activitA© d'un agent anti-inflammatoire non
stA©roidique capable d'inhiber la cyclooxygenase des plaquettes
sanguines.
2 Composition suivant la revendication 1, caractA©risA©e en ce que
l'agent anti-inflammatoire non stA©roidique est choisi dans le groupe
comprenant l'acetylsalicylic acid, le zomepirac, l'ibuprofene, le
naproxen, la sulfinpyrazone, la phenylbutazone et l'indomethacin.
3 Composition pharmaceutique orale douA©e d'activitA© inhibitrice de
l'agrA©gation des plaquettes sanguines, caractA©risA©e en ce qu'elle
comprend essentiel- lement de l'Anagrelide et de l'acetylsalicylic
acid, le rapport en poids de l'acetylsalicylic acid A l'Ana- grelide
ayant une valeur d'environ 30:1 A environ 2468:1, la Anagrelide
A©tant de prA©fA©rence d'environ 0,025 A 1 mg et la acetylsalicylic
acid A©tant de prA©fA©rence d'environ 150 A 600 mg dans une forme
posologique unitaire.
4 Composition pharmaceutique orale douA©e d'activitA© inhibitrice de
l'agrA©gation des plaquettes sanguines, caractA©risA©e en ce qu'elle
est essentiellement formA©e d'nagrelide et de zomepirac, le rapport en
poids du zomepirac A l'Anagrelide A©tant d'environ 22:1 A envi- ron
178:1, la Anagrelide A©tant de prA©fA©rence d'environ 0,025 A I mg et
la zomepirac A©tant de prA©fA©rence d'environ 50 A 200 mg dans une
forme poso- logique unitaire.
5 Composition pharmaceutique orale douA©e d'activitA© inhibitrice de
l'agrA©gation des plaquettes sanguines, caractA©risA©e en ce qu'elle
est essentiellement formA©e d'Anagrelide et de naproxen, le rapport en
poids du naproxen A l'Anagrelide A©tant d'environ 261:1 A envi- ron
831:1, l'Anagrelide A©tant de prA©fA©rence prA©sent en quantitA© de
0,025 A 1 mg et le naproxen A©tant de prA©fA©- rence prA©sent en
quantitA© d'environ 125 A 375 mg dans une forme posologique unitaire.
6 Composition pharmaceutique orale douA©e d'activitA© inhibitrice de
l'agrA©gation des plaquettes sanguines, caractA©risA©e en ce qu'elle
est essentiellement formA©e de l'Anagrelide et d'ibuprofene dans un
rapport en poids de l'ibuprofene A l'Anagrelide d'environ 67:1 A
environ 3524:1, la Anagrelide A©tant d'envi- ron 0,025 A 1 mg et la
ibuprofene A©tant d'en- viron 150 A 600 mg dans une forme posologique
unitaire.
7 Composition pharmaceutique orale douA©e d'activitA© inhibitrice de
l'agrA©gation des plaquettes sanguines, caractA©risA©e en ce qu'elle
est essentiellement formA©e d'Anagrelide et de sulfinpyrazone dans un
rapport en poids de la sulfinpyrazone A l'Anagrelide d'environ 262:1
A environ 3013:1, l'Anagrelide A©tant prA©sent en une quantitA©
d'environ 0,025 A 1 mg et la sulfinpyrazone A©tant prA©sente en une
quantitA© d'environ 100 A 400 mg dans une forme posologique unitaire.
8 Composition suivant l'une quelconque des revendications 3 A 7,
caractA©risA©e en ce qu'elle contient en outre un excipient
pharmaceutiquement acceptable.
9 Composition pharmaceutique orale sous une forme posologique
unitaire, caractA©risA©e en ce qu'elle comprend comme ingrA©dient
actif une association de 0,25 mg d'Anagrelide et, respectivement, de
150 mg d'acidacetyl- salicylique ou 150 mg d'ibuprofene ou 200 mg de
sulfin- pyrazone ou 50 mg de zomepirac ou 125 mg de naproxen.
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