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[5][_]
Molecule
(48/ 138)
[6][_]
CHENODESOXYCHOLic acid
(46)
[7][_]
water
(9)
[8][_]
methanol
(8)
[9][_]
carbon
(6)
[10][_]
R-CO
(5)
[11][_]
Cl
(4)
[12][_]
DES
(3)
[13][_]
pyridine
(3)
[14][_]
-COOH
(3)
[15][_]
sodium hydroxide
(2)
[16][_]
potassium
(2)
[17][_]
chloride
(2)
[18][_]
sodium sulfate
(2)
[19][_]
KOH
(2)
[20][_]
7-butyrate
(2)
[21][_]
7-linoleate
(2)
[22][_]
-OH
(2)
[23][_]
oleate
(2)
[24][_]
linoleate
(2)
[25][_]
CH=CH
(2)
[26][_]
7-acetate
(2)
[27][_]
CF
(1)
[28][_]
C-R
(1)
[29][_]
acetic acid
(1)
[30][_]
cyclobutane
(1)
[31][_]
cyclopentanecarboxylic
(1)
[32][_]
cholesterol
(1)
[33][_]
methylcellosolve
(1)
[34][_]
R-COOH
(1)
[35][_]
methyl chenodesoxycholate
(1)
[36][_]
butyric anhydride
(1)
[37][_]
methylene chloride
(1)
[38][_]
hexane
(1)
[39][_]
ethyl acetate
(1)
[40][_]
7-cyclopropanecarboxylate
(1)
[41][_]
7-caprylate
(1)
[42][_]
7-laurate
(1)
[43][_]
7-palmitate
(1)
[44][_]
CHOH
(1)
[45][_]
sucrose
(1)
[46][_]
choline chloride
(1)
[47][_]
acetate
(1)
[48][_]
laurate
(1)
[49][_]
butyrate
(1)
[50][_]
7-oleate
(1)
[51][_]
6-laurate
(1)
[52][_]
CO
(1)
[53][_]
ethylglycol
(1)
[54][_]
Generic
(15/ 53)
[55][_]
acids
(22)
[56][_]
7-esters
(7)
[57][_]
carboxylic acid
(3)
[58][_]
CYCLOalkanEcarboxylic acid
(3)
[59][_]
CYCLOalkanE
(3)
[60][_]
7-ACYL
(2)
[61][_]
esters
(2)
[62][_]
methyl ester
(2)
[63][_]
alcohols
(2)
[64][_]
anhydride
(2)
[65][_]
Lipid
(1)
[66][_]
acyl-anhydride
(1)
[67][_]
ether
(1)
[68][_]
salts
(1)
[69][_]
fatty acids
(1)
[70][_]
Physical
(39/ 48)
[71][_]
32 %
(4)
[72][_]
de 1 millimole
(3)
[73][_]
25 %
(2)
[74][_]
36 %
(2)
[75][_]
2000 mg/kg
(2)
[76][_]
500 mg
(2)
[77][_]
1,42 cm
(1)
[78][_]
9,8 millimoles
(1)
[79][_]
4,46 cm
(1)
[80][_]
2,23 cm
(1)
[81][_]
23 cm
(1)
[82][_]
de 50 %
(1)
[83][_]
90 minutes
(1)
[84][_]
2 cm
(1)
[85][_]
2,5 millimoles
(1)
[86][_]
3420 cm
(1)
[87][_]
1720 cm
(1)
[88][_]
74,3 % de
(1)
[89][_]
20 % de
(1)
[90][_]
5 %
(1)
[91][_]
0,5 %
(1)
[92][_]
0,2 % de
(1)
[93][_]
de 0,2 % de
(1)
[94][_]
28 %
(1)
[95][_]
40 %
(1)
[96][_]
26 %
(1)
[97][_]
42 %
(1)
[98][_]
45 %
(1)
[99][_]
30 %
(1)
[100][_]
13 %
(1)
[101][_]
63 %
(1)
[102][_]
64 %
(1)
[103][_]
0 %
(1)
[104][_]
67 %
(1)
[105][_]
33 %
(1)
[106][_]
30 g
(1)
[107][_]
25 g
(1)
[108][_]
0,5 cm
(1)
[109][_]
20 g
(1)
[110][_]
Gene Or Protein
(7/ 18)
[111][_]
Est-a
(7)
[112][_]
DANS
(3)
[113][_]
Etre
(3)
[114][_]
Lic
(2)
[115][_]
Acti
(1)
[116][_]
Evi
(1)
[117][_]
Crice
(1)
[118][_]
Substituent
(13/ 13)
[119][_]
butyryl
(1)
[120][_]
methyl
(1)
[121][_]
methano
(1)
[122][_]
7-palmitoyl
(1)
[123][_]
diethyl
(1)
[124][_]
TMS
(1)
[125][_]
carboxy
(1)
[126][_]
7-butyryl
(1)
[127][_]
7-(cyclopropyl-carbonyl)
(1)
[128][_]
7-capryloyl
(1)
[129][_]
7-lauroyl
(1)
[130][_]
7-oleyl
(1)
[131][_]
7-linoleyl
(1)
[132][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[133][_]
excipients
(2)
[134][_]
vitamins
(1)
[135][_]
Disease
(1/ 2)
[136][_]
Cholic
(2)
[137][_]
Polymer
(1/ 1)
[138][_]
Methylcellulose
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510558A1
Family ID 1987969
Probable Assignee Kritchevsky David
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES NOUVEAUX D'CHENODESOXYCHOLic acid
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES NOUVEAUX QUI SONT DES
7-ACYL-CHENODESOXYCHOLIQUEacids.
UN TEL acidREPOND A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE
R-CO REPRESENTE LE RESTE D'UN carboxylic acid LINEAIRE SATURE OU
INSATURE DE 3 A 18 ATOMES DE carbon OU LE RESTE D'UN
CYCLOalkanEcarboxylic acid DE 3 A 7 ATOMES DE carbon DANS LE NOYAU
CYCLOalkanE; ON PREPARE UN TEL COMPOSE PAR UNE HYDROLYSE SELECTIVE DES
DERIVES 3,7-DIACYLIQUES DE L'ACIDE CHENODESOSYCHOLIQUacid.
TRAITEMENT EFFICACE DE LA CALCULOSE BILIAIRE, DE LA DISKINESIE
BILIAIRE ET D'HYPERTRIGLYCERIDEMIE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention se rapporte d'une facon generale a de nou-
veaux derives de l'chenodesoxycholic acid et elle concerne plus parti-
culierement l'acide 7-acylchenodesoxycholiquacid de formule (I) li C
CH 3 c cep I A UCOOH
HO C-R
o dans laquelle RCO represente le reste d'un carboxylic acid lineaire,
qui peut etre sature ou insature et qui contient de 3 a 18 atomes de
carbon ou bien le reste d'un cycloalkanecarboxylic acid contenant de 3
a 7 atomes
de carbon dans-le noyau cycloalkane.
Plus precisement, le groupe RCO peut representer le reste acetic acid,
butyrique, caprylique,-laurique, palmitique, stearique,
oleique, linoleique, arachidonique, cyclopropanecarboxylique,
cyclobutane-
carboxylique, cyclopentanecarboxylic ou cyclohexanecarboxylique.
Le traitement de la calculose biliaire par l'acidchenodesoxycho-
lic est deja bien connu (Coyen et al, New England Journal of Medicine,
292, 604, 1975) L'chenodesoxycholic acid enrichit les acides biliaires
de la bile cholecystiquacids, diminue progressivement la lithogenese
et peut provoquer la dissolution des calculs biliaires enrichis en
cholesterol X Plus recemment, on a tente l'utilisation de
l'chenodesoxycholic acid pour 1 e t r ai t em e nt de la diskinesie
biliaire et de l'hypertriglyceridemie
(Angelin et al J Lipid Res 19, 1017, 1978).
L'action contre la lithiase de l'chenodesoxycholic acid, notamment
contre la formation de calculs biliaires, est limitee chez l'homme en
raison des effets collateraux secondaires de caractere subjectif, par
exemple de nausee et de diarrhees, ainsi que par suite du metabolisme
luimeme de l'acidbiliaire qui subit ou bien une
7-alpha-deshydroxylation
ou bien une oxydation pour aboutir a un derive 7-ceto qui est inactif.
Cette oxydation qui a lieu au niveau intestinal a lieu sous l'effet
des produits enzymatiques d'origine bacterienne (Ferrari et al, FEBS
Lett 75,
176, 1977) et bloque le circuit enterohepatique de
l'acidchenodesoxycho-
lic, de sorte que des produits inactifs sont obtenus et que
l'efficacite therapeutique de l'agent anti-lithiase est limitee On
suspecte egalement que la formation de chenodesoxycholic acid peut
aboutir a des produits ayant une toxicite directe pour l'intestin,
comme on a pu le demontrer par plusieurs series de recherches
experimentales (Sauer et
al, Zschr Gastroenterol, 17, 236, 1979).
Il est donc tres important de realiser une therapie de longue duree de
la calculose biliaire et d'obtenir des derives qui permettent un
recyclage continu de l'chenodesoxycholic acid, avec une diminution
des risques d'inactivation au niveau intestinal.
On a trouve que les derives 7-acvliques de formule (I) qu'on designera
ciapres " 7-esters de chenodesoxycholic acid" resistent a
l'inactivation sur un mode imprevisible, ce qui permet une reduction
importante des doses journalieres et/ou une
augmentation notable des intervalles entre les administrations
successives.
On a trouve que les derives acyliques de formule I sont pra-
tiquement depourvus de toxicite chez les animaux et, au cours d'essais
-
avec une calculose experimentale, ces composes ont fait preuve d'une
acti-
vite anti-lithiase qui est, en particulier a certains egards,
notablement superieure a celle de l'chenodesoxycholic acid En outre,
les esters de formule (I), c'est-a-dire les 7-esters de
chenodesoxycholic acid, possedent une activite
d'hypotriglyceridemisation interessante.
En consequence l'invention vise egalement a fournir des compo-
sitions pharmaceutiques pour le traitement de la calculose biliaire,
de la diskinesie biliaire et de l'hypertriglyceridemie, contenant un
ou
plusieurs 7-esters de chenodesoxycholic acid de formule (I) a titre
d'ingredients actifs.
L'invention a encore pour objet l'utilisation des composes de
formule (I) pour le traitement de la calculose biliaire, de la diski-
nesie biliaire et de l'hypertriglyceridemie L'expression "utilisation"
dans le present memoire couvre toutes les operations concernant la
prepa-
ration des composes, notamment leur purification, la preparation des
compositions pharmaceutiques pouvant etre administres et/ou le condi-
tionnement dans des enveloppes susceptibles elles-memes
d'administration.
Finalement, l'invention concerne un procede de preparation de 7-esters
de chenodesoxycholic acid de formule (I), qui consiste a hydrolyser
selectivement dans des conditions alcalines des composes de formule
(II), c'est-a-dire
les derives 3,7-diacyliques de l'acidchenodesoxmethyl ester-
cholic, comme indique dans le schema de reaction ci-apres: = 3 o H c 1
H 3 ^\E (II)
dans lequel R-CO a la meme signification que ci-dessus.
L'hydrolyse selective qui apparait dans le schema ci-dessus se
fait avec de l'sodium hydroxide ou de potassium dans un solvant cons-
titue de melanges d'alcohols inferieurs et d'water ou de
"methylcellosolve"
et d'water ou de melanges analogues.
Pour la preparation des composes selon l'invention, on peut pre-
parer les composes de formule (II), c'est-a-dire les derives
3,7diacyliques, par acylation de l'chenodesoxycholic acid avec des
derivatifs actifs d'un acidde formule R-COOH, comme par exemple le
chlo-
rure ou un anhydride de l'acidanhydride, y compris des
anhydridesmixtes, avanta-
geusement en presence d'une substance se comportant comme un accepteur
d'acidsUn procede particulierement approprie pour la diacylation, qui
est tres simple et qui permet des bons rendements, consiste a faire
reagir le methyl chenodesoxycholate avec un chloride ou un
acyl-anhydride
dans la pyridine.
Apres l'hydrolyse selective representee ci-dessus, on isole les
composes de formule-(I), c'est-a-dire les 7-esters de
chenodesoxycholic acid de formule (I) et on les purifie par
cristallisation ou bien, quand ils sont liquides a temperature
ambiante, on les purifie par chromatographie sur une colonne,
commodement une colonne de silice.
Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en
poids sauf stipulation contraire, servent a illustrer l'invention sans
aucunement en limiter la portee:
Exemple 1
acid?-butyryl-chenodesoxycholique (formule I dans laquelle R =
npropyle) a) On fait reagir une solution de 1 millimole de
chenodesoxycholate de
methyl dans 1,42 cm 3 de pyridine avec 9,8 millimoles d'butyric
anhydride.
On chauffe le melange sous reflux pendant 3 heures, puis on le verse
avec agitation sur de la glace et on acidifie a p H 1 avec une
quantite egale de H Cl On extrait le precipite avec CH 2 Cl; on lave
la solution organique
avec une solution saturee de Na HC 03, puis avec de l'water jusqu'a
neutralite.
On seche la solution sur du sodium sulfate et on evapore sous vide
jusqu'a un poids constant On utilise -le produit ainsi obtenu,
c'est-adire l'ester methylique d'acide
3,7-dibutyrylchenodesoxycholiquacid, sans aucune
purification supplementaire pour la reaction suivante -
b) On ajoute une solution de 1 millimole du derive diacylique obtenu
selon le paragraphe (a) dans 4,46 cm 3 de methanol a 2,23 cm 3 d'water
et 0, 23 cm 3 de KOH en solution aqueuse d'une concentration de 50 %
On chauffe la matiere a ebullition en atmosphere inerte jusqu'au point
o un examen chromatographique indique que l'hydrolyse a bien eu lieu (
60-a 90 minutes); on evapore ensuite le methanol sous vide, on
acidifie le residu a p H 2
avec une quantite egale de H Cl et on extrait avec du methylene
chloride.
On seche l'extrait sur du sodium sulfate et on evapore ensuite a
siccite.
On obtient le produit desire-a l'etat par recristallisation dans le
methano J
P.F 192-194 C (les donnees-analytiques apparaissent dans le tableau
I).
Exemple 2
7-palmitoyl-chenodesoxycholic acid (formule I dans laquelle R =
CH (CH 2)14)
3 2 i 14-) a) On fait reagir une solution de 1 millimole
d'acidchenodesoxytoyle dans 2 cm de pyridine avec 2,5 millimoles de
chlorure de palmytoyle On chauffe le melange sous reflux pendant 1
heure et ensuite on le verse sur de la glacchloride, on acidifie avec
une quantite egale de H Cl a p H 1 et on isole le produit,
c'est-a-dire l'ester methylique d'acide
3,7-dipalmytoylchenodesoxycholiquacid, de la meme facon que dans
l'exemple 1 (a) b) On fait reagir le produit brut ainsi obtenu avec de
l'potassium hydroxide dans du methanol aqueux par le meme procede que
dans l'exemple 1 (b) On chromatographie l'huile obtenue a l'achevement
de l'operation sur une oolonne de silice dans un rapport de I: 20 en
utilisant comme
eluant un melange d'hexane et d'ethyl acetate dans un rapport de pola-
rite de 9: 1 A 6: 4.
Le tablean I resume certaines priorites caracteristiques des composes
de formule (I), c'est-a-dire des 7-esters de chenodesoxycholic acid,
qu'on obtient
par le procede selon l'invention.
w t J w o o r O -n O
TABLEAU 2
Solvant de re ANALYSE COMPOSE P F (OC) cristallisation FORMULE ANALYSE
Calcule % Trouve 7-butyrate 192-94 methanol CH C 72,73 73,01 1 '92-94
methanol C 28 H 4605 de chenodesoxycholic acid 28465 H 9,96 10,22
7-cyclopropanecarboxylate 173-75 methanol/water C 28 H O 73,04 72,87
de chenodesoxycholic acid 4 9,57 9,48
___,,
7-caprylate q 74,13 73,89 133-35 methanol/water CH de
chenodesoxycholic acid 133-35 methanol/water 32 54 5 10,42 10,61
7-laurate etherdiethyl/ C H C 75,26 75, 09 de chenodesoxycholic acid
197-99hexane 36 62 5 H 10,80 10,96
I,, ",
7-palmitate C 76,19 76,37 huile C H de chenodesoxycholic acid C 40 H
70 5 H 11,11 10,97 7oleate huile C H O C 76,83 77,00 de
chenodesoxycholic acid _ 42 72 5 H 10,98 11,05 7-linoleate -_ huile C
H O C 77,06 77,02 o de chenodesoxycholic acid 42705 Ln d C 7 H 10,70
10, 90 t Ln Go Les 7-esters de chenodesoxycholic acid dont il est
question plus haut, quand on les
soumet a une analyse par RMN (dans chenodesoxycholic acid 13,
reference interne TMS), four-
nissent les donnees caracteristiques suivantes: 3,15/3,27 3,80/4 00 (
1 H, m, &#x003E; CHOH); 4,70/4,85 5,00/5 90 ( 1 H, m, &#x003E;
CH-O-OC-R),90/6,65 6,30/7 10 ( 2 H, m, -COOH, -OH). En outre, l'oleate
et le linoleate donnent des signaux a 5,27-5,60
( 2 H, m, CH=CH) et a 5,05-5,75 ( 4 H, 2 CH=CH) respectivement.
Lors d'une analyse I R, tous les composes de formule I indiquent
l'absorption a 3540 et 3420 cm 1 (OH) et a 1720 cm 1 (bande agrandie
COOH, O-OC-R).
On a teste l'activite biologique des composes selon l'invention sur
une calculose biliaire chez les Cricetides Syriens -Pour ce test (Dam
and Christensen, Acta Path Microbiol Scand 30, 236, 1952), on a expose
les animaux a une alimentation semi-purifiee qui contenait-74,3 % de
sucrose, 20 % de caseine, 5 % d'un melange de salts, 0,5 % d'un
melange de vitamins et 0,2 % de choline chloride On a administre ia
nourriture ainsi que l'chenodesoxycholic acid et ses derives pendant
53 jours A la fin du traitement on a sacrifie les animaux et on a
examine la bile pour determiner si elle etait limpide ou opaque
Naturellement on
a compte les animaux ayant des calculs biliaires.
Les resultats qui-apparaissent dans le tableau II montrent que
l'chenodesoxycholic acid administre en une proportion de 0,2 % de la
nourriture ne produit aucun effet notable sur les proprietes de la
bile ou sur l'incidence de la calculose Toutefois, on constate une
tres faible toxicite, ce qui a pour effet de reduire le nombre
d'animaux ayant survecu ( 19 sur 25) Les derives ayant des
substituants a chaine relativement courte, tels que l'acetate, le
laurate et le butyrate, reduisent le nombre
de calculs biliaires mais d'une facon qui n'est pas statistiquement
evi-
dente Les derives ayant un substituant insature a cha ne longue
(oleate et linoleate) preservent une bile limpide chez la plupart des
animaux et
peuvent meme empecher entierement l'apparition de calculose.
TABLEAU 2
Incidence de calculose chez les Cricetides traites avec une
alimentation lithogene donnant des calculs (Groupe de 25 animaux
traites pendant 53 jours) % de Bile Bile Calculs diete limpide opaque
Temoins 8/25 7/25 10/25
( 32 %) ( 28 %) ( 40 %)
-
acidchenodesoxy 0,200 5/19 6/19 8/19 cholic (chenodesoxycholic acid) (
26 %) ( 32 %) ( 42 %) 7-acetate ( ) 0,214 9/20 5/20 6/20 de
chenodesoxycholic acid ( 45 %) ( 25 %) ( 30 %) 7laurate 0,293 7/22
7/22 8/22 de chenodesoxycholic acid ( 32 %) ( 32 %) ( 36 %) 7-butyrate
0, 236 3/24 15/24 6/24 de chenodesoxycholic acid ( 13 %) ( 63 %) ( 25
%) 7-oleate 0,335 16/25 9/25 0/25 de chenodesoxycholic acid ( 64 %) (
36 %) ( 0 %) 7-linoleate 0,336 16/24 8/24 0/24 de chenodesoxycholic
acid ( 67 %) ( 33 %) ( O %)
(O) E Hanser, E Baumgartner, K Meyer, Helvetica Chemica Acta.
On a teste la toxicite experimentale des composes sur des souris du
type Swiss, pesant en moyenne 25 a 30 g pour les maies et 20 a 25 g
pour les femelles Pour determiner la toxicite on a administre les
composes
en des dosages compris entre 10 et 2000 mg/kg en suspension dans la
carboxy-
methylcellulose de maniere a administrer 0,5 cm 3 de suspension a une
souris pesant 20 g Apres des administrations individuelles de chaque
compose, on a surveille les animaux pendant 10 jours Aucun des
composes testes, c'est-a-dire l'chenodesoxycholic acid
(chenodesoxycholic acid), le 7-acetate de CI7-acetate, le 6-laurate ce
chenodesoxycholic acid, le chenodesoxycholic acid, le
chenodesoxycholic acid et le chenodesoxycholic acid, n'a provoque la
mort au cours du test decrit plus haut de sorte que la DL 50 doit etre
consideree comme superieure a 2000 mg/kg Pendant l'essai m/g de
determination de la toxicite aigu, les animaux n'ont manifeste aucun
signe evident de toxicite.
On peut donc conclure que les esters en position 7 de
l'chenodesoxycholic acid avec des fatty acids ayant une longue chalne
insaturee, ne font preuve d'aucune toxicite aigue sur des animaux de
laboratoire et
sont d'une remarquable activite dans la calculose experimentale des
Crice-
tides alors que l'chenodesoxycholic acid est pratiquement inactif en
une
dose equivalente.
On peut administrer les composes de formule (I) a des malades
souffrant de calculose biliaire, de diskinesie biliaire ou
d'hypertrigly-
ceridemie a des dosages de 50 a 500 mg qu'on administre de 1 a 4 fois
par jour Les formes d'administration sont les memes que pour les
compositions pharmaceutiques usuelles, mais on prefere
particulierement les gelules
Scherer.
On peut incorporer les excipients inertes classiques pharmaceu-
tiquement compatibles dans les compositions pharmaceutiques selon
l'invention.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 7-acyl-chenodesoxycholic acid, caracterise en ce qu'il repond a la
formule (I)
H 3 C.
CH 3 H
f, I COOH
, ao/.
CH HO' o-0 o daxs laquelle e-CO represente le reste d'un carboxylic
acid lineaire sature ou insature contenant de 3 a 18 atomes de carbon
ou le reste d'un cycloalkanecarboxylic acid contenant 3 a 7 atomes de
carbon dans le
noyau cycloalkane.
2 acidselon la revendication 1, caracterise en ce qu'il est choisi
parmi les acidssuivants: 7-butyryl-chenodesoxycholic acid,
7-(cyclopropyl-carbonyl) chenodesoxycholic acid, acid7-capryloyl-
chenodesocholique, 7-lauroyl-chenodesoxycholic acid, acid7-palmotoyl-
chenodesoxycholique, 7-oleyl-chenodesoxycholic acid et acid7-linoleyl-
chenodesoxycholique. 3 Procede de preparation d'un compose selon la
revendication 1, caracterise en ce qu'on hydrolyse selectivement
l'ester methylique d'acide 3,7-diacylechenodesoxycholiquacidmethyl
ester de formule (II) dans laquelle R-CO a la meme signification que
dans la revendication 1, dans des conditions alcalines selon le schema
suivant:
251055 '
1 1 H 3 c R-C-O'';&#x003E;o OPC- g' o o o O (II) 4 Procede selon la
revendication 3, caracterise en ce qu'on
effectue l'hydrolyse avec de l'sodium hydroxide ou de potassium.
Procede selon la revendication 3 ou 4, caracterise en ce qu'on
effectue l'hydrolyse dans un solvant qui est un melange d'alcohols
inferieurs
avec de l'water ou un melange d'ethylglycol methylique et d'water.
6 Composition pharmaceutique pour le traitement de la calculose
biliaire, de la diskinesie biliaire et d'hypertriglyceridemie sous
forme de dosages unitaires, caracterisee en ce qu'elle comprend de 50
a 500 mg par unite de dosage du compose selon la revendication 1 et un
excipient
inerte pharmaceutiquement compatible.
? ?
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the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [141][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [142][_]
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