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Molecule
(22/ 94)
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CARNITINE
(24)
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CARNITINE chloride
(11)
[8][_]
chloride
(10)
[9][_]
THIONyl chloride
(7)
[10][_]
-CH
(6)
[11][_]
DICHLOROMETHYLETHER
(5)
[12][_]
OXALyl chloride
(4)
[13][_]
-CO
(3)
[14][_]
Cl
(3)
[15][_]
OH
(3)
[16][_]
ethyl ether
(3)
[17][_]
carnitine methyl ester
(3)
[18][_]
methanol
(2)
[19][_]
crotonoyl-betaIne
(2)
[20][_]
DES
(1)
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D,L-carnitine chloride
(1)
[22][_]
-COOH
(1)
[23][_]
water
(1)
[24][_]
hydroxybutyric acid
(1)
[25][_]
phosphorus pentachloride
(1)
[26][_]
-CH=CH-
(1)
[27][_]
-CH=CH-COOH
(1)
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Physical
(16/ 33)
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1 h
(8)
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30 min
(7)
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12 h.
(2)
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0,03 mole
(2)
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1,98 g
(2)
[34][_]
0,01 mole
(2)
[35][_]
3 N
(1)
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de 15 h
(1)
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2,25 ml
(1)
[38][_]
10 ml
(1)
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Rf 0,8
(1)
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4 percent
(1)
[41][_]
1,78 ml
(1)
[42][_]
0,02 mole
(1)
[43][_]
24 h
(1)
[44][_]
Rf 0,2
(1)
[45][_]
Generic
(7/ 30)
[46][_]
acid
(18)
[47][_]
esters
(5)
[48][_]
acid chloride
(3)
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amides
(1)
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carboxylic acid
(1)
[51][_]
chlorides
(1)
[52][_]
ether
(1)
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Substituent
(6/ 10)
[54][_]
hydroxyl
(3)
[55][_]
methyl
(3)
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carboxyl
(1)
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3-hydroxy
(1)
[58][_]
hydroxy
(1)
[59][_]
P-hydroxy
(1)
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Gene Or Protein
(1/ 2)
[61][_]
Etre
(2)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510559A1
Family ID 1506681
Probable Assignee Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR LA FABRICATION DU acidDE LA CARNITINE chloride
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE LA FABRICATION DU acidDE LA CARNITINE PAR
CHLORURATION DE LA CARNITINE chloride.
SELON L'INVENTION, ON EFFECTUE LA CHLORURATION DE LA CARNITINE AVEC UN
AGENT DE CHLORURATION CHOISI PARMI LE THIONyl chloride, LE
DICHLOROMETHYLETHER ET LE OXALyl chloride A LA TEMPERATURE AMBIANTE
PENDANT DES DUREES DE REACTION COMPRISES ENTRE ENVIRON 1 HEURE 30
MINUTES ET 12 HEURES.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne un procede pour la prepa- ration du
acidde la DL-carnitine ou chlorure de D,Lcarnitinchloridechloride, (CH
3)3 N-CH 2-CH-2 COC
3 3 2 1 CH 2 -CO Cl.
OH Le D,L-carnitine chloride est un intermediaire universel pour la
preparation de plusieurs derives de carnitine, par exemple des esters
et des amides, dont les proprietes therapeutiques sont connues. La
carnitine, (CH 3) N-CH 2-CH-CH -COOH contient, outre
33 2 2
OH un groupe carboxyl, un groupe hydroxyl qui comme on le sait est-
sensible aux milieux de reaction acides.
On sait en effet,commne decrit par exemple dans Bull.
Soc Chim Fr (1960), page 1196, que les 3-hydroxy acidset leurs esters
liberent facilement une molecule d'water dans un milieu aciden formant
ainsi des composes insatures Dans Biochim Biophys.
Acta 137, pages 98-106, (1967)et 152, page 559, (1968), on decrit la
deshydratation de la carnitine qui a lieu dans un' milieu aciden
chauffant Dans J Biol Chem 237/12, page 3268, (1962), on indique que
la formation de la crotonoylbetatne comme sous-produit a lieu par
chauffage de la carnitine dans un milieu acide.
Comme un carboxylic acid est transforme en aciden conditions
acidechloride, on ne pouvait pas s'attendre que la chloruration de la
carnitine ait lieu sans proteger au prealable le groupe hydroxyl en
vue d'eviter la degradation de la matiere premiere et la formation de
sous-produits indesirables.
Ce qui precede est totalement confirme par ce que l'on peut deduire de
la technique anterieure La preparation de acidschloridesd'acidshydroxy
substitues apres protection prealable du groupe hydroxyle est decrite
dans J Org Chem 43/20, page 3972, (1978) Plus particulierement, la
chloruration de l'acide -hydroxybutyric acid (qui est un P-hydroxy
acidcomme la carnitine) apres protection prealable du groupe hydroxyle
par un groupe acetyle est decrite dans J Am Chem Soc 95, page 4106,
(1973).
2510-559
La demanderesse a decouvert de facon -surprenante, selon l'invention,
qu'il est possible de transformer la D,L-carnitine en acidde la
D,L-carnitine en obtenantchlorided'excellents rende- ments sans la
formation de quantites industriellement inacceptables de sous
-produits (en particulier la crotonoylbetaine). Ceci s'effectue par
chloruration de la D,L-carnitine sans protection prealable du groupe
hydroxyl (par exemple par conversion du groupe hydroxyle en un groupe
acetoxyjcomme indiqu 4 dans la technique ante- rieure), a la condition
que l'on satisfasse certaines conditions operatoires essentielles.
On a en effet trouve que le rapport molaire carnitine/ agent de
chloruration, la temperature de reaction et la duree de reaction sont
des parametres essentiels agissant sur la conversion de la
D,L-carnitine en acidcorrespondant et que les valeurs des parametres
precedents doivent se situer achloridel'interieur de gammes bien
definies.
Le procede pour la conversion de la carnitine en acidde la carnitine
selonchloridel'invention comprend les etapes suivantes: chloruration
de la carnitine par un agent de chlorura- tion (choisi de preference
parmi le chlorure de thionyle,chloridel'bischloromethyl ether et le
oxalyl chloride a la temperature ambiante pendant des durees de
reaction comprises entre environ 1 h 30 min et 12 h. On pourrait aussi
utiliser le phosphorus pentachloride comme agent de chloruration
Cependantcet agent de chloruration n'est pas prefere en raison des
durees de reaction notablement plus elevees (1 a 3 jours) par rapport
a celles indiquees precedement.
De preference, le rapport molaire carnitine/agent de chloruration est
compris entre 1:1 et 1:3 En vue d'obtenir des rendements plus eleves
dans la conversion de la carnitine en chlorure d'acidchloride, il est
essentiel de satisfaire strictement les conditions precedentes de
temperatures et de durees de reaction, puisque meme de faibles
variations amenent la formation de sous- produits Par exemple,
lorsqu'on utilise le oxalyl chloride comme agent de chloruration, une
duree de reaction de 15 h entraine la degradation presque complete
de'la carnitine en crotonoylbetaine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en
limiter la portee.
EXEMPLE 1 (agent de chloruration: thionyl chloride. On ajoute 2,25 ml
(0,03 mole) de SOC 12 A 1,98 g
(0,01 mole) de D,L-carnitine Apres 1 h, la solubi- lisation est
complete et apres 1 h 30 min, on la considere comme terminee On chasse
l'exces de SOC 12 par distillation et on lave par l'ethyl ether
anhydre le residu consistant en acidde la carnitine En vue
dechloridel'identification, on transforme- le methylen esteracid
chloride: on refroidit le melange de reaction a O C et on ajoute
goutte a goutte 10 ml de methanol anhydre; on concentre ensuite le
melange de reaction-sous vide a 35-40 *C en obtenant ainsi un produit
brut gelatineux qui se solidifie apres sechage sous vide en restant
cependant tres hygroscopique.
Chromatographie sur couche mince (T L C) CHC 13/CH 30 H/H 20/NH 40
H:35:'5:5, Rf 0,8 Spectre de RMN (solvant D 20), a 4,82 (1 H, m,
-CH-); 3, 83 (3 H, s, -OCH 3);
OH CH
3,55 (2 H, d, - and #x003E;t-CH 2-); 3,30 (9 H, s, -t CH 3); 2,73 (2
H, d, -CH 2 CO-) CH 3 Analyse elementaire
Calcule (e) Trouve (percent) -
C 45,39 43,99 Karl Fischer 4 percent.
H 8,57 8,54 -
N 6,62 6,09
C 1 16,75 16,92
EXEMPLE 2 (agent de chloruration: ether: bischloromethylique).
On suit les modes operatoires de l'exemple precedent, sauf qu'au lieu
du thionyl chloride, on utilise 1,78 ml (0,02 mole) bischloromethyl
ether On laisse reposer le melange de reaction pendant une nuit a la
temperature ambiante On laisse -4 par distillation l'exces
d'bischloromethyl ether et on lave le residu par l'ethyl ether anhydre
On etablit que le residu consiste en acidde la carnitine chloride.
Spectre de RMN CH C 13 (solvant CD 3 CN), S 3,33 (9 H, s, CH 3 1 -) 5
CH 3 3,36-3,60 (4 H, m, and #x003E; -CH 2-, -CH 2 CO Cl); 4,40-4,90 (1
H, m, -CH-) Apres echange avec D 20, les deplacements chimiques
reprennent les mlmes valeurs que celles du spectre de RMN de la
carnitine On transforme ensuite le methylbrut en esteracid chloride,
comme decrit precedemment L'carnitine methyl ester presente les
caracteristiques physico-chimiques corres- pondant au produit
precedemment isole.
Les exemples A et B suivants montrent que les conditions operatoires
precedentes doivent absolument etre satisfaites pour obtenir le acidde
la carnitine chloride.
EXEMPLE A (on n'observe pas la temperature de reaction correcte).
On maintient sous agitation a 50 C un melange de carnitine et de
thionyl chloride (rapport molaire 1:1) On preleve des echantillons du
melange de reaction apres 30 min, 1 h et 1 h 30 min depuis le debut de
la reaction On etudie les echan- tillons par TLC (CH Cl 3/CH 30 H/H
20/NR 4 H 55:35:5:5) apres dilu-
33 2-1 1401- tion par le methanol pour transformer le methyleventuel
en esteracid chloride.
Apres 30 min, on observe la presence de carnitine et d'carnitine
methyl ester (R 0,4 et 0,8 respectivement). f
Aprees 1 h, il commence a se former de la crotonoyl-betaIne, de la
carnitine et de l'
carnitine methyl ester
(R 0,2-0,4-0,8 respectivement) -
Apres 1 h 30 min, on observe la presence de crotonoyl-betaine
conjointement avec d'autres produits de degradation qui ne peuvent pas
etre identifies.
2 10559
EXEMPLE B (on n'observe pas la duree de reaction correcte) On ajoute
2,3 mi (0,03 mole) de thionyl chloride a 1,98 g (0,01 mole) de
carnitine et on maintient le melange de reaction resultant sous
agitation a la temperature ambiante pendant 24 h On chasse par
distillation l'exces de thionyl chloride et on lave le residu brut par
l'ethyl ether anhydre en obtenant ainsi un produit solide ayant un
point de fusion de 217-218 C.
T.L C (CHC 13/CH 30 H/H 20/NH 40 H 55:35:5:5) Rf 0,2 Spectre de RMN
(solvant D 20), 8 7,2-6,2 (2 H, m, -CH=CH-); 4,2 (2 H, d, and
#x003E;-CH 2-); CH 3, 2 (9 H, s, C t-) CH 3 Comme le montre la T L C
et le spectre de RMN, le acidde la carnitine ne se forme pas dans ces
conditions de reaction Au contrairchloride, il se produit une
deshydratation avec c H 3 formation de crotonoylbetatne CH l-CH
-CH=CH-COOH.
3/2 CH 3
2510559 '
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede pour la fabrication du acidde la carnitine chloride,
caracterise en ce que l'on effectue la chloruration de la carnitine
avec un agent de chloruration choisi parmi le thionyl chloride, le
dichloromethylether et le oxalyl chloride a la temperature ambiante
pendant des durees de reaction comprises entre environ 1 h 30 min et
12 h.
2 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que le rapport
molaire carnitine/agent de chloruration est compris entre 1:1 et 1:3.
? ?
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