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[5][_]
Molecule
(26/ 81)
[6][_]
hydrochloride
(11)
[7][_]
water
(11)
[8][_]
1-CHLORO-3-DIMETHYL-AMINOPROPANE
(9)
[9][_]
BENZYDAMINE
(6)
[10][_]
n-hexane
(6)
[11][_]
ISOBUTANOL
(5)
[12][_]
xylene
(4)
[13][_]
PROPANE
(3)
[14][_]
1-BENZYL-3-DIMETHYLAMINOPROPOXY-1H-INDAZOLE
(3)
[15][_]
ethanol
(3)
[16][_]
benzydamine hydrochloride
(3)
[17][_]
sodium
(2)
[18][_]
1-benzyl-3-hydroxy-1H-indazole
(2)
[19][_]
DES
(1)
[20][_]
coniine hydrochloride
(1)
[21][_]
pentane
(1)
[22][_]
heptane
(1)
[23][_]
cyclohexane
(1)
[24][_]
Cl
(1)
[25][_]
1-chloro-3-hydrochloride
(1)
[26][_]
dimethylamino-propane
(1)
[27][_]
aminopropane
(1)
[28][_]
n-BUTANOL
(1)
[29][_]
dimethylamine
(1)
[30][_]
propoxy-1H-indazole
(1)
[31][_]
hydroxy-1H-indazole
(1)
[32][_]
Physical
(30/ 36)
[33][_]
10 ppm
(4)
[34][_]
0,05 Torr
(2)
[35][_]
50 ml
(2)
[36][_]
100 ml
(2)
[37][_]
0-500 ppm
(1)
[38][_]
500 ppm
(1)
[39][_]
50 ppm
(1)
[40][_]
2 percent
(1)
[41][_]
95 percent
(1)
[42][_]
150 ppm
(1)
[43][_]
0,5 percent
(1)
[44][_]
1 h
(1)
[45][_]
20-30 ppm
(1)
[46][_]
765 Torr
(1)
[47][_]
15 g
(1)
[48][_]
6,5 g
(1)
[49][_]
10 ml
(1)
[50][_]
2 h
(1)
[51][_]
2 g
(1)
[52][_]
de 2 g
(1)
[53][_]
4 h.
(1)
[54][_]
20 g
(1)
[55][_]
4 ml
(1)
[56][_]
5 percent
(1)
[57][_]
15,5 g
(1)
[58][_]
73,6 percent
(1)
[59][_]
4-5 ml
(1)
[60][_]
15,2 g
(1)
[61][_]
72,1 percent
(1)
[62][_]
20 percent
(1)
[63][_]
Generic
(5/ 7)
[64][_]
salt
(3)
[65][_]
sodium salts
(1)
[66][_]
indazolones
(1)
[67][_]
cycloaliphatic
(1)
[68][_]
alcohol
(1)
[69][_]
Gene Or Protein
(4/ 6)
[70][_]
Etre
(3)
[71][_]
Est-a
(1)
[72][_]
Peb
(1)
[73][_]
Rela
(1)
[74][_]
Substituent
(5/ 5)
[75][_]
6-chloro
(1)
[76][_]
3-hydroxyl
(1)
[77][_]
1-chloro
(1)
[78][_]
1-benzyl-3-dimethylamino
(1)
[79][_]
1-benzyl
(1)
[80][_]
Company Reg No.
(1/ 2)
[81][_]
Pf 159
(2)
[82][_]
Disease
(1/ 1)
[83][_]
Medi
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510570A1
Family ID 1506676
Probable Assignee Aziende Chimiche Riunute Angel
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PREPARATION DE LA BENZYDAMINE
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE PERFECTIONNE D'ENLEVEMENT DES
RESIDUS FINALS DU 1-CHLORO-3-DIMETHYL-AMINOPROPANE A PARTIR D'UN
MELANGE DUDIT PROPANE AVEC LE
1-BENZYL-3-DIMETHYLAMINOPROPOXY-1H-INDAZOLE (BENZYDAMINE).</P><P>SELON
CE PROCEDE, ON TRAITE LEDIT MELANGE AVEC EN PRATIQUE ENVIRON 20 EN
POIDS DE VAPEUR.</P><P>LE PROCEDE PERMET D'OBTENIR UN PRODUIT DE
GRANDE PURETE.</P>
Description
_________________________________________________________________
2 1057 O
La benzydamine est le hydrochloride du
1-benzyl-3-dimethylaminopropoxy-1H-indazole (I) (C A S.
Reg N 41 533-84-0) et est utilisee comme agent anti- inflammatoire
general et local en Europe occidentale et dans plusieurs autres pays
tant en therapeutique humaine qu'en therapeutique animale.
N N/-N
I II
Ce compose est prepare selon le procede decrit pour son analogue
6-chloro dans le brevet americain N 3 318 905 (c'est-a-dire en faisant
reagir un exces du 1-chloro-3-dimethylaminopropane avec le sel de
sodium du
salt
1-benzyl-3-hydroxy-1H-indazole dans le xylene au reflux).
Selon le brevet americain N 3 318 905 cite, on refroidit le melange
reactionnel, on le lave a l'water puis on retire le solvant.
On distille le residu visqueux ainsi obtenu pour donner la base (I)
(Peb 160 C/0,05 Torr).
Comme dans l'alcoylation des sodium salts de 1-substitue-3-hydroxyl
Hindazole une faible quantite des 1-substituees-2-alcoyle-indazolones
(II) isomeriques se i 57 O forme (J Med Chem 9, 38, 1966), dans cette
distillation on retire a la fois les impuretes a bas point
d'ebullition, comme tetes, et les impuretes mentionnees ci-dessus,
comme queues. On transforme alors cette base ainsi purifiee en le
hydrochloride correspondant, en utilisant des procedes classiques, et
on la recristallise a partir de solvants appropries. Dans la pratique
industrielle il s'est-revele que la distillation de la base n'etait
pas commode tant du point de vue economique a cause de la pression
reduite inhabituelle qui serait necessaire pour eviter une decompo-
sition que parce qu'il est impossible dans le temps requis pour la
distillation industrielle d'eviter une decomposition legere mais
detectable provoquant une perte de produit meme si l'on travaille a
0,05 Torr.
On a trouve que l'on peut utiliser-le residu visqueux brut mentionne
sans distillation pour obtenir (I) - coniine hydrochloride On peut
proceder a cette operation en dissolvant le residu dans le n-hexane ou
des solvants ali- phatiques ou cycloaliphatic similaires, comme le
pentane, l'heptane, le cyclohexane ou des melanges de paraffine ou de
cycloparaffine en C 5 a C 10, o l'impurete isomerique est insoluble,
et en ajoutant de l'H Cl gazeux a la solution, puis en recueillant le
hydrochloride brut et en le recris- tallisant a partir de l'ethanol ou
a partir d'un autre alcoholinferieur quelconque.
Mais le hydrochloride ainsi obtenu comporte une presence de 30 0-500
ppm de 1-chloro-3-hydrochloride- dimethylamino-propane comme le montre
l'analyse par chroma- tographie en phase gazeuse.
La presence de cette impurete, qui est un agent alcoylant, rend le
produit inapproprie a l'application medi- cale Il est certes bien
connu que l'on soupconne les substances alcoylantes d'etre
carcinogenes On a essaye sans succes de diverses manieres d'eviter cet
inconvenient Tout d'abord on a etudie les effets d'une seule
recristallisation a partir de plusieurs solvants anhydres ou aqueux
sur un echantillon de benzydamine hydrochloride contamine par
500 ppm de ladite impurete.
Le tableau suivant montre les resultats obtenus.
On a alors etudie les effets produits par des recristallisations
repetees Apres 5 recristallisations a partir de l'ethanol on a obtenu
le chlorhydrate de (Ihydrochloride toujours contamine par 50 ppm de la
meme impurete.
Cette quantite s'est revelee encore trop elevee pour etre acceptee De
plus, ce procede a pris trop long- temps et a considerablement reduit
le rendement final Plu- sieurs lavages a l'water du residu brut de la
base (I) se sont egalement reveles des echecs car le
1-chloro-3-dimiethyl- aminopropane a presente un coefficient de
partage eleve entre la solution sylenique de (I) et l'water.
SOLVANT IMPURETE (ppm) Dans le produit dans le produit de depart final
ISOBUTANOL contenant 2 percent d'H 20 500 186 ISOBUTANOL contenant
percent d'H 20 500 85 n-BUTANOL 500 280
ETHANOL A 95 percent 500 158
251 0570.
En fait egalement apres 20 lavages de la base brute avec -un volume
d'water egal a 1/10 e du poids de la base, le hydrochloride obtenu
s'est revele a chaque fois contenir une quantite inacceptable (environ
150 ppm) de l'impurete Dans un autre effort on a ajoute a la solution
xylenique de la base de benzydamine brute une certaine quantite
(environ 0,5 percent) de dimethylamine et on fait refluer ce melange
pendant environ 1 h afin de detruire l'exces de
1-chloro-3-dimethylaminopropane.
Apres cette operation, le lavage du melange xylenique et le traitement
normal (en evitant la distilla- tion), on a obtenu un benzydamine
hydrochloride qui etait toujours contamine par 20-30 ppm de l'agent
alcoylant.
Finalement on a trouve que, bien que le
1-chloro-3-dimethylaminopropane soit bien soluble dans l'water et que
son point d'ebullition soit superieur a celui de - l'water (134-5
C/765 Torr) (B 1 4, 148), on peut l'enlever facilement et completement
simplement en traitant la base brute avec de la vapeur avant ou apres
extraction au n- hexane. Pour etre plus clair, on fait barboter la
vapeur dans le residu brut; on condense une certaine quantite de
vapeur dans le reacteur et cette quantite est plus en rela- tion avec
la geometrie et les caracteristiques thermiques du reacteur qu'avec la
quantite de base libre a purifier.
Une autre quantite est distillee et condensee dans le refri- gerateur
Afin d'obtenir une base a partir de laquelle il soit possible
d'obtenir un hydrochloride contenant une quan- tite de l'impurete
inferieure a la limite de sensibilite du procede analytique employe
(10 ppm), il suffit de recueillir dans le distillat une quantite
d'eau-egale a 1/5 e du poids de la base brute a purifier.
Dans la pratique industrielle on optimise cette quantite selon la
quantite de la base brute a traiter et les caracteristiques du
reacteur; mais si une telle water est trop faible, la purification est
inadequate; d'un autre cote si elle est trop importante il y a
deperdition inutile d'energie pour produire la vapeur Ce procede de
purification se revele, en pratique industrielle, plutit avantageux
parcequ'il n'est pas couteux en temps, et entrai- ne une perte minimum
du produit desire dans la recristal- lisation finale seulement.
Exemple I
On met en suspension le sodiumsalt du 1-benzyl-3-hydroxy-1H-indazole
(15 g) dans le xylene (130:ml).
On ajoute rapidement une solution de 1-chloro-3-dimethyl-aminopropane
(6,5 g) dans 10 ml de xylene On ajoute encore, apres avoir chauffe
pendant 2 h, 2 g de la meme chlorobase provenant de la meme solution
xylenique On ajoute une troisieme fraction de 2 g apres un intervalle
d'l h et on fait refluer le melange pendant encore 4 h. Au bout de ce
temps on refroidit le melange, on le lave 3 fois avec a chaque fois 50
ml d'water, et on enleve le xylene par distillation.
On fait barboter de la vapeur dans le residu brut (20 g) jusqu'a
enlever 4 ml d'water par distillation.
Apres refroidissement on ajoute au melange restant du n-hexane (100
ml) On enleve la phase aqueuse et on filtre la solution d'hexane apres
traitement avec du charbon de bois. On fait alors barboter du gaz
chlorhydrique dans la solution d'hexane jusqu'a atteindre p H 3 On
recueille le hydrochloride precipite par succion et on le
recristallise avec de l'isobutanol contenant 5 percent d'H 20.
On obtient 15,5 g (rendement 73,6 percent) de chlo- benzydamine (Pf
159,5 C sur Mettler F P 5) Une analyse par chromatographie en phase
gazeuse ne revele pas de presence de 1-chloro-3-dimethyl-aminopropane
(sensibilite du procede = 10 ppm).
Exemple II
On ajoute du n-hexane (100 ml) au residu brut tel qu'obtenu dans
l'exemple I, on separe la phase organi- que, on retire le solvant et
on traite le residu avec de la vapeur jusqu'a ce qu'on recueille 4-5
ml d'water.
Apres distillation a la vapeur on decante l'water a partir du residu
que l'on dissout dans l'isobutanol (50 ml), et on ajoute a la solution
une hydrochloric acid concentre approprie pour obtenir p H 3 On
recueille le hydrochloride precipite par succion et on le lave avec de
l'isobutanol: on obtient 15,2 g (rendement 72,1 percent) de
benzydamine hydrochloride (Pf 159,3 C sur Mettler F P 5).
Une analyse par chromatographie en phase gazeuse ne revele pas de
presence de 1-chloro-3-dimethylaminopropane (sensi- bilite de la
methode = 10 ppm) -
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Perfectionnement dans le procede d'enlevement des residus finals du
1-chloro-3-dimethylaminopropane a partir d'un melange dudit propane
avec le 1-benzyl-3-dimethylaminopropoxy-1H-indazole (benzydamine) dans
lequel on traite ledit melange avec en pratique environ 20 percent en
poids de vapeur.
2 1-benzyl-3-dimethylaminohydrochloride- propoxy-1H-indazole obtenu a
partir de la condensation du 1-chloro-3-dimethylaminopropane avec un
1-benzyl-salt- hydroxy-1H-indazole ayant 10 ppm ou moins dudit propane
comme impurete.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [86][_]
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any discovery (or vertical marker) when you mouse over
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