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[5][_]
Molecule
(62/ 162)
[6][_]
hydrochloride
(14)
[7][_]
acetamide
(13)
[8][_]
phenol
(8)
[9][_]
CONH
(7)
[10][_]
acetone
(6)
[11][_]
water
(6)
[12][_]
OH
(5)
[13][_]
chloride
(5)
[14][_]
epichlorohydrin
(4)
[15][_]
thienyl-acetic acid
(4)
[16][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane
(4)
[17][_]
2-propanol
(4)
[18][_]
isoprenaline
(4)
[19][_]
thiophene
(3)
[20][_]
-CH
(3)
[21][_]
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane
(3)
[22][_]
t-Bu
(3)
[23][_]
tertbutylamine
(3)
[24][_]
hydrogen
(2)
[25][_]
NH-R
(2)
[26][_]
benzyl-trimethyl-ammonium chloride
(2)
[27][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenol
(2)
[28][_]
2-cyano-4-aminophenol
(2)
[29][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenol
(2)
[30][_]
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenol
(2)
[31][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane
(2)
[32][_]
propane
(2)
[33][_]
CH=CH
(2)
[34][_]
methanol
(2)
[35][_]
acetic acid
(2)
[36][_]
chloroform
(2)
[37][_]
sodium carbonate
(2)
[38][_]
ether hydrochloric
(2)
[39][_]
isopropylamine
(2)
[40][_]
amino-2-propanol
(2)
[41][_]
1-1-hydrochloride
(2)
[42][_]
Hg
(2)
[43][_]
CF
(1)
[44][_]
DES
(1)
[45][_]
phenoxyhydroxypropylamine
(1)
[46][_]
CO
(1)
[47][_]
CIH
(1)
[48][_]
methane
(1)
[49][_]
N-acetylglutamic
(1)
[50][_]
4-toluene
(1)
[51][_]
4-aminophenol
(1)
[52][_]
3-thienyl-acetic acid
(1)
[53][_]
2,2-acetamide
(1)
[54][_]
2-allyl-4-aminophenol
(1)
[55][_]
trimethyl-ammonium chloride
(1)
[56][_]
isopropanol
(1)
[57][_]
phenoxyl-3-tertbutylamino-2-propanol
(1)
[58][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropylamino-2-propanol
(1)
[59][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutylamino-2-propanol
(1)
[60][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropylamino-2-propanol
(1)
[61][_]
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutylamino-2-propanol
(1)
[62][_]
mebubarbital sodium
(1)
[63][_]
oxygen
(1)
[64][_]
suspen
(1)
[65][_]
-H
(1)
[66][_]
aminophenol
(1)
[67][_]
triethylamine
(1)
[68][_]
Generic
(18/ 53)
[69][_]
ether
(8)
[70][_]
halogen
(7)
[71][_]
radical
(6)
[72][_]
acids
(6)
[73][_]
nitrile
(5)
[74][_]
addition salts
(5)
[75][_]
alkyl
(3)
[76][_]
alcohols
(2)
[77][_]
desaminophenols
(2)
[78][_]
HYDROXYPROPYLAMINES
(1)
[79][_]
heterocycle
(1)
[80][_]
lower alkyl
(1)
[81][_]
acid addition salts
(1)
[82][_]
AMINOPHENOLS
(1)
[83][_]
4-(thienyl-acetamido)phenoxyl-hydroxypropylamines
(1)
[84][_]
amine
(1)
[85][_]
mineral acid
(1)
[86][_]
hydrochloric acids
(1)
[87][_]
Physical
(41/ 48)
[88][_]
2 N
(2)
[89][_]
26 g
(2)
[90][_]
5 h
(2)
[91][_]
de 10 ml
(2)
[92][_]
50 ml
(2)
[93][_]
3 g
(2)
[94][_]
10 ml
(2)
[95][_]
de 27,3 g
(1)
[96][_]
350 ml
(1)
[97][_]
de 16,4 g
(1)
[98][_]
19 g
(1)
[99][_]
27,3 g
(1)
[100][_]
16,4 g
(1)
[101][_]
32,5 g
(1)
[102][_]
17,5 g
(1)
[103][_]
16,2 g
(1)
[104][_]
de 19 g
(1)
[105][_]
1,5 g
(1)
[106][_]
14 g
(1)
[107][_]
23 g
(1)
[108][_]
148-150 o C.
(1)
[109][_]
13,2 g
(1)
[110][_]
11,5 g
(1)
[111][_]
de 8 g
(1)
[112][_]
5,3 g
(1)
[113][_]
de 4 g
(1)
[114][_]
2,3 g
(1)
[115][_]
8 g
(1)
[116][_]
5,2 g
(1)
[117][_]
7,2 g
(1)
[118][_]
4 g
(1)
[119][_]
11 g
(1)
[120][_]
15 ml
(1)
[121][_]
9 g
(1)
[122][_]
30 mg/kg
(1)
[123][_]
0 mg
(1)
[124][_]
de 1 ml
(1)
[125][_]
100 g
(1)
[126][_]
200 mm Hg
(1)
[127][_]
128 mg kg-1
(1)
[128][_]
1 s
(1)
[129][_]
Substituent
(21/ 25)
[130][_]
2-cyano
(3)
[131][_]
isopropyl
(2)
[132][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)
(2)
[133][_]
4-(THIENYL-ACETAMIDO)PHENOXY
(1)
[134][_]
allyl
(1)
[135][_]
methoxy
(1)
[136][_]
amino
(1)
[137][_]
triethyl
(1)
[138][_]
cyclohexyl
(1)
[139][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)
(1)
[140][_]
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)
(1)
[141][_]
benzyl
(1)
[142][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxy
(1)
[143][_]
phenoxyl
(1)
[144][_]
(thienyl-acetamido)phenoxyl
(1)
[145][_]
thienyl-acetamido
(1)
[146][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropylamino
(1)
[147][_]
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropyl
(1)
[148][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutyl
(1)
[149][_]
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl
(1)
[150][_]
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutylamino
(1)
[151][_]
Gene Or Protein
(11/ 17)
[152][_]
Etre
(5)
[153][_]
Sul
(2)
[154][_]
TDH
(2)
[155][_]
DANS
(1)
[156][_]
CES
(1)
[157][_]
Tre
(1)
[158][_]
RPP
(1)
[159][_]
ZHD
(1)
[160][_]
IDH 1
(1)
[161][_]
IDH
(1)
[162][_]
Mgk-1
(1)
[163][_]
Organism
(2/ 7)
[164][_]
rats
(6)
[165][_]
P III
(1)
[166][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[167][_]
ANTI-HYPERTENSIVE
(2)
[168][_]
excipient
(1)
[169][_]
Disease
(2/ 2)
[170][_]
Alcoholic
(1)
[171][_]
Hypertension
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510573A1
Family ID 5108766
Probable Assignee Carpibem
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title (2-SUBSTITUE 4-(THIENYL-ACETAMIDO)PHENOXY)
HYDROXYPROPYLAMINES, LEUR PREPARATION, LEUR UTILISATION EN
THERAPEUTIQUE, ET NOUVEAUX INTERMEDIAIRES
Abstract
_________________________________________________________________
1. Compounds characterized in that they respond to the general
formula: see diagramm: EP0071535,P34,F1 in which - the acetamide
function may be in -2 or -3 position over the thiophene heterocycle, -
X is a halogen atom, an allyl, methoxy or nitrile group, and may be
hydrogen only in the case where Y is a halogen, - Y is generally
hydrogen but may be a halogen, - R is a straight or branched lower
alkyl radical in C1 -C6, and their acid addition salts.
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX COMPOSES DE FORMULE
(CF DESSIN DANS BOPI)
ON PREPARE CES COMPOSES A PARTIR DES AMINOPHENOLS CORRESPONDANTS.
LES COMPOSES DE FORMULE (1) PRESENTENT UNE ACTIVITE P-BLOQUANTE ET
ANTI-HYPERTENSIVE.
Description
_________________________________________________________________
l 2-substitue 4-(thienyl-acetamido)phenoxyl-hydroxypropylamines, leur
preparation, leur utilisation en therapeutique; et nouveaux
intermediaires. La presente invention concerne, en tant que produits
industriels nouveaux, les derives de la phenoxyhydroxypropylamine
de formule generale (I) et leurs addition salts d'acidsElle con-
cerne egalement le procede de preparation desdits produits et leur
application en therapeutique Elle concerne en outre les composes
intermediaires nouveaux permettant la synthese desdits produits.
Les nouveaux composes selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble
constitue par: a) les composes de formule generale (I):
X
CH 2-CONH / CH 2 -CH-CH 2 NH-R (I)
is OH dans laquelle:
la fonction acetamide peut etre en position -2 ou -3 sur l'hete-
rocycle thiophene,
X represente un halogen, un groupement allylique ou un groupe-
ment nitrile, R represente un radical alkyl inferieur, de preference
le
radical terbutyle ou isopropyl.
Le terme alkyl inferieur designe un radical ayant
1 a 6 atomes de carbonelineaire ou ramifie.
b) Beurs addition salts d'acides.
Les composes de formule (I) selon l'invention sont synthetises par
action d'une base NH 2 R, R etant defini comme ci-dessus,
sur un compose de formule (II) sans solvant ou dans un solvant orga-
nique usuel, principalement les alcohols, a une temperature comprise
entre 20 et 150 C.
X CH 2 CO Ni / O CIH -C Hi-CH (II)
2 2 \ / 2 (
Dans la formule (II), X est defini comme ci-dessus.
D'une facon generale, les composes de formule (II) peuvent etre
obtenus par reaction d'un phenol de formule (III) avec
une epihalogenhydrine par exemple l'epichlorohydrin ou l'epibromhy-
drine, le phenol de formule (III) etant prealablement metalle par des
agents usuels de metallation tels que la soude, la potasse, un
methylate, un ethylate, etc, en milieu hydroalcoolique ou alcoholic a
temperature ambiante Toutefois, ces procedes connus donnent de
faibles rendements et des produits de qualite mediocre.
C'est pourquoi la demanderesse a decouvert et mis au point un procede
consistant a faire reagir le phenol de formule (III) avec un
excesd'epichlorohydrin en presence d'un catalyseur tel que le
benzyl-trimethyl-ammonium chloride a une temperature de 110 a C; ce
procede donne de tres bons rendements et des produits
cristallises et parfaitement definis.
X
X
CCH 2-CONH O (III)
Dans la formule (III), X est defini comme ci-dessus.
Les composes de formule (III) sont synthetises par action du chlorure
dechloridel'thienyl-acetic acid correspondant sur desaminophenols de
formule (IV) soit en presence du double d'amino
phenol soit en presence d'une base telle que par exemple la triethyl-
amine dans un solvant usuel comme l'acetone.
X
H 2 N OH (IV)
Dans la formule (IV), X est defini comme ci-dessus.
Les addition salts d'acidsdes composes de formule -
(I) peuvent etre obtenus par reaction avec un mineral acid ou orga-
nique, selon une methode connue en soi Parmi les acidsutilisables
a cet effet, on peut notamment citer les hydrochloric acids, bromhy-
drique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succinique, methane sul-
fonique, cyclohexyl sulfamique, formique, aspartique, glutamique,
Nacetyl aspartique, N-acetylglutamic, ascorbique, maleique,
malique, fumarique, lactique, benzotque, cinnamique, 4-toluene sul-
fonique Selon l'invention, les nouveaux composes sont doues
d'activites pharmacologiques interessantes et peuvent etre utiles en
therapeutique comme agent bloqueur cardi Qselectif beta-adrenergique,
et antihypertenseur On propose donc des compositions therapeutiques
utiles notamment pour le traitement des affections cardiovasculaires
caracterisees en ce qu'elles renferment, en association avec un
excipient physiologiquement acceptable, au moins un compose de formule
(I) ou l'un de ses addition salts d'acides non toxiqueacids.
L'invention concerne en outre les produits inter-
diaires nouveaux.
D'autres caracteristiques et avantages de l'invention seront mieux
compris and la lecture qui va suivre de quelques exemples
de preparation nullement limitatifs mais donnes a titre
d'illustration.
Le tableau I ci-apres donne la formule developpee de certains composes
exemplifies.
Exemple 1
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenol.
formule (III) X = CN, acetamide en 2 A une solution de 27,3 g de
2-cyano-4-aminophenol dans 350 ml d'acetone on ajoute goutte a goutte
sous bonne agitation une solution de 16,4 g du chlorure
dechloridel'2-thienyl-acetic acid dans ml d'acetone Apres la fin de
l'addition le melange reactionnel est agite encore durant 4 heures
puis laisse au repos une nuit Le 2-cyanohydrochloride 4-aminophenol
qui a precipite-est essore,
soigneusement lave a l'acetone puis le filtrat acetonique est concen-
tre sous vide Le residu obtenu est repris par de l'water glacee addi-
tionnee d'hydrochloric acid normal sous bonne agitation -Les cris-
taux formes sont essores, soigneusement laves A l'water puis a
l'etheret seches On obtient ainsi 19 g de
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)
phenol sous forme de cristaux de point de fusion 150 C.
Exemple 2
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenol.
formule (III) X = CN, acetamide en 3
Selon le mode operatoire de l'exemple 1 mais-en utili-
sant 27,3 g de 2-cyano-4-aminophenol et 16,4 g du chlorure
dechloridel'3-thienyl-acetic acid on obtient 26 g de
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)
phenol sous forme de cristaux de point de fusion 105-108 C.
Exemple 3
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenol.
formule (III) X = CH-C= 2,2-acetamide en 2
Selon le mode operatoire de l'exemple 1 mais en utili-
sant 32,5 g de 2-allyl-4-aminophenol et 17,5 g du chlorure
dechloridel'2-thienyl-acetic acid on obtient 16,2 g de
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)
phenol sous forme de cristaux de point de fusion 106-109 C.
Exemple 4
3-l 2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane.
formule (II) X = CN, acetamide en 2 On porte sous agitation a 110 C un
melange de 19 g de 2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenol prepare a
l'exemple 1 et de
ml d'epichlorohydrin On ajoute ensuite au melange 1,5 g de benzyl-
trimethyl-ammonium chloride et la reaction est portee au reflux durant
min Le melange reactionnel est ensuite refroidi autour de 60 C et
additionne d'water a 60 C Le produit cristallise alors Les cristaux
sont essores, soigneusement laves a l'etheret seches Oa recupere ainsi
14 g de 3-l 2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxy
propane sous forme de cristaux de point de fusion 119-121 C.
Exemple 5
3-l 2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane.
formule (II) X = CN, acetamide en 3
Selon le mode operatoire de l'exemple 4 mais en utili-
sant 26 g de 2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenol prepare a l'exemple
2 on obtient 23 g de 3-l
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane sous forme de
cristaux de point de fusion 148-150 o C.
Exemple 6
3-l 2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane.
formule (II) X = CH 2-CH=CH 2 acetamide en 2
Selon le mode operatoire de llexemple 4 mais en utili-
sant 13,2 g de 2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenol prepare a
l'exemple 3 On obtient 11,5 g de 3-l
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane sous forme de
cristaux de point de fusion
-950 C.
Exemple 7
Chlorhydrate de 1-hydrochloride 2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)
'phenoxyl 3-terbu-
tylamino 2-propanol.
formule ( 1) R; X CN; acetamide en 2 (t-Bu) On porte au reflux durant
5 h une solution de 8 g de 3-l 2-cyano 4-( 2
(thienyl-acetamido)phenoxyl 1, 2-dpoxy propane prepare a l'exemple 4
et de 10 ml de tertbutylamine dans 50 ml de methanol Le melange
reactionnei est ensuite concentre sous vide, repris par un melange
d'water et de glace et acidifie par de l'acetic acid Les produits
neutres sont extraits a l'etheret la phase aqueuse est
alcalinisee a froid par une solution de soude normale Apres extrac-
tion au chloroform que l'on seche sur sodium carbonate, filtre
et evapore, on recupere un residu qui est dissous dans l'isopropanol.
Par addition d'ether hydrochloric jusqu'a p H acide a cette solution
isopropanoliquacid, on observe la formation de cristaux qu'on laisse
developper et qu'on essore, lave soigneusement a l'etheret qu'on
seche On recupere ainsi 5,3 g du chlorhydrate de 1-hydrochloride
2-cyano 4-( 2-
thienyl-acetamido) phenoxyl-3-tertbutylamino-2-propanol sous forme de
cristaux de point de fusion 174-177 C.
Exemple 8
1-l 2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropylamino 2-pro-
panol (base et hydrochloride).
formule (I) R = X =; acetamide en 2 (i Pr) On porte au reflux durant 5
h une solution de 4 g de 3-l
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane prepare
a l'exemple 4 et de 10 ml d'isopropylamine dans 50 ml de methanol.
Le melange reactionnel est ensuite concentre sous vide, repris par
un melange d'water et de glace et acidifie par de l'acetic acid.
Les produits neutres sont extraits a l'etheret la phase aqueuse est
alcalinisee a froid par une solution de soude normale Apres extrac-
tion au chloroform que l'on seche sur sodium carbonate, filtre
2 10573
et evapore, on recupere un residu qui cristallise dans l'etherLes
cristaux sont essores et laves a l'etherpuis seches On recupere
ainsi 3 g de 1-l 2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropyl-
amino-2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 122 'C *
hydrochloride. Ces 3 g de cristaux sont dissous dans l'acetone et
additionnes d'ether hydrochloric jusqu'a p Il acidLes cristaux formes
sont essores, laves a l'acetone pui$ a l'etheret seches On obtient 2,3
g de chlorhydrate de 1-hydrochloride
2-cyano-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropylamino-2-propanol
sous forme de cristaux de point
de fusion 152-153 C.
Exemple 9
1-1-hydrochloride 2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutyl-
amino-2-propanol.
formule (I) R = X = CN; acetamide en 3 (t-Bu)
Selon le mode operatoire de l'exemple 7 mais en utili-
sant 8 g de 3-l
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane prepare a
l'exemple 5 et 10 ml de tertbutylamine on recupere 5,2 g du
chlorhydrate de 1-hydrochloride
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutylamino-2-propanol
sous forme de cristaux de point de fusion
177-180 C.
Exemple 10
1-1-hydrochloride 2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl 3-isopro-
pylamino 2-propanol.
Formule (I) R =; X = CN; acetamide en 3 (i Pr)
Selon le mode operatoire de l'exemple 7 mais en utili-
sant 7,2 g de 3-l
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane prepare a
l'exemple 5 et 10 ml d'isopropylamine on recupere,4 g du chlorhydrate
de 1-hydrochloride
2-cyano-4-(3-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-isopropylamino-2-propanol
sous forme de cristaux de point de fusion
164-167 C.
Exemple 11
1-l
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutylamino-2-propanol.
formule (I) R + X CH 2-CH=CH 2 acetamide en 2 2 CH 2; acetamnide en 2
(tBu) Selon le mode operatoire de l'exemple 8 mais en utili- sant 11 g
de 3l 2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-1,2-epoxypropane prepare
and l'exemple 6 et 15 ml de tertbutylamine On obtient 9 g de 1-l
2-allyl-4-(2-thienyl-acetamido)phenoxyl-3-tertbutylamino
2-propanol sous forme de cristaux de' point de fusion 92-94 C.
ACTIVITE G BLOQUANTE
METHODE
Des chiens tout-venants, males ou femelles, sont
anesthesies au mebubarbital sodium ( 30 mg/kg LVU) et ventiles arti-
ficiellement par une pompe Pesty RPP Ils sont supplementes en oxygen.
On mesure: la pression carotidienne systolique et diastolique,
la force contractile du myocarde.
Les signaux sont amplifies et enregistres sur Dynograph Beckman.
L'activite 9 bloquante adrenergique a ete etudiee vis-
a-vis des effets 1 (agumentation de la force contractile du myocarde)
et des effets 2 (diminution de la pression arterielle diastolique)
de l'isoprenaline administree par voie intraveineuse.
On calcule le pourcentage d'inhibition des effets Pl et des effets P 2
de l'isoprenaline en fonction des doses (mg kg IV)
des differents exemples.
Les exemples sont injectes dans la veine saphene aux doses (exprimees
en base) de: O 001, O 003, 0 01, O 1, 1 O et 4 O ou 8 0 mg kg
RESULTATS
Les tableaux II et III ci-apres resument les pourcentages d'inhibition
des effets Pl et 32 de l'isoprenaline pourles differents
exemples.
ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE
METHODE
Des rats males ages de 13 a 21 semaines presentant une hypertension
spontanee genetiquement transmissible (souche OKAMOTO
provenance IFFA CREDO),sont places dans une enceinte thermostatee -
A 38 C Les rats sont laisses en situation libre La pression arte-
rielle est mesuree par un sphygmomanometre Narco Biosystem Un manchon
est place a la base de la queue et un-detecteur enregistre O 10 le
pouls en aval du manchon Celui-ci est gonfle jusqu'a suppression du
pouls, il est ensuite progressivement degonfle La pression mesuree a
la reprise des battements cardiaques est la pression arterielle
systolique On calcule la frequence cardiaque a partir de l'enregis-
trement du pouls arteriel Les produits a etudier sont mis en suspen-
sion et administres par voie orale sous un volume de 1 ml pour 100 g
de poids corporel Les mesures sont repetees a intervalles reguliers.
RESULTATS
Les valeurs moyennes avant traitement pour les diffe-
rents lots de rats sont pour la pression arterielle systolique de 190
a 200 mm Hg et pour la frequence cardiaque de 305 a 350 battements
par minute.
Le tableau IV ci-apres donne la moyenne des variations
de la pression systolique (mm Hg), de la frequence cardiaque (batte-
ments/minute) et les ecarts type a la moyenne, obtenus 1 heure, 3
heures et 5 heures apres administration orale.
CONCLUSION
Les produits des differents exemples presentent une activite /1
bloquante, ils sont remarquables par leur selectivite cardiaque et par
leur puissance d'activite (exemple 7 hydrochloride et exemple 9
hydrochloride) Ils sont peu toxiques,les doses lethales (DL 100) sont
superieures a 128 mg kg-1 par voie intraperitoneale
chez le rat.
% HO z 1 z
+ HN ' IID-HD-IID
pn fl filb v- M ty 1 LL:aldwaxa
VO-EOLS
HO 1 z zz-ZOLS
LL-ZOLS
LO-Z Ot S
-ZO L 5
ai.plpxuaolq D
OL Z,T'd Wo XD 'a (-
aleapiqao Tq D
9 a Tdwaxa -
L -
TDH HO N-='D TDH 1
N -= D
n v a 7 9 v 1 HNOD ZHZ) s
1 1 1
"Ils HNOD ZHD Ji 1 s 0
1 1
HNO:)j Hz) ', -HNO -l Hl:) s c 1
-1111 OD-IHD
1 1 z IDH 1 + HN-HZ),14 D-HD i
HO 1
IDH ' "' PN 'HD HDIHD
1 l' HO 1 z + lit-IH'Z)-HD-HD O Doses en mg kg (voie intraveineuse)
EXEMPLES
NO O 001 o oo 3 O 01, O 1 1 O 4 o $ O
7 24 70 86 100 100 00
chlorhydra te
12 38 64 86 100
chloihydrate
22 74 91 100 100 100
hydrochloride
1 3 70 100 100 100
1 1
T A B L E A U
II Pourcentages d'inhibition des effets 13, de l'Isoprgnaline FI hb Vb
-b O t A Ili tg
T A E L E A U
Pourcentages d'inhibition des effets P III de l'Isoprenaline Doses en
mg kg (voie intraveineuse)
EXEMPLES 0 001 0 003 0 01 0 1 1 0 4 O 8 0
Chotydat 4 16 36 88 100 8 O o o o 16 100 hydrochloride_____ ____
9 O O 8 42 100 100
hydrochloride ________ il o O O 17 77 100 1- m %A w&#x003E;
T A BL water IV
Action antih X Rertens ive chez le ratg 6 neti Su LementhyEertendu Rat
OKAMOTO a l m = moyenne (sm) = ecart type a la moyenne r tn v'n M' C'4
mi Nombre de Pression systolique a (mm Hg) Frgqence cardiaque b
(battements/niinute EXEM Nobre Ed Doses T+ 1heure T+ 3 heuresT+ 5
heures T+ 1 heure T + 3 heures T + 5 heures rats par mgk-1 N' dose m
(Sm) M (Sm) m (Sm) M (Smi) m (Sm) m (Sm) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ vO _ _ _ _ _ ii 1328 -27 ( 4 5) 27 ( 4 8) -31 ( 4 9)+ 36 ( 3 6) + 29
( 3 9) + 25 ( 7 8)
chlorhy-
drate chlorhy 7 128 -39 ( 8 2) -31( 9 4) -25 ( 4 8)+ 31 ( 30 8) + 36 (
6 9) + 12 ( 12 8) d rate V
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I O N S
___________________________
1 Nouveaux composes caracterises en ce qu'ils repondent a la formule
generale:
CH 2-CONH CH -CH-CH -NH-R (I)
-H 2, 2
NS OH
dans laquelle:
la fonction acetamide peut etre en position -2 ou -3 sur l'hete-
rocycle thiophene, X represente un atome d'halogen, un groupement
allylique ou un groupement nitrile, et R represente un radical alkyl
inferieur en C 1-C 6, lineaire ou ramifie,
et leurs addition salts d'acides.
2 Nouveaux composes selon la revendication 1, caracte-
rises en ce que R represente le radical terbutyle ou isopropyl.
3 Procede de preparation des composes de formule (I) selon la
revendication 1 ou 2, caracterise en ce que l'on fait reagir une base
de formule NH 2 R, R etant tel que defini dans la revendication 1 ou
2, sur un compose de formule (II): X
CH 2-CONH O CH 2 CH ()
dans laquelle X est tel que defini dans la revendication 1 ou 2, sans
solvant ou dans un solvant organique usuel, de preference un alcohol,
a une temperature comprise entre 20 et 150 C.
4 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce que I'on fait
reagir un phenol de formule (III) X
C CH 2-CONH / (III)
dans laquelle X est tel que defini dans la revendication 1 ou 2, pour
obtenir le composd de formule II,
1 D 573
14- avec un exces d'epichlorohydrin en presence d'un catalyseur comme
le
benzyl-trimethyl-ammonium chloride a une temperature de 110 a 130 C.
Procede selon la revendication 4, caracterise en ce que le compose de
formule (III) est prepare par reaction du chlorure
dechloridel'thienyl-acetic acid correspondant sur desaminophenols de
formule (IV): X
H 2 N O OH
dans laquelle X est tel que defini dans la revendication 1 ou 2, soit
en presence du double d'aminophenol, soit en presence d'une base telle
que par exemple la triethylamine, dans un solvant usuel comme l'ace-
tone. 6 Nouveaux composes utiles comme intermediaires pour preparer
les composes selon la revendication 1, caracterises en ce qu'ils
repondent a la formule: X CH -CONH O CH -CH-CH (il) v CH 2 2 \O/ 2
dans laquelle X represente un atome d'halogen, un groupement allylique
ou un groupement nitrile.
7 Nouveaux composes utiles comme intermediaires pour preparer les
composes selon la revendication 1, caracterises en ce qu'ils repondent
a la formule: j' 3 CH 2-CONH OH (III) dans laquelle X represente un
atome d'halogen, un groupementallylique
ou un groupement nitrile -
8 Nouveaux medicaments utiles notamment commep-bloqueurs
antihypertenseurs, caracterises en ce qu'ils contiennent au moins un
compose selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
? ?
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