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Molecule
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water
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methanol
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chloroform
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glucose
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xylose
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butanol
(3)
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DES
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ethyleneglycol monomethyl ether
(2)
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I2
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acetone
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benzene
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I2IO
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IOO
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thymidine
(1)
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gnididin
(1)
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Generic
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ether
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diterpenoids
(4)
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phenols
(3)
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saccharides
(2)
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FLAVONOID
(1)
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epoxide
(1)
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alcohols
(1)
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aliphatic
(1)
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glycols
(1)
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acid
(1)
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Disease
(6/ 13)
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CANCERS
(5)
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AUTOIMMUNE DISEASES
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Alcoholic
(2)
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Metastases
(2)
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Eczemas
(1)
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Psoriasis
(1)
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Gene Or Protein
(5/ 12)
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Etre
(5)
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DANS
(4)
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CES
(1)
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HC1
(1)
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Bric
(1)
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Physical
(7/ 10)
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3 percent
(3)
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20 percent
(2)
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Rf 0,45
(1)
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2N
(1)
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5 mg/kg
(1)
[51][_]
de 5 ml
(1)
[52][_]
de 5cc
(1)
[53][_]
Organism
(1/ 8)
[54][_]
GNIDIA KRAUSSIANA
(8)
[55][_]
Polymer
(4/ 6)
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PEG 400
(3)
[57][_]
Polyethylene
(1)
[58][_]
Cellulose
(1)
[59][_]
Polyethyleneglycol 400
(1)
[60][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[61][_]
anticancer agent
(1)
[62][_]
immunostimulant
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510580A1
Family ID 7972934
Probable Assignee Ragot Jacqueline
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEL HETEROSIDE FLAVONIQUE EXTRAIT DU GNIDIA KRAUSSIANA,
UTILISABLE DANS LA SCLEROSE EN PLAQUES, LES AFFECTIONS AUTOIMMUNES ET
CERTAINES PROLIFERATIONS MALIGNES
EN Title FLAVONOID HETEROSIDE - OBTD. FROM GNIDIA KRAUSSIANA FOR
TREATMENT OF CANCERS AND AUTOIMMUNE DISEASES
Abstract
_________________________________________________________________
UN HETEROSIDE FLAVONIQUE, ISOLE DU GNIDIA KRAUSSIANA (THYMELACEE DE LA
SAVANA AFRICAINE), PRESENTE DES EFFETS IMMUNOMODIFICATEURS DE CES
EFFETS DE CYTOLYSE SPECIFIQUE SUR CERTAINES CELLULES MALIGNES.
IL PRESENTE UN GRAND INTERET THERAPEUTIQUE DANS LA SCLEROSE EN
PLAQUES.
IL EST EFFICACE DANS CERTAINES LEUCEMIES ET DANS CERTAINS CANCERS
SOLIDES.
LA PRESENTE INVENTION DECRIT LES MODES DE PREPARATION ET D'UTILISATION
DES EXTRAITS VEGETAUX CONTENANT CET HETEROSIDE.
A flavonic heteroside (I) obtained from roots of Gnidia kraussiana,
isolated ina pure state, is new. The genin of this heteroside has the
formula C16H1205 and its mol. wt. is 284. The saccharides from (I) are
glucose and xylose in the ratio 2:1. (I) is an anticancer agent and is
active against autoimmune diseases. In its prepn., roots of
G.Kraussians are ground and extracted with chloroform to eliminate
toxic diterpenoids having epoxide and etherfunctions between phenolic
rings. (I) may then be extracted, e.g. with methanol, and the product
purified.
Description
_________________________________________________________________
I - DESCRIPTION
Cristaux en forme de fines aiguilles, blanches a la lumiere naturelle
et presentant une fluorescence jaune vert en lumiere
U.V. Les solutions alcoholic presentent une fluorescence bleue intense
en lumiere U.V.
L'etude optique au microscope polarisant montre des fibres
generalement -aplaties, transparentes et incolores, presentant au
moins deux clivages
- un clivage longitudinal, facile, suivant le plan d' zplatissement;
- un clivage transversal, moins facile, perpendiculaire au precedent.
Ces cristaux sont biaxes positifs. Les valeurs des indices de
refraction principaux sont les suivants
- Np = I,590
- Nm = I,595 t 0,005
- Ng = I,670 d'ou une birefringence forte
Ng - Np = 0,0080
Ces cristaux sont
- Insolubles dans le chloroform, l'ether, l'acetone, l'ether de
petrolether, le benzene.
- Presque insolubles dans l'water froide.
- Solubles dans les alcohols aliphatic en proportion inverse de leur
PM (3 percent,dans le methanol a chaud); dans l'ethyleneglycol
monomethyl ether (12la froid; 20 percent *a chaud) dans les
polyethylene-glycols de 20polyethyleneglycols a 400 de PM (20 percent
*dans le
PEG 400 a chaud).
En chromatographie ascendante sur plaque de silice en couche mince,
dans le systeme butanol-methylcellosolve-chlorofDrme dans la
proportion 5:3:in on obtient une tache, identifiable par sa forte
fluorescence bleue sous les U.V., de Rf 0,45.
Structure moleculaire: la spectrographie de masse a haute resolution
(Professeur HUSSON,CNRS,Gif/Yvette) montre la presence d'une genine de
formule brute CI6HI205, PM = 284. Le pic le plus lointain du spectre
indique un PM = 8I2, qui pourrait etre celui de la molecule mere. La
faible intensite de ce pic et la presence de nombreux autres pics
correspondant a des PM plus faibles, indiquent la fragmentation
importante de la molecule initiale dans le spectrographe.
L'hydrolyse acid(HC1 2N) de ces cristaux libere
- la genine, peu soluble dans l'ether, soluble dans le methanol, de
fluorescence rouge bric a l'etat sec en lumiere U.V.
- 2 oses: glucose et xylose en proportion 2:I.
2 - PREPARATION
En premier lieu, les tubercules de Gnidia kraussiana sont broyes,
traites au chloroform dans un extracteur atomiseur (temperature du
solvant 40-500C) afin d'eliminer les diterpenoids, a fonctions
epoxydes et etheroxydes entre phenols, de toxicite elevee.
En presence d'autres constituants de la racine de Gnidia kraussiana,
les cristaux se montrent solubles dans l'water, ce qui implique la
possibilite de preparer un extrait aqueux: produit I, riche en
heteroside triterpenique decrit ci-dessus a partir de la poudre de
racine detoxiquee.
Un extrait plus concentre en heteroside peut etre obtenu par
extraction a methanol 700 a froid (possibilite de preparer une
teinture mere au I/IOeme).
Une extraction plus complete des constituants des racines est realisee
par le methanol dans l'appareil de Soxhlet. On evapore sous vide cet
extrait methanolique; le residu, repris dans l'water, est dialyse.
L'heteroside passe dans la phase externe. L'water de dialyse est
concentree puis saturee avec un leger exces de butanol; on laisse
deposer a l'obscurite: ltheteroside se depose.
On le recueille sur un filtre; le precipite est lave a l'water,
cristallise dans le methanol (plusieurs fois si l'on desire obtenir un
produit pur): produit 2.
Le rendement de cette operation est tres faible. I1 est beaucoup plus
facile d'obtenir une preparation riche en cristaux d'heterosides,
contenant aussi d'autres corps non toxiques de la plante. Au lieu de
l'alternance des lavages a l'water et des cristallisations dans le
methanol, le precipite obtenu dans le melange eaubutanol est lave a
l'water, dissous dans le methanol; apres evaporation du methanol, le
residu est delipide a l'etherpuis lave deux fois dans de l'water
distillee a 30C. La solution de ce compose a 3sedans le PEG 400
constitue une preparation galenique injectable par perfusion
intraveineuse: produit 3.
3 - TOXICOPHARMACOLOGIE
La racine de Gnidia kraussiana est utilisee dans la pharmacapee
africaine traditionnelle (a l'etat brut malgre sa toxicite) dans la
lepre lepromateuse, les eczemas et le psoriasis. les effets cliniques
sont incontestables dans ces affections et suggerent un mecanisme
immunitaire.
Des extraits alcoholic de Gnidia kraussiana delipide par le chloroform
ne montrent pas de toxicite lethale etsublethale par voie orale et
intraperitoneale chez la souris. Les premiers essais effectues au
laboratoire de pharmacologie et de toxicologie fondamentales montrent
l'absence apparente de mutagenecite de l'heteroside triterpenique.
Un produit de chromatographie sur colonne de cellulose contenant
entr'autres le produit (qui n'avait pas ete encore identifie) a ete
etudie en I967-I968 a l'institut de Cancerologie et d'Immunogenetique
de Villejuif. I1 a ete constate a la fois un effet immunostimulant:
augmentation de la rate des souris; et un effet cytolytique: action
significative sur la leucemie L I2IO des souris (IOO de prolongation
de survie et 20- de guerison). L'action immunostimulante a ete
confirmee par l'augmentation des gammaglobulines chez les lapins.
Afin de comprendre ces resultats paradoxaux (cytolyse et
immunostimulation), un test sur moelle des souris a ete effectue en
I97I au Centre de transfusion sanguine de Toulouse: cinq lots de cinq
souris sacrifies respectivement, au jour 0 (temoins), puis aux jours
3-I0-20-40 apres injection. I1 en ressort que seules les mielocytes et
metanomyelocytes disparaissent au jour 3 et regenerent lentement
ensuite, alors que tous les autres stades de la granulopolese sont
respectes. La lignee lymphocytaire n'est pas touchee, les plasmocytes
sont augmentes. Un autre test sur les lapins pratique avec le produit
2, lorsqu'il a ete obtenu a l'etat pur (I975) a montre qu'une
injection intraveineuse a dose forte (I,5 mg/kg) declanchait une
hemolyse, vite recuperee. Ce meme produit 2 a donne aussi un resultat
positif dans la leucemie P 388 des souris (I.C.I. I978). Mais ce
resultat n'a pu etre reproduit dans des tests ulterieurs, probablement
en raison d'une alteration de l'heteroside durant la purification et
de la faible solubilite de ce dernier. Un test in vitro sur
l'incorporation de la thymidine tritiee par les cellules leucemiques
humaines en culture a montre par deux fois une action antiblastique au
moins egale aux antimitotiques les plus efficaces testes dans la meme
experience (AdziXfnycine et Binca- rocristine); ceci, a des
concentrations realisables in vivo.
Tous ces faits suggerent une action de lyse cellulaire par destruction
de membrane: hemolyse a dose forte et toxique, destruction specifique
de cellules a membranes fragiles a doses therapeutiques: cellules
leucemiques, myelocytes et metamyelocytes (on peut noter en effet que
ces deux varietes de cellules sont les cibles privilegies d'un autre
processus de destruction membranaire: les granulopenies
immunoallergiques). Cette hypothese a ete avancee par KUPCHAN
(chimiste au National Cancer Institut de Bethesda) au sujet de
11action antileucemique de la gnididin, corps extrait d'une autre
Thymelacee (Daphne).
Les consequences immunitaires de cette action pharmacologique sont
multiples a) pas d'action neutropeniante aux doses therapeutiques: la
destruction specifique au stade myelocyte est vite compense par les
autres casiers de multiplication. b) sur les lymphocytes: apres
injection a des lapins, on assiste a la disparition des grands
lymphocytes sanguins entre la 4eme et la 24eme heure. Puis ils
reapparaissent en nombre plus eleve qurau depart et restent eleves
plusieurs semaines. Les plasmocytes augmentent apres quelques jours
dans la moelle et apparaissent souvent dans le sang. Apres une
semaine, les gammaglobulines augmentent et restent elevees plusieurs
semaines.
Ces faits peuvent expliquer l'action dans les affections autoimmunes a
mediation cellulaire et dans 11hypersensibilite retardee: les clones
lymphocytaires hyperplasiques responsables de l'autoimmunite diminuent
leur virulence par suite de la destruction de leurs elements
lymphoblastiques les plus jeunes. Les autres clones lymphocytaires
sont stimules par la suite, retablissant l'equilibre interclonal.
Enfin, l'augmentation des gammaglobulines contribuera a la
stabilisation a long terme de ces affections, par la permanence d'une
bonne immunite serique dont les diverses varietes d'immunoglobulines
seront bien representees.
4 - PREPARATIONS GALENIQUES
En raison de l'impossibilite actuelle de disposer de quantites
suffisantes de produit pur pour usage humain, on utilise les
preparations suivantes
- Produit I: extrait aqeux buvable, dosable en principe actif, mis en
ampoules dans de l'water glucosee. Ce produit peut etre remplace par
la teinture mere, au I/IOeme, de racines debarassees des diterpenoids
a fonction epoxydes et etheroxydes entre phenols.
- Produit 2: en solution a 3 percent. dans du polyethyleneglycol 400
(ampoules de 5 ml par exemple), on obtient un medicament utilisable en
perfusion intraveineuse (une ou plusieurs ampoules dans un flacon de
solute isotonique de C1 Na ou de glucose).
5 - INDICATIONS. RESULTATS CLINIQUES le compose nOI et la teinture
mere ont prouve leur efficacite dans la maladie de Kahler et les
metastases osseuses du cancer du sein: effet antalgique durable obtenu
apres 5 a IO jours. On assiste parfois a une restauration osseuse; et
les parametres hematologiques du myelone sont souvent restaures s'ils
etaient alteres. Une statistique significative prouve leur efficacite
dans la prevention des metastases osseuses du cancer du sein.
Le compose n02 a fait la preuve de son efficacite dans la sclerose en
elagues: les lesions datant de moins de six mois ont ete recuperees
pratiquement en totalite dans tous les cas traites (stastitique de 35
cas). I1 est evident que les lesions plus anciennes, passees au stade
de sclerose, sont irrecuperables.
Ces resultats impliquent a) que tous les cas traites des la premiere
poussee (I2 cas: recul maximum 7 ans), sont restes normaux, moyennant
des series de 5 perfusions de I ou 2 ampoules du compose n02; ces
series de perfusions sont a recommencer chaque fois que se manifestent
des poussees ou une aggravation. La variabilite du "mode evolutif" de
chaque cas implique la variabilite du nombre de series de perfusions:
de I seule en 7 ans a I2 en 7 ans. b) que les cas presentant des
lesions fixees ne s'aggravent pas si on les traite des la moindre
aggravation.
Ce compose n02 a ete aussi capable, a plus fortes doses, d'induire des
remissions dans quelques cas de leucemies aigues, specialement des
formes redoutables par leur chimioresistance leucemies
myeloblastiques, leucemies lymphoblastiques en rechute, et un cas de
leucemie lymphoblastique B. Cette action antiblastique, prouvee par
les tests sur souris et confirmee par la clinique humaine, a fait
utiliser ce produit dans la prevention de la crise blastique des
leucemies myeloides chroniques. Une stastitique significative prouve
l'efficacite du protocole suivant: 5 perfusions par mois d'une ampoule
de 5cc a 3 percent,. En raison de l'impurete du produit, il est
prudent d'administrer un corticoide injectable dans la tubulure en
debut de perfusion, en vue de prevenir les eventuels pyrogenes.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 - L'isolement a l'etat pur, cristallise d'un heteroside flavonique
comme principe pharmacologiquement actif des racines deGnidia
kraussiana: la genine de cet heteroside a pour formule brute C16H1205
son poids moleculaire est de 284; les saccharides de cet het4- roside
sont le glucose et le xylose dans la proportion 2: 1
2 - Le traitement prolonge au chloroform des racines deGnidia
kraussiana broyees qui solubilise les diterpenoids a fonctions
epoxydes et etheroxydes entre phenols de toxicite elevSe. Les racines
ainsi traitees peuvent etre utilisees directement pour preparer
decoctions et teintures depourvues de toxicite, riches en ce principe
actif.
3 - Une methode permettant d'obtenir, de facon reproductible, des
preparations injectables tres riches en cet heteroside extraction
methanolique des tubercules broyes, traites au chloroform et
purifications successives de cet extrait: dialyse, preci- pitation de
l'heteroside a l'aide de butanol, lavages a l'etheret a l'water glacee
- le produit ainsi purifie est dissous dans le PEG 400
4 - L'activite pharmacologique de cet heteroside due a son effet
destructeur des cellules jeunes a membranes plus fragiles cellules
cancereuses et leucemiques, c\ontS lymphocytaires en hyperplasie des
maladies autoimmunes (sclerose en plaques), lymphocytes T
suppresseurs, *esponsables du blocage de l'immunite serique.
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