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[5][_]
Generic
(77/ 450)
[6][_]
RADICAL
(83)
[7][_]
acid
(46)
[8][_]
alkyl
(43)
[9][_]
salt
(28)
[10][_]
alkoxy
(19)
[11][_]
amine
(18)
[12][_]
ACyl
(13)
[13][_]
halogen
(13)
[14][_]
methyl ester
(13)
[15][_]
lactams
(12)
[16][_]
phenylalkyl
(11)
[17][_]
HETEROARyl
(11)
[18][_]
(HETEROARYL)ALKyl
(10)
[19][_]
e-lactams
(8)
[20][_]
phenylmethyl-ester
(7)
[21][_]
ether
(7)
[22][_]
phenylalkoxy
(6)
[23][_]
HETEROARYLOXY
(6)
[24][_]
cycloalkyl
(4)
[25][_]
esters
(4)
[26][_]
carboxylic acid
(4)
[27][_]
(S)-phenylmethyl-ester
(4)
[28][_]
(S)-11-phenylmethyl-ester
(4)
[29][_]
8-lactams
(3)
[30][_]
cycloalkenyl
(3)
[31][_]
alkenyl
(3)
[32][_]
alkylthio
(3)
[33][_]
carbocyclics
(3)
[34][_]
amide
(3)
[35][_]
acylamine
(3)
[36][_]
2-OXO-AZETIDINES
(2)
[37][_]
C-lactams
(2)
[38][_]
alkylsulfonyl
(2)
[39][_]
heteroaromatics
(2)
[40][_]
arylacetyl
(2)
[41][_]
(acylamino)arylacetyl
(2)
[42][_]
alcohol
(2)
[43][_]
halide
(2)
[44][_]
acylamino
(1)
[45][_]
substituted phenyl
(1)
[46][_]
(substituted phenyl)alkyl
(1)
[47][_]
(substituted phenyl)oxy
(1)
[48][_]
(substituted phenyl)alkoxy
(1)
[49][_]
3-lactam
(1)
[50][_]
3-acylamines
(1)
[51][_]
alkanoyl
(1)
[52][_]
2-furylimine
(1)
[53][_]
aryl
(1)
[54][_]
organic acid
(1)
[55][_]
Cephalosporins
(1)
[56][_]
Penicillins
(1)
[57][_]
aliphatic
(1)
[58][_]
alkylhydrazine
(1)
[59][_]
heterocyclic
(1)
[60][_]
acyl-heteroaromatics
(1)
[61][_]
2-amino-5-halo
(1)
[62][_]
arylmethyleneamine
(1)
[63][_]
arylcarbonylamine
(1)
[64][_]
alkylcarbonylamine
(1)
[65][_]
alkylaminocarbonyl
(1)
[66][_]
arylaminocarbonyl
(1)
[67][_]
alkoxycarbonyl
(1)
[68][_]
alkoxyphosphinyl
(1)
[69][_]
alkylamine
(1)
[70][_]
(cyanoalkyl)amine
(1)
[71][_]
alkylamide
(1)
[72][_]
(cyanoalkyl)amide
(1)
[73][_]
arylmethylene
(1)
[74][_]
alkali metals
(1)
[75][_]
alkaline earth metal salts
(1)
[76][_]
hydrates
(1)
[77][_]
aminosulfonyl halide
(1)
[78][_]
acid anhydride
(1)
[79][_]
diimide
(1)
[80][_]
monohydrate
(1)
[81][_]
ammonium salt
(1)
[82][_]
2-amino-4-thiazolyl-methyl-ester
(1)
[83][_]
Molecule
(112/ 305)
[84][_]
C-R
(27)
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hydrogen
(24)
[86][_]
water
(21)
[87][_]
carbon
(14)
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2-azetidinone
(10)
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ethyl acetate
(10)
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NH-
(9)
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methanol
(9)
[92][_]
tetrahydrofurane
(8)
[93][_]
-SO
(7)
[94][_]
nitrogen
(7)
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acetonitrile
(6)
[96][_]
OH
(4)
[97][_]
monosilyltrifluoroacetamide
(4)
[98][_]
isocyanate
(4)
[99][_]
3-amino-2-azetidinone
(4)
[100][_]
aminol
(4)
[101][_]
sodium
(4)
[102][_]
trifluoroacetamide
(3)
[103][_]
magnesium sulfate
(3)
[104][_]
tetrahydrofuraneOn
(3)
[105][_]
hydrochloride
(3)
[106][_]
oxygen
(2)
[107][_]
sulfur
(2)
[108][_]
-CH
(2)
[109][_]
HOOC
(2)
[110][_]
-N=CH
(2)
[111][_]
phenylmethyleneamine
(2)
[112][_]
2-furylmethyleneamine
(2)
[113][_]
cyanate
(2)
[114][_]
1-(aminosulfonyl)2-azetidinone
(2)
[115][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(2)
[116][_]
3-azido-2-azetidinone
(2)
[117][_]
palladium
(2)
[118][_]
platinum oxide
(2)
[119][_]
zinc
(2)
[120][_]
triphenylphosphine
(2)
[121][_]
sodium bicarbonate
(2)
[122][_]
acetone
(2)
[123][_]
hexane
(2)
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chlor
(2)
[125][_]
isopropylamine
(2)
[126][_]
sodium ethylhexanoate
(2)
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chlorosulfonylcarbamic acid methyl ester
(2)
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trifluoroacetic acid
(2)
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anisole
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dichloromethane
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3-amino-4-methyl-2-oxoazetidine
(2)
[132][_]
4-methyl-2-oxol
(2)
[133][_]
-SO2-NH
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[134][_]
CF
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-NRR
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R-NH-
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fluorine
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bromine
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iodine
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CH=N-
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sulfoamine
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azide
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hydrazine
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phenylhydrazine
(1)
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5-amino-1,2,4-thiadiazol
(1)
[147][_]
-CI
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[148][_]
-H
(1)
[149][_]
2-OH
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[150][_]
H-NH
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[151][_]
N-R
(1)
[152][_]
hexylamine
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[153][_]
benzathine
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N-methyl-D-glucamine
(1)
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penicillin G
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cepha
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2-NH-I
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chloride
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triethylamine
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Y-SO
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C=O
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HNR
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Ra-NCO
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formic acid
(1)
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iodide
(1)
[167][_]
SO-NH
(1)
[168][_]
6-aminopenicillanic acid
(1)
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nickel
(1)
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chloroformate
(1)
[171][_]
methyl chloride
(1)
[172][_]
azetidine
(1)
[173][_]
acetate
(1)
[174][_]
lead tetraacetate
(1)
[175][_]
suspen
(1)
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potassium carbonate
(1)
[177][_]
sodium hydride
(1)
[178][_]
chlorosulfonyl isocyanate
(1)
[179][_]
ammonia
(1)
[180][_]
potassium
(1)
[181][_]
chloro isocyanate
(1)
[182][_]
potassium perfluorobutanesulfonate
(1)
[183][_]
(S)-3-amino-2-azetidinone
(1)
[184][_]
phenylacetic acid
(1)
[185][_]
carbodiimide
(1)
[186][_]
4-thiazol
(1)
[187][_]
2-oxoazetidine
(1)
[188][_]
4-thiazole
(1)
[189][_]
sodium chloride
(1)
[190][_]
sodium sulfate
(1)
[191][_]
chloroform
(1)
[192][_]
2-oxoazetidineOn
(1)
[193][_]
thiazole-acetic acid
(1)
[194][_]
2-amino-pyrimidine
(1)
[195][_]
carbamic acid phenylmethyl ester
(1)
[196][_]
Substituent
(100/ 276)
[197][_]
phenyl
(46)
[198][_]
2-oxo
(21)
[199][_]
2-amino-4-thiazolyl
(11)
[200][_]
cyano
(8)
[201][_]
phenyloxy
(7)
[202][_]
nitro
(7)
[203][_]
carboxyl
(6)
[204][_]
thiazolyl
(6)
[205][_]
phenylmethyl
(6)
[206][_]
1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino
(6)
[207][_]
OXY
(5)
[208][_]
METHOXY
(5)
[209][_]
hydroxyl
(5)
[210][_]
2-amino
(5)
[211][_]
aminocarbonyl
(5)
[212][_]
methoxyimino
(5)
[213][_]
2-oxo-3-azetidinyl
(4)
[214][_]
2-diphenylmethoxy
(4)
[215][_]
4-methyl-2-oxo
(4)
[216][_]
trifluoromethyl
(3)
[217][_]
2-thienyl
(3)
[218][_]
tert-butoxycarbonyl
(3)
[219][_]
pyridinyl
(2)
[220][_]
pyrrolyl
(2)
[221][_]
thienyl
(2)
[222][_]
pyrimidinyl
(2)
[223][_]
carboxy
(2)
[224][_]
mercapto
(2)
[225][_]
2,3-dioxo-1-piperazinyl
(2)
[226][_]
oxyimino
(2)
[227][_]
methyl
(2)
[228][_]
ethyl
(2)
[229][_]
silyl
(2)
[230][_]
trimethylsilyl
(2)
[231][_]
aminosulfonyl
(2)
[232][_]
3-amino
(2)
[233][_]
benzyloxycarbonyl
(2)
[234][_]
benzyl
(2)
[235][_]
oxo
(2)
[236][_]
phenylmethoxy
(2)
[237][_]
isopropylamino
(2)
[238][_]
methoxycarbonyl
(2)
[239][_]
1,1-dimethyl-2-oxoethoxylimino
(2)
[240][_]
2-(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino
(2)
[241][_]
2-carboxy
(2)
[242][_]
furanyl
(1)
[243][_]
1,2,3-triazolyl
(1)
[244][_]
1,2,4-triazolyl
(1)
[245][_]
imidazolyl
(1)
[246][_]
piperazinyl
(1)
[247][_]
oxazolyl
(1)
[248][_]
1,3,4-thiadiazolyl
(1)
[249][_]
1,2,4-thiazolyl
(1)
[250][_]
tetrazolyl
(1)
[251][_]
6-amino
(1)
[252][_]
cyclohexadienyl
(1)
[253][_]
methylthio
(1)
[254][_]
aminoethyl
(1)
[255][_]
formyloxy
(1)
[256][_]
thio
(1)
[257][_]
furyl
(1)
[258][_]
pyrazolyl
(1)
[259][_]
pyrazinyl
(1)
[260][_]
4-aminopyrimidin-2-yl
(1)
[261][_]
2-furanyl
(1)
[262][_]
6-aminopyridin-2-yl
(1)
[263][_]
phenylmethoxycarbonyl
(1)
[264][_]
diphenylmethoxycarbonyl
(1)
[265][_]
hydroxy
(1)
[266][_]
dihydroxyphosphinyl
(1)
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hydroxy(phenylmethoxy)
(1)
[268][_]
phosphinyl
(1)
[269][_]
carboxymethyl
(1)
[270][_]
1-carboxy
(1)
[271][_]
1-methylethyl
(1)
[272][_]
2,2,2-trifluoroethyl
(1)
[273][_]
methylsulfonyl
(1)
[274][_]
bis-trimethylsilyl
(1)
[275][_]
trityl
(1)
[276][_]
oxycarbonyl
(1)
[277][_]
carbonyl-2-methyl(propyl)1-2-oxo
(1)
[278][_]
acetyloxy
(1)
[279][_]
2-methyl(propyl)l-2-oxo
(1)
[280][_]
methyl(propyl)l-2-oxo
(1)
[281][_]
2-methyl(propyl)1-2-oxo
(1)
[282][_]
(S)-l-2-oxo-1-(trimethyl)
(1)
[283][_]
Z-oxo
(1)
[284][_]
sulfonyl
(1)
[285][_]
N-ethyl
(1)
[286][_]
3-dimethylamino
(1)
[287][_]
propyl
(1)
[288][_]
monosilyl
(1)
[289][_]
methylamino
(1)
[290][_]
(Z)-2-(triphenylmethylamino)
(1)
[291][_]
2-(triphenylmethylamino)-4-thiazolyl
(1)
[292][_]
2-(triphenylmethylamino)-4-methyl
(1)
[293][_]
2-diphenyl
(1)
[294][_]
4-thiazolyl
(1)
[295][_]
diphenylmethoxy
(1)
[296][_]
carbonyl
(1)
[297][_]
Physical
(84/ 120)
[298][_]
2 N
(10)
[299][_]
20 ml
(8)
[300][_]
10 ml
(5)
[301][_]
30 minutes
(4)
[302][_]
90 minutes
(3)
[303][_]
5 ml
(3)
[304][_]
1 l
(2)
[305][_]
18 g
(2)
[306][_]
12 ml
(2)
[307][_]
de 30 minutes
(2)
[308][_]
100 ml
(2)
[309][_]
9,4 g
(2)
[310][_]
0,86 g
(2)
[311][_]
0,8 g
(2)
[312][_]
2,50 g
(2)
[313][_]
11 l
(1)
[314][_]
1,4 mg/kg
(1)
[315][_]
350 mg/kg
(1)
[316][_]
14 mg
(1)
[317][_]
100 mg/kg
(1)
[318][_]
de 12,98 g
(1)
[319][_]
140 ml
(1)
[320][_]
10 minutes
(1)
[321][_]
260 ml
(1)
[322][_]
130 g
(1)
[323][_]
de 15 minutes
(1)
[324][_]
de 11,94 g
(1)
[325][_]
6,83 g
(1)
[326][_]
de 6,83 g
(1)
[327][_]
213 ml
(1)
[328][_]
1,95 g
(1)
[329][_]
9,5 g
(1)
[330][_]
6,235 g
(1)
[331][_]
de 3,12 g
(1)
[332][_]
70 ml
(1)
[333][_]
7 ml
(1)
[334][_]
1,33 g
(1)
[335][_]
349 mg
(1)
[336][_]
3,30 g
(1)
[337][_]
30 ml
(1)
[338][_]
11 g
(1)
[339][_]
17 ml
(1)
[340][_]
200 ml
(1)
[341][_]
4,65 ml
(1)
[342][_]
0,94 ml
(1)
[343][_]
0,39 ml
(1)
[344][_]
de 0,43 ml
(1)
[345][_]
3 ml
(1)
[346][_]
1,7 g
(1)
[347][_]
1,17 g
(1)
[348][_]
2 g
(1)
[349][_]
3,4 ml
(1)
[350][_]
de 2,1 g
(1)
[351][_]
50 ml
(1)
[352][_]
3,4 g
(1)
[353][_]
1 M
(1)
[354][_]
de 300 ml
(1)
[355][_]
2,5 g
(1)
[356][_]
40 ml
(1)
[357][_]
de 1,36 g
(1)
[358][_]
1,92 g
(1)
[359][_]
1 g
(1)
[360][_]
0,82 g
(1)
[361][_]
1,4 ml
(1)
[362][_]
de 60 minutes
(1)
[363][_]
de 0,69 g
(1)
[364][_]
0,7 g
(1)
[365][_]
25 ml
(1)
[366][_]
863 mg
(1)
[367][_]
1,164 g
(1)
[368][_]
485 mg
(1)
[369][_]
2,31 g
(1)
[370][_]
1,02 g
(1)
[371][_]
0,68 ml
(1)
[372][_]
de 10 minutes
(1)
[373][_]
de 0,42 g
(1)
[374][_]
1,16 g
(1)
[375][_]
1,1 g
(1)
[376][_]
22 ml
(1)
[377][_]
70 %
(1)
[378][_]
0,79 g
(1)
[379][_]
de 10 ml
(1)
[380][_]
50 mg
(1)
[381][_]
de 96 mg
(1)
[382][_]
Gene Or Protein
(13/ 36)
[383][_]
Etre
(12)
[384][_]
Est-a
(6)
[385][_]
DANS
(3)
[386][_]
Xyl
(2)
[387][_]
Lic
(2)
[388][_]
Ril
(2)
[389][_]
Tre
(2)
[390][_]
Carba
(2)
[391][_]
CES
(1)
[392][_]
Ilil
(1)
[393][_]
Acti
(1)
[394][_]
Ner
(1)
[395][_]
Tif
(1)
[396][_]
Disease
(1/ 5)
[397][_]
Infections
(5)
[398][_]
Organism
(3/ 3)
[399][_]
precis
(1)
[400][_]
mule
(1)
[401][_]
mene
(1)
[402][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[403][_]
antibiotic
(2)
[404][_]
Antibacterial
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510995A1
Family ID 29326712
Probable Assignee Squibb And Sons Inc
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title 2-OXO-AZETIDINES A ACTION ANTIBACTERIENNE
Abstract
_________________________________________________________________
Antibacterial activity is exhibited by beta -lactams having an
-SO2-NH-C-R substituent in the 1-position and an acylamino substituent
in the 3-position wherein R is alkyl, phenyl, substituted phenyl,
phenylalkyl, (substituted phenyl)alkyl, alkoxy, phenyloxy,
(substituted phenyl)oxy, phenylalkoxy, or (substituted phenyl)alkoxy.
<P>COMPOSE DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
EVENTUELLEMENT SOUS FORME DE salt, FORMULE DANS LAQUELLE R EST UN
RADICAL ALKyl, PHENyl, PHENyl SUBSTITUE, HETEROARyl, PHENYLALKyl,
(PHENYL SUBSTITUE)ALKyl, (HETEROARYL)ALKyl, alkoxy, PHENYLOXY, (PHENYL
SUBSTITUE)OXY, PHENYLalkoxy, (PHENYL SUBSTITUE)alkoxy, HETEROARYLOXY,
OU BIEN UN RADICAL DE FORMULE -NRR DANS LAQUELLE R ET R SONT
IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHACUN UN ATOME D'hydrogen OU UN
RADICAL ALKyl, PHENyl, PHENyl SUBSTITUE, HETEROARyl, PHENYLALKyl,
(PHENYL SUBSTITUE)ALKyl, OU (HETEROARYL)ALKyl:</P><P>R EST UN RADICAL
ACyl;</P><P>R EST UN ATOME D'hydrogen OU UN RADICAL METHOXY;</P><P>R
ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHACUN UN ATOME D'hydrogen
OU UN RADICAL ALKyl.</P><P>CES COMPOSES ONT UNE ACTION
ANTIBACTERIENNE.</P>
Description
_________________________________________________________________
l 2510995
2-OXO-AZETIDINES A ACTION ANTIBACTERIENNE
I La presente invention concerne une nouvelle famille
d'antibiotic de la famille des t-lactams,ainsi que l'uti-
lisation de ces composes comme agents antibacteriens.
Il a ete decouvert que le noyau 3-lactam peut etre active
biologiquement par un substituant de formule O f I
-SO 2-NH-C-R fixe a l'atome d'nitrogen de ce noyau.
Les $-lactams de formule
I R 2R 4
o i
R-NH--=C-R 3 O
/R 1 O -SO 2-NH-_l R. O ainsi que leurs salts, font preuve d'une
activite contre une
large gamme de bacteries gram-negatives et gram-positives.
Les 8-lactams de formule I,
II J
NH 2-C C-R 3 O
o/C-N-SO 2-NH-C-R, o ainsi que leurs salts, sont des intermediaires
utiles pour la
preparation des composes 3-acylamines correspondants.
Tels qu'ils sont utilises dans les formules I et II, ainsi que dans
l'ensemble du memoire descriptif, les symboles
ont les definitions ci-dessous.
R est un radical alkyl, phenyl 6 ventuellement substi-
tue, heteroaryl, phenylalkyl, (phenyl substitue)-alkyl, (het 5 roaryl)
alkyl, alkoxy, phenyloxy, (phenyl substitue)oxy, phenylalkoxy, (phenyl
substitue)alkoxy, heteroaryloxy, ou de
formule -N Ra Rb dans laquelle Raet Rb sont identiques ou diffe-
rents et sont chacun un atome d'hydrogen ou un radical alkyl, phenyl,
phenyl substitue, heteroaryl, phenylalkyl, (phenyl substitue)alkyl ou
(heteroaryl)alkyl; R 1 est un radical acyl; - R 2 est un atome
d'hydrogen ou un radical metho xy; R 3 et R 4 sont identiques ou
differents et sont chacun
un atome d'hydrogen ou un radical alkyl.
Les definitions des differents termes utilises pour
decrire les C-lactams selon la presente invention sont enume-
rees ci-dessous Ces definitions s'appliquent aux termes tels qu'ils
sont utilises dans l'ensemble du memoire descriptif (a moins d'avoir
une autre limitation dans des cas precis), soit isolement soit en tant
que partie d'un-groupement plus important. Les termes "alkyl" et
"alkoxy" designent des radicaux
a chaine droite ou ramifiee Les radicaux ayant de 1 a 10 ato-
mes de carbon ont la preference.
Les termes "cycloalkyl" et "cycloalkenyl" designent des radicaux
cycloalkyl et cycloalkenyl ayant 3, 4, 5, 6 ou
7 atomes de carbon.
Les termes "alkanoyl" et "alkenyl" designent des radi-
caux a chaine droite ou ramifiee Les radicaux ayant de 2 a
10 atomes de carbon ont la preference.
Le terme "halogen" designe un atome de fluorine, de chlorine,
de bromine ou d'iodine.
Le terme "carboxyl protege" designe un radical carbo-
xyl qui a ete esterifie par un groupement protecteur acide
classiquacid Ces radicaux sont bien connus dans la technique
(voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amerique 4 144 333).
Les radicaux carboxyl protege preferes sont les esters benzy-
lic, benzhydrylique, tertio-butylique et para-nitrobenzylique.
Le terme "phenylesubstitue" designe un radical phenyl substitue par 1,
2 ou 3 atomes d'halogen ou radicaux amine (-NH 2), hydroxyl,
trifluoromethyl, alkyl (de 1 a 4 atomes
de carbon), alkoxy (de 1 a 4 atomes de carbon) ou carboxyl.
Le terme "heteroaryl" designe un noyau aromatique hete-
rocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal contenant 1, 2, 3 ou 4
(de preference 1 ou 2) atomes d'nitrogen, d'oxygen ou de sulfur, ainsi
que de tels noyaux substitues par un ou plusieurs atomes d'halogen ou
radicaux hydroxyl, nitro, amine, cyano, trifluoromethyl, alkyl (de 1 a
4 atomes de carbon), alkoxy (de 1 a 4 atomes de carbon),
alkylsulfonyl, phenyl,
phenyl
substitue ou 2-furylimine ( yj CH=N-) Des radicaux hetero-
aryl exemplaires sont les radicaux suivants, eventuellement
substitues: pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl,
3 2510995
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl,
piperazinyl, oxazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,
1,2,4-thiazolyl, tetrazolyl.
Le terme "acyl" inclut tous les radicaux organiques derives d'un
organic acid (c'est-a-dire d'un acidcarboxy-
lic) par elimination du groupement hydroxyl Certains radi-
caux acyl ont bien entendu la preference, mais cette preferen-
ce ne doit pas etre regardee comme une limitation du champ
d'application de l'invention Des radicaux acyl exemplaires sont ceux
qui ont ete utilises dans le passe pour acy Ier des
antibiotic du type C-lactam, y compris l'acid6-amino-
penicillanique et ses derives et l'acid7-aminocephalospora-
nique et ses derives; voir, par exemple, Cephalosporins and
Penicillins, edite par Flynn, Academic Press ( 1972), la deman-
de de brevet allemand n 2 716 677, publieele 10 octobre 1978, le
brevet belge n 867 994, le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 152
432, le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 3 971 778, le brevet des
Etats-Unis d'Amerique n 4 172 199, et le brevet britannique n 1 348
894 Les parties de ces references qui decrivent divers radicaux acyl
sont incorporees ici a titre de reference La liste suivante de
radicaux acyl est presentee pour donner d'autres exemples du terme
"acyl" mais ne doit pas etre consideree comme limitant ce terme Des
radicaux acyl exemplaires sont: (a) les radicaux aliphatic de formule
R 5-X dans laquelle R est un radical alkyl; cycloalkyl; alkoxy;
alkenyl; cycloalkenyl; cyclohexadienyl; ou alkyl ou alkenyl substitue
par un ou plusieurs atomes d'halogen ou
radicaux cyano, nitro, amibe, mercapto, alkylthio ou cyano-
methylthio. (b) les radicaux aromatiques carbocyclics ayant pour
formule:
2 5 10 9 95
n-c_,
CH-C-,
E 19 B il
CH 2-(-C-,
-CH il
S-CH 2-L
R R ou Il
CH 2 S-c-
2510995
dans lesquelles N est egal a 0, 1, 2 ou 3; R 6, R 7 et R 8 sont
chacun, independamment, un atome d'hydrogen ou d'halogen ou un radical
hydroxyl, nitro, amine, cyano, trifluoromethyl, alkyl de 1 a 4 atomes
de carbon, alkoxy de 1 a 4 atomes de carbon, ou aminoethyl; et R 9 est
un radical amine ou hydro- xyl, un salt carboxylique, une fonction
carboxyl protege, un radical formyloxy, un salt sulfonique, un
sulfoaminesalt, un radical azide, un atome d'halogen, ou un radical
hydrazine, alkylhydrazine, phenylhydrazine, ou
l(alkylthio)thioxomethyll
thio.
Les radicaux acyl aromatiques carbocyclics preferes comprennent ceux
qui ont pour formule O
HO CH 2-C-,
il CH 2,
2 O CH 2 NH 2,
no / \ H-C (R 9 est de preference un sel
R 9
carboxylique ou un sel sulfonique) et / ?CH-u (R 9 est de preference
un sel R
9
carboxylique ou un sel sulfonique).
(c) Des radicaux heteroaromatics ayant pour formule R 10-(CH 2)n 1 02
O R 1-JH-c-, R 9
R 10-O-CH 2--,
R 10-S-CH 2-C-, OU
O OO
Ilil
R 10-C-C-,
dans lesquelles N est egal a 0, 1, 2 ou 3; R 9 a la mime defi-
nition que ci-dessus; et R 10 est un noyau heterocyclic pen-
tagonal, hexagonal ou heptagonal, eventuellement substitue, contenant
1, 2, 3 ou 4 (de preference 1 ou 2) atomes d'nitrogen, d'oxygen ou de
sulfur Des noyaux heterocycliquesexemplaires sont les radicaux
thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl,
pyrazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl et tetrazo-
lyle Des substituants exemplaires sont les atomes d'halogen,
et les radicaux hydroxyl, nitro, amine, cyano, trifluorome-
thyle, alkyl de 1 a 4 atomes de carbon, alkoxy de 1 a 4 ato-
mes de carbon, ou
HOOC-CH-CH 2-O-C-NH-.
NH 2
Les radicaux acyl-heteroaromatics preferes compren-
nent les radicaux ayant les formules ci-dessus dans lesquelles
R 10 est un radical 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halo-4-
thiazolyl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-
3-yle, 2-thienyl, 2-furanyl, ou 6-aminopyridin-2-yl.
(d) Des radicaux ll 4-substitue-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-
carbonyllaminolarylacetyle ayant pour formule
_C_ CH-NH-
Ril IR 12
dans laquelle Rll est un radical aromatique (y compris des ra-
dicaux aromatiques carbocyclics tels que ceux qui ont pour formule
ainsi que des radicaux heteroaromatics tels que ceux qui sont compris
dans la definition de R 10); et R 12 est un radical alkyl, un radical
alkyl substitue (par un ou plusieurs atomes d'halogen ou radicaux
cyano, nitro, amine ou mercapto), un radical arylmethyleneamine
(c'est-a-dire un radical de formule -N=CH-Rll dans laquelle Rll a la
meme definition que ci-dessus), un radical arylcarbonylamine
(c'est-a-dire un radical de formule o -NH-C-Rll dans laquelle Rll a la
meme definition que ci-dessus)
ou un radical alkylcarbonylamine.
Les radicaux ll( 4-substitue-2,3-dioxo-1-piperazinyl)
carbonyllaminolarylacetyle preferes comprennent ceux dans les-
quels R 12 est un radical ethyle,phenylmethyleneamine ou
2-furylmethyleneamine. (e) Des radicaux (oxyimino substitue)
arylacetyl ayant pour formule O R 11 l dans laquelle Rll a la meme
definition que cidessus et R 13 est un atome d'hydrogen ou un radical
alkyl, cycloalkyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl (c'est-a-dire
un radical O de formule --NH-Rll dans laquelle Rll a la meme
definition
que ci-dessus) ou un radical alkyl substitue (par un ou plu-
sieurs atomes d'halogen ou radicaux cyano, nitro, amine, mer-
capto, alkylthio, aromatiques (selon la definition de Rll), carboxyl
(y compris leurs sels), amide, alkoxycarbonyl,
phenylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, hydroxy-
alkoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy(phenylmethoxy)
phosphinyl, oudialcoxyphosphinyle).
Les radicaux (oxyimino substitue)arylacetyl preferes
comprennent ceux dans lesquels Rll est un radical 2-amino-4-
thiazolyl On prefere egalement les radicaux dans lesquels
R 13 est un radical methyl, ethyl, carboxymethyl, 1-carboxy-
1-methylethyl ou 2,2,2-trifluoroethyl.
(f) Des radicaux (acylamino)arylacetyl ayant pour for-
mule
8 2510995
O O
R 11
-CI CH-NH-C-R 14
dans laquelle Rll a la meme definition aue ci-dessus et R 14 est un
radical de formule R 7
R R 8
(CH 2) n-O-' ou un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine,
amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou encore un radical de formule
H NH 2
-CH 2-NH-C '/ -H-CH 2 NH-CH 3
HO
/ #x003E; o 02-N(CH 2-CH 2-OH)2 ' CH 3, OH OH
OH O
N N
A
Nou N CH.
Les radicaux (acylamino)arylacetyl preferes repondant a la formule
cidessus comprennent les radicaux dans lesquels R 14 est une fonction
amine ou amide On prefere egalement les
radicaux dans lesquels Rll est un radical phenyl ou 2-thienyl.
(g) Des radicaux ll( 3-substitue-2-oxo-1-imidazolidinyll
carbonyllaminolarylacetyle ayant pour formule
O O O C
H-NH-C-IN N-R 1
I j 15 R 1 l CH 2 CH 2 dans laquelle Rll a la meme definition que
cidessus et R 15 est
un atome d'hydrogen ou un radical alkylsulfonyl, arylmethylene-
amine (c'est-a-dire un radical de formule -N=CH-Rll dans laquel-
le Ril a la meme definition que ci-dessus), un radical de formule -C-R
16 (dans laquelle R 16 est un atome d'hydrogen ou un radical
9 2510995
alkyl eventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogen),
un radical aromatique (selon la definition de R 1 ci-dessus), un
radical alkyl eventuellement substitue (par un ou plusieurs atomes
d'halogen ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercaptc). Les radicaux
ll 3-substitue-2oxo-1-imidazolidinyll
carbonyllaminolarylacetyle preferes repondant a la formule ci-
dessus comprennent ceux dans lesquels Rll est un radical phe-
nyle ou 2-thienyl On prefere egalement les radicauxdans lesquels R 15
est un atome d'hydroglne ou un radical methylsulfonyl,
phenylmethyleneamine ou 2-furylmethyleneamine.
Les composes selon la presente invention forment des salts basiques
avec diverses bases minerales et organiques, qui entrent egalement
dans le champ d'application de la presente invention Ces salts
comprennent las sels d'arnnoniusalts, les alkali metalssalts, les
alkaline earth metal salts, les
salts formes avec des bases organiques, par exemple la dicyclo-
hexylamine, la benzathine, la N-methyl-D-glucamine, l'hydraba-
mine, etc On prefere les salts pharmaceutiquement acceptables, mais
d'autres salts sont egalement utilisables, par exemple
pour isoler ou purifier le produit.
Certains des composes selon la presente invention peu-
vent etre cristallises ou recristallises dans des solvants contenant
de l'water Dans ces cas, il peut se former de l'water d'hydratation La
presente invention englobe les hydrates
stoechiometriques ainsi que les composes contenant des quanti-
tes variables d'water, qui peuvent etre produits par des procedes tels
que la lyophilisation Les a-lactams portant un substituant -SO
2-NH-C-R en position 1 et un substituant amine ou acylamine en
position 3 contiennent au moins un centre chiral l'atome de carbon (en
position 3 du noyau lactam) auquel le substituant amine ou acylamine
est fixe L'invention a pour objet les 8-lactams qui ont ete decrits
ci-dessus, dans lesquels la stereochimie sur le centre chiral en
position 3 du noyau -lactam est la meme que la configuration sur
l'atome de carbon occupant la position 6 des penicillines naturelles
(la penicillin G par exemple), et que la configuration sur l'atome de
carbon
2510995
occupant la position 7 des cephamycines naturelles (la cepha-
mycine C par exemple).
En ce qui concerne les e-lactams de formules I et II,
les formules developpees ont ete dessinees pour faire apparai-
tre la stereochimie au niveau du centre chiral occupant la
position 3.
Sont egalement inclus dans le champ d'application de la presente
invention les melanges racemiques qui contiennent les e-lactams
decrits ci-dessus ? Les e-lactams portant un substituant -SO 2-NH-C-R
en position 1 du noyau e-lactam et un substituant acylamine en
position 3 du noyau -lactam, ainsi que leurs salts, sont actifs
vis-a-vis d'une large gamme d'organismes gram-negatifs et gram-
positifs. Les composes selon la presente invention peuvent etre
utilises comme agents pour combattre des infections bacterien-
nes (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections
respiratoires) chez diverses especes de mammiferes tels que les
animaux domestiques (par exemple, les chiens, les
chats, les vaches, les chevaux, etc) et chez l'homme.
Pour combattre les infections bacteriennes chez les mam-
miferes, un compose selon la presente invention peut etre ad-
ministre a un mammifere malade a une dose d'environ 1,4 mg/kg/ jour a
environ 350 mg/kg/jour, de preference d'environ 14 mg/
kg/jour a environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administra-
tion qui ont ete utilises dans le passe pour faire arriver les
penicillines et les cephalosporines sur le lieu de l'infection sont
egalement envisages avec cette nouvelle famille de
8-lactams selon l'invention Ces modes d'administration com-
prennent l'administration orale, intraveineuse, intramusculaire
et sous forme de suppositoires.
On peut introduire un radical activateur de formule
-SO 2-NH-I-R sur l'atome d'nitrogen d'un noyau g-lactam en sily-
lant d'abord le e-lactam pour obtenir le derive silyl 1-
substitue correspondant Des exemples d'agents silylants sont le
monosilyltrifluoroacetamide, une combinaison de chloride de
trimethylsilyl et de triethylamine, et le bis-trimethylsilyl-
*ile 2510995 trifluoroacetamide On mene de preference la reaction dans
un
solvant organique inerte.
On fait ensuite reagir la 2-azetidinone 1-silyleeresul-
tante avec un isocyanate ayant pour formule
III Y-SO 2-N=C=O,
dans laquelle Y est un substituant labile, de preference un atome
d'halogen, puis avec une amine ayant pour formule IV HNR Rb pour
obtenir le e-lactam correspondant portant en position 1 un radical
activateur de formule
-502-NH-C-N Ra Rb.
La reaction d'une 2-azetidinone l-silyleeavec un iso-
cyanate decyanateformule III, suivie d'une reaction avec l'carboxylic
acid approprie, ayant pour formule
V R -COOH,
c
dans laquelle R est un radical alkyl, phenyl eventuelle-
ment substitue, heteroaryl, phenylalkyl, (phenyl substitue) alkyl ou
(heteroaryl)alkyl, donne le -lactam correspondant portant en position
1 un radical activateur de formule O Il
-SO 2-NH-C-Rc.
La reaction d'une 2-azetidinone l-silyleeavec un iso-
cyanate decyanateformule III, suivie d'une-reaction avec
l'alcoholapproprie, ayant pour formule VI Rd-H dans laquelle Rd est un
radical alkoxy, phenyloxy, (phenyl substitue)oxy, phenylalkoxy,
(phenyl substitue)alkoxy, ou
heteroaryloxy, donne le e-lactam correspondant portant en po-
sition 1 un radical activateur de formule
-502 -NH-C-Rd.
Ou bien, on peut faire d'abord reagir un isocyanate
deisocyanateformule III avec un carboxylic acid de formule V ou avec
un alcoholde formule VI, et faire reagir le produit resultant avec une
2-azetidinone 1-silylee pour obtenir un $-lactam portant en position 1
un radical de formule
-502-NH-C-Rc ou -502-NH-C-Rd.
1 2 2 52510995
Encore une autre solution consiste a faire reagir une 2-azetidinone
1silylee avec un isocyanate deisocyanateformule III et de l'water, ou
bien avec un aminosulfonyl halide, pour obtenir une 2-azetidinone
portant un radical aminosulfonyl en position 1 La reaction d'une
1-(aminosulfonyl)2-azetidinone avec un isocyanate ayant pour formule
Ra-NCO et une base
donne le g-lactam correspondant portant en position 1 un ra-
dical activateur de formule -502-NH NH Ra La silylation d'une
1-(aminosulfonyl)-2-azetidinone (ou bien l'elimination d'un proton du
radical aminosulfonyl, suivie d'une reaction o avec un
aciddehalideformule Rc halogen, donne le
a-lactam correspondant portant en position 1 un radical acti-
l
vateur de formule -502-NH-C-Rc.
Les e-lactams de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogen
peuvent etre prepares a partir d'une 3-amino protege 2-azetidinone
ayant pour formule
VII A-NH 4 R
CH C/ 3
I _ _ J
NH. o
Dans la formule VII, et dans l'ensemble du memoire des-
criptif, le symbole "A" designe un radical protecteur de la fonction
amine Ces radicaux sont bien connus dans le domaine de la chimie des
$lactames, et le radical particulier choisi n'est pas crucial Des
exemples de radicaux protecteurs sont
les radicaux benzyloxycarbonyl, trityl et tert-butoxycarbonyl.
O
II L'addition d'un radical activateur de formule -502-NH-C-R a un
compose de formule VII (en utilisant les modes operatoires decrits
ci-dessus) donne un compose de formule
VIII A-NH R
CH C O
N-SO 2-NH-C-R.
O
13 2510995
L'elimination du groupement protecteur d'un compose de
formule VIII, a l'aide de techniques classiques, donne l'inter-
mediaire cle correspondant ayant pour formule
IX 2 _R 3 O
C N-502-NH-C-R
ou bien un sel de csalt compose La reaction particuliere d'elimi-
nation du groupement protecteur utilisee dependra bien entendu du
radical protecteur ("A"') qui est present Si, par exemple,
A est un radical protecteur tert-butoxycarbonyl, on peut rea-
liser l'elimination du groupement protecteur en traitant un compose de
formule IX par un acid(l'formic acid ou l'acide
trifluoracetique, par exemple) Si, par exemple, A est un radi-
* cal protecteur benzyloxycarbonyl, l'elimination du groupement
protecteur peut se faire par hydrogenation catalytique d'un compose de
formule VIII On peut egalement utiliser l'
iodide
de trimethylsilyl pour eliminer un radical protecteur benzyl-
oxycarbonyl ou tert-butoxycarbonyl.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent etre utilisees pour
transformer un intermediaire de formule IX en
un produit correspondant de formule I Des exemples de techni-
ques comprennent la reaction d'un compose de formule IX avec un
carboxylic acid (R 1-OH), ou avec un halide ou un acid anhydride
carboxylique correspondant La reaction avec
un carboxylic acid se fait le mieux en presence d'un carbo-
diimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une sub-
stance capable de former in situ un esteractif, telle que le
Nhydroxybenzotriazole Dans les cas o le radical acyl (R 1) contient
des groupements fonctionnels reactifs (tels que les fonctions amine ou
carboxyl, il peut eventuellement etre necessaire de proteger d'abord
ces groupements fonctionnels,
puis de proceder a la reaction d'acylation, et enfin d'elimi-
ner le groupement protecteur du produit resultant.
Un autre mode operatoire permettant de preparer les composes de
formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogen consiste a acyler
d'abord (les techniques d'acylation ont ete decrites ci-dessus) une
3-amino-2-azetidinone ayant pour formule
14 2510995
X NH 2 R 4
IH g-R 3 /C NH o pour obtenir un intermediaire de formule
XI R 1-NH R
1 = 4.
CH' C-R 3
i,1 AH.
On peut introduire un radical activateur de formule
-SO 2-NH-C-R en position 1 d'un compose de formule XI (en uti-
lisant les modes operatoires decrits ci-dessus) pour obtenir le
produit correspondant de-formule I Dans les cas o la
chaine laterale acyl "R 1 contient des groupements fonction-
nels reactifs (par exemple, des groupements amine), il peut
eventuellement etre necessaire de proteger d'abord ces groupe-
ments fonctionnels, puis de proceder a l'addition du radical
activateur en position 1, et enfin d'eliminer le groupement
protecteur du produit resultant.
Encore un autre mode de synthese permettant de preparer
les composes de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydro-
gene consiste a utiliser une 3-azido-2-azetidinone ayant pour formule
XII N R
N 3 = 4 R 3
_ _ I
C NH.
OC On peut introduire un-radical activateur de formule -502-NH-C-R en
position 1 d'un compose de formule XII (a l'aide
des modes operatoires decrits ci-dessus) pour obtenir le compo-
se correspondant ayant pour formule
XIII N R
3 \ 4 R
CH O /
C N-E 02 -NH-C-R.
O 1
2510995
Les composes de formule XIII sont des intermediaires
nouveaux, et en tant que tels ils constituent une partie inte-
grante de la presente invention.
La reduction d'un intermediaire de formule XIII donne l'intermediaire
correspondant ayant pour formule
IX NH R
H 2 = 4 R 3
2 \ CR
^C N-SO-NH-C-R.
La reduction peut se faire par hydrogenation catalytique (par exemple,
a l'aide de palladium sur charbon ou d'platinum oxide), ou bien a
l'aide d'agents reducteurs tels que le zinc ou la triphenylphosphine
Comme decrit ci-dessus, a partir de ces intermediaires cles (composes
de formule IX), en utilisant
des techniques d'acylation classiques, il est possible de pre-
parer l'ensemble des produits de formule I dans laquelle R 2
est un atome d'hydrogen.
Ou bien, une 3-azido-2-azetidinone de formule XII peut etre reduite en
la 3-amino-2-azetidinone correspondante ayant pour formule
X NH 2 R 4 R
\c = -i 3 /R 3
La reduction peut se faire par hydrogenation catalyti-
que (par exemple, a l'aide de palladium sur charbon ou d'platinum
oxide), ou bien a l'aide d'agents reducteurs tels que le
zinc ou la triphenylphosphine On peut faire reagir une 3-amino-
2-azetidinone de formule X comme decrit ci-dessus (c'est-a-dire
l'acyler d'abord puis la traiter comme decrit ci-dessus pour
introduire en position 1 un radical activateur de formule O
-502-NH-4-R) pour obtenir les produits de formule I dans la-
quelle R 2 est un atome d'hydrogen.
16 2510995
Exemple 1
Ester phenylmethylique de l'acide (S)-llll(aminocarbonyl)aminol
sulfonyll2-oxo-3-azetidinyllcarbamiquacidphenylmethyl-ester A) 1-l(l
R)-carbonyl-2-methyl(propyl)1-2-oxo-( 3 S)-ll(nhenyl-
methoxy)carbonyllaminolazetidine On ajoute en une seule fois une
suspension de 12,98 g d'6-aminopenicillanic acid dans 140 ml d'water
contenant,18 g de sodium bicarbonate (agitee pendant 10 minutes en-
viron sans dissolution complete) a une suspension bien agitee
(agitateur mecanique) de nickel Raney (lavee avec de l'water a p H
8,0, 260 ml de suspension = 130 g) dans un baih d'huile a C Au bout de
15 minutes, on refroidit la suspension, on la filtre, et on traite le
filtrat par 5, 18 g de sodium bicarbonate et par une solution de 11,94
g de chloroformate de
benzyl dans 12 ml d'acetone Au bout de 30 minutes, on acidi-
fie la solution a p H 2,5 et on l'extrait au methyl chloride-
lene On seche la couche organique, on la fait evaporer, et on la
triture avec un melange d'etheret d'hexane pour obtenir au
total 6,83 g du compose du titre.
B) 1-l(acetyloxy)-2-methyl(propyl)l-2-oxo-( 3 S)-ll(phenylmetllhoxy)
carbonyllaminolazetidine
On traite une solution de 6,83 g de 1-l( 1 R)-carboxy-2-
methyl(propyl)l-2-oxo-( 3 S)-ll(phenylmethoxy)-carbonyllaminol
azetidine dans 213 ml d'acetonitrile, par 1,95 g d'acetate cui-
vrique monohydrate et 9,5 g de lead tetraacetate On plonge cette
suspension dans un bain d'huile a 65 C et on l'agite en faisant
barboter un courant d'nitrogen dans la suspension jusqu'a
ce que le produit de depart soit consomme On filtre la suspen-
sion et on lave les solides a l'ethyl acetate On fait eva-
porer sous vide le filtrat et les water de lavage reunis et on reprend
le residu dans 100 ml d'ethyl acetate et 100 ml d'water, et on ajuste
a p H 7 On separe la couche ethyl acetate, on la seche, et on la fait
evaporer pour obtenir 6,235 g du
compose du titre.
17 2510995
C) acid(S)-phenylmethyl-ester( 2-oxo-3-azetidinyl) carbamique
On refroidit a -15 C une solution de 3,12 g de 1-l(ace-
tyloxy)-2-methyl(propyl)1-2-oxo ( 3 S)-ll(phenylmethoxy)-carbo-
nyllaminolazetidine dans 70 ml de methanol et 7 ml d'water, et
on ajoute 1,33 g de potassium carbonate et 349 mg de boro-
sodium hydride On agite le melange reactionnel entre -15
et O C Une fois la reaction terminee (au bout de 2 heures en-
viron), on neutralise le melange a p H 7 avec de l'acidchlor-
hydrique 2 N et on le concentre sous vide On ajuste le concen-
tre a p H 5,8, on le sature de salt et on l'extrait a l'ethyl acetate
( 3 fois) On seche la couche organique et on la fait
evaporer sous vide On combine le residu avec le produit pro-
venant d'une experience similaire, et on triture le tout avec
de l'etherpour obtenir 3,30 g du compose du titre.
D) phenylmethyl-ester-de l'acid(S)-ll 2-oxo-l-(trimnthl) sily 1
l-3azetidinyllcarbamiaue On met en suspension dans 30 ml
d'acetonitrile 11 g de l'acid(S)-phenylmethyl-ester(
2-oxo-3-azetidinyl) carbamique, on ajoute 17 ml de
moncsilyl-trifluoroacetamide, et on agite la suspension, ce qui donne
une solution limpide du compose du titre On faitevaporer cette
solution a siccite et on la redissout dans 200 ml d'acetonitrile
anhydre On utilise
cette solution telle quelle dans l'etape suivante.
E) acid(S)-ll-llaminocarbonyphenylmethyl-ester) aminolsulfonyll-2-oxo
3-aztidinyllcarbamique
On refroidit a -30 C une solution de l'esterphenyl-
acid(S)-l-2-oxo-1-(trimethyl)-silyll-methyl-
azetidinyllcarbamique dans de l'acetonitrile anhydre, et on
ajoute, en agitant, 4,65 ml d'chlorosulfonyl isocyanate.
Apres avoir agite pendant une heure a -30 C et pendant une
heure a O C, on refroidit la solution a -10 C et on fait pas-
ser de l'ammonia a la surface de la solution agitee jusqu'a ce que le
p H de la solution (quand on en traite un echantillon avec de l'water)
atteigne 7 a 7,5 La plus grande partie du ammonium salt du compose du
titre precipite et on la separe par
18 2510995
filtration On dissout le precipite dans de l'water et on ajuste le p H
de la solution a 6,5 en lui ajoutant de la soude 2 N On separe par
filtration un peu de matiere insoluble et on extrait
le filtrat a l'ethyl acetate et on l'acidifie avec de l'aci-
de chlorhydrique 2 N On lave a l'water la base organique, on la seche
avec du magnesium sulfate et on la fait evaporer pour
obtenir 9,4 g de produit brut, point de fusion 80 C avec decom-
position.
Exemple 2
sodiumsalt de l'acid(S)-11-phenylmethyl-ester-
ll(aminocarbonyl)aminojlsulfonyll-Z-oxo-3-azetidinyllcarbamique On met
en suspension dans un melange de methanol et
d'water 9,4 g de l'acid(S)-11-phenylmethyl-ester-
ll(aminocarbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyllcarbamique. On
ajuste le p H a 6 avec de la soude diluee et on chasse le
methanol par evaporation On purifie la solution par chromato-
graphie de preparation en phase inverse; on lyophilise les fractions
contenant le salt du titre pour obtenir le produit pur,
point de fusion 150 C avec decomposition.
Exemple 3
potassiumsalt de l'acid(S)-11-phenylmethyl-ester-
lll(isopropylamino)carbonyllaminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyll
carbamique On met en suspension dans 10 ml d'acetonitrile
l'acid(S)-phenylmethyl-ester( 2-oxo-3-azetidinyl)carbamique et on
ajoute 0,94 ml de monosilyltrifluoroacetamide Apres avoir agite
pendant 30 minutes, il se forme une solution limpide, que
l'on refroidit a -30 C On ajoute 0,39 ml d'chloro isocyanate-
sulfonyl, goutte a goutte en agitant On agite le melange pen-
dant 30 minutes a O C et pendant 90 minutes a la temperature ambiante
A 10 C, on ajoute goutte a goutte une solution de 0,43 ml
d'isopropylamine dans 3 ml d'acetonitrile, et on agite le melange
pendant encore une heure L'addition d'une solution de potassium
perfluorobutanesulfonate dans de l'acetone, suivie d'une addition
d'etheret d'ether de petrolether, donne 1,7 g d'un solide amorphe On
met ce solide en suspension dans de l'water et on ajuste la suspension
a p H 6,5 en lui ajoutant de la potasse 2 N, puis on filtre et on fait
subir au filtrat une
cryodessication, ce qui donne 1,17 g de produit brut On puri-
fie cette substance par chromatographie de preparation en phase
liquide a haute pression pour obtenir le produit pur, point de fusion
155-170 C avec decomposition.
Exemple 4
sodiumsalt de l'acid(S)-11-phenylmethyl-ester-
llf(methoxycarbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinylllcarbamique
Sous atmosphere d'nitrogen, on met en suspension dans 20 ml de
tetrahydrofurane 2, 2 g de l'acid(S)-phenylmethyl-ester(
2-oxo-3-azetidinyl) carbamique (voir l'exemple 1 C), et on
ajoute 3,4 ml de monosilyltrifluoroacetamide Apres qu'une solu-
tion limpide du produit de depart silyl s'est formee, on la
fait evaporer, on redissout dans 20 ml de tetrahydrofurane ab-
solu, et on refroidit a -30 C En agitant, on ajoute une solu-
tion de 2,1 g d'acidchlorosulfonylcarbammethyl ester-
que dans 20 ml de tetrahydrofuraneOn agite le melange reac-
tionnel pendant 30 minutes a O C puis pendant 90 minutes a la
temperature ambiante, puis on le fait evaporer a siccite On dissout le
residu dans 50 ml de methanol, on ajoute 10 ml d'water et on ajuste le
melange a p H 6 en lui ajoutant de la soude 2 N. On chasse le methanol
sous vide et on extrait la phase aqueuse
deux fois avec de l'ethyl acetate On extrait la phase aqueu-
se a l'ethyl acetate et on l'acidifie avec de l'acidchlor-
hydrique 2 N On separe la phase organique et on extrait la phase
aqueuse une fois encore avec de l'ethyl acetate On seche sur du
magnesium sulfate les phases organiques reunies et on les fait
evaporer pour obtenir 3,4 g de l'imride libre du compose du titre On
dissout cette substance dans 20 ml de methanol, on filtre et on ajoute
12 ml d'une solution 1 M d'sodium ethylhexanoate L'addition de 300 ml
d'etherfait precipiter 2,5 g du compose du titre, point de fusion 106
C
avec decomposition.
2510995
Exemple 5
sodiumsalt de l'acidmethyl ester( 3 S)-ll 2-oxo-3-
ll(phenylmethyl)carbonyllaminol-l-azetidinyllsulfonyllcarbami-
que A} (S}-3-ll(phenylmethyl)carbonyllaminol-2-azetidinone On met en
suspension 0,86 g de (S)-3-amino-2-azetidinone dans 40 ml de
tetrahydrofuraneOn ajoute une solution de 1,36 g d'phenylacetic acid
dans 10 ml de tetrahydrofurane, puis
1,92 g de N-ethyl-N'hydrochloride( 3-dimethylamino)propyl-
carbodiimide On ajuste la solution a p H 4 en lui ajoutant de
l'hydrochloric acid 2 N, et on l'agite pendant une heure a la
temperature ambiante On chasse le tetrahydrofurane par evapora-
tion et on filtre la suspension restante pour obtenir 1 g de
(S)-3ll(phenylmethyl)carbonyllaminol-2-azetidinone, point de
fusion 182 C avec decomposition.
B) sodiumsalt de l'acidmethyl ester( 3 S)-ll 2-oxo-
3-ll(phenylmethyl)carbonyll-aminol-1-azetidinyllsulfonyllcarba-
mique
On met en suspension dans 20 ml de tetrahydrofurane an-
hydre 0,82 g de (S)-3-ll(phenylmethyl)carbonyllaminol-2-azeti-
dinone, et on ajoute a cette suspension 1,4 ml de monosilyl-
trifluoroacetamide Apres agitation a la temperature ambiante pendant
30 minutes, il se forme une solution limpide Au bout de 60 minutes, on
fait evaporer la solution a siccite et on dissout le residu dans 20 ml
de tetrahydrofurane A -40 C, on ajoute goutte a goutte, en agitant,
une solution de 0,69 g d'chlorosulfonylcarbamic acid methyl ester
Apres avoir agite pendant 90 minutes a la temperature ambiante, on
fait evaporer a siccite le melange reactionnel et on dissout le residu
dans 20 ml de methanol Apres avoir ajoute 5 ml d'water, on ajuste le
melange a p H 6 en lui ajoutant de la soude 2 N On elimine le methanol
par evaporation, on dilue le residu avec de l'water, on l'extrait une
fois a l'ethyl acetate, puis on le fait decanter avec de l'ethyl
acetate et on l'acidifie avec de l'hydrochloric acid 2 N On seche la
phase organique sur du magnesium sulfate et on la fait evaporer pour
obtenir
21 2510995
0,8 g de l'amine libre du compose du titre On dissout cette zmi-
ne libre ( 0,7 g) dans 20 ml de methanol, et on ajoute a la so-
lution 5 ml d'sodium ethylhexanoate l N On fait evaporer la solution
resultante et on traite le residu a l'etherpour obtenir 0,8 g du
compose du titre, point de fusion 170 C avec decomposition.
Exemple 6
acidl 3 S(Z)l-ll 3-lmethyl ester( 2-amino-4-thiazolll)
(methoxyimino) aceti 1 laminol-2-oxo-1-azetidiny 4 lsulfonyll-
carbamique
A) l 3 S(Z) l-3-lll 2-(triphen' methylamino)-4-thiazol 11 llmethoxy-
iminolacetyllaminol-2-oxoazetidine
On dissout 2,50 g d'acid(Z)-2-(triphenylmethylamino)-e-
(mithoxyimino) -4-thiazole-acetique dans 25 ml de dimethylforma-
mide sec On ajoute successivementn 863 mg de 1-hydroxybenzotria-
zole, 1,164 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et 485 mg de
3-amino-2-oxoazetidine, et on agite le melange a la temperature
ambiante sous nitrogen sec pendant 5 heures On elabore le melange
reactionnel en le diluant avec 250 mil d'water, en l'ajustant a
p H 7,5 et en l'extrayant trois fois avec un volume egal d'ace-
ethyl On lave les extraits reunis avec de l'water, puis avec une
solution aqueuse saturee de sodium chloride, on seche sur sodium
sulfate anhydre, et on fait evaporer a
siccite sous vide On purifie le produit brut par chromatogra-
phie sur un gel de silice "Silic AR CC 7 ', pour obtenir 2,50 g de
solide On fait cristalliser ce solide dans un melange de chloroform et
d'hexane pour obtenir 2,31 g du compose du titre,
point de fusion 233-236 C.
B) acidl 3 S(Z)l-ll 3-lmethyl ester( 2-amino-4-thiazolyl
(methoxyimino) acetyllaminol-2 oxo-1-azetidinljllsulf ll-carba-
mique
On met en suspension dans 10 mi de tetrahydrofurane an-
hydre 1,02 g de l 3 S(Z) l-3 lll 2-(triphenylmethylamino)-4-thiazolyl
lmethoxyiminolacetyllaminol-2-oxoazetidineOn ajoute 0,68 ml de
monosilyltrifluoroacetamide pour obtenir une solution au bout de 10
minutes Au bout de 30 minutes, on fait evaporer la
22 2510995
solution, on redissout dans 10 ml de tetrahydrofurane et on re-
froidit a -30 C A cette temperature, on ajoute une solution de 0,42 g
d'chlorosulfonylcarbamic acid methyl ester dans 5 ml de
tetrahydrofuraneOn agite le melange reactionnel pendant 2 heures a O
C, puis pendant une nuit a la temperature ambiante L'addition
d'etherfait precipiter 1,16 g d'ester
acidl 3 S(Z)l-ll 3-lll 2-(triphenylmethylamino)-4-methyl-
thiazolylllmethoxyiminolacetyllaminol-2-oxo-1-azetidinyll
sulfonyllcarbamique; on en dissout 1,1 g dans 22 ml d'acide
formique a 70 % Apres avoir agite pendant 3 heures a la tem-
perature ambiante, on separe le precipite par filtration On fait
evaporer le filtrat pour obtenir 0,86 g d'une substance que i'on met
en suspension dans 10 ml d'water On ajuste cette suspension a p H 6,5
en lui ajoutant de la soude 2 N a O C, on filtre et on fait subir une
cryodessication pour obtenir 0,79 g
de produit brut On purifie ce produit brut par chromatographie.
On elue le compose avec de l'water; on recueille des fractions de 10
ml A partir des fractions 15 a 21, on obtient 50 mg de produit pur par
cryodessication Les fractions 10 a 14 et 22 a
58 donnent un supplement de 96 mg d'une substance moins pure.
Exemple 7
acidl 3 S(Z)l-ll 3-lmethyl ester( 2-amino-4-thiazolyl)
( 2-diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino) acetyll-
aminol-2-oxo-1-azetidinyllsulfonyll-carbamique En suivant le mode
operatoire de l'exemple 6, mais en remplacant l'thiazole-acetic acid
utilise dans la partie A
de l'exemple 6 par l'acid(Z)-( 2-amino-4-thiazolyl)l( 2-diphenyl-
methoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxylimino acetique, on obtient le
produit du titre.
Exemple 8
acidl 3 S(Z)l-ll 3-lmethyl ester( 2-amino-4-thiazolyl)
( 2-(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)acetyllaminol-2-oxo-
1-azetidinyllsulfonyll-carabamique On obtient le produit du titre en
traitant le produit de l'exemple 7 par de l'trifluoroacetic acid et de
l'anisole dans du dichloromethane comme solvant, selon des modes
operatoires classiques.
23 2510995
Exemple 9
acidl 3 S-l 3 a(Z),4 ll-ll 3-lmethyl ester( 2-amino-4-
thiazolyl)(methoxyimino)acetyllaminol-4-methyl-2-oxo-1-azeti-
dinyllsulfonyll-carbamique En suivant le mode operatoire de l'exemple
6, mais en remplacant la 3-amino-2-oxoazetidine utilisee dans la
partie A par la ( 3 S-trans)-3-amino-4-methyl-2-oxoazetidine, on
obtient
le produit du titre.
Exemple 10
acidl 3 S-l 3 a(Z),43 ll-ll-3-lmethyl ester( 2-amino-
4-thiazolyl)-( 2-diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)
acetyllaminol-4-methyl-2-oxol-azetidinyll-sulfonyll-carbamique
En faisant reagir l'acid(Z)-( 2-amino-4-thiazolyl)l( 2-
diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxylimino acetique et la
( 3 S-trans)-3-amino-4-methyl-2-oxoazetidine selon le mode opera-
toire de l'exemple 6 A, et en poursuivant le mode operatoire de
l'exemple 6 B avec le produit en resultant, on obtient le pro-
duit du titre.
Exemple 11 il
acidl 3 S-l 3 c(Z),4 ill-ll-3-lmethyl ester( 2-amino-4-
thiazolyl)-( 2-carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-acetyll
aminol-4-methyl-2-oxol-azetidinyll-sulfonyll-carbamique On obtient le
produit du titre en traitant le produit de l'exemple 10 par de
l'trifluoroacetic acid et de l'anisole
dans du dichloromethane comme solvant, selon des modes opera-
toires classiques.
Exemple 12
acid(S)-ll-llpyrimidin-2-ylaminphenylmethyl-ester-
carbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyllcarbamique On prepare le
compose du titre par le mode operatoire de l'exemple 3 en remplacant
l'isopropylamine utiliseedans cet
exemple par de la 2-amino-pyrimidine.
-24 22510995
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS1 Compose de formule R R= 2 = 4R -NH-C l C-R 3 O/ -N-SO
2-NH-C-R,eventuellement sous forme de salt, formule dans laquelle R
est un radical alkyl, phenyl, phenyl substitue, heteroaryl,
phenylalkyle,(phenyl substitue)alkyl, (heteroaryl)alkyl, alkoxy,
phenyloxy, (phenyl substitue)oxy, phenylalkoxy, (phenyl
substitue)alkoxy, heteroaryloxy, ou bien un radical de formule -N Ra
Rb dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou differents et sont chacun
un atome d'hydrogen ou un radical alkyl, phenyle,phenyl substitue,
heteroaryl, phenylalkyl, (phenyl substi-tue)alkyl, ou
(heteroaryl)alkyl: R 1 est un radical acyl; R 2 est un atome
d'hydrogen ou un radical methoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou
differents et sont chacunun atome d'hydrogen ou un radical alkyl. 2
Compose de formule R = 2NH 2-C C-R 3 Ot C N-SO 2-NH-C-R,i o
eventuellement sous forme de salt, formule dans laquelle R est un
radical alkyl, phenyl, phenyl substitue, heteroaryl, phenylalkyl,
(phenyl substitue)alkyl, (heteroaryl)alkyl, alkoxy, phenyloxy, (phenyl
substitue)oxy, phenylalkoxy, (phenyl substitue)alkoxy, heteroaryloxy,
ou bien un radical de formule -N Ra Rb dans laquelle Ra et Rb sont
identiques ou differents et sont chacun un atome d'hydrogen ou un
radical alkyl, phenyle,phenyl substitue, heteroaryl, phenylalkyl,
(phenyl substi-tue)alkyl, ou (heteroaryl)alkyl; R 2 est un atome
d'hydrogen ou un radical methoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou
differents et sont chacunun atome d'hydrogen ou un radical alkyl. 3
Compose selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R est un
radical alkyl, phenyl, phenyl substitue,
2510995heteroaryle, phenylalkyl, (phenyl substitue)alkyl,
(heteroaryl)alkyl, alkoxy, phenyloxy, (phenyl substitue)alkoxy ou
heteroaryloxy.
4 Compose selon la revendication 1 ou 2, dans la formu-le duquel R est
un radical de formule -N Ra Rb dans laquelle Ra et Rb sont identiques
ou differents et sont chacun un atome d'hydrogen ou un radical alkyl,
phenyl, phenyl substitue,heteroaryl, phenylalkyl, (phenyl
substitue)alkyl, ou (heteroaryl)alkyl. 5 Compose selon la
revendication 1 ou 2, dans la formu-le duquel R 2 est un atome
d'hydrogen. 6 Compose selon la revendication 1 ou 2, dans la formu-le
duquel R 3 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogen. 7 Compose
selon la revendication 1 ou 2, dans la formu-le duquel R 3 est un
atome d'hydrogen et R 4 est un radical alkyl. 8 Compose selon la
revendication i ou 2, dans la formu-le duquel R 3 est un radical alkyl
et R 4 est un atome d'hydro-gene. 9 Compose selon la revendication 1,
qui est l'ester phenylmethylique de l'acide (S)-l
1-ll(aminocarbonyl)arninol
sulfonyll-2oxo-3-azetidinyllcarbamiquacidphenylmethyl-ester. Compose
selon la revendication 1, qui est le salt desodium de l'ester
phenylmethylique de l'acide (S)-l
1-ll(amino-carbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyllcarbamiquacidph
enylmethyl-ester. 11 Compose selon la revendication 1, qui est le salt
depotassium de l'ester phenylmethylique de l'acide (S)-l
1-lll(isopropylamino)carbonyll-aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyll
carbamic acid phenylmethyl ester. 12 Compose selon la revendication 1,
qui est le salt desodium de l'ester phenylmethylique de l'acide (S)-lI
1-ll(methoxy-carbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyllcarbamiquacid
phenylmethyl-ester. 13 Compose selon la revendication 1, qui est le
salt desodium de l'acidmethyl ester( 3 S)-ll
2-oxo-3-ll(phenyl-methyl)-carbonyllamino-l
azetidinyllsulfonyllcarbamique. 14 Compose selon la revendication 1,
qui est l'acidl 3 S(Z) l-ll 3-lmethyl ester(
2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyllaminol-2-oxo-l-azetidinyllsul
fonyll carba-mique. Compose selon la revendication 1, qui est l'acidl
3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(
2-diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)acetyllaminol-
2-oxo-1-azetidinyllsulfonyll-carbamique. 16 Compose selon la
revendication 1, qui est l'acidl 3 S(Z)l-ll 3-ll(
2-amino-4-thiazolyl)(
2-carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-acetyllaminol-2-oxo-
</XXC2->
1-azetidinyllsulfonyll-carbamique. 17 Compose selon la revendication
1, qui est l'acidl 3 S-l 3 a(Z),4 Bll-ll 3-llmethyl ester(
2-amino-4-thiazolyl)
(methoxyimino)acetyllaminol-4-methyl-2-oxo-lazetidinyllsulfonyll
carbamique. 18 Compose selon la revendication 1, qui est l'acidl 3 S-l
3 a(Z),4 all-ll-3-ll 2-amino-4-thiazolyl-methyl-ester)(
2-diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)acetyllamino-
</XXC1->
4-methyl-2-oxo-1-azetidinyllsulfonyllcarbamique. 19 Compose selon la
revendication 1, qui est l'acidl 3 S-l 3 a(Z),4 ell-ll-3-ll(
2-amino-4-thiazolyl)(
2-(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-acetyllamino-4-methyl-2-oxo
-1-azetidinyll-sulfonyllcarbamique.Compose selon la revendication 1,
qui est l'acid(S)-l
1-llpyrimidin-2-ylaminocarbonyl)-aminolsulfonyll-2-oxo-3-azetidinyllca
rbamique. 21 Composition a action therapeutique, en particulier
aaction antibacterienne, caracterisee en ce que son principe ac-tif
est un compose selon la revendication 1.
</XXC4->
? ?
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