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[5][_]
Molecule
(73/ 183)
[6][_]
-CH
(19)
[7][_]
OH
(14)
[8][_]
hydrochloric acid
(11)
[9][_]
water
(11)
[10][_]
Pyridazine
(7)
[11][_]
METHYL-4-PHENYL-6-PYRIDAZINE
(5)
[12][_]
chloro-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine
(5)
[13][_]
isopropanol
(5)
[14][_]
ethyl acetate
(4)
[15][_]
methanol
(4)
[16][_]
reserpine
(4)
[17][_]
Tementil
(4)
[18][_]
-N-Y
(3)
[19][_]
chloro-3-pyridazine
(3)
[20][_]
-NH
(3)
[21][_]
2-OH
(3)
[22][_]
Dihydrochloride
(3)
[23][_]
CF
(2)
[24][_]
oxoethylene
(2)
[25][_]
dichloromethane
(2)
[26][_]
sodium methylate
(2)
[27][_]
dimethylformamide
(2)
[28][_]
triethylamine
(2)
[29][_]
para-chloroperbenzoic acid
(2)
[30][_]
chloroform
(2)
[31][_]
chlorine
(2)
[32][_]
hydrazine
(2)
[33][_]
hydrogen
(2)
[34][_]
Nickel
(2)
[35][_]
hydrobromic acid
(2)
[36][_]
acetic acid
(2)
[37][_]
pyridazone
(2)
[38][_]
propanol
(2)
[39][_]
ethanol
(2)
[40][_]
hydrazine hydrate
(2)
[41][_]
CDI
(2)
[42][_]
DES
(1)
[43][_]
(O)a
(1)
[44][_]
ethylene
(1)
[45][_]
chlor
(1)
[46][_]
copper
(1)
[47][_]
ethyl bromoacetate
(1)
[48][_]
Br
(1)
[49][_]
m-H
(1)
[50][_]
amino-3-pyridazine
(1)
[51][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[52][_]
methyl-4-phenyl-6-pyridazine, dihydrochloride
(1)
[53][_]
N-(hydroxy-2-ethyl)-ethylenediamine
(1)
[54][_]
n-butanol
(1)
[55][_]
copperOne
(1)
[56][_]
sulfuric acid
(1)
[57][_]
isopropyl ether
(1)
[58][_]
methyl-4-phenyl-6-pyridazine, hydrochloride
(1)
[59][_]
chloride
(1)
[60][_]
sodium
(1)
[61][_]
16-pyridazine
(1)
[62][_]
hydroxy-4-phenyl-6-pyridazine dihydrobromide
(1)
[63][_]
R=CH
(1)
[64][_]
ethylenediamine
(1)
[65][_]
morpholino-2-ethylamine
(1)
[66][_]
morpholino-2-ethylamino-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine
(1)
[67][_]
sodium bicarbonate
(1)
[68][_]
ethyl-hexane acetate
(1)
[69][_]
Amino-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine
(1)
[70][_]
hydrazino-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazineOn
(1)
[71][_]
Lactose
(1)
[72][_]
magnesium Stearate
(1)
[73][_]
NH-R
(1)
[74][_]
N=N
(1)
[75][_]
OX
(1)
[76][_]
Cl
(1)
[77][_]
CR
(1)
[78][_]
2-OX
(1)
[79][_]
Physical
(60/ 72)
[80][_]
50 ml
(4)
[81][_]
100 ml
(4)
[82][_]
1 g
(3)
[83][_]
1,7 g
(2)
[84][_]
2N
(2)
[85][_]
1 h
(2)
[86][_]
10 mg/kg
(2)
[87][_]
de 7,7 g
(1)
[88][_]
15 g
(1)
[89][_]
de 2 g
(1)
[90][_]
5 N
(1)
[91][_]
3,9 g
(1)
[92][_]
2,44 ml
(1)
[93][_]
5,4 g
(1)
[94][_]
de 8 g
(1)
[95][_]
2,2 g
(1)
[96][_]
de 0,46 g
(1)
[97][_]
2,7 g
(1)
[98][_]
20 ml
(1)
[99][_]
3 N
(1)
[100][_]
19 g
(1)
[101][_]
150 ml
(1)
[102][_]
48 %
(1)
[103][_]
1,5 g
(1)
[104][_]
0,90 g
(1)
[105][_]
10 %
(1)
[106][_]
de 5 g
(1)
[107][_]
12 ml
(1)
[108][_]
4,5 g
(1)
[109][_]
6,5 g
(1)
[110][_]
2,5 g
(1)
[111][_]
de 5 atmospheres
(1)
[112][_]
5,25 g
(1)
[113][_]
2 g
(1)
[114][_]
1,2 equivalents
(1)
[115][_]
23 g
(1)
[116][_]
4 minutes
(1)
[117][_]
3 h
(1)
[118][_]
6 h
(1)
[119][_]
10 cm
(1)
[120][_]
de 6 cm
(1)
[121][_]
6 minutes
(1)
[122][_]
de 2 mg/kg
(1)
[123][_]
250 g
(1)
[124][_]
de 10 mg/kg
(1)
[125][_]
30 %
(1)
[126][_]
50 mg/kg -19 %
(1)
[127][_]
40 %
(1)
[128][_]
100 mg/kg
(1)
[129][_]
60 %
(1)
[130][_]
85 %
(1)
[131][_]
10 mg/kg -23 %
(1)
[132][_]
0,010 g
(1)
[133][_]
0,500 g
(1)
[134][_]
200 mg
(1)
[135][_]
100 mg
(1)
[136][_]
197 mg
(1)
[137][_]
3 mg
(1)
[138][_]
500 mg
(1)
[139][_]
2-Ci
(1)
[140][_]
Generic
(13/ 46)
[141][_]
ether
(9)
[142][_]
radical
(8)
[143][_]
alkoxy
(5)
[144][_]
ALKyl
(4)
[145][_]
acids
(4)
[146][_]
salts
(3)
[147][_]
amine
(3)
[148][_]
haloacetyl halide
(3)
[149][_]
tertiary amine
(2)
[150][_]
alcoholate
(2)
[151][_]
alcohol
(1)
[152][_]
ester
(1)
[153][_]
N-oxide
(1)
[154][_]
Gene Or Protein
(5/ 17)
[155][_]
Etre
(10)
[156][_]
DANS
(3)
[157][_]
Cata
(2)
[158][_]
Est-a
(1)
[159][_]
Tir
(1)
[160][_]
Substituent
(12/ 16)
[161][_]
phenyl
(4)
[162][_]
ethyl
(2)
[163][_]
hydrazino
(1)
[164][_]
hydroxy-2-ethylamino
(1)
[165][_]
oxo-3-morpholinyl
(1)
[166][_]
oxo-2-morpholinyl
(1)
[167][_]
methyl
(1)
[168][_]
(morpholino-2-ethylamino)-3-methyl
(1)
[169][_]
(morpholino-2-ethylamino)-3-methyl-4-(methoxy-4-phenyl)
(1)
[170][_]
chloro-3-methyl
(1)
[171][_]
methoxy
(1)
[172][_]
morpholino-2-ethylamino
(1)
[173][_]
Disease
(5/ 6)
[174][_]
Depression
(2)
[175][_]
Medi
(1)
[176][_]
Tic
(1)
[177][_]
Ptosis
(1)
[178][_]
Cataleptic
(1)
[179][_]
Organism
(2/ 3)
[180][_]
animal
(2)
[181][_]
rats
(1)
[182][_]
Chemical Role
(1/ 2)
[183][_]
neuroleptic
(2)
[184][_]
Polymer
(1/ 1)
[185][_]
Cellulose
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510997A1
Family ID 26548633
Probable Assignee Sanofi Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE LA METHYL-4-PHENYL-6-PYRIDAZINE, PROCEDE
POUR LEUR PREPARATION ET MEDICAMENTS ACTIFS SUR LE SYSTEME NERVEUX
CENTRAL EN CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES PRODUITS NOUVEAUX DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST H OU OH, R EST H OU:
(CF DESSIN DANS BOPI)
(A) ETANT EGAL A 0 OU 1 ET X ETANT H ET Y ALKyl OU BIEN X ET Y FORMENT
UN GROUPE -CH-CH- OU
Description
_________________________________________________________________
10997
Nouveaux derives de la methyl-4-phenyl-6-pyridazine procede pour leur
preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central
en contenant.
La presente invention concerne de nouveaux derives de la
methyl-4-phenyl-6-pyridazine; elle concerne egalement un procede
de preparation de ces nouveaux derives; elle concerne enfin les medi-
caments contenant lesdits derives.
Les composes selon l'invention repondent a la formule generale R I
R CH 2
R 1
dans laquelle R est OH ou H, etant entendu qu'un seul R peut etre OH
/CH 2-CH 20 X
R 1 est H ou CH 2-CH 2 -N-Y (O)a dans laquelle X est H et Y est H ou
un groupe alkyl inferieur ou bien X et Y pris ensemble forme un groupe
CH -CH 2 ou -C-CI 2-
2 2
O
(a) pouvant etre egal a O ou a 1; avec les limitations suivantes:
lorsque R est different de H et que X et Y ensemble forment un radi-
cal -CH 2-CH 2 alors l'un des radicaux R est necessairement OH,
lorsque (a) est 1, X et Y forment un groupe -CH 2-CH 2.
La presente invention concerne egalement les
salts
d'addition d'acidsdes composes de formule (I).
Elle comprend egalement un procede de preparation des
divers composes de formule (I) ainsi que leur application en therapeu-
tic.
Les composes (I) sont obtenus de facon generale a partir
d'une chloro-3-pyridazine convenablement substituee.
/CH 2-CH 20 X
Lorsque R 1 est CH 2-CH 2-N-Y on fait agir sur
CH 2-CH 20 X'
la chloro-3-pyridazine un compose NH 2-CH 2 CH 2-N-Y dans lequel Y a
la signification indiquee precedemment et X' represente l'hydro-
gene ou bien X' et Y representent ensemble un groupe ethylene.
La reaction entre le derive-chlor et l'amine s'effectue en general par
chauffage au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcoholle plus
souvent a temperature d'ebullition du solvant La duree de la reaction
varie de quelques heures a plusieurs jours suivant la nature des
reactifs mis en jeu Lorsque la reaction s'avere trop lente, elle peut
etre catalysee par addition d'une petite quantite de poudre
de copper.
On effectue la reaction en presence d'un accepteur
I 5 d'hydracide destine a fixer l'hydrochloric acid forme dans la
reac-
tion Le plus souvent on utilise comme tel un exces de l'amine.
L'isolement du compose (I) s'effectue par reprise dans l'water et
extraction par un solvant convenable tel que l'ethyl acetate. Quand X
et Y pris ensemble representent un groupe oxoethylene on a acces aux
composes (I) correspondants a partir du compose (I) dans lequel X et Y
sont egal a H.
CH CH O
/22 \ Pyridazine -NH-CH 2 CH 2-N OH Hal C CH 2 H Ai z H) l 5
H/2 CH 2
2 C N OH 4 Pyridazine NH-CH-CH 2 H 2-NN C-CH 2-Hal
O O
0 O
2 (I) X et Y = C-CH 2 Par action d'un haloacetyl halide au sein d'un
solvant inerte tel que le dichloromethane et en presence d'un agent
alcalin tel que la soude aqueuse a une temperature comprise entre -10
et O C, on obtient l'tertiary amine 2 Celle-ci par action d'un
alcoholate alcalin tel que le sodium methylate au sein du methanol a
la temperature d'ebullition du solvant conduit au compose (I) dans
lequel X et Y representent un groupe oxoethylene Celui-ci est isole
sous forme d'un salt tel que le hydrochloride.
De meme en remplacant l'haloacetyl halide par le ethyl bromoacetate et
en operant au reflux d'un solvant tel que le dimethylformamide en
presence d'une base organique telle que la
triethylamine on detient l'tertiary amine 3.
Apres saponification de la fonction esteren milieu acide, par exemple
par l'hydrochloric acid, on obtient directement le compose attendu (I)
lX et Y representant -CH 2-C-l isole sous forme de sel de
l'acidutilise O CH 2-CH 2-OH Br CH 2 COOC 2 H 5 Pyridazine NI-CH 2-CH
2-N m-H 2
/ CH 2CH 2-OH H +
Pyridazine -NH-CH 2-CH 2-N
CH 2-COOC H 5
2 25
Pyridazine -NH CH 2-CH 2 (I) X et Y = -CH 2 -C -
O Dans le cas o (a) = 1, on obtient les composes (I) a partir du
compose correspondant o (a) est O par oxydation notamment par action
d'un peracide tel que l'para-chloroperbenzoic acid au sein d'un
solvant inerte tel que le chloroform et a une temperature
ne depassant pas 20 C.
Lorsque R 1 est H il n'est pas possible d'obtenir
directement l'amino-3-pyridazine a partir du derive chlorine corres-
pondant. Dans ce cas on passe par l'intermediaire du derive
hydrazino-3 obtenu par action au reflux d'un large exces d'hydrazine
sur le derive chlorine correspondant Celui-ci hydrogen en presence de
Nickel de Raney au sein d'un solvant convenable conduit au derive,
correspondant I (R 1 est 11).
Enfin dans tous les cas lorsque le phenyl en 6 du cycle de la
pyridazine est substitue par un groupe OH (c'est-a-dire R=OH), il est
preferable de preparer selon les methodes indiquees precedemment le
compose correspondant (I) o le groupe phenyl porte un substituant
alkoxy en meme position puis a desalkyler ce compose par une methode
connue par exemple par action de l'
hydrobromic acid
au sein de l'acetic acid au reflux.
Les composes (I) ainsi obtenus peuvent etre salifies de facon
classique par action de l'acidsur une solution chaude de la base, le
solvant etant choisi de facon que le salt cristallise par
refroidissement. Les chloro-3-pyridazine utilisees comme produit de
depart sont obtenues a partir des 2 H pyridazone-3 correspondantes
par action d'un exces d'phosphorus oxychloride.
Les 2 H pyridazone-3 sont connues ou peuvent etre obtenues par des
procedes connus tels que l'action de l'hydrazine sur des
acides y cetoniqueacids ou des derives de ceux-ci.
Les exemples suivants non limitatifs sont donnes a
titre d'illustration de la presente invention.
Exemple 1
l(hydroxy-2-ethylamino)-2 ethylaminol-3 methyl-4-phenyl-6-pyridazine,
dihydrochloride (CM 30311) (tous R = H R 1 = CH 2-CH 2-N-CH 2-CH 20 H)
H On porte a reflux,pendant 48 heures, un melange de 7,7 g de
chloro-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine et 15 g de
N-(hydroxy-2-ethyl)-ethylenediamine dans 50 ml de n-butanol en
presence de 2 g de poudre de copperOne verse le melange reactionnel
dans 100 ml d'
water
et extrait avec de l'ether.
On extrait la phase etheree avec une solution d'sulfuric acid 5 N, la
phase aqueuse est alcalinisee par addition de soude
en pastilles.
On essore les cristaux et recristallise dans le melange
isopropyl ether-isopropanol F: 91 'C.
Dihydrochloride: On dissout 3,9 g de la base dans l'iso-
propanol chaud puis on ajoute 2,44 ml de solution concentree d'acide
1 O 997
chlorhydrique par refroidissementle hydrochloride cristallise On
essore et recristallise dans l'isopropanol F: 144 C.
Exemple 2
l(oxo-3-morpholinyl-4)-2 ethylaminol-3 methyl-4-phenyl-6-pyridazine,
hydrochloride (CM 30488) CH 2-CH (tous R = H, Ri = CH 2 t-CH 2 H 2 On
dissout 5,4 g de CM 30311 (exemple 1) dans 100 ml de dichloromethane
puis on ajoute une solution de 8 g de soude dans 100 ml d'water On
refroidit le melange a -10, -50 C et ajoute goutte a goutte
sous bonne agitation 2,2 g de chlorure de chloracethylchloride.
On poursuit l'agitation pendant 12 heures puis on evapore a siccite On
dissout le residu dans 50 ml de methanol anhydre et ajoute une
solution de sodium methylate obtenue par action de 0,46 g de sodium
sur 50 ml de methanol On chauffe au reflux durant 6 heures puis on
evapore a siccite On reprend le residu dans l'
water
et extrait avec de l'ethyl acetate.
On seche la solution et evapore a siccite,on obtient une huile.
hydrochloride: On dissout la base dans le minimum d'iso-
propanol chaud et ajoute un equivalent de solution aqueuse concentree
d'hydrochloric acid On ajoute de l'etheret laisse cristalliser
F: 190-191 C.
Exemple 3
l(oxo-2-morpholinyl-4)-2 ethylaminol-3 methyl-4 phen 1 16-pyridazine,
dihydrochloride (CM 30489) CH-CH-
(tous R=H, Ri 2 2 CH C)
1 2
On dissout 2,7 g de CM 30311, (exemple 1), dans 50 ml de
dimethylformamide et on ajoute 1 g de triethylamine et 1,7 g de bro-
ethyl On porte au reflux pendant 1 heure On ajoute de l'water,
alcalinise et extrait avec de l'ethyl acetate On evapore le solvant a
siccite et chromatographie sur colonne de silice En
eluant avec de l'ethyl acetate, on obtient une huile jaun Atre.
10997
On dissout 1 g de cette huile dans 20 ml de solution
aqueuse d'hydrochloric acid 3 N et porte a reflux pendant 14 heures.
On lave la solution avec de l'ether, puis on evapore a siccite la
phase aqueuse Le residu cristallise dans l'ether,F: 170-2 C.
Exemple 4
(morpholino-2-ethylamino)-3-methyl-4 (hydroxy-4-phenyl-6-pyridazine
dihydrobromide (CM 30366) CH -CH ( 1 R = OH 4 du noyau phenyl R=CH
2-CH 2N J 2 2- O
2 CH 2-CH 2 '
C 2 C 2
a) (morpholino-2-ethylamino)-3-methyl-4-(methoxy-4-phenyl)-6 pyrida-
zine
On opere,comme dans l'exemple 1, en remplacant la N-(hy-
droxy-2 ethyl) ethylenediamine par une quantite equivalente de
morpholino-2-ethylamine et la chloro-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine
par une quantite correspondante de chloro-3-methyl-4 (methoxy-4
phenyl)-6 pyridazine.
De la meme facon on isole le produit sous forme de
dihydrochloride, F: 225 C.
b) CM 30366 On porte au reflux pendant 6 heures 19 g de la base
liberee du hydrochloride obtenu ci-dessus dans 150 ml d'un melange
2-1 (volume/volume) d'hydrobromic acid 48 % et d'acetic acid.
On evapore a siccite I 1 reste une huile brune qui cristallise dans un
melange ethanol-ether On essore les cristaux
et recristallise dans l'ethanol a 95,F: 162 C.
Exemple 5
N-oxyde de (morpholino-2-ethylamino)-N-oxide
methyl-4-phenyl-6-pyridazine
(CM 30490)
-CH-CH N/1 CH 2 _CH 2 "O
(tous R = H, R 1 I 2 CH 27 C C
CH 2 2
On dissout 1,5 g de
morpholino-2-ethylamino-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine dans 100 ml de
chloroform anhydre On ajoute 0,90 g d'para-chloroperbenzoic acid et
laisse pendant 48 heures
a temperature ambiante On lave la solution organique avec une solu-
tion aqueuse de sodium bicarbonate a 10 % On seche la solution et
evapore a siccite le residu cristallise par addition d'etherOn
recristallise dans le melange ethyl-hexane acetate.
2 5 i 0 9 9 7
On obtient 1 g de cristaux F avec decomposition a par-
tir de 150 C.
Exemple 6
Amino-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine (hydrochloride) (CM 30465) (tous
R = H, R 1 = H) a) hydrazino-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazineOn porte a
reflux le melange de 5 g de chloro-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine et
12 ml d'hydrazine hydrate Apres 1 heure 30 on laisse refroidir le
milieu reactionnel Il se separe un solide qu'on essore et lave avec un
peu d'water On recristallise dans le
melange isopropanol-ether isopropylique Poids 4,5 g F: 162 C.
b) CM 30465 On dissout 6,5 g du derive precedent dans le minimum de
methanol et ajoute 2,5 g de Nickel de Raney On hydrogen sous
une pression de 5 atmospheres pendant 48 heures On filtre le cata-
lyseur et evapore a siccite Le residu est recristallise dans un
melange isopropanol-ether isopropylique Poids: 5,25 g F: 130-2 C.
hydrochloride: A 2 g de base dissoute dans le minimum d'isopropanol,
on ajoute 1,2 equivalents d'hydrochloric acid gazeux puis on pre-
cipite par addition d'etherOn obtient une poudre blanche ( 1,7 g)
F: 172-4 C.
Les produits selon l'invention ont ete soumis a des essais
pharmacologiques en vue de determiner leur activite sur le
systeme nerveux central.
On indiquera ci-apres les diverses epreuves auxquelles
ont ete soumis les produits.
Reaction de desespoir Ce test a ete realise chez la souris femelle,
CDI (Charles River), pesant 18 a 23 g, selon la methode decrite par
Porsolt (Archives internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229,
327-336).
Le principe de ce test est le suivant: lorsqu'une souris est placee
dans un recipient etroit, rempli d'water, elle se debat puis,au bout
de 2 a 4 minutes, elle s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos
arrondi, les pattes posterieures ramenees sous le corps et elle ne
fait que quelques mouvements necessaires pour se
-10997
maintenir la tete hors de l'water C'est la reaction dite de desespoir.
Certains psychotropes, notamment les antidepresseurs,
allongent le temps pendant lequel la souris se debat.
Le protocole suivant a ete choisi: Les produits a etudier ont ete
administres i p, soit Oh 30, soit lh soit 3 h soit 6 h avant le test
Pour le test, les animaux sont places dans un recipient etroit ( 10 x
10 x 10 cm), rempli d'water, sur une hauteur de 6 cm, la temperature
de l'water etant de 240 C + 20 C Les animaux sont laisses 6 minutes
dans l'water et on
mesure le temps o l'animal reste immobile entre la 2 e et la 6 e mi-
nute Plus ce temps est court, plus la substance est active.
Chaque substance a ete etudiee sur un lot de 10 souris.
Les resultats sont la moyenne d'au moins deux experiences.
Antagonisme de la pt 8 se induite par la reserpine Ce test, decrit par
Gouret (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 ( 1), 105-128), a
ete realise chez la souris femelle, CDI (Charles River), pesant 20 +
lg La reserpine entraine un ptasis 1 h apres son administration
intraveineuse; certains antidepresseurs
s'opposent a ce ptosis.
Le protocole suivant a ete choisi Les substances a etudier ont ete
administrees i p La reserpine est administree simultanement par voie
intraveineuse a la dose de 2 mg/kg 1 h apres l'administration de
reserpine, on note
le nombre d'animaux ne presentant pas de ptasis.
Ce test a ete realise sur des lots de 10 souris, les resultats sont
exprimes en pourcentage d'animaux ne presentant pas
de pt 8 sis et sont la moyenne de, au moins, deux experiences.
Antagonisme de la catalepsie induite par le Tementil
Ce test a ete realise sur des rats males, Wistar (Iffa-
Credo), pesant 200 a 250 g.
Le Tementil est un neuroleptic et, comme tous les
neuroleptic, cette substance bloque les recepteurs dopaminergiques.
Il en resulte chez l'animal une catalepsie Les substances qui -
augmentent la transmission dopaminergique s'opposent a cette cata-
lepsie.
Le protocole suivant a ete choisi: les produits a etu-
dier sont administres i p et 1 heure plus tard le Tementil est
administre par voie sous-cutanee a la dose de 10 mg/kg 5 heures
plus tard, les animaux sont testes pour la catalepsie.
Les resultats sont exprimes en pourcentage d'animaux
non cataleptic.
Les resultats obtenus avec les produits de l'invention
sont reunis dans le tableau suivant.
N de Code Antagonisme de la Comportement Antagonisme de la CM Pt Cse
au desespoir Catalepsie au Tementil CM 30311 30 % a 50 mg/kg -19 % 40
% a % a 100 mg/kg 10 mg/kg
CM 30366 60 % a 10 mg/kg -
CM 30465 85 % a 10 mg/kg -23 % Les produits selon l'invention sont peu
toxiques et
presentent de ce fait un bon coefficient therapeutique.
Les activites pharmacologiques et cliniques indiquent
que les produits selon l'invention ont un profil psychotrope ori-
ginal puisqu'il comporte des proprietes inhibitrices sur le
comportement psychomoteur.
Ils peuvent etre prescrits entre autres dans l'hyper-
kinesie chez l'enfant, dans la depression masquee de l'adulte, dans
les etats depressifs serieux, dans la depression du vieillard ainsi
que dans les troubles de la memoire et de la senescence.
Ces produits peuvent etre administres par voie orale ou par voie
injectable Les compositions pharmaceutiques peuvent etre solides ou
liquides et se presenter par exemple sous forme de
comprimes, gelules, granules, suppositoires ou preparations injec-
tables.
La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier
suivant le type et la gravite de l'affection a traiter et suivant le
mode d'administration Chez l'adulte, par voie orale,
elle est le plus souvent comprise entre 0,010 g et 0,500 g eventuel-
lement repartie en plusieurs prises.
10997
A titre d'exemple, on peut indiquer la preparation galenique suivante
Comprimes CM 30465 200 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose
197 mg magnesium Stearate 3 mg 500 mg
10997
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Nouveaux derives de la methyl-4-phenyl-6-pyridazine caracterises en
ce qu'ils repondent a la formule R
R 2
NH-R 1 (
N=N i dans laquelle R est OH ou H etant entendu qu'un seul R peut etre
OH
CH 2-CH 2 OX
R 1 est H ou CH -CH -N Y
2 2,
(o)a dans laquelle X est H et Y est H ou un groupe alkyl inferieur
ou bien X et Y pris ensemble formentun groupe CH 2-Ci 2 ou C-CH 2-
C 2 2,, 2
O O
(a) pouvant etre egal a O ou a 1.
avec les limitations suivantes lorsque R 1 est different de H et que X
et Y pris ensemble forment un radical -CH 2-CH 2 alors l'un des
radicaux R est necessairement
OH
lorsque (a) est 1, X et Y forment un groupe CH 2-CH 2-.
2 Nouveaux derives selon la revendication 1, caracterises en ce que ce
sont des produits de formule (I) dans laquelle R 1 est H. 3 Nouveaux
derives selon la revendication 1, caracterises en ce que ce sont les
produits de formule (I) dans laquelle R 1 est
/ Cl H 2-CH 2-
CH -CH -N "O
2 2 CH -CH 2 -
2 2 4 Nouveaux derives selon la revendication 1, caracterises en ce
qu'ils repondent a la formule I dans laquelle R 1 est choisi parmi
10997
.CH 2 CH CH / CH 2-CH 2 o
C 2 2 CH -C '"
et CH CR N 2 O
2 2 '-C -CH^ '
O -
Procede de preparation des produits de formule I dans laquelle R 1 est
H caracterise en ce que l'on fait reagir la
chloro-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine eventuellement substituee par un
radical alkoxy avec un large exces d'hydrazine hydrate et que l'on
realise sur le produit obtenu d'une part une hydrogenation pour
permettre l'obtention du radical amine et d'autre part,
eventuellement, une
desalkylation pour transformer le radical alkoxy en radical OH.
6 Procede de preparation des produits de formule I dans
CH 2-CH 2-OX
laquelle R 1 est CH 2-CH 2-N X et Y etant H un groupe y alkyl ou un
groupe -CH 2-CH 2-, caracterise en ce qu'on effectue la reaction d'une
chloro-3-methyl-4-phenyl-6-pyridazine eventuellement substituee par un
radical alkoxy, avec un compose de formule
CH -CH 2-X
NH 2-CH 2-CH 2-N *x, puis on effectue eventuellement une y reaction de
desalkylation pour transformer le radical alkoxy en
radical OH.
7 Procede de preparation de produits de formule (I) dans -CH 2-C C H
N-CH 2 CH 2 o laquelle R est -CH -CH 2-N 22 O ou CH 2 N X 2 CH
1 2 2 -,C -CH 22 ' 2-CH 2
2 12,2
O O
caracterise en ce qu'on utilise conmme produit de depart un compose j
CH 2-CH 2-OH de formule (I) dans laquelle R 1 est CH 2-CH 2-N que l'on
O H
fait reagir avec un haloacetyl halide de formule Hal-C-CH 2-Hal
et l'on cyclise le produit obtenu par action d'un alcoholate alcalin.
10997
8 Medicaments presentant notamment des proprietes inhibitrices sur le
comportement psychomoteur, caracterises
en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon l'une des reven-
dications 1 a 4.
? ?
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you know whereabouts in the document they occur. [188][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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