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sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
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[5][_]
Molecule
(56/ 150)
[6][_]
chloroform
(18)
[7][_]
water
(12)
[8][_]
methanol
(8)
[9][_]
glycerin
(6)
[10][_]
OR'
(6)
[11][_]
nitrogen
(5)
[12][_]
diisopropyl ether
(4)
[13][_]
hydrogen
(4)
[14][_]
tritium
(4)
[15][_]
benzene
(4)
[16][_]
acetonitrile
(4)
[17][_]
acetone
(4)
[18][_]
bromine
(3)
[19][_]
trichloroethylene
(3)
[20][_]
trimethylamine
(3)
[21][_]
acetic anhydride
(3)
[22][_]
calcium chloride
(3)
[23][_]
triethylamine
(3)
[24][_]
2-ACETYL-3-PHOSPHORYLCHOLINE
(2)
[25][_]
DES
(2)
[26][_]
OH
(2)
[27][_]
oxygen
(2)
[28][_]
platinum
(2)
[29][_]
Br
(2)
[30][_]
chlorine
(2)
[31][_]
dioxan
(2)
[32][_]
tetrahydrofuran
(2)
[33][_]
toluene
(2)
[34][_]
EDTA
(2)
[35][_]
isopropanol
(2)
[36][_]
ethyl formate
(2)
[37][_]
2-bromoethylphosphoric acid
(2)
[38][_]
-O
(2)
[39][_]
Platelet Activating Factor
(1)
[40][_]
HOC
(1)
[41][_]
hexadecyl ether
(1)
[42][_]
ORS
(1)
[43][_]
diethyl ether
(1)
[44][_]
platinum oxide
(1)
[45][_]
pyridine
(1)
[46][_]
3-phosphocholine
(1)
[47][_]
C-OR'
(1)
[48][_]
n-hexane
(1)
[49][_]
molybdenum
(1)
[50][_]
sulfuric acid
(1)
[51][_]
Chrom
(1)
[52][_]
Cl
(1)
[53][_]
sodium sulfate
(1)
[54][_]
hydrofuran
(1)
[55][_]
sodium acetate
(1)
[56][_]
KOH
(1)
[57][_]
4-dimethylaminopyridine
(1)
[58][_]
C-H
(1)
[59][_]
2-bromoethanol
(1)
[60][_]
phosphorus
(1)
[61][_]
CO
(1)
[62][_]
Generic
(27/ 72)
[63][_]
radical
(23)
[64][_]
ether
(8)
[65][_]
alkenyl
(5)
[66][_]
acyl
(5)
[67][_]
hydrocarbon halogen
(3)
[68][_]
2,3-diacylglycerins
(2)
[69][_]
fatty acids
(2)
[70][_]
acids
(2)
[71][_]
salts
(2)
[72][_]
nitrile
(2)
[73][_]
amine
(2)
[74][_]
1-o-alkenYL-2,3-DIACYLglycerinS
(1)
[75][_]
1-o-alkenYL-2-ACETYL-3-PHOSPHORYLCHOLINE
(1)
[76][_]
3-diacylglycerins
(1)
[77][_]
triacylglycerins
(1)
[78][_]
1-(1'-alkenyl)
(1)
[79][_]
glycerins
(1)
[80][_]
2-acylglycerins
(1)
[81][_]
hydrocarbon
(1)
[82][_]
tertiary amine
(1)
[83][_]
phosphoric halide
(1)
[84][_]
alcohol
(1)
[85][_]
alcoholates
(1)
[86][_]
Lipid
(1)
[87][_]
ester
(1)
[88][_]
carbons
(1)
[89][_]
cations
(1)
[90][_]
Physical
(55/ 71)
[91][_]
10 ml
(4)
[92][_]
30 ml
(4)
[93][_]
2 N
(3)
[94][_]
de 100 ml
(3)
[95][_]
0,33 N
(2)
[96][_]
5 ml
(2)
[97][_]
20 ml
(2)
[98][_]
de 30 ml
(2)
[99][_]
0,5 M
(2)
[100][_]
de 13 ml
(2)
[101][_]
3 d
(1)
[102][_]
de 25 %
(1)
[103][_]
de 66 %
(1)
[104][_]
de 6 %
(1)
[105][_]
17 %
(1)
[106][_]
78 % de
(1)
[107][_]
de 0,5 mm
(1)
[108][_]
0,5 cm
(1)
[109][_]
10 %
(1)
[110][_]
2,0 g
(1)
[111][_]
1,6 mmol
(1)
[112][_]
40 ml
(1)
[113][_]
22 % de
(1)
[114][_]
0,1 % de
(1)
[115][_]
900 mg
(1)
[116][_]
1,5 h
(1)
[117][_]
200 mg
(1)
[118][_]
de 3,5 kg/cm
(1)
[119][_]
1,3 g
(1)
[120][_]
de 1,5 ml
(1)
[121][_]
10 minutes
(1)
[122][_]
1,5 ml
(1)
[123][_]
30 minutes
(1)
[124][_]
de 10 ml
(1)
[125][_]
de 0,7 ml
(1)
[126][_]
15 ml
(1)
[127][_]
de 8 ml
(1)
[128][_]
16 ml
(1)
[129][_]
45 %
(1)
[130][_]
100 ml
(1)
[131][_]
50 ml
(1)
[132][_]
15 minutes
(1)
[133][_]
45 ml
(1)
[134][_]
60 ml
(1)
[135][_]
1 mmol
(1)
[136][_]
de 7 ml
(1)
[137][_]
4 ml
(1)
[138][_]
4 mmol
(1)
[139][_]
150 mg
(1)
[140][_]
10,65 mmol
(1)
[141][_]
de 24 %
(1)
[142][_]
1120 cm
(1)
[143][_]
1240 cm-1
(1)
[144][_]
1740 cm-1
(1)
[145][_]
2920 cm-1
(1)
[146][_]
Gene Or Protein
(7/ 19)
[147][_]
Etre
(13)
[148][_]
LEURS
(1)
[149][_]
DANS
(1)
[150][_]
Cer
(1)
[151][_]
Lic
(1)
[152][_]
Lipases
(1)
[153][_]
Tre
(1)
[154][_]
Organism
(7/ 14)
[155][_]
Hydrolagus colliei
(4)
[156][_]
animal
(2)
[157][_]
Hydrolagus
(2)
[158][_]
Somniosus microcephalus
(2)
[159][_]
Squalus acanthias
(2)
[160][_]
maera
(1)
[161][_]
Chimaera monstrosa
(1)
[162][_]
Substituent
(7/ 11)
[163][_]
acetyl
(3)
[164][_]
phosphoryl
(2)
[165][_]
chloro
(2)
[166][_]
palmitoyl
(1)
[167][_]
oleyl
(1)
[168][_]
p-bromoethyl
(1)
[169][_]
trichloroethyl
(1)
[170][_]
Disease
(2/ 3)
[171][_]
Alcoholic
(2)
[172][_]
Tic
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511004A1
Family ID 1921515
Probable Assignee Roehm Gmbh
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR LA PREPARATION D'EFFECTEURS PHYSIOLOGIQUES DU
TYPE DE LA 1-0-ALCOYL-2-ACETYL-3-PHOSPHORYLCHOLINE-SN-glycerin,
COMPOSES OBTENUS ET LEURS APPLICATIONS
Abstract
_________________________________________________________________
ON PREPARE DES EFFECTEURS PHYSIOLOGIQUES DU TYPE DE LA
1-0-ALCOYL-2-ACETYL-3-PHOSPHORYLCHOLINE-SN-glycerin, A PARTIR DE
1-0-ALCOYL-2,3-DIALCYLGLYCERINES ET DE 1-o-alkenYL-2,3-DIACYLglycerinS
D'ORIGINE NATURELLE, AINSI QUE DE LA
1-o-alkenYL-2-ACETYL-3-PHOSPHORYLCHOLINE-SN-glycerin. LES COMPOSES
OBTENUS SONT UTILES COMME EFFECTEURS PHYSIOLOGIQUES, EN TANT QUE
SUBSTANCES ACTIVES DANS DES PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES, ET POUR
L'ANALYSE CLINICO-CHIMIQUE
Description
_________________________________________________________________
2 2511004
L'invention concerne un procede pour l'obtention d'effec-
teurs physiologiques.
Le processus complexe de la coagulation sanguine est regi
par l'intervention simultanee d'un ensemble complet de substan-
ces appelees "facteurs" Le facteur responsable de l'agglomera- tion
des plaquettes sanguines (PAF = Platelet Activating Factor)
s'est revele tres difficilement ideentifiable dans le sang.
Ce n'est que depuis peu de temps qu'on a pu montrer que certains
composes de formule I
0 HOC OR
Il -2,1
CH 3 C O OH
H 2 C -
(I) o p o (CH 2)2 N (CH 3)x
O (H)
0 y dans laquelle x represente un nombre entier de 1 a 3 et y O ou un
nombre entier de 1 a 2 et la somme x + y donne toujours le nombre 3, I
R = alcoyle, alkenyl I Aa R = C 1633 x = 3 I Ah R = 018 H 37 x = 3, a
savoir les composes de formules I Aa et I Ab (ensemble = IA),
pouvaient se voir attribuer l'activite du PAF (cf Hanahan et
al., J Benveniste et al E E Muirhead et al).
Du point de vue de leur action biologique, les composes de formules I
Aa et I Ab peuvent etre groupes en un ensemble
unique (PAF) d'apres les connaissances acquises jusqu'a mainte-
nant Abstraction faite du substituant R, pour lequel une cer-
taine variabilite est possible, il semble qu'il existe une correlation
etroite entre la structure et l'activite biologique
(Chem and Eng News, avril 1981, 26).
-.
Outre l'agglomeration et la secretion des plaquettes san-
guines, les composes de formule IA provoquent encore d'autres
reactions biologiques chez l'animal a sang chaud Chez l'homme, ils
manifestent entre autres un effet -vaso-actif Sur l'animal de
laboratoire on a pu% mettre en evidence un effet hypotensif important
L'ette du PAF s'est revelee tres difficile des le
depart, en raison de la difficulte d'obtention de ce facteur.
Un procede pour la preparation de certains representants
de formule I est indique dans J Biol Chem 256, 4425 ( 1981).
Des melanges de composes de ce genre ont ete obtenus a partir des
cholineplasmalogenes du coeur de boeuf (J Biol Chem 254,
9355 ( 1979)).
Toutefois, les procedes decrits jusqu'a maintenant ne
peuvent pas satisfaire aux exigences d'une synthese pratique.
D'une part ils prennent un temps excessif et, d'autre part, les
rendements ne peuvent nullement donner satisfaction.
Il y avait donc a resoudre le probleme de rendre plus
facilement accessibles des composes de formule I par voie semi-
synthetique ou synthetique.
Or, il a ete decouvert qu'il est possible de preparer des composes de
formule I de maniere plus simple, en partant de
l-alcoyl-2,3-diacylglycerins de formule II
H 2 C OR'
Ac O CH (II) O Ac
dans laquelle R' est mis pour un radical alcoyle R 1, de prefe-
rence de formule (CH 2)n CH 3, N etant un nombre impair entre 13 et
23, ou pour un radical alcoyle insature R 2 contenant le meme nombre
de 0, de preference de formule -(CH 2)m CH = CH (CH 2)p CH 3, m et p
etant des nombres entiers, avec cette condition que la somme de m et p
doit donner une
valeur entre ll et 21, R 2 etant mis en particulier pour un radi-
cal -(CH)8 CH = CH (CH 2)7 CH 3, et Ac represente un radical acyl, le
cas echeant un radical acyl insature, de preference un
radical palmitoyl et/ou un radical oleyl.
Une preference particuliere est donnee a la synthese partant des
l-alcoyl2,3-diacylglycerins de formule IIA
H C OR'
Ac O CH (IIA) H 2 C O Ac avec les significations suivantes: IIA a R' =
C 16 H 33 16 33 b R' = C 18 H 37 c R = (CH 2)6 CH = CH (CH 2)7 CH 3 ou
les isomeres C 16 H 3 d R' = (CH 2)8 CH = CH (CH 2)7 CH 3 ou les
isomeres C 18 H 35;
Ac ayant la signification donnee ci-dessus.
Un aspect particulierement interessant du procede suivant l'invention
repose sur l'observation que la substance de
depart de formule IIA peut etre obtenue dans des conditions sa-
tisfaisantes de qualite et de quantite a partir de sources natu-
relles En particulier, l'huile de foie extraite du "poisson con-
seiller" du Pacifique (Hydrolagus colliei) et/ou du "poisson con-
2 seiller " de Nouvelle-Zelande (Hydrolagus novozealandiae) et/ou 2 O
du requin du Groenland (Somniosus microcephalus) et/ou de l'ai-
guillat (Squalus acanthias) et/ou de la chimere monstrueuse (Chi-
maera monstrosa) convient comme substance de depart repondant aux
formules IIA et IIB L'huile de foie d'Hydrolagus colliei, de mn-
me que celle de Chimera monstrosa se compose en regle generale de 25 %
en poids environ de triacylglycerins, de 66 % en poids de
1-alcoyl-2,3-diacylglycerins correspondant essentiellement a la
formule IIA et de 6 % en poids environ de 1-(1'-alkenyl)-2,3-dia-
cyl-glycerins; leur mode d'obtention est connu en soi A titre de point
de repere, on peut envisager la presence d'environ 17 %
de l'hexadecyl ether et d'environ 78 % de l'etheroctadecy-
lic Dans le cadre de la presente invention, l'huile de fois
d'hydrolagus colliei ou de Chimaera monstrosa sera designee ci-
apres par l'abreviation "H F ".
Les autres huiles de foie susindiquees peuvent etre
utilisees de maniere analogue.
l'H F est soumise a une hydrolyse enzymatique (phase reactionnelle 1)
qui aboutit aux composes de formule IIIA 2,a ORS Ac O CH (IIIA)
C 20OH
dans laquelle R a la meme signification que R' dans la formule IIA (II
Ia: = 0163; II-b: R{ = 0187; II Ic Ri = l II Id: Ri = C 18 H 35) et Ac
a la signification donnee ci-dessus,
avec, en outre, des 2-acylglycerins et des fatty acids.
Dans la mesure oh sont impliques des composes insatures, on opere
avantageusement sous atmosphere protectrice de gaz inerte, par exemple
d'nitrogen pur L'water utilisee est de preference
debarrassee de l'oxygen qu'elle contient en solution.
L'hydrolyse enzymatique peut etre effectuee avec des enzymes
lipolytiques appropries (caracterisation par -le numero d'E C.
3.1 1 3), en particulier des lipases du pancreas (steapsine).
L'execution peut se derouler suivant les enseignements de F E. Ludy et
a I, J Am Oil Chem Soc 41, 693 ( 1964) Dans ce cas,
on part avantageusement d'une emulsion de 'H ? dans une solu-
tion tampon qui convient pour la reaction enzymatique, par exemple
dans un tampon dans la gamme de p H comprise entre 7,0
et 8,5, de preference 8.
En tant que tampon, on peut utiliser par exemple une solu-
tion tri-tamponnee et, en tant qu'emulsionnants, on envisagera
l'utilisation d'emulsionnants compatibles avec les enzymes du type
"huile dans l'water", par exemple les elements emulsionnants
qui sont presents dans la bile (sels d'acidsbiliairesalts).
La reaction enzymatique peut s'effectuer entre la tempera-
ture ambiante et une temperature elevee en fonction des carac-
teristiques d'activite de l'enzyme ou des enzymes utilises Par la
suite, on procede opportunement a une separation d'avec les
produits, en majorite hydrophiles, de la premiere phase reaction-
nelle, par exemple par extraction avec un produit d'epuisement
approprie (de preference directement pour le traitementulterieur)
comme par exemple un ether, tel que l'diethyl ether ou
l'diisopropyl ether.
Apres la preparation qui convient (par exemple un sechage, une
reduction de volume), on peut eventuellement proceder de facon connue
en soi a une hydrogenation, afin de convertir les
composes insatures (de formules II Ic et II Id) en composes satu-
res (tels que II Ia et II Ib = composes de formule IIIA) ( 2 eme phase
reactionnelle) L'hydrogenation peut etre effectuee avec
de l'hydrogen, avec utilisation des catalyseurs en soi connus.
On mentionnera des catalyseurs metalliques, auquel cas on peut
opportunement mettre a profit l'experience de la technique dans le
domaine de l'hydrogenation des graisses Pour la preparation de
composes marques par 3 H, on peut utiliser, de facon connue
en soi, du tritium a la place d'hydrogen.
C'est ainsi qu'on peut par exemple utiliser comme cataly-
seur le platinum sous forme d'platinum oxide L'hydrogenation
s'effectue en regle generale sous pression legerement elevee.
Apres un traitement ulterieur approprie (elimination du solvant par
distillation, sechage du residu, par exemple par distillation
azeotropique de l'water avec le benzene anhydre, la pyridine, etc), le
produit de la 2 eme phase reactionnelle est phosphoryl par reaction
avec le compose de formule IV O Br CH 2 CH O P X' (IV) X'
dans laquelle X' est mis pour un chlorine ou un bromine, de prefe-
rence dans un solvant approprie, par exemple un hydrocarbon halogen
comme le trichloroethylene, le chloroform, un ether
comme le dioxan, le tetrahydrofuran, un hydrocarbon aroma-
tic comme le toluene, de preference en presence d'un accepteur de
protons, comme par exemple une tertiary amine, sous agitation et, le
cas echeant, avec apport de chaleur et sous une atmosphere
protectrice de gaz inerte (anhydre), comme par exemple l'nitrogen.
Puis, de preference sans isoler le produit forme (halogenure
d'acide(lalcoyl-2-acylglycero-3)('p-bromoethyl)-phosphoric halide) et
apres separation du residu forme et elimination du solvant, par
exemple par evaporation sous vide, on traite par une solution aqueuse,
de preference en dissolvant le produit dans un solvant inerte,
miscible a l'water, comme par exemple le tetrahydrofuran, le dioxan,
par exemple en solution tampon et en presence d'EDTA, de preference
dans la gamme alcaline, par exemple a un p H de l'ordre de 10, et en
traitant de maniere controlee et dans les limites d'une periode
relativement courte, par exemple
0,5 heures Puis on extrait avec un agent d'epuisement appro-
prie, comme par exemple l'diisopropyl ether et, apres elimi-
nation de celui-ci, par exemple par evaporation sous vide, on fait
reagir le produit dans un solvant approprie, comme par
exemple un melange d'un hydrocarbon halogen tel que le chloro-
forme, d'un nitrile tel que l'acetonitrile et d'un alcoholcomme par
exemple l'isopropanol, avec une amine de formule V (H)y N (CH 3)x (V)
dans laquelle x et y ont les significations donnees precedemment, pour
obtenir le compose de formule VI
H 2 C OR'
2, Ac O CH
N (CH 3) (VI)
H 2 C O P O (CE 2)2 (H)y 3 x 0 y dans laquelle Ac et R', x et y ont
les significations donnees ci-dessus, cette reaction etant menee de
preference avec apport de chaleur, par exemple a 50 0, et en l'espace
de plusieurs
heures, par exemple de 5 heures environ ( 3 eme phase reactionnel-
le) On peut ensuite eliminer les traces de trimethylamine, par exemple
par distillation avec le chloroform/methanol ( 2: 1,
v/v) et le chloroform.
En une autre phase reactionnelle ( 4 eme phase reactionnelle),
le groupe acyl en position 2 est chasse par hydrolyse, par exem-
ple par reaction du compose de formule VI, dissous dans un solvant
approprie, comme par exemple un hydrocarbon halogen, avec des
alcoholates, par exemple K O H methanolique 0,33 N, a la temperature
ambiante L'hydrolysat est neutralise, par exemple par addition de
ethyl formate sous agitation, puis on ajoute un agent d'epuisement,
comme par exemple le chloroform, suivi de
methanol et d'water Apres extraction repetee, l'agent d'epuise-
ment est elimine, par exemple par evaporation sous vide, et le residu
est seche, par exemple par traitement par un solvant formant un
azeotrope (chloroform/methanol ( 2: 1, v/v), suivi de chloroform). On
peut ensuite dissoudre de nouveau, par exemple dans le chloroform, et
precipiter la substance, par exemple avec de l'acetone a temperature
reduite En tant que resultat de la 4 eme phase reactionnelle, on
obtient des composes du type de la l-alcoylglycero-3-phosphocholine
(composes de formule VII)
H 2 C-OR'
2,
HOCH O
E 2 C O P -0 (CH 2)2 N (CH) (VII)
I (H)
0 y
dans laquelle R', x et y ont les significations donnees prece-
demment Dans la 5 eme phase reac-ionnelle finale, il est intro-
duit de facon connue en soi, en position 2 du compose de formule VII,
un groupe acetyl, ce qui fait que les composes voulus de
formule IA sont obtenus: cela s'effectue par exemple par acety-
lation avec l'acetic anhydride dans un solvant approprie, par exemple
un solvant aromatique comme le benzene, le toluene, un nitrile comme
l'acetonitrile ou un melange de solvants, de preference avec
chauffage, par exemple jusqu'a 802 C environ, et
avec addition de catalyseurs, par exemple de composes pyridini-
ques tels que des dialcoylaminopyridines, pendant quelques heures, par
exemple 4 a 5 heures Le traitement ulterieur peut
etre effectue de la maniere habituelle.
A la suite de l'elimination des elements volatils dans l'evaporateur
rotatif a 40 C environ, on peut effectuer, par exemple par les
procedes usuels de la chromatographie, une
purification aboutissant aux composes de formule IA Aux compo-
ses obtenus dans la 5 eme phase reactionnelle peut tre attribuee la
formule IA; ils se revelent identiques dans leurs proprietes dans la
mesure ou on peut les mettre en evidence au Platelet
Activating Factor (PAF) dans la mesure oh l'on connait celui-ci.
Les rendements, par rapport au produit de depart de formule IIA, sont
tout a fait satisfaisants Ainsi est offerte a la technique une
nouvelle voie, interessante du point de vue economique, pour
la preparation de la classe de composes (I) a laquelle appartien-
nent les effecteurs de formule IA mentionnes En meme temps, il est
egalement ouvert une voie techniquement interessante pour les composes
de formule VII qui presentent eux aussi une activite biologique.
Les exemples qui suivent sont destines a expliquer le pro-
cede suivant l'invention.
Techniques d'analyse L'examen analytique des composes de depart,
intermediaires et finals peut etre effectue par chromatographie en
couche mince sur gel de silice 60 (DC-Alufolien, fabricant E Merck AG)
dans le systeme de solvants n-hexane-ether diethylique-acide acetique
( 60: 40: 1, v/v) pour les composes neutres et dans le systeme
chloroform-methanolacide acetique-eau ( 50: 25: 8: 4, v/v)
pour les lipides ioniques.
Les separations operatoires peuvent etre effectuees sur gel de silice
H (couche de 0,5 mm) de la firme E Merck AG, dans le
systeme mentionne en dernier lieu et dans le systeme methanol-
water ( 2: 1, v/v) Pour la mise en evidence des produits, on peut
utiliser le reactif au bleu de molybdenum de J C Dittmer et R L.
Lester (J Lipid Res $, 126 ( 1964)) ou le noircissement au
chauffage avec l'sulfuric acid concentre.
L'analyse par chromatographie en phase gazeuse a ete effec-
tuee avec un chromatographe en phase gazeuse F 22 Perkin-Elmer
(PerkinElmer and Co Gmb H, Bodenseewerk), avec une colonne a gaz de
200 x 0,5 cm chargee de Silar 5 DP A 10 % sur Gas-Chrom Q (Applied
Science Laboratories, Inc, State College, Pa 16801,
USA) A 22020 C.
Synthese Au cas o des lipides insatures etaient impliques, on a opere
dans toute la mesure du possible sous atmosphere d'
nitrogen
pur L'water utilisee a ete debarrassee de l'oxygen par ebulli-
tion, puis en la laissant refroidir sous atmosphere d'nitrogen.
Sauf indication contraire, les chiffres donnes en pourcen-
tage se rapportent au poids Les valeurs de temperature sont
donnees en degres Celsiua.
lere phase reactionnelle (formule Ii A formule III) 2,0 g d'huile de
foie d'Hydrolagas colliei (correspondant a 1,6 mmol du compose IIA)
sont emulsionnes dans un verre de centrifugeuse de 100 ml avec 40 ml
de solution tampon triple a l'H Cl de p H 8, contenant 5 ml d'une
solution aqueuse a 22 % de calcium chloride et 10 ml d'une solution a
0,1 % de acidsbiliaires La liaison esterde la positioh 1 (ou 3) des
glycerolipides est rompue hydrolitiquement par addition de
salts900 mg de pancreatine, en agitant de temps a autre a 40 C pen-
dant 1,5 h On refroidit a la temperature ambiante l'emulsion
formee, on extrait a trois reprises avec 30 ml d'etherdiiso-
propylique chaque fois et on separe les phases par centrifuga-
tion. 2 eme phase reeactionnelle (hydrogenation; formules II Ic et II
Id &#x003E;II Ia et II Ib) La phase diisopropyl ether est sechee sur
du sodium sulfate anhydre, reduite a la moitie environ dans
l'evaporateur rotatif et hydrogenee pendant 3 heures sur 200 mg de
platinum sous une pression de 3,5 kg/cm 2 On elimine le cataly
seur par centrifugation et on lave avec 20 mi d'etherdiisopro-
pylique Les fractions ethersont reunies et l'etherest elimine
a l'evaporateur rotatif Les traces d'water dans le residu legere-
ment jaunatre sont eliminees par distillation a deux reprises
avec 30 ml de benzene chaque fois.
La reaction peut etre menee de facon analogue avec le
tritium a la place d'hydrogen.
Le produit brut (de formule III) peut etre utilise en tant
que tel dans la phase reactionnelle suivante.
3 eme phase reactionnelle (nhosphorylation et reaction avec la
trimethylamine; formule III -w formule VI) 1,3 g de
2-bromoethylphosphoric acid sont dissous dans 20 ml de
trichloroethylene dans un ballon a trois tubulures et la solution est
refroidie dans un bain d'water et
de glace Apres addition d'un melange de 30 ml de trichloroethyl-
lene et de 1,5 ml de triethylamine, la solution est rechauffee a 30 2
C et on fait passer un courant d'nitrogen anhydre pendant 10 minutes A
cette solution, on ajoute le produit de la phase reactionnelle 2
precedente (compose de formule III) dans 30 ml de trichloroethylene et
on y incorpore 1,5 ml de triethylamine au moyen d'une ampoule a
bromine en 14 espace de 1, 5 heures, sous agitation vigoureuse a 30-
On poursuit l'agitation pendant 30 minutes encore, on elimine par
filtration le depot forme et on
evapore le filtrat.
Le residu huileux rougeatre est dissous dans 10 ml de tetra-
hydrofuran Des solutions de 10 ml d'sodium acetate 0,5 M aqueux et de
0,7 ml d'ethylene-diamine-tetraacetic acid 0,5 M aqueux (p H 10,5)
sont ajoutees et le melange est agite pendant minutes Le melange
reactionnel est dilue avec 15 ml d'water, puis soumis a une extraction
avec deux portions de 100 ml d'diisopropyl ether Apres evaporation du
solvant, le residu huileux est dissous dans un melange de 8 ml de
chloroform, de 13 ml d'isopropanol et de 13 ml d'acetonitrile A cette
solution, on ajoute 16 ml de triethylamine aqueuse (a 45 %) sous
agitation
A 502 et on laisse la-reaction se poursuivre pendant 5 heures.
La solution de couleur orange est concentree a l'evaporateur rotatif
et les traces de trimethylamine sont eliminees par distillation avec
du chloroforme-methanol ( 2: 1, v/v) et avec du chloroform Le residu
peut etre utilise, tel qu'il se presente,
dans la phase reactionnelle immediatement suivante.
4 eme phase reactionnelle (hydrolyse du radical acyle -r formule VII)
Le produit brut de la phase reactionnelle precedente (de formule VI)
est dissous dans 100 ml de chloroform et traite pendant une heure a la
temperature ambiante par 50 ml de KOH methanolique 0,33 N L'hydrolysat
est neutralise par addition de
ml de ethyl formate et agite pendant 15 minutes a la tem-
perature ambiante Puis on y ajoute 30 ml de chloroform, 45 ml de
methanol et 60 ml d'water La phase chloroformique est enlevee, il la
phase aqueuse-alcoholic est soumise a une extraction avec
deux portions de 30 ml de chloroform chacune Les phases chlo-
roformiques sont reunies, le chloroform est elimine a l'evapo-
rateur rotatif et les traces d'water sont extraites par distilla-
tion repetee avec du chloroform-methanol ( 2: 1, v/v). Une solution du
residu dans 20 ml de chloroform est-versee dans un godet de
centrifugeuse de 100 ml, melangee avec au total ml d'acetone par
petites portions et abandonnee a 52 pendant une nuit Le depot jaunatre
forme est separe par precipitation au moyen d'une centrifugation a
-10-, puis dissous dans 10 ml de chloroform La solution resultante est
melangee avec au total ml d'acetone par petites quantites et
abandonnee pendant 3
heures a 5.
Le depot forme est separe car centrifugation et seche sur du calcium
chloride dans l'exsiccateur sous vide pendant plusieurs heures Le
produit hygroscapique, legerement jaunatre
peut etre utilise directement dans la phase reactionnelle imme-
diatement suivante.
eme phase reactionnelle (acetylation de la formule VII la formule IA)
Le produit seche de la 4 eme phase reactionnelle (formule VII, 1 mmol)
est mis en suspension dans un melange de 7 ml de benzene et 5 ml
d'acetonitrile, auquel ont ete ajoutes O; 4 ml ( 4 mmol environ)
d'acetic anhydride On chauffe le melange a
une temperature de 60 a 80 Apres refroidissement a la tempera-
ture ambiante, On y ajoute 150 mg de 4-dimethylaminopyridine La
suspension est maintenue pendant 4 a 5 heures a la temperature
ambiante On elimine le solvant dans l'evaporateur rotatif a
, puis on dissout le residu jaunatre avec un peu de chloro-
forme et on separe sur couches de gel de silice H La fraction
contenant le produit final de formule IA est raclee et le produit
recherche est elue avec du methanol.
A la suite de l'elimination du solvant par distillation dans
l'evaporateur rotatif, on ajoute 10 ml d'acetone au residu incolore La
solution est maintenue quelques heures a -102 en etant agitee de temps
a autre On recupere le dep 8 t incolore par centrifugation et on le
seche dans l'exsiccateur sous vide sur calcium chloride Le compose de
formule IA est obtenu dans une quantite de 0,35 g ( 10,65 mmol, ce qui
correspond a un rendement total de 24 %) P f 220 (decomposition), t 3
= D -3,0 (c = 0,6 dans CHC 13) D Absorption IR = 1060, 1100, 1120 cm
(P-O-C, oscillations C-0),
1240 cm-1 (P= 0), 1740 cm-1 (C= 0), 2850, 2920 cm-1 (C-H).
Preparation du compose de formule IV Les composes de formule IV, comme
par exemple le bromoethylphosphoric acid, peuvent etre prepares de
facon connue en soi, par exemple par reaction du 2-bromoethanol avec
phosphorus (cf H Bibl, A ficksch, Chem Phys.
Lipide 22, 1 ( 1978)).
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede de synthese pour la preparation d'effecteurs physio-
logiques de formule I
O H 2 C OR
CH C O CH O (I)
H 2 C O p -O ( 2)2 N (CH 3)x o y(H) dans laquelle R represente un
radical alcoyle sature ou insature et x est un nombre entier de I a 3,
y est O ou un nombre de 1 a 2 et la somme x + y donne le nombre 3,
caracterise en ce qu'on utilise, en tant que substance de depart pour
la synthese, des composes d'origine naturelle de formule II
H 2 C OR'
Ac O CH (II) H 2 C O Ac dans laquelle R' represente un radical alcoyle
sature ou insature
et Ac un radical fatty acid.
2 Procede de synthese pour la preparation d'effecteurs physio-
logiques selon la revendication 1, caracterise en ce que dans la
formule I, R est mis pour un radical alcoyle C 16 H 33 et/ou un
radical alcoyle C 18 H 37, de preference sous forme de radicaux
alcoyle lineaires, ou pour les radicaux alkenyl contenant le meme
nombre de carbons, et en ce qu'on utilise, en tant que substance de
depart, des composes de formule IIA
H 2 C OR'
Ac O CH (IIA) H 2 C O Ac dans laquelle R' est mis pour un radical
alcoyle C 16 E 33 et/ou
251 '1004
C 18 H 37 ou pour un radical alkenyl C 16 H 31 et/ou C 18 H 35, de
pre-
ference pour des radicaux alcoyle ou alkenyl lineaires, et Ac
represente un radical acyl.
3 Procede de synthese selon la 1 ou 2, caracte-
rise en ce qu'on utilise, en tant que substance de depart, de
l'huile de foie de poissons.
4 Procede de synthese selon la revendication 3, caracterise en ce
qu'on utilise de l'huile de foie du "poisson-conseiller" du Pacifique
(Hydrolagus colliei)et/ou du "poisson conseiller" de Nouvelle-Zelande
(Hydrolagus novozealandiae) et/ou du requin du Groenland (Somniosus
microcephalus) et/ou de l'aiguillat (Squalus acanthias) et/ou de la
chimere monstrueuse (Chima era monstrosa). Procede de synthese selon
l'une quelconque des revendica-
tions 1 a 4, caracterise en ce qu'en une lere phase reactionnel-
le, le compose de formule II est partiellement desacyle avec des
enzymes lipolytiques de ne E C 3 1 1 3 pour donner les composes de
formule III
H C OR'
Ac O CH (III)
H 2 C OH
RL ayant la meme signification que R' dans la formule II ou IIA,
en ce qu'en une 2 eme phase reactionnelle, les composes de formu-
le III sont eventuellement convertis entierement, par hydrogena-
tion catalytique, en composes de formule III dans laquelle R{ est mis
pour un radical alcoyle sature (composes de formule IIIA), en ce qu'en
une 3 eme phase reactionnelle, le compose de formule
III est phosphoryl avec le compose de formule IV-
Br CH 2 CH 2 O P -X' (IV) dans laquelle X' est mis pour un chlorine ou
un bromine, le radical X' restant est saponifie et le produit forme
est mis en reaction avec une amine de formule V (H)y N (CH 3)x () dans
laquelle x et y ont les significations donnees precedemment, pour
fournir le compose de formule VI
H 2 C OR
Ac -o CH o (v I) R 2 CO o (c H 2)2 ( 3 x o 12 (HV 3 x dans laquelle Ac
et R, x et y ont les significations donnees precedemment, et en ce que
dans une 4 eme phase reactionnelle, le groupe Ac en position 2 du
radical glycerin dans la formule
VI est elimine hydrolytiquement pour donner le compose de formu-
le VII H 2 ?-O Rj 27 o E
HOCH O
X C o P (CH): (CH 3): (VII) -0 (H)y 0 y dans laquelle RI a la
signification donnee precedemment et,
dans une 5 eme phase reactionnelle, un radical acetyl est intro-
duit en position 2 du radical glycerin du compose de formule VII.
6 Procede de synthese selon la revendication 5, caracterise en ce que
dans la lere phase reactionnelle, on 6 mulsionne le compose
de formule II avec un emulsionnant compatible avec l'enzyme.
7 Procede de synthese selon la revendication 5 ou 6, carac-
terise en ce qu'on utilise une pancreatine dans la lere phase
reactionnelle. 8 Procede selon la revendication 5, caracterise en ce
que dans la 4 eme phase reactionnelle, on saponifie le groupe acyl en
position 2 du compose de formule VI avec une lessive alcoholic
d'alcali. 9 Procede selon la revendication 5, caracterise en ce que
dans la 5 eme phase reactionnelle, on introduit un radical acetyl en
position 2 du radical glycerin du compose de formule VII en
utilisant l'acetic anhydride avec addition de composes pyridi-
niques, de preference des dialcoylaminopyridines.
Procede pour la preparation des composes de formule VII,
suivant les phases reactionnelles 1 a 4 de la revendication 5.
11 Utilisation, en tant qu'effecteurs physiologiques, des
composes de formule I, prepares suivant le procede des revendi-
cations 1 a 9.
12 Utilisation, en tant que substances actives dans des prepa-
rations pharmaceutiques, des composes de formule I, obtenus
suivant le procede des revendications 1 -a 9.
13 Procede selon la revendication 5 pour la preparation de composes de
formule I marques par le tritium, caracterise en ce qu'on utilise du
tritium a la place d'hydrogen dans la 2 eme
phase reactionnelle.
14 Utilisation, dans l'analyse clinico-chimique, des composes
prepares suivant la revendication 13.
Composes de formule I suivant la revendication l, dans
lesquels R est mis pour un radical alkenyl C 16 H 31 et/ou C 18 H 35.
16 Utilisation, en tant qu'effecteurs physiologiques, des
composes de formule I selon la revendication 15.
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