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[5][_]
Molecule
(148/ 845)
[6][_]
acetone
(104)
[7][_]
water
(98)
[8][_]
methylene chloride
(72)
[9][_]
mercury
(42)
[10][_]
ethanol
(29)
[11][_]
dithiole-1,2-thione
(26)
[12][_]
iodide
(23)
[13][_]
magnesium sulfate
(22)
[14][_]
PYRIDINE
(17)
[15][_]
sodium iodide
(17)
[16][_]
triethylamine
(17)
[17][_]
methyl iodide
(15)
[18][_]
P4S10
(14)
[19][_]
ethyl acetate
(13)
[20][_]
hydrochloric acid
(13)
[21][_]
pyrrolidinium
(13)
[22][_]
nitrogen
(12)
[23][_]
carbon
(11)
[24][_]
diethyl oxide
(11)
[25][_]
ethyl chloroformylacetate
(11)
[26][_]
sodium bicarbonate
(9)
[27][_]
oxo-3-ethyl propionate
(8)
[28][_]
hydrogen
(7)
[29][_]
isopropyl oxide
(7)
[30][_]
ammonia
(7)
[31][_]
acetate
(7)
[32][_]
dimethylformamide
(7)
[33][_]
phenylamino-5-dithiole-1,2-thione
(7)
[34][_]
oxygen
(6)
[35][_]
sulfur
(6)
[36][_]
sodium sulfate
(6)
[37][_]
acetonitrile
(6)
[38][_]
N-methyl iodide
(5)
[39][_]
morpholino-5-dithiole-1,2-thione
(5)
[40][_]
dimethylamino-5-dithiole-1,2-thione
(4)
[41][_]
carbon sulfide
(4)
[42][_]
DITHIOLE-1,2-YLIDENE-3-AMMONIUM
(3)
[43][_]
diethylamino-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[44][_]
diethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
(3)
[45][_]
ethyl propionate
(3)
[46][_]
(N-methyl-phenethylamino)-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[47][_]
(N-methylbenzylamino)-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[48][_]
(N-methylbenzylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
(3)
[49][_]
(N-methylphenylamino)-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[50][_]
(N-methylcyclohexylamino)-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[51][_]
(N-methylcyclohexylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
(3)
[52][_]
chloroacetamide
(3)
[53][_]
morpholino-3-oxo-3-ethyl propionate
(3)
[54][_]
phenylimino-3-dithiole
(3)
[55][_]
hydroiodide
(3)
[56][_]
phenethylamino-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[57][_]
phenethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
(3)
[58][_]
ethylamino-5-dithiole-1,2-thione
(3)
[59][_]
ethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
(3)
[60][_]
iodine
(2)
[61][_]
chloroformylacetate
(2)
[62][_]
dimethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
(2)
[63][_]
(N-methylbutylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
(2)
[64][_]
(N-methyl phenethylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
(2)
[65][_]
(N-methylphenylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
(2)
[66][_]
ethyl bromoacetate
(2)
[67][_]
morpholinium
(2)
[68][_]
phenylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
(2)
[69][_]
dioxan
(2)
[70][_]
(phenylimino-5-dithiole-1,2-yl-3-thio)acetic acid
(2)
[71][_]
dimethylcarbamoylthio-5-phenylimino-3-dithiole
(2)
[72][_]
methylthio-5-dithiole
(2)
[73][_]
methylene-cyclohexane chloride
(2)
[74][_]
lactose
(2)
[75][_]
magnesium stearate
(2)
[76][_]
THIOL-3-YLIDENEAMMONIUM
(1)
[77][_]
chlorine
(1)
[78][_]
bromine
(1)
[79][_]
bicarbonate
(1)
[80][_]
dimethylammonium
(1)
[81][_]
diethylammonium
(1)
[82][_]
magnesium
(1)
[83][_]
sulfate
(1)
[84][_]
diethylamine
(1)
[85][_]
pentasulfene
(1)
[86][_]
phosphorus
(1)
[87][_]
chloride
(1)
[88][_]
(N-methylbutylamino)-5-dithiole-1,2-thione
(1)
[89][_]
phenethylammonium
(1)
[90][_]
N-methylphenethylamine
(1)
[91][_]
benzylammonium
(1)
[92][_]
N-methylbenzylamine
(1)
[93][_]
methylthio-53H-dithiole
(1)
[94][_]
phenylammonium
(1)
[95][_]
(N-methylphenylamino)-3-oxo-3-propione
(1)
[96][_]
N-methylphenylamine
(1)
[97][_]
cyclohexylammonium
(1)
[98][_]
N-methylcyclohexylamine
(1)
[99][_]
pyrrolidine
(1)
[100][_]
iodoethane
(1)
[101][_]
sodium
(1)
[102][_]
propane
(1)
[103][_]
heptane
(1)
[104][_]
propanol-1
(1)
[105][_]
iodo-2-ethanol
(1)
[106][_]
thio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3-pyrrolidinium
(1)
[107][_]
phenacyl bromide
(1)
[108][_]
phenacylthiol
(1)
[109][_]
chloroacetone
(1)
[110][_]
dithiole
(1)
[111][_]
chloroacetonitrile
(1)
[112][_]
diethylamino-2-hydrochloride
(1)
[113][_]
chloro-1-ethane
(1)
[114][_]
iodide hydrochloride
(1)
[115][_]
3H-dithiole-1,2-ylidene-3-pyrrolidinium
(1)
[116][_]
allyl bromide
(1)
[117][_]
chloromethyl-2-hydrochloride
(1)
[118][_]
chloromethyl-3-pyridine
(1)
[119][_]
methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3-pyrrolidinium
(1)
[120][_]
chloromethyl-4-hydrochloride
(1)
[121][_]
iodide hemihydroiodide
(1)
[122][_]
chloromethyl-3-hydrochloride
(1)
[123][_]
methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3-dimethylammonium
(1)
[124][_]
piperidinium
(1)
[125][_]
piperidine
(1)
[126][_]
perhydroazepinium
(1)
[127][_]
perhydroazepine
(1)
[128][_]
morpholine
(1)
[129][_]
methylthio-5-hydroiodide
(1)
[130][_]
phenylamino-5-dithiole
(1)
[131][_]
chloroacetic acid
(1)
[132][_]
methanol
(1)
[133][_]
1'-hydroiodide
(1)
[134][_]
methylethylacetone
(1)
[135][_]
hydrobromide astatine
(1)
[136][_]
acetamide
(1)
[137][_]
dimethylcarbamoyl chloride
(1)
[138][_]
dimethylcarbamoylthio-5-hydroiodide
(1)
[139][_]
chlorocarbonyl-1-hydrochloride
(1)
[140][_]
methyl-4-piperazine
(1)
[141][_]
carbonylthio-5-phenylimino-3-dithiole
(1)
[142][_]
N-chlorocarbonylmorpholine
(1)
[143][_]
morpholinocarbonylthio-5-hydrochloride
(1)
[144][_]
morpholinocarbonylthio-5-phenylimino-3-dithiole
(1)
[145][_]
phenethylimino-3-hydroiodide
(1)
[146][_]
methylene-methanol chloride
(1)
[147][_]
phenethylamine
(1)
[148][_]
ethylimino-3-hydroiodide
(1)
[149][_]
ethylamine
(1)
[150][_]
sucrose
(1)
[151][_]
glycerol
(1)
[152][_]
propyleneglycol
(1)
[153][_]
ethyl oleate
(1)
[154][_]
Physical
(361/ 781)
[155][_]
2,7 kPa
(41)
[156][_]
20 mm
(34)
[157][_]
10 cm3
(34)
[158][_]
5 cm3
(30)
[159][_]
20 cm3
(20)
[160][_]
100 cm3
(18)
[161][_]
500 cm3
(14)
[162][_]
1N
(14)
[163][_]
400 cm3
(13)
[164][_]
50 cm3
(12)
[165][_]
250 cm3
(12)
[166][_]
300 cm3
(11)
[167][_]
200 cm3
(11)
[168][_]
25 cm3
(10)
[169][_]
15 cm3
(10)
[170][_]
30 minutes
(8)
[171][_]
30 cm3
(8)
[172][_]
de 2,5 g
(7)
[173][_]
de 50 cm3
(7)
[174][_]
20 minutes
(7)
[175][_]
de 3 g
(6)
[176][_]
40 cm3
(5)
[177][_]
1 litre
(4)
[178][_]
4N
(4)
[179][_]
60 g
(4)
[180][_]
45 cm3
(4)
[181][_]
600 cm3
(4)
[182][_]
6 litres
(4)
[183][_]
2 g
(3)
[184][_]
650 cm3
(3)
[185][_]
7 cm3
(3)
[186][_]
1000 g
(3)
[187][_]
3,7 g
(3)
[188][_]
43 cm3
(3)
[189][_]
8 cm3
(3)
[190][_]
4,3 g
(3)
[191][_]
150 cm3
(3)
[192][_]
470 cm3
(3)
[193][_]
de 3,04 g
(3)
[194][_]
5 minutes
(3)
[195][_]
15 minutes
(3)
[196][_]
3,6 g
(3)
[197][_]
60 cm3
(3)
[198][_]
2,8 g
(3)
[199][_]
120 cm3
(3)
[200][_]
3 litres
(3)
[201][_]
50 mg
(3)
[202][_]
92 cm3
(2)
[203][_]
75 cm3
(2)
[204][_]
0,4 percent
(2)
[205][_]
38 cm3
(2)
[206][_]
69,4 g
(2)
[207][_]
8,5 litres
(2)
[208][_]
700 cm3
(2)
[209][_]
460 cm3
(2)
[210][_]
de 6 cm
(2)
[211][_]
de 4-cm
(2)
[212][_]
1600 cm3
(2)
[213][_]
de 40,3 g
(2)
[214][_]
310 cm3
(2)
[215][_]
28,7 g
(2)
[216][_]
de 3,6 g
(2)
[217][_]
66 g
(2)
[218][_]
1000 cm3
(2)
[219][_]
10 litres
(2)
[220][_]
de 2,66 g
(2)
[221][_]
85 g
(2)
[222][_]
950 cm3
(2)
[223][_]
7 litres
(2)
[224][_]
de 4 g
(2)
[225][_]
55 cm3
(2)
[226][_]
97 g
(2)
[227][_]
de 9 cm
(2)
[228][_]
200 g
(2)
[229][_]
1340 cm3
(2)
[230][_]
1100 cm3
(2)
[231][_]
4,5 g
(2)
[232][_]
37 cm3
(2)
[233][_]
10 minutes
(2)
[234][_]
34 cm3
(2)
[235][_]
de 4,8 g
(2)
[236][_]
44 cm3
(2)
[237][_]
4 g
(2)
[238][_]
de 4,45 g
(2)
[239][_]
3,5 g
(2)
[240][_]
de 2 g
(2)
[241][_]
36 cm3
(2)
[242][_]
71 g
(2)
[243][_]
90 cm3
(2)
[244][_]
6 cm3
(2)
[245][_]
370 cm3
(2)
[246][_]
900 cm3
(2)
[247][_]
333 cm3
(2)
[248][_]
80 cm3
(2)
[249][_]
30 g
(2)
[250][_]
de 3,4 g
(2)
[251][_]
de 4,25 g
(2)
[252][_]
1,5 litre
(2)
[253][_]
de 9 g
(2)
[254][_]
70 cm3
(2)
[255][_]
de 80 cm3
(2)
[256][_]
1-100 mg/kg
(1)
[257][_]
100 mg/kg
(1)
[258][_]
de 17,7 g
(1)
[259][_]
350 cm3
(1)
[260][_]
21,3 g
(1)
[261][_]
14,2 g
(1)
[262][_]
de 51 g
(1)
[263][_]
107,5 g
(1)
[264][_]
640 cm3
(1)
[265][_]
6,4 litres
(1)
[266][_]
1,1 kg
(1)
[267][_]
de 5,9 cm
(1)
[268][_]
8 litres
(1)
[269][_]
4 litres
(1)
[270][_]
8,6 g
(1)
[271][_]
de 1,45 g
(1)
[272][_]
de 1,42 g
(1)
[273][_]
4 cm3
(1)
[274][_]
8,7 cm3
(1)
[275][_]
de 12,4 g
(1)
[276][_]
7 g
(1)
[277][_]
de 925 cm3
(1)
[278][_]
105 cm3
(1)
[279][_]
110 g
(1)
[280][_]
de 3 cm
(1)
[281][_]
1500 cm3
(1)
[282][_]
3 cm3
(1)
[283][_]
1,5 g
(1)
[284][_]
de 7,3 g
(1)
[285][_]
15 g
(1)
[286][_]
de 10,1 g
(1)
[287][_]
35 cm3
(1)
[288][_]
178 cm3
(1)
[289][_]
14,6 g
(1)
[290][_]
de 2,35 g
(1)
[291][_]
19 cm3
(1)
[292][_]
2,95 g
(1)
[293][_]
de 114 g
(1)
[294][_]
850 cm3
(1)
[295][_]
20 rem
(1)
[296][_]
2300 cm3
(1)
[297][_]
13,6 litres
(1)
[298][_]
400 g
(1)
[299][_]
750 cm3
(1)
[300][_]
12,7 g
(1)
[301][_]
Rf = 0,78
(1)
[302][_]
de 34,7 g
(1)
[303][_]
325 cm3
(1)
[304][_]
145 cm3
(1)
[305][_]
0,44 percent de
(1)
[306][_]
de 3,5 g
(1)
[307][_]
de 5,55 g
(1)
[308][_]
de 20oC
(1)
[309][_]
4,6 g
(1)
[310][_]
de 38,4 g
(1)
[311][_]
290 cm3
(1)
[312][_]
3500 cm3
(1)
[313][_]
1200 g
(1)
[314][_]
3700 cm3
(1)
[315][_]
5700 cm3
(1)
[316][_]
de 15,6 g
(1)
[317][_]
18,7 g
(1)
[318][_]
de 12,6 g
(1)
[319][_]
125 cm3
(1)
[320][_]
de 6,3 g
(1)
[321][_]
de 93 g
(1)
[322][_]
2N
(1)
[323][_]
de 5,5 cm
(1)
[324][_]
85 cm3
(1)
[325][_]
13,3 g
(1)
[326][_]
de 36,3 g
(1)
[327][_]
45,2 g
(1)
[328][_]
de 30,3 g
(1)
[329][_]
de 121 g
(1)
[330][_]
900 cm
(1)
[331][_]
de 6,5 cm
(1)
[332][_]
16,5 litres
(1)
[333][_]
10,7 g
(1)
[334][_]
de 42,6 g
(1)
[335][_]
0,45 percent de
(1)
[336][_]
0,5 mm
(1)
[337][_]
0,067 kPa
(1)
[338][_]
de 3,45 g
(1)
[339][_]
11 cm3
(1)
[340][_]
5 g
(1)
[341][_]
de 149 g
(1)
[342][_]
1110 cm3
(1)
[343][_]
6,5 litres
(1)
[344][_]
1500 g
(1)
[345][_]
2,6 litres
(1)
[346][_]
20 g
(1)
[347][_]
de 52,6 g
(1)
[348][_]
70 g
(1)
[349][_]
de 47 g
(1)
[350][_]
175 cm3
(1)
[351][_]
de 10,15 g
(1)
[352][_]
10,65 g
(1)
[353][_]
14,8 g
(1)
[354][_]
de 287,5 g
(1)
[355][_]
160 g
(1)
[356][_]
11 litres
(1)
[357][_]
29 g
(1)
[358][_]
de 94,4 g
(1)
[359][_]
de 134,4 g
(1)
[360][_]
206,2 g
(1)
[361][_]
52 cm3
(1)
[362][_]
de 2,8 g
(1)
[363][_]
de 3,3 g
(1)
[364][_]
greater than 52 g
(1)
[365][_]
3,96 g
(1)
[366][_]
de 4,18 g
(1)
[367][_]
de 3,76 g
(1)
[368][_]
5,1 g
(1)
[369][_]
de 6,1 g
(1)
[370][_]
95 cm3
(1)
[371][_]
7,41 g
(1)
[372][_]
de 8,41 g
(1)
[373][_]
de 215 cm3
(1)
[374][_]
215 cm3
(1)
[375][_]
de 200 cm3
(1)
[376][_]
10,9 g
(1)
[377][_]
de 3,75 g
(1)
[378][_]
de 2,12 g
(1)
[379][_]
de 1600 cm3
(1)
[380][_]
de 4,06 g
(1)
[381][_]
de 5 g
(1)
[382][_]
6,8 g
(1)
[383][_]
de 1,7 g
(1)
[384][_]
3 g
(1)
[385][_]
de 1,38 g
(1)
[386][_]
3,25 g
(1)
[387][_]
de 7,4 g
(1)
[388][_]
de 9,9 g
(1)
[389][_]
de 110 cm3
(1)
[390][_]
de 25 cm3
(1)
[391][_]
4,35 g
(1)
[392][_]
2,4 g
(1)
[393][_]
96 cm3
(1)
[394][_]
3,36 g
(1)
[395][_]
de 3,7 g
(1)
[396][_]
de 6,75 g
(1)
[397][_]
de 15 cm3
(1)
[398][_]
de 2,28 g
(1)
[399][_]
110 cm3
(1)
[400][_]
73 cm3
(1)
[401][_]
de 2,4 g
(1)
[402][_]
de 2,2 g
(1)
[403][_]
480 cm3
(1)
[404][_]
de 6,15 g
(1)
[405][_]
25 g
(1)
[406][_]
de 125 cm3
(1)
[407][_]
5,25 cm3
(1)
[408][_]
3,4 g
(1)
[409][_]
de 3,26 g
(1)
[410][_]
de 6,4 g
(1)
[411][_]
3,9 g
(1)
[412][_]
de 127 g
(1)
[413][_]
720 cm3
(1)
[414][_]
9,5 g
(1)
[415][_]
de 34 g
(1)
[416][_]
de 40,4 g
(1)
[417][_]
de 2,31 g
(1)
[418][_]
16 cm3
(1)
[419][_]
de 91,4 g
(1)
[420][_]
59 g
(1)
[421][_]
680 cm3
(1)
[422][_]
6860 cm3
(1)
[423][_]
780 cm3
(1)
[424][_]
560 cm3
(1)
[425][_]
6100 cm3
(1)
[426][_]
8,1 g
(1)
[427][_]
de 33 g
(1)
[428][_]
50 g
(1)
[429][_]
de 33,6 g
(1)
[430][_]
270 cm3
(1)
[431][_]
260 cm3
(1)
[432][_]
de 9,35 g
(1)
[433][_]
50 m3
(1)
[434][_]
7,2 g
(1)
[435][_]
de 53,6 g
(1)
[436][_]
3,1 g
(1)
[437][_]
de 17,4 g
(1)
[438][_]
30,1 g
(1)
[439][_]
de 20,2 g
(1)
[440][_]
de 4,02 g
(1)
[441][_]
4,95 g
(1)
[442][_]
de 480 cm3
(1)
[443][_]
de 90 g
(1)
[444][_]
146 g
(1)
[445][_]
de 5,5 litres
(1)
[446][_]
65 cm3
(1)
[447][_]
19 g
(1)
[448][_]
de 4,15 g
(1)
[449][_]
de 6,6 g
(1)
[450][_]
135 cm3
(1)
[451][_]
35 minutes
(1)
[452][_]
7,1 g
(1)
[453][_]
2,93 g
(1)
[454][_]
pH 7
(1)
[455][_]
pH 5
(1)
[456][_]
de 16,5 cm3
(1)
[457][_]
2,15 g
(1)
[458][_]
greater than 75 g
(1)
[459][_]
de 13,5 g
(1)
[460][_]
7,08 g
(1)
[461][_]
9,9 g
(1)
[462][_]
205 cm3
(1)
[463][_]
12,1 g
(1)
[464][_]
2,9 g
(1)
[465][_]
8 g
(1)
[466][_]
de 23,9 g
(1)
[467][_]
16,2 g
(1)
[468][_]
32 cm3
(1)
[469][_]
235 cm3
(1)
[470][_]
8,3 g
(1)
[471][_]
53 cm3
(1)
[472][_]
3,3 g
(1)
[473][_]
4,4 g
(1)
[474][_]
de 60 cm3
(1)
[475][_]
de 40 cm3
(1)
[476][_]
de 1 g
(1)
[477][_]
2,76 g
(1)
[478][_]
de 11,3 g
(1)
[479][_]
de 12,8 g
(1)
[480][_]
225 cm3
(1)
[481][_]
730 cm3
(1)
[482][_]
12,3 g
(1)
[483][_]
de 80,9 g
(1)
[484][_]
114 g
(1)
[485][_]
810 cm3
(1)
[486][_]
de 4 litres
(1)
[487][_]
0,7 litre
(1)
[488][_]
1,4 litre
(1)
[489][_]
1400 g
(1)
[490][_]
15 litres
(1)
[491][_]
27 g
(1)
[492][_]
Rf = 0,14
(1)
[493][_]
de 42,3 g
(1)
[494][_]
52,7 g
(1)
[495][_]
425 cm3
(1)
[496][_]
de 35,4 g
(1)
[497][_]
67,9 g
(1)
[498][_]
de 1,9 g
(1)
[499][_]
0,8 g
(1)
[500][_]
de 65 g
(1)
[501][_]
135 g
(1)
[502][_]
970 cm3
(1)
[503][_]
800 cm3
(1)
[504][_]
2 kg
(1)
[505][_]
de 10 cm
(1)
[506][_]
18 litres
(1)
[507][_]
de 27 g
(1)
[508][_]
90,5 g
(1)
[509][_]
de 60,5 g
(1)
[510][_]
65 g
(1)
[511][_]
de 2,37 g
(1)
[512][_]
2,1 g
(1)
[513][_]
700 mg
(1)
[514][_]
60 mg
(1)
[515][_]
2 mg
(1)
[516][_]
Substituent
(53/ 136)
[517][_]
pyrrolidinyl
(20)
[518][_]
PHENyl
(13)
[519][_]
methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(11)
[520][_]
CYANO
(7)
[521][_]
HYDROXY
(6)
[522][_]
piperidinyl
(6)
[523][_]
perhydroazepinyl
(6)
[524][_]
CARBOXY
(4)
[525][_]
PYRIDyl
(4)
[526][_]
benzoyl
(3)
[527][_]
nitro
(3)
[528][_]
thenoyl
(3)
[529][_]
pyridylcarbonyl
(3)
[530][_]
amino
(2)
[531][_]
carbamoyl
(2)
[532][_]
mesyloxy
(2)
[533][_]
tosyloxy
(2)
[534][_]
ethyl
(2)
[535][_]
3H-dithiole-1,2-ylidene
(2)
[536][_]
carbamoylmethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(2)
[537][_]
PHENACYL-THIO
(1)
[538][_]
thienyl
(1)
[539][_]
2-oxo-3-tetrahydrofuryl
(1)
[540][_]
2-oxo-3-tetrahydropyranyl
(1)
[541][_]
methoxy-4-phenyl
(1)
[542][_]
2,4-dithioxo
(1)
[543][_]
3H-dithiole-1,3-ylidene
(1)
[544][_]
methylene
(1)
[545][_]
methylbutylamino
(1)
[546][_]
N-methylbutylamino
(1)
[547][_]
N-methyl
(1)
[548][_]
methylthio
(1)
[549][_]
dithiole-1,2-ylidene
(1)
[550][_]
ethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(1)
[551][_]
bromo
(1)
[552][_]
propylthio-53H-dithiole-12-ylidene
(1)
[553][_]
iodo
(1)
[554][_]
heptylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(1)
[555][_]
hydroxy-2-ethyl
(1)
[556][_]
N-(oxo-2-propyl)thio
(1)
[557][_]
ethoxycarbonylmethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(1)
[558][_]
cyanomethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(1)
[559][_]
diethyl-amino-2-ethyl
(1)
[560][_]
thio
(1)
[561][_]
allylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(1)
[562][_]
pyridinyl
(1)
[563][_]
phenylimino-3-dithiol-1,2-yl-5-thio
(1)
[564][_]
phenylimino-3-dithiole-1,2-yl-5-thio
(1)
[565][_]
phenylamino
(1)
[566][_]
methyl-4-piperazinyl
(1)
[567][_]
dimethylcarbamoylthio
(1)
[568][_]
phenacylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene
(1)
[569][_]
carbonyl
(1)
[570][_]
Generic
(44/ 129)
[571][_]
radical
(25)
[572][_]
salts
(13)
[573][_]
alkyl
(10)
[574][_]
HETEROCYCLE
(9)
[575][_]
ester
(7)
[576][_]
anion
(6)
[577][_]
halo
(5)
[578][_]
halogen
(4)
[579][_]
alkynyl
(3)
[580][_]
alkylcarbonyl
(3)
[581][_]
amine
(3)
[582][_]
thione
(3)
[583][_]
alkenyl
(2)
[584][_]
alkoxycarbonyl
(2)
[585][_]
alkoxy
(2)
[586][_]
mono- or dialkylamino
(2)
[587][_]
dialkylcarbamoyl
(2)
[588][_]
3-7C cycloalkyl
(2)
[589][_]
THIOL
(1)
[590][_]
ALKYL-THIO
(1)
[591][_]
5-6 membered heterocyclic
(1)
[592][_]
5 or 6 membered heterocyclic
(1)
[593][_]
2-4C alkenyl
(1)
[594][_]
2-4C alkynyl
(1)
[595][_]
5-7 membered heterocyclic
(1)
[596][_]
alcohols
(1)
[597][_]
ketones
(1)
[598][_]
ethers
(1)
[599][_]
chlorides
(1)
[600][_]
bromides
(1)
[601][_]
iodides
(1)
[602][_]
sulfates
(1)
[603][_]
nitrates
(1)
[604][_]
phosphates
(1)
[605][_]
acetates
(1)
[606][_]
propionates
(1)
[607][_]
succinates
(1)
[608][_]
benzoates
(1)
[609][_]
fumarates
(1)
[610][_]
maleates
(1)
[611][_]
theophylline-acetates
(1)
[612][_]
salicylates
(1)
[613][_]
oxynaphthoates
(1)
[614][_]
glycerides
(1)
[615][_]
Gene Or Protein
(3/ 46)
[616][_]
Etre
(44)
[617][_]
DANS
(1)
[618][_]
Est-a
(1)
[619][_]
Polymer
(3/ 5)
[620][_]
Starch
(2)
[621][_]
Polyethyleneglycol
(2)
[622][_]
Cellulose
(1)
[623][_]
Chemical Role
(4/ 5)
[624][_]
adjuvants
(2)
[625][_]
colorant
(1)
[626][_]
dispersants
(1)
[627][_]
excipients
(1)
[628][_]
Organism
(2/ 3)
[629][_]
rats
(2)
[630][_]
cacao
(1)
[631][_]
Disease
(1/ 2)
[632][_]
Ulcer
(2)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511369A1
Family ID 2007629
Probable Assignee Rhone Poulenc Sante
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DU DITHIOLE-1,2-YLIDENE-3-AMMONIUM, LEUR
PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT
EN Title ANTIULCER 1,2-DI:THIOL-3-YLIDENEAMMONIUM DERIVS. - WHERE THE
DI:THIOL IS 5-SUBSTD. BY ALKYL-THIO OR PHENACYL-THIO
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVEAUX DERIVES DE FORMULE I DANS LAQUELLE X EST UN ALCOYLE 1 A 7C
(NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE PAR HYDROXY, CARBOXY, ALCOYLOXYCARBONYLE,
CYANO, DIALCOYLAMINO, ALCOYLCARBONYLE, BENZOYLE, THENOYLE, PYRIDINE
CARBONYLE, DIALCOYLCARBAMOYLE DONT LES PARTIES ALCOYLE PEUVENT FORMER
UN HETEROCYCLE A 5 OU 6 CHAINONS, PYRIDyl, DIALCOYLCARBAMOYLE (DONT
LES PARTIES ALCOYLE PEUVENT FORMER UN HETEROCYCLE A 5 OU 6 CHAINONS),
alkenyl OU alkynyl 2 A 4 C ET,
-SOIT R ET R SONT PHENyl, CYCLOALCOYLE, ALCOYLE OU PHENYLALCOYLE OU
FORMENT ENSEMBLE UN HETEROCYCLE A 5 A 7 CHAINONS;
-SOIT R EST PHENyl, CYCLOALCOYLE, ALCOYLE OU PHENYLALCOYLE ET R EST UN
ATOME D'hydrogen.
LES NOUVEAUX PRODUITS DE FORMULE I SONT UTILES COMME ANTI-ULCERES
CYTOPROTECTEURS.
salts of formula are(I) are new. (where X(-) is an anion; R is 1-7C
opt. branched alkyla (opt. substd. by hydroxy, carboxy,
alkoxycarbonyl, cyano, dialkylamnino, alkylcarbonyl, benzoyl (where
the peny phenyl ring is otpt. substd. by one or more halo, alkyl)(opt.
halo substd.) alkoxy, hydroxy, amino, mono- or dialkylamino, cyano or
nitro gps.) thenoyl (the thienyl ring is opt. substd. by one or more
halo, alkyl, cyano, or nitro gps)., pyridylcarbonyl, carbamoyl,
dialkylcarbamoyl (where the two alkyl gps. together with the N atom
may form a 5-6 membered heterocyclic opt. contg. a further O, S or N
(substd. by alkyl or alkylcarbonyl) atom) or pyridyl) or R is
dialkylcarbamoyl (where the two alkyl gps. together with the N atom
may form a 5 or 6 membered heterocyclic opt. contg. a further O, S or
N (substd. by alkyl or alkylcarbonyl) heteroatom), 2-4C alkenyl, 2-4C
alkynyl, alkoxycarbonyl, 2-oxo-3-tetrahydrofuryl or
2-oxo-3-tetrahydropyranyl. R1 and R2 independently are phenyl, 3-7C
cycloalkyl, alkyl or phenylalkylpephenalkyl or together with the N
atom form a 5-7 membered heterocyclic, opt. contg. a further O, S or
alkyl-substd.-N heteroatom ot R1 is phenyl (opt. substd. by one or
more halo, alkyl (opt. substd. by one or more halo gps), alkoxy,
hydroxy, amino, mono- or dialkylamino, cyano or nitro), 3-7C
cycloalkyl, alkyl or phenalkyl and R2 is H including the corresponding
bases when R2 is H). Anti-ulcer cyto-protecting cpds. In tests against
ethanol induced ulcers is rats (A Roberts technique), (I) are orally
active at doses of 1-100 mg/kg.
Description
_________________________________________________________________
La presence ilivention coIiern de nuuveaux derives du
dithiole-1,2-ylidene-3-ammonium de tUrlllUIt generale dans laquelle P
represente un anion, R represente un radical alcoyle contenant 1 a 7
atomes de carbon en chaine droite ou ramifiee Tenon substitue ou
substitue par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano,
dialcoylamino, alcoylcarbonyle, benzoyl, thenoyl, pyridylcarbonyl,
carbamoyl, dialcoylcarbamoyIe (dont les parties alcoyle peuvent former
ensemble avec l'atome d'nitrogen auquel elles sont liees un
heterocycle a 5 ou 6 chainons contenant eventuellement un autre
heteroatome choisi parmi l'oxygen, le sulfur ou un atome d'nitrogen
substitue par un radical alcoyle
oualcoylcarbonyle),pyridylej,dialcoylcarba- moyle (dont les parties
alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'nitrogen auquel elles
sont liees un heterocycle a 5 ou 6 chainons contenant eventuellement
un autre beteroatome choisi parmi I'oxygen, le sulfur ou un atome
d'nitrogen substitue par un radical alcoyle ou
alcoylcarbonyle),alkenyl contenant 2 a 4 atomes de carbon ou alkynyl
contenant 2 a 4 atomes de carbon et, soit R1 et R2, identiques ou
differents, representent un radical phenyl, cycloalcoyle contenant 3 a
7 atomes de carbon, alcoyle ou phenylalcoyle ou bien forment ensemble
avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies un heterocycle a 5 a 7
chainons pouvant contenir eventuellement un autre heteroatome choisi
parmi l'oxygen, le sulfur ou un atome d'nitrogen substitue par un
radical alcoyle, soit R1 represente un radical phenyl, cycloalcoyle
contenant 3 a 7 atomes de carbon, alcoyle ou phenylalcoyle et R2
represente un atome d'hydrogen, ainsi que les bases correspondantes
lorsqu'elles existent, etant entendu que, sauf mention speciale, les
radicaux et portions alcoyle cites ci-dessus ou qui seront cites par
la suite contiennent 1 a 4 atomes de carbon et sont en chaine droite
ou ramifiee.
Selon l'invention, les produits de formule generale (I) peuvent etre
prepares par action d'un derive de formule generale
R - X1 (Il) dans laquelle R est defini comme precedemment et X1
represente un atome d'halogen tel que chlorine, bromine ou iodine ou
un reste d'esterreactif tel qu'un radical mesyloxy ou tosyloxy, sur
une dithiole-1,2-thione-3 de formule generale dans laquelle R1 et R2
sont definis comme precedemment puis on isole le produit obtenu et le
transforme eventuellement en un autre salt ou en base correspondante
si elle existe, c'est-a-dire si dans les produits de formule generale
(I) R2 represente un atome d'hydrogen.
On peut operer dans un solvant organique inerte a une temperature
comprise entre 40"C et la temperature de reflux du melange
reactionnel.
Pour accroitre la reactivite du derive RX lorsque X1 est different
d'un atome d'iodine, il est souvent avantageux d'ajouter de l'sodium
iodide au melange reactionnel en quantite au moins stoechiometrique;
le salt isole dans ce cas est generalement l'iodide.
Les dithiole-1,2-thione-3 de formule generale (III) peuvent etre
preparees par cyclisation d'un esterpropionique de formule generale
dans laquelle R1 et R2 sont definis comme precedemment et R'
represente un radical alcoyle, au moyen d'un reactif de thionation tel
que P4S10 ou le reactif de PEDERSEN-LAWESSON
Lbis(methoxy-4-phenyl)-2,4-dithioxo-2,4 dithia-1,3 diphospha-2,4
etannef.. On opere dans des conditions analogues a celles decrites par
B.S. PEDERSEN et S.O. LAWESSON, Tetrahedron 35, 2433 (1979).
Les esters propioniques de formule generale (IV) peuvent etre prepares
par action d'une amine de formule generale sur un chloroformylacetate
d'alcoylchloroformylacetate ou selon la methode de
F.D. CHATTAWAY et Coll., J. Chem. Soc. 97, 939 (1910).
Les nouveaux produits de formule generale (I) dans lesquels
R2 represente un atome d'hydrogen peuvent etre transformes en bases
correspondantes par action d'un bicarbonate alcalin, de la soude ou de
la potasse en milieu aqueux. Si la base precipite dans le milieu, elle
est isolee par filtration; sinon elle est extraite a l'aide d'un
solvant organique. On peut obtenir directement la base sans isoler le
salt intermediaire en operant la condensation de (il) et (III) en
presence d'un accepteur de proton comme la triethylamine.
Les bases ainsi obtenues peuvent etre transformees en sels de formule
generale (I) par addition d'acides, dans des solvants appropries.
Comme solvants, on utilise par exemple des alcohols, des ketones, des
ethers ou des solvants chlores. Le salt forme precipite,
eventuellement apres concentration de sa solution; il est separe par
filtration ou decantation.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule generale (I) dans
laquelle R1 represente un radical phenyl, cycloalcoyle, alcoyle ou
phenylalcoyle et R2 represente un radical cycloalcoyle, alcoyle ou
phenylalcoyle peuvent etre egalement prepares par action d'un derive
de formule generale
R'2 X2 (VI) dans laquelle R'2 represente un radical cycloalcoyle,
alcoyle ou phenylalcoyle et X2 represente un atome d'halogen ou un
reste d'esterreactif tel qu'un radical mesyloxy ou tosyloxy, sur un
produit de formule generale (I) dans laquelle R1 represente un radical
phenyl, cycloalcoyle, alcoyle ou phenylalcoyle et R2 represente un
atome d'hydrogen.
On peut operer dans un solvant organique inerte habituellement utilise
pourquaterniser une amine.
Les produits de formule generale (I) peuvent etre transformes en un
autre salt par toute methode de transsalification connue en soi et
compatible avec la nature de l'anion initial.
Les nouveaux produits de formule generale (I) peuvent etre purifies
par les methodes habituelles, notamment la cristallisation et la
chromatographie.
On connait des derives de 3H-dithiole-1,3-ylidene-3 amine par la
publication de F. BOBERG et Coll., J. Prakt. Chem. 315, 970 (1973),
par la publication de G. CAILLAUD et Y. MOLLIER, Bull. Soc.
Chim. France 72, 147 (1972) et par le brevet belge 698 869. Les
produits decrits dans ce brevet sont presentes comme antifongiques.
Aucun des trois documents mentionnes ci-dessus ne signale des
proprietes pharmacologiques pour les produits decrits.
Les nouveaux produits de formule generale!I) et leurs bases,
lorsqu'elles existent, presentent d'interessantes proprietes
pharmacologiques les rendant utiles comme anti-ulceres
cytoprotecteurs.
Ils sont en particulier actifs dans le test de l'ulcere a ltethanol a
des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale chez le rat
selon la technique de A. ROBERT, Gastroenterology, 77, 433 (1979).
Pour l'emploi medicinal, il est fait usage des nouveaux composes a
l'etat de bases lorsqu'elles existent ou a l'etat de salts
pharmaceutiquement acceptables obtenus soit directement par
condensation des produits. de formules generales (II) et (III), soit
par salification des bases libres lorsqu'elles existent, soit encore
par transsalification, comme il a ete dit plus haut.
Comme anions pouvant conduire a des salts pharmaceutiquement
acceptables on peut citer des anions mineraux (tels que les chlorides,
bromides,iodides,sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels
que les acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates,
maleates, theophylline-acetates, salicylates, phenolphtalinates,
methylene-bis-ss- oxynaphthoates) ou des drives de substitution de ces
composes.
Les exemples suivants, donnes a titre non limitatif, montrent comment
l'invention peut etre mise en pratique.
EXEMPLE 1
A une suspens ion de 17,7 g de dimethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3
dans 350 cm3 d'acetone,on on ajoute 21,3 g d'methyl iodide et chauffe
au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement le produit insoluble
forme est separe par filtration et lave 2 fois avec 20 cm3 d'acetone.
Apres deux recristallisations successives de ce produit brut dans
l'water on obtient 14,2 g d'iodure de
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide dimethylammonium
fondant a 2260C.
La dimethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par action
de 51 g de dimethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate sur 107,5 g de
phosphorus pentasulfide dans 640 cm3 de pyridine au reflux pendant 1
heure. Apres refroidissement a une temperature voisine de 200C le
melange reactionnel est verse dans 6,4 litres d'water et le produit
insoluble est extrait avec 1 litre de methylene chloride.
La phase aqueuse est ensuite separee par decantation et lavee 2 fois
avec 500 cm3 de methylene chloride. Les phases chloromethyleniques
sont reunies, sechees sur sodium sulfate puis concentrees a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le residu est
dissous dans 1 litre de methylene chloride et la solution ainsi
obtenue est versee sur 1,1 kg de gel de silice contenu dans une
colonne de 5,9 cm de diametre. On elue avec 8 litres de methylene
chloride; cet eluat est elimine. On elue ensuite avec 4 litres de
methylene chloride et l'elut correspondant est concentre a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le residu obtenu
est repris par 20 cm3 d'ethyl acetate et le produit insoluble est
separe par filtration puis lave 2 fois avec 10 cm3 d'ethyl
acetate.Apres sechage on obtient 8,6 g de
dimethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 fondant a 1930C.
Le dimethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare selon la
methode decrite par A. ERMILI et coll., J. Org. Chem. 30, 339 (1965).
EXEMPLE 2
A une solution de 1,45 g de diethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans
25 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 1,42 g d'methyl
iodide dans 4 cm3 dracetone et on maintient le melange reactionnel au
reflux pendant 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 20 C, le produit insoluble forme est separe par
filtration puis lave avec 3 fois 5 cm3 d'acetone puis avec 2 fois 5
cm3 d'isopropyl oxide.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 8,7 cm3 d'ethanol,
on obtient 2 g d'iodure de
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide diethylammonium fondant
a 1590C.
La diethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par action
de 12,4 g de phosphorus pentasulfide sur 7 g de
diethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate dans 92 cm3 de pyridine au
reflux pendant 1 heure. Le melange reactionnel est refroidi a une
temperature voisine de 200C,additionne de 925 cm3 d'water et extrait
successivement par 105 cm3 et 2 fois 75 cm3 de methylene chloride. Les
phases organiques sont reunies, lavees avec 3 fois 50 cm3
d'ammoniaquammonia 4N puis avec 50 cm3 d'water distillee, sechees sur
magnesium,filtreesulfate et concentrees a sec sous pression reduite
(20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le residu obtenu est dissous dans
10 cm3 de methylene chloride et la solution obtenue est versee sur 110
g de gel de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diametre.On
elue d'abord avec 650 cm3 de methylene chloride; l'eluat correspondant
est elimine.
On elue ensuite avec 1500 cm3 de methylene chloride; l'eluat
correspondant est concentre a sec sous pression reduite (20 mm de
mercury; 2,7 kPa) a 40 C. Le residu obtenu est repris avec 5 cm3
d'diethyl oxide et le produit insoluble est separe par filtration puis
lave par 3 fois 3 cm3 d'ethyl ether. Apres sechage, on obtient 1,5 g
de diethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 fondant a 930C.
Le diethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare par action
de 7,3 g de diethylamine sur 15 g de ethyl chloroformylacetate en
presence de 10,1 g de triethylamine dans 100 cm3 de methylene chloride
a une temperature voisine de 200C pendant 2 heures. Apres hydrolyse
par 100 cm3 d'water distillee, la phase organique est lavee
successivement avec 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid
1N, 4 fois 35 cm3 d'water distillee, avec 178 cm3 d'une solution
aqueuse de sodium bicarbonate a 0,4 percent enfin avec 75 cm3 d'water
distillee, puis est sechee sur magnesium sulfate, filtree et
concentree a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a
400C.On obtient ainsi 14,6 g de diethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
sous forme d'une huile orange. ERf = 0,64 chromatographie sur couche
mince de gel de silice; solvant acetate d'ethyleacetate.
EXEMPLE 3
A une solution de 2,5 g de (N"methylbutylamino)-5
dithiole-1,2-thione-3 dans 38 cm3 d'acetone au reflux on ajoute une
solution de 2,35 g d'methyl iodide dans 7 cm3 d'acetone et on
maintient le reflux pendant 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement
a une temperature voisine de 2O0C, le produit insoluble forme est
separe par filtration et lave avec 3 fois 5 cm3 d'acetone puis avec 2
fois 5 cm3 d'ethyl ether.
Par recristallisat.on du produit ainsi obtenu dans 19 cm3 d'ethanol,
on obtient 2,95 g d'N-methyl iodide
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3' butylamnonium.
La (N-methylbutylamino)-5 dit:hiole-1D2 thione-3 peut etre preparee
par action de 114 g de pentasulfene de phosphorus sur 69,4 g de
-nethylbuty1amino)3 oo-3 ethyl propionate dans 850 cm3 de pyridine au
reflux pendant I heure Le melange reactionnel est ensuite refroidi a
une temperature voisine de 200C puis hydrolyse par 8,5 litres d'water
distillee et extrait avec 930 puis 2 fois 700 cm3 de methylene
chloride. Les phases organiques sont reunies, lavees avec 3 fois 460
cm3 d'ammoniaquammonia 4N puis avec 460 cm3 d'water distillee, sechees
sur magnesium sulfate en presence de noir decolorant, filtrees et
concentrees a sec sous pression reduite (20 rem de mercury; 2,7 kPa) a
400C
Le residu est dissous dans 100 cm3 de methylene chloride et la
solution obtenue est versee sur 1000 g de gel de silice contenus dans
une colonne de 6 cm de diametre. On elue d'abord avec 2300 cm3 de
methylene chloride; l'elut correspondant est elimine.On elue ensuite
13,6 litres de methylene chloride; l'eluat correspondant est concentre
a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le
residu ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de
wethyldnchloride et la solution est versee sur 400 g de gel de silice
contenus dans une colonne de 4-cm de diametre. On elue avec 750 cm3 de
methylene chloride; l'eluat correspondant est elimine. On elue ensuite
avec 1600 cm3 de methylene chloride; l'eluat correspondant est
concentre a sec sous pression-reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40
C. On obtient ainsi 12,7 g de
(N-methylbutylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 sous forme d'une huile
orange.
[Rf = 0,78; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: ethyl acetate.
Le (N-methylbutylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare par
action de 34,7 g de Nmethylbutylamine sur 60 g de ethyl
chloroformylacetate en presence de 40,3 g de triethylamine dans 400
cm3 de methylene chloride a une temperature voisine de 20"C pendant 2
heures.Apres hydrolyse par 400 cm3 d'water distillee, on lave la phase
organique successivement avec 325 cm3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 1N, 300 puis 2 fois 145 cm3 d'water distillee, 310
cm3 d'une solution aqueuse a 0,44 percent de sodium bicarbonate et 300
cm3 d'water distillee,-seche sur magnesium sulfate, filtre et
concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40
C. On obtient ainsi 69,4 g de (N-methylbutylamino)-3-oxo-3-ethyl
propionate sous forme d'une huile orange.
CRf = 0,52; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: ethyl acetate.
EXEMPLE 4
A une solution de 3,5 g de
(N-methyl-phenethylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 45 cm3
d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 5,55 g d'methyl iodide
dans 10 cm3 d'acetone et on maintient le melange reactionnel au reflux
pendant 1 heure 30 minutes.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 20oC, le produit
insoluble forme est separe par filtration et laveavec 10 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 600 cm3 d'ethanol,
on obtient 4,6 g d'N-methyl iodide
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3) phenethylammonium.
La (N-methyl-phenethylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre
preparee par action de 38,4 g de phosphorus pentasulfide sur 28,7 g de
(N-methyl phenethylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate dans 290 cm3 de
pyridine au reflux pendant 1 heure. Le melange reactionnel est
refroidi a une temperature voisine de 20"C puis hydrolyse par 3500 cm3
d'water distillee et extrait par 6 fois 500 cm3 de methylene chloride.
Les phases organiques sont reunies, lavees avec 4 fois 400 cm3 d'water
distillee, sechees sur magnesium sulfate et concentrees a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le residu est
dissous dans 100 cm3 de methylene chloride et la solution est versee
sur 1200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6 cm de
diametre.On elue d'abord avec 3700 cm3 de methylene chloride; l'eluat
correspondant est elimine. On elue ensuite avec 5700 cm3 de methylene
chloride; l'eluat correspondant est concentre a sec sous pression
reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40 C. Le residu est
recristallise dans 25 cm3 d'ethyl acetate. On obtient ainsi 3,7 g de
(N-methyl-phenethylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 fondant a 96-98"C.
Le (N-methyl phendthylamino)-3 oxo-3-ethyl propionate peut etre
prepare par action de 15,6 g de N-methylphenethylamine sur 18,7 g de
ethyl chloroformylacetate en presence de 12,6 g de triethylamine dans
125 cm3 de methylene chloride a une temperature voisine de 200C
pendant 3 heures. Apres hydrolyse par 100 cm3 d'water distillee, la
phase organique est lavee avec 100 cm3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 1N puis avec 2 fois 100 cm3 d'water
distillee,sechee sur magnesium sulfate, filtree et concentree a sec
sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. On obtient
ainsi 28,7 g de (N-methyl phenethylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
sous forme d'une huile orangee.
= = 0,64; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant:
ethyl acetate.
EXEMPLE 5
A une solution de 3,6 g de
(N-methylbenzylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 45 cm3 d'acetone au
reflux, on ajoute une solution de 6,3 g d'methyl iodide dans 10 cm3
d'acetone et on maintient le reflux pendant 1 heure. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 20"C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave avec 15 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 200 cm3 d'ethanol,
on obtient 3,7 g d'N-methyl iodide N-(methylthio-5
3u-dithiole-1,2-ylidene-3) benzylammonium.
La (N-methylbenzylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee
par action de 93 g de phosphorus pentasulfide sur 66 g de
(N-methylbenzylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate dans 650 cm3 de
pyridine au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 20"C le melange reactionnel est hydrolyse par 6
litres d'water distillee et extrait par 5 fois 500 cm3 de methylene
chloride. Les phases organiques sont reunies, lavees successivement
avec 2 fois 500 cm3 d'water distillee, 1000 cm3 d'ammoniaquammonia 2N
et 2 fois 500 cm3 d'water distillee, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees et concentrees a sec sous pression reduite (20 mm de mercury
2,7 kPa) a 40"C. Le residu est dissous dans 100 cm3 de methylene
chloride et la solution est versee sur 1000 g de gel de silice
contenus dans une colonne de 5,5 cm de diametre. On elue d'abord avec
6 litres de methylene chloride; lleluat correspondant est elimine. On
elue ensuite avec 10 litres de methylene chloride; l'eluat
correspondant est concentre a sec sous pression reduite (20 mm de
mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le residu est repris par 85 cm3 d'ethyl
acetate et le produit insoluble est separe par filtration. Apres
sechage on obtient 13,3 g de
(N-methylbenzylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 fondant a 138-140"C.
Le (N-methylbenzylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare
par action de 36,3 g de N-methylbenzylamine sur 45,2 g de ethyl
chloroformylacetate en presence de 30,3 g de triethylamine dans 300
cm3 de methylene chloride a 20 C pendant 4 heures. Apres hydrolyse du
melange reactionnel par 300 cm3 d'water distillee, on lave la phase
organique avec 300 cm3 d'water distillee puis 300 cm3 d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 1N et 2 fois 300 cm3 d'water distillee. On
seche ensuite sur magnesium sulfate, filtre et concentre a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. On obtient ainsi
66 g de (N-methylbenzylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate sous forme
d'une huile jaune pale.
= = 0,65; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant:
acetate d'ethyleacetate.
EXEMPLE 6
A une solution de 3 g de (N-methylphenylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3
dans 43 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 2,66 g
d'methyl iodide dans 8 cm3 d'acetone et on maintient le melange
reactionnel au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 20 C; le produit insoluble forme est separe par
filtration et lave avec 3 fois 10 cm3 d'acetone puis 3 fois 10 cm3
d'isopropyl oxide.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un melange de 50
cm3 d'ethanol et de 50 cm3 d'water distillee, on obtient 4,3 g
d'N-methyl iodide N(methylthio-53H-dithiole-1)2 ylidene-3)
phenylammonium fondant a 204 C avec decemposition.
La (N-methylphenylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee
par action de 121 g de phosphorus pentasulfide sur 85 g de
(N-methylphenylamino)-3-oxo-3-propione.ate d'ethyl dans 950 cm3 de
pyridine au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 20"C, le melange reactionnel est hydrolyse par
7 litres d'water distillee et extrait avec 3 fois 900 cm greater than
3 de methylene chloride.Les phases organiques sont reunies et lavees
avec 3 fois 500 cm3 d'ammoniaquammonia 4N puis 500 cm3 d'water
distillee, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et concentrees a
sec sous pression reduite (20 mu de mercury 2,7 kPa) a 40"C. Le residu
obtenu est dissous dans 100 cm3 de methylene chloride et la solution
est versee sur 1000 g de gel de silice contenus dans une colonne de
6,5 cm de diametre. On elue d'abord avec 1000 cm3 de methylene
chloride; l'eluat correspondant est elimine. On elue ensuite avec 16,5
litres de methylene chloride l'eluat correspondant est concentre a sec
sous pression reduite (20 mu de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le residu
est repris par 20 cm3 d'ethyl acetate et le produit insoluble est
separe par filtration et lave avec 4 fois 5 cm3 d'ethyl acetate.On
obtient ainsi 10,7 g de (N-methylphenylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3
fondant a 128"C.
Le (N-methylphenylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare
par action de 42,6 g de N-methylphenylamine sur 60 g de ethyl
chloroformylacetate en presence de 40,3 g de triethylamine dans 400
cm3 de methylene chloride a une temperature voisine de 20QC pendant 2
heures.Apres hydrolyse par 400 cm3 d'water distillee, la phase
organique est lavee successivement avec 250 cm3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 1N, 4 fois 150 cm3 d'water distillee, 310 cm3
d'une solution aqueuse a 0,45 percent de sodium bicarbonate et 300 cm3
d'water distillee, sechee sur magnesium sulfate, filtree et concentree
a sec sous pression reduite (20 mm de-mercury; 2,7 kPa) a 40au. On
obtient ainsi 85 g de (N-methylphenylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate
sous forme d'une huile orangee. zRf = 0,63; chromatographie sur couche
mince de gel de silice; solvant: ethyl acetate.
Le produit peut etre distille a 138-1420C sous 0,5 mm de mercury
(0,067 kPa).
EXEMPLE 7
A une solution de 4 g de
(N-methylcyclohexylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 55 cm3
d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 3,45 g d'methyl iodide
dans 11 cm3 d'acetone et on maintient le reflux pendant 1 heure. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 200 C, le produit
insoluble forme est separe par filtration puis lave avec 3 fois 20 cm3
d'acetone et 2 fois 20 cm3 d'ethyl ether.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un melange de 50
cm3 d'ethanol et de 50 cm3 d'water distillee, on obtient 5 g
d'N-methyl iodide N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3)
cyclohexylammonium fondant a 2060C.
La (N-methylcyclohexylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre
preparee par action de 149 g de phosphorus pentasulfide sur 97 g de
(N-methylcyclohexylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate dans 1110 cm3 de
pyridine au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 200C, le melange reactionnel est hydrolyse par
6,5 litres d'water distillee puis extrait par 1300 puis 2 fois 950 cm3
de methylene chloride. Les phases organiques sont reunies, lavees avec
3 fois 600 cm3 d'water distillee, sechees sur magnesium sulfate en
presence de noir decolorant, filtrees et concentrees a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le residu est
dissous dans 100 cm3 de methylene chloride et la solution est versee
sur 1500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 9 cm de
diametre.
On elue d'abord avec 2,6 litres de methylene chloride; l'eluat
correspondant est elimine. On elue ensuite avec 8,5 litres de
methylene chloride; l'elut correspondant est -concentre a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le residu est
repris par 100 cm3 d'ethyl acetate et le produit insoluble est separe
par filtration et lave avec 4 fois 20 cm3 d'ethyl acetate puis 2 fois
20 cm3 d'ethyl ether. Apres sechage, on obtient 20 g de
(N-methyl-cyclohexylamino)-5-dithiole-1,2-thione-3 fondant a 107"C.
Le (N-methylcyclohexylamino)-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre
prepare par action de 52,6 g de N-methylcyclohexylamine sur 70 g de
ethyl chloroformylacetate en presence de 47 g de triethylamine dans
470 cm3 de methylene chloride a une temperature voisine de 20"C
pendant 2 heures. Apres hydrolyse par 470 cm3 d'water distillee, la
phase organique est lavee avec 250 cm3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 1N puis 4 fois 175 cm3 d'water distillee, sechee
sur magnesium sulfate en presence de noir decolorant, filtree et
concentree a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a
40"C. On obtient ainsi 97 g de (N-methylcyclohexylamino)-3-oxo-3-ethyl
propionate sous forme d'une huile orange.
DRf = 0,59; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: acetate d'ethyleacetate.
EXEMPLE 8
A une suspension de 10,15 g de (pyrrolidinyl-l)-5
dithiole-1,2-thione-3 dans 200 cm3 d'acetone on ajoute 10,65 g
d'methyl iodide et chauffe le melange reactionnel au reflux pendant 2
heures. Apres refroidissement a une temperature voisine de 20"C, le
produit insoluble est separe par filtration et lave avec 2 fois 30 cm3
d'acetone. Apres recristallisation du produit ainsi obtenu dans 200
cm3 d'water on obtient 14,8 g d'iodure de
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium fondant a
197 C.
La (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par
action de 287,5 g de phosphorus pentasulfide sur 160 g de
(pyrrolidinyl-l)-3 oxo-3-ethyl propionate dans 1600 cm3 de pyridine au
reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement a une temperature
voisine de 20 C, le melange reactionnel est hydrolyse par 11 litres
d'water distillee et extrait successivement par 1600 puis 3 fois 500
cm3 de methylene chloride. Les phases choromethyleniques sont reunies,
lavees avec3 fois 500 cm3 d'water distillee, sechees sur magnesium
sulfate en presence de noir decolorant, filtrees et concentrees a sec
sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le residu
est repris par 100 cm3 de methylene chloride et le produit insoluble
est separe par filtration et lave avec 30 cm3 de methylene chloride.
Apres sechage, on obtient ainsi 29 g de (pyrrolidinyl-l)-5
dithiole-1,2-thione-3 fondant a 230"C.
Le (pyrrolidinyl-1)-3 oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare par
action de 94,4 g de pyrrolidine sur 200 g de chloroformylacetate
d'etolchloroformylacetate en presence de 134,4 g de triethylamine dans
1340 cm3 de methylene chloride a une temperature voisine de 200C
pendant 2 heures. Apres hydrolyse par 1340 cm3 d'water distillee, la
phase organique est lavee successivement avec 1100 cm3 d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 1N, 3 fois 1100 cm3 d'water distillee,
sechee sur magnesium sulfate, filtree et concentree a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. On obtient ainsi
206,2 g de (pyrrolidinyl-l)-3 oxo-3-ethyl propionate sous forme d'une
huile orange.
ERf = 0,37; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: acetate d'ethyleacetate.
EXEMPLE 9
A une suspension de 3 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3
dans 52 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute goutte a goutte en 20
minutes une solution de 3,46 d'iodoethane dans 8 cm3 d'acetone puis on
maintient le melange reactionnel au reflux pendant 24 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 200 20 C, le
produit insoluble forme est separe par filtration et lave avec trois
fois 10 cm3 d'acetone puis avec deux fois 10 cm3 d'isopropyl oxide.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 92 cm3 d'ethanol,
on obtient 4,5 g d'iodure de
N-(ethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium fondant a
1650C.
EXEMPLE 10
A une suspension de 2,8 g de (pyrrolidinyl-l)-S dithiole-1,2-thione-3
et de 3,3 g d'i dure de sodium dans 37 cm3 d'acetone au reflux on
ajoute goutte a goutte en 10 minutes une solution de 2 greater than 52
g de bromo-l propane dans 5 cm3 d'acetone et on maintient le melange
reactionnel au reflux pendant 24 heures. Le produit insoluble forme
est filtre a chaud, lave successivement avec 5 cm3 d'acetone, avec
deux fois 5 cm3 d'water distillee puis avec deux fois 5 cm3 d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 34 cm3 d'ethanol,
on obtient 3,96 g d'iodure de
iodide"(propylthio-53H-dithiole-12-ylidene-3) pyrrolidinium fondant a
148 C.
EXEMPLE 11
A une suspension de 2,5 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3
dans 43 cm3 d'acetone au reflux; on ajoute goutte a goutte en 20
minutes une solution de 4,18 g d'iodo-l heptane dans 7 cm3 d'acetone
et on maintient le melange reactionnel au reflux pendant 30 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 200C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave avec 3 fois 5 cm3
d'acetone, 4 fois 5 cm3 de carbon sulfide puis par 2 fois 5 cm3
d'ethyl ether.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 50 cm3 de
propanol-1, on obtient 4,3 g d'iodure de
N-(heptylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium fondant a
1220C.
EXEMPLE 12
A une suspension de 3,04 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3
dans 50 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute goutte a goutte en 5
minutes une solution de 3,76 g d'iodo-2-ethanol dans 10 cm3 d'acetone
et on maintient le melange reactionnel au reflux pendant 37 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 200 C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave avec 20 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 300 cm3 de
d'ethanol, on obtient 5,1 g
d'iodide/N-E(hydroxy-2-ethyl)thio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3-pyrrolidi
nium fondant a 160-162"C.
EXEMPLE 13
A une suspension de 6,1 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3
dans 95 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute 7,41 g d'sodium iodide puis
on ajoute goutte a goutte une solution de 8,41 g de phenacyl bromide
dans 25 cm3 d'acetone. On maintient le melange reactionnel au reflux
pendant 1 heure puis on le refroidit a une temperature voisine de
200C. Le produit insoluble forme est separe par filtration et lave
successivement avec 30 cm3 d'acetone, 2 fois 40 cm3 d'water distillee
et 2 fois 30 cm3 d'acetone. Le produit brut obtenu est recristallise
dans un melange de 215 cm3 d'water distillee et 215 cm3 d'ethanol puis
agite pendant 15 minutes en presence de 200 cm3 d'water distillee a
une temperature voisine de 600C.Apres filtration et sechage, on
obtient 10,9 g d'iodure de N-(phenacylthiol-5
3H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium fondant a 179-180"C.
EXEMPLE 14
A une suspension de 3,04 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3
et de 3,75 g d'sodium iodide dans 45 cm3 d'acetone au reflux, on
ajoute une solution de 2,12 g de chloroacetone dans 5 cm3 d'acetone et
on maintient au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 20"C, le produit insoluble forme est separe par
filtration et lave avec 15 cm3 d'acetone, 4 fois 25 cm3 d'water
distillee puis avec 30 cm3 d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un melange de 1600
cm3 d'ethanol et de 50 cm3 d'water distillee, on obtient 3,6 g
d'N-(oxo-2-propyl)thio-iodide 3H-dithiole-1,2-ylidene-a7 pyrrolidinium
fondant a 200-205"C.
EXEMPLE 15
A une suspension de 4,06 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3
et de 4,8 g d'sodium iodide dans 50 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute
une solution de 5 g de ethyl bromoacetate dans 10 cm3 d'acetone puis
on maintient le milieu reactionnel au reflux pendant 18 heures. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 10 C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave successivement avec
15 cm3 d'acetone, 4 fois 20 cm3 d'water distillee puis 2 fois 15 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 200 cm3 d'ethanol,
on obtient 6,8 g d'iodure de
N-(ethoxycarbonylmethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide
pyrrolidinium fondant a 168-1700C.
EXEMPLE 16
A une suspension de 2,5 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1 greater
than 2 thione-3 et de 1,7 g de chloroacetamide dans 44 cm3 d'acetone
au reflux, on ajoute 3 g d'sodium iodide et on maintient le reflux
pendant 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement a une temperature
voisine de 200C, le produit insoluble forme est separe par filtration
et lave successivement avec 3 fois 8 cm3 d'acetone, 3 fois 10 cm3
d'water distillee, 2 fois 10 cm3 de carbon sulfide et 2 fois 10 cm3
d'isopropyl oxide.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 44 cm3 d'water
distillee, on obtient 4 g d'iodure de
N-(carbamoylmethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium
fondant a 222"C.
EXEMPLE 17
A une suspension de 2,5 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3
et de 3 g d'sodium iodide dans 34 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute
une solution de 1,38 g de chloroacetonitrile dans 10 cm3 d'acetone et
on maintient le melange reactionnel au reflux pendant 20 heures. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 20"C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave successivement
avec-3 fois 5 cm3 d'acetone, 3 fois 5 cm3 d'water distillee puis 2
fois 5 cm3 d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 60 cm3 d'water
distillee, on obtient 3,25 g d'iodure de
N-(cyanomethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium
fondant a 191"C.
EXEMPLE 18
A une suspension de 7,4 g de diethylamino-2-hydrochloride
chloro-1-ethane, de 4,45 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3
et de 9,9 g d'sodium iodide dans un melange de 110 cm3 d'acetone et de
25 cm3 de dimethylformamide au reflux, on ajoute goutte a goutte en 5
minutes 4,35 g de triethylamine et on maintient le melange reactionnel
au reflux pendant 6 heures puis filtre a une temperature voisine de
50"C pour separer le produit insoluble forme.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 250 cm3 d'ethanol,
on obtient 2,4 g de chlorhydrate d'iodure de
N-ffi(diethyl-amino-2-ethyl)thio-iodide hydrochloride
3H-dithiole-1,2-ylidene-3-pyrrolidinium fondant a 200-2040C.
EXEMPLE 19
A une suspension de 3 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3 et
de 3,6 g d'sodium iodide dans 43 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute
goutte a goutte en 10 minutes une solution de 2,66 g de allyl bromide
dans 10 cm3 d'acetone et on maintient le melange reactionnel au reflux
pendant 1 heure. Apres refroidissement a une temperature voisine de
20"C, le produit insoluble forme est separe par filtration puis lave
avec 3 fois 10 cm3 d'acetone, 4 fois 10 rm3 d'water distillee et 3
fois 10 cm3 d'ethyl ether.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 96 cm3 d'ethanol,
on obtient 3,36 g d'iodure de
N-(allylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium fondant a
160 C.
EXEMPLE 20
A une suspens ion de 3,7 g de chloromethyl-2-hydrochloride pyridine,
de 3,04 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3 et de 6,75 g
d'sodium iodide dans un melange de 50 cm3 d'acetone et de 15 cm3 de
dimethylformamide au reflux, on ajoute goutte a goutte en 5 minutes
une solution de 2,28 g de triethylamine dans 25 cm3 d'acetone et on
maintient le melange reactionnel au reflux pendant 3 heures. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 20 C, le produit
insoluble forme est separe par filtration, lave successivement avec 2
fois 15 cm3 d'acetone, 2 fois 10 cm3 d'water distillee et 1 fois 15
cm3 d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 110 cm3 d'ethanol,
on obtient 2 g d'iodure de N-B(pyridyl-2iodide
methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-:7 pyrrolidinium fondant a
l62-1630C.
EXEMPLE 21
A une suspension de 2,5 g de (pyrrolidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3
et de 3 g d'sodium iodide dans 37 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute
goutte a goutte en 15 minutes une solution de 2,5 g de
chloromethyl-3-pyridine dans 7 cm3 d'acetone et on maintient le
melange reactionnel au reflux pendant 1 heure 30 minutes. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 20"C, le produit
insoluble forme est separe par filtration, lave successivement avec 3
fois 5 cm3 d'acetone, 2 fois 5 cm3 d'water distillee et 2 fois 5 cm3
d'isopropyl oxide.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 73 cm3 d'water
distillee, on obtient 3,5 g d'iodure de N-s(pyridinyl-3iodide
methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3-pyrrolidinium fondant a 17800.
EXEMPLE 22
Une suspension de 2 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3, de
2,4 g de chloromethyl-4-hydrochloride pyridine et de 2,2 g d'sodium
iodide dans 36 cm3 d'acetone est chauffee au reflux pendant 2 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 20"C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave avec 3 fois 10 cm3
d'acetone puis avec 3 fois 10 cm3 de
carbon sulfide
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 480 cm3 d'ethanol,
on obtient 2,8 g d'hemiiodhydrate d'iodure de N-txpyridyl-iodide
hemihydroiodide) methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3j pyrrolidinium
fondant vers 1700C.
EXEMPLE 23
A une suspension de 4,45 g de dimethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3,
de 6,15 g de chloromethyl-3-hydrochloride pyridine et de 11;25 g
d'sodium iodide dans un melange de 125 cm3 d'acetone et 25 cm3 de
dimethylformamide, on ajoute 5,25 cm3 de triethylamine. Le melange
reactionnel est chauffe au reflux pendant 6 heures puis filtre
bouillant. Le produit insoluble forme est recueilli et lave
successivement avec 40 cm3 d'acetone, 40 cm3 d'water et 2 fois 25 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 45 cm3 d'water, on
obtient 3,4 g d'iodure de N-t(pyridyl-3iodide
methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3-dimethylammonium fondant a
1850C.
EXEMPLE 24
A une suspension de 3,26 g de (piperidinyl-1)-5 dithiole-1,2-thione-3
dans 50 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 6,4 g
d'methyl iodide dans 10 cm3 d'acetone et on maintient le melange
reactionnel au reflux pendant 2 heures. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 200C, le produit insoluble forme est separe par
filtration et lave avec 10 cm3 d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 50 cm3 d'ethanol,
on obtient 3,9 g d'iodure de
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide piperidinium fondant a
149-150"C.
La (piperidinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par
action de 127 g de phosphorus pentasulfide sur 71 g de
(piperidinyl-1)-3 oxo-3-ethyl propionate dans 720 cm3 de pyridine au
reflux pendant 1 heure. Le melange reactionnel est ensuite refroidi a
une temperature voisine de 200C, dilue par 6 litres d'water et extrait
par 6 fois 500 cm3 de methylene chloride. Les phases organiques sont
reunies, lavees avec 3 fois 500 cm3 d'water distillee, sechees
sur.magnesium sulfate, filtrees et concentrees a sec sous pression
reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le residu obtenu est
repris par 90 cm3 de dimethylformamide et le produit insoluble est
separe par filtration, lave avec 5 cm3 de dimethylformamide puis 2
fois 15 cm3 d'ethyl ether.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 600 cm3
d'acetonitrile, on obtient 9,5 g de (piperidinyl-l)-5
dithiole-1,2-thione-3 fondant a 1940C.
Le (piperidinyl-1)-3 oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare par
action de 34 g de piperidine sur 60 g de ethyl chloroformylacetate en
presence de 40,4 g de triethylamine dans 400 cm3 de methylene chloride
a une temperature voisine de 200C pendant 3 heures.
Apres hydrolyse par 400 cm3 d'water, la phase organique est lavee
successivement avec 400 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid
1N, 2 fois 400 cm3 d'water distillee, 400 cm3 d'une solution aqueuse a
2 z de sodium bicarbonate puis avec 400 cm3 d'water distillee, sechee
sur magnesium sulfate, filtree et concentree a sec sous pression
reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. On obtient ainsi 71 g de
(piperidinyl-l)-3 oxo-3-ethyl propionate sous forme d'une huile
orange.
= = 0,45; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant:
acetate d'ethyleacetate.
EXEMPLE 25
A une solution de 2,5 g de (perhydroazepinyl-l)-5
dithiole-1,2-thione-3 dans 38 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une
solution de 2,31 g d'methyl iodide dans 6 cm3 d'acetone et on
maintient le melange reactionnel au reflux pendant 1 heure. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 200 C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave successivement avec
3 fois 5 cm3 d'acetone, 2 fois 5 cm3 de carbon sulfide et 2 fois 5 cm3
d'ethyl ether.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 16 cm3 d'ethanol,
on obtient 3,6 g d'iodure de
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide perhydroazepinium
fondant a 1309C.
La (perhydroazepinyl-l)-5 dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par
action de 91,4 g de phosphorus pentasulfide sur 59 g de
(perhydroazepinyl-l)-3 oxo-3-ethyl propionate dans 680 cm3 de pyridine
au reflux pendant 1 heure. Le melange reactionnel est ensuite refroidi
a une temperature voisine de 200C, dilue par 6860 cm3 d'water
distillee et extrait par 780 cm3 puis 2 fois 560 cm3 de methylene
chloride. Les phases organiques sont reunies, lavees successivement
avec 3 fois 370 cm3 d'ammoniaquammonia 4N puis 370 cm3 d'water
distillee, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et concentrees a
sec sous pression reduite (20 mu de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le
residu est repris par 25 cm3 d'acetonitrile le produit insoluble est
separe par filtration, lave avec 3 fois 10 cm3 d'acetonitrile.Le
produit ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 de methylene chloride et
la solution obtenue est versee sur 200 g de gel de silice contenus
dans une colonne de 4 cm de diametre. On elue d'abord avec 900 cm3 de
methylene chloride l'eluat correspondant est elimine. On elue ensuite
avec 6100 cm3 de methylene chloride; l'eluat correspondant est
concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a
400C. On obtient ainsi 8,1 g de (perhydroazepinyl-l)-5
dithiole-1,2-thione-3 fondant a l20C.
Le (perhydroazepinyl-1)-3 cxo-3 ethyl propionate peut etre prepare par
action de 33 g de perhydroazepine sur 50 g de ethyl
chloroformylacetate en presence de 33,6 g de triethylamine dans:333
cm3 de methylene chloride a une temperature voisine de 200C pendant 2
heures. Apres hydrolyse par 333 cm3 d'water distillee, la phase
organique est lavee successivement avec 270 cm3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 1N, 250 cm3 puis 2 fois 120 cm3 d'water distillee,
260 cm3 d'une solution aqueuse de sodium bicarbonate a 0,4 percent et
250 cm3 d'water distillee, sechee sur magnesium sulfate en presence de
noir decolorants filtree et concentree a sec sous pression reduite (20
imn de mercury; 2,7 kPa) a 400C.On obtient ainsi 60 g de
(perhydroazepinyl-1)-3 oso-3 ethyl propionate sous forme d'une huile
orange. gRf = 0,63; chromatographie sur ccuche mince de gel de silice;
solvant: acetate d'ethyleacetate.
EXEMPLE 26
A une suspension de 4,8 g de morpholino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans
80 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 9,35 g d'methyl
iodide dans 20 cm3 acetone et on maintient le melange reactionnel au
reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement a une temperature
voisine de 10 C, le produit insoluble forme est separe par filtration
et lave avec 20 cm3 d'acetone.
Par recristailisation du produit ainsi obtenu dans un melange de 50
cm3 d'ethanol et 50 m3 d'water distillee, on obtient 7,2 g d'iodure de
N-(methylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide morpholinium fondant a
228-230"C.
La morpholino-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par action de
53,6 g de phosphorus pentasulfide sur 30 g de morpholino-3-oxo-3-ethyl
propionate dans 300 cm3 de pyridine au reflux pendant 1 heure. Le
melange reactionnel est ensuite refroidi a une temperature voisine de
200C, hydrolyse par 3 litres d'water et extrait avec 500 cm3 de
methylene chloride. Le produit insoluble forme est separe par
filtration, lave avec 2 fois 20 cm3 d'isopropyl oxide et seche. On
obtient ainsi 3,1 g de morpholino-5-dithiole-1,2-thione-3 fondant a
248-250"C. Le filtrat est ensuite lave avec 4 fois 300 cm3 d'water
distillee, seche sur magnesium sulfate, filtre et concentre a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C.Le residu obtenu
est repris par 30 cm3 de dimethylformamide et le produit insoluble
forme est separe par filtration, lave avec 5 cm3 de dimethylformamide
puis avec 2 fois 5 cm3 de methylene chloride. Apres sechage, on
obtient un nouveau lot de 2 g de morpholino-5-dithiole-1,2-thione-3
fondant a 248-2500C.
Le morpholino-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare par action de
17,4 g de morpholine sur 30,1 g de ethyl chloroformylacetate en
presence de 20,2 g de triethylamine dans 200 cm3 de methylene chloride
a une temperature voisine de 20"C pendant 2 heures 30 minutes. Apres
hydrolyse par 200 cm3 d'water distillee, la phase organique est lavee
successivement avec 200 cm3 d'water distillee, 200 cm3 d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 1N, 2 fois 200 cm3 d'water distillee, 200
cm3 d'une solution aqueuse a 2 Z de sodium bicarbonate, puis 200 cm3
d'water distillee, sechee sur magnesium sulfate, filtree et concentree
a sec sous pression reduite (20 mm de. mercury 2,7 kPa) a 40"C. On
obtient ainsi 30 g de morpholino-3-oxo-3-ethyl propionate fondant a 60
C.
EXEMPLE 27
A une solution de 4,02 g de morpholino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 80
cm3 d'acetone, on ajoute 2,8 g de chloroacetamide et 4,95 g d'sodium
iodide et on porte le melange reactionnel au reflux pendant 3 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 20"C, on filtre le
produit insoluble forme et le lave successivement avec 20 cm3
d'acetone, 3 fois 20 cm3 d'water distillee et 40 cm3 d'acetone.
Apres recristallisation dans un melange de 480 cm3 d'ethanol et 120
cm3 d'water distillee, on obtient 4,3 g d'iodure de
N-(carbamoylmethylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide morpholinium
fondant a 244-2470C.
EXEMPLE 28
A une solution de 3,4 g de phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 30
cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 4,25 g d'methyl
iodide dans 5 cm3 d'acetone et on maintient le reflux pendant 1 heure.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 200C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave avec 5 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 300 cm3 d'ethanol,
on obtient 4 g d'methylthio-5-hydroiodide phenylimino-3-dithiole-1,2
fondant a 164-165"C.
La phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par action
de 90 g de phenylamino-3-oxo-3-ethyl propionate sur 146 g de
phosphorus pentasulfide dans 900 cm3 de dioxan au reflux pendant 20
minutes. Apres refroidissement a une temperature voisine de 20"C, le
melange reactionnel est verse dans un melange de 5,5 litres d'water,
650 cm3 d'ammoniaquammonia concentre (d = 0,92) et 1,5 litre de
methylene chloride. On agite ensuite pendant 20 minutes. La phase
aqueuse est alors decantee et lavee 2 fois avec 700 cm3 de methylene
chloride.Les phases chloromethyleniques sont reunies, sechees sur
sodium sulfate, filtrees et concentrees a sec sous pression reduite
(20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40"C. Le residu obtenu est repris par 65
cm3 de methylene chloride; le produit insoluble est separe par
filtration puis lave 4 fois avec 15 cm3 de methylene chloride et 2
fois avec 20 cm3 d'isopropyl oxide. On obtient ainsi 19 g de
phenylamino-5-dithiole-1,2 Uione-3 fondant a 135"C.
Le phenylamino-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare selon la
methode decrite par F.D. CHATTAWAY et coll., J. Chem.
Soc. 97, 939 (1910).
EXEMPLE 29
Une solution de 9 g de phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3, de 4,15 g
d'chloroacetic acid et de 6,6 g d'sodium iodide dans 135 cm3 d'acetone
est chauffee au reflux pendant 35 minutes. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 200C le produit insoluble forme est separe par
filtration et lave successivement avec 3 fois 15 cm3 d'acetone, 3 fois
10 cm3 d'water puis 3 fois 10 cm3 d'acetone.
Par recristallisation de ce produit brut dans 470 cm3 de methanol on
obtient 7,1 g d'iodhydrate
dehydroiodidel'(phenylimino-5-dithiole-1,2-yl-3-thio)acetic acid
fondant vers 2050C avec decomposition.
On peut preparer la base correspondante de la maniere suivante:
1'-hydroiodide obtenu precedemment est mis en suspension dans 70 cm3
d'water distillee. On ajoute a cette suspension 2,93 g de sodium
bicarbonate: on obtient alors une solution a pH 7 avec un tres faible
insoluble que l'on separe par filtration. Le filtrat obtenu est
ensuite acidifie a pH 5 par addition de 16,5 cm3 d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 1N. Le produit qui precipite est separe
par filtration puis lave 9 fois avec 10 cm3 d'water. Apres sechage on
obtient 3,7 g d'(phenylimino-5-dithiole-1,2-yl-3-thio)acetic acid
fondant a 147"C.
EXEMPLE 30
A une solution de 4 g de phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 70
cm3 d'acetone, on ajoute 4,5 g de ethyl bromoacetate et on chauffe le
melange reactionnel au reflux pendant 24 heures. Apres refroidissement
a une temperature voisine de 20"C, le produit insoluble forme est
separe par filtration et lave avec 3 fois 5 cm3 d'acetone. Les
filtrats sont reunis et concentres a sec sous pression reduite (20 mm
de mercury; 2,7 kPa) a 400C et le residu est repris par 15 cm3
d'ethanol. Le produit insoluble est separe par filtration et lave avec
3 fois 10 cm3 d'ethanol puis avec 2 fois 10 cm3 d'ethyl ether.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 36 cm3 de
methylethylacetone, on obtient 2,8 g de bromhydrate de
(phenylimino-3-dithiol-1,2-yl-5-thiohydrobromide astatine d'ethyl
fondant a 900C.
EXEMPLE 31
A une solution de 3,4 g de phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 60
cm3 d'acetone, on ajoute 2,15 g de chloroacetamide et 3 greater than
75 g d'sodium iodide. Le melange reactionnel est chauffe au reflux
pendant 1 heure. Apres refroidissement a une temperature voisine de
20"C, on filtre le produit insoluble forme et le lave successivement
avec 20 cm3 d'acetone, 3 fois 20 cm3 d'water distillee et 20 cm3
d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 500 cm3 d'ethanol,
on obtient 3,5 g d'iodhydrate de
(phenylimino-3-dithiole-1,2-yl-5-thiohydroiodide acetamide fondant a
174-1750C.
EXEMPLE 32
Une solution de 13,5 g de phenylamino-5 dithloke-1,2 thione-3, 7,08 g
de dimethylcarbamoyl chloride et 9,9 g d'sodium iodide dans 205 cm3
d'acetone anhydre est chauffee au reflux pendant 24 heures.
Apres retroidissement a une temperature voisine de 200C, le produit
insoluble forme est separe par filtration et lave successivement avec
3 fois 25 cm3 d'acetone puis 3 fois 25 cm3 d'water. On obtient ainsi
12,1 g d'dimethylcarbamoylthio-5-hydroiodide
phenylimino-3-dithiole-1,2 fondant a 214"C.
On peut preparer la base correspondante de la maniere suivante
Le salt obtenu precedemment est mis en suspension dans 120 cm3
d'water.
On ajoute alors, sous agitation, 2,9 g de sodium bicarbonate puis 250
cm3 de methylene chloride. Apres 20 minutes d'agitation Ia phase
aqueuse est decantee et lavee avec 50 cm3 de methylene chloride. Les
phases chloromethyleniques sont reunies, sechees sur sodium sulfate,
filtrees et concentrees a sec sous pression reduite (20 mm de mercury;
2,7 kPa) a 400C.
Par recristallisation du residu ainsi obtenu dans 55 cm3
d'acetonitrile, on obtient 8 g de
dimethylcarbamoylthio-5-phenylimino-3-dithiole-1,2 fondant a 1340C.
EXEMPLE 33
A une suspens ion de 9 g de phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 et de
23,9 g de chlorocarbonyl-1-hydrochloride methyl-4-piperazine dans 90
cm3 de methylene chloride anhydre maintenue a une temperature voisine
de 200C, on ajoute goutte a goutte sous agitation et en 15 minutes,
16,2 g de triethylamine puis 32 cm3 de pyridine anhydre.
Le melange reactionnel est ensuite chauffe au reflux pendant 3 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 200C le melange
reactionnel est verse dans 400 cm3 d'water, la phase aqueuse est
decantee et lavee 2 fois avec 100 cm3 de methylene chloride. Les
phases chloromethyleniques sont reunies, lavees 4 fois avec 100 cm3
d-'eau distillee, sechees sur sodium sulfate, filtrees et concentrees
a sec sous pression reduite (20 ma de mercury; 2,7 kPa) a 400C. Le
residu obtenu est repris par 20 cm3 d'acetone; le produit insoluble
est separe par filtration puis lave 3 fois avec 6 cm3 d'acetone.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 235 cm3
d'acetonitrile on obtient 8,3 g de (methyl-4-piperazinyl-l)
carbonylthio-5-phenylimino-3-dithiole-1,2 fondant a 1460C.
EXEMPLE 34
A une suspension de 3 g de phenylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 53
cm3 d'acetone, on ajoute 3,3 g d'sodium iodide puis 3,6 g de
N-chlorocarbonylmorpholine. On chauffe le melange reactionnel au
reflux pendant 20 heures. Apres refroidissement a une temperature
voisine de 20"C, le produit insoluble forme est separe par filtration
puis lave successivement avec 2 fois 10 cm3 d'acetone, 4 fois 10 cm3
d'water distillee et 3 fois 10 cm3 d'ethyl ether. Par
recristallisation du produit ainsi obtenu dans un melange de 80 cm3
d'ethanol et de 80 cm3 d'water distillee, on obtient 4,4 g d'un
melange d'hydroiodide et de morpholinocarbonylthio-5-hydrochloride
phenylimino-3-dithiole-1,2 fondant vers 1400C.On agite pendant 30
minutes une suspension du melange de salts ainsi obtenu dans un
melange de 60 cm3 de methylene chloride et de 40 cm3 d'water distillee
additionnee de 1 g de sodium bicarbonate. On separe la phase organique
par decantation et lave la phase aqueuse avec 60 cm3 de methylene
chloride. Les phases chloromethyleniques sont reunies et lavees avec
40 cm3 d'water distillee, sechees sur magnesium sulfate en presence de
noir decolorant, filtrees et concentrees a sec sous pression reduite
(20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C.
Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 250 cm3 d'ethanol,
on obtient 2,76 g de
morpholinocarbonylthio-5-phenylimino-3-dithiole-1,2 fondant a 162"C.
EXEMPLE 35
Une solution de 11,3 g de phenethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 et de
12,8 g d'methyl iodide dans 225 cm3 d'acetone est chauffee au reflux
pendant 1 heure. Apres refroidissement a une temperature voisine de
20"C, le produit insoluble forme est separe par filtration et lave
avec 2 fois 20 cm3 d'acetone puis seche. Par recristallisation du
produit brut ainsi obtenu dans 730 cm3 d'water, on obtient 12,3 g
d'phenethylimino-3-hydroiodide methylthio-5-dithiole-1,2 fondant a
1720C.
La phenethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre preparee par
action de 80,9 g de phenethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate sur 114 g
de phosphorus pentasulfide dans 810 cm3 de dioxan au reflux pendant 1
heure. Apres refroidissement a une temperature voisine de 2O0C le
melange reactionnel est verse dans un melange de 4 litres d'water, 0,7
litre d'ammoniaquammonia concentre (d = 0,92) et 1,5 litre de
methylene chloride et agite pendant 20 minutes. La phase aqueuse est
alors decantee et lavee avec 1 litre de methylene chloride. Les phases
chloromethyleniques sont reunies, sechees sur sodium sulfate, filtrees
et concentrees a sec sous pression reduite (20 mm de mercury 2,7 kPa)
a 400C.Le residu obtenu est dissous dans 1,4 litre d'un melange
methylene-cyclohexane chloride (50-50 en volumes) et la solution
obtenue est versee sur 1400 g de gel de silice contenus dans une
colonne de 9 cm de diametre. On elue avec 7 litres d'un melange
methylene-cyclohexane chloride (50-50 en volumes) puis avec 10 litres
de methylene chloride pur. Ces eluats sont elimines. On elue ensuite
avec 15 litres de methylene chloride pur puis avec 3 litres d'un
melange methylene-methanol chloride (99-1 en volumes). Ces eluats sont
reunis et concentres a sec sous pression reduite (20 mu de mercury;
2,7 kPa) a 40"C. On obtient ainsi 27 g de
phenethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 sous forme d'une huile brune.
[Rf = 0,14; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: methylene chloride.
Le phenethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre prepare par
action de 42,3 g de phenethylamine sur 52,7 g de ethyl
chloroformylacetate dans 425 cm3 de methylene chloride anhydre, en
presence de 35,4 g de triethylamine, pendant 2 heures 30 minutes a une
temperature voisine de 20"C. On ajoute alors 250 cm3 d'water au
melange reactionnel puis la phase chloromethylenique est decantee et
lavee successivement avec 250 cm3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 1N, 250 cm3 d'water, 250 cm3 d'une solution
aqueuse de soude 1N et 3 fois 250 cm3 d'water. Apres sechage sur
sodium sulfate la phase chloromethylenique est filtree et concentree a
sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 400C. On
obtient ainsi 67,9 g de phenethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate
fondant a 60"C.
EXEMPLE 36
A une solution de 1,9 g d'ethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 dans 30
cm3 d'acetone au reflux, on ajoute une solution de 4,25 g d'methyl
iodide dans 5 cm3 d'acetone et on maintient le melange reactionnel au
reflux pendant 2 heures 20 minutes. Apres refroidissement a une
temperature voisine de 20"C, on filtre le produit insoluble forme et
le lave avec 10 cm3 d'acetone.
Apres recristallisation dans 50 cm3 d'ethanol, on obtient 0,8 g
d'ethylimino-3-hydroiodide methylthio-5-dithiole-1,2 fondant a 1900C.
L'ethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 peut etre obtenue par action de
65 g d'ethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate sur 135 g de phosphorus
pentasulfide dans 970 cm3 de pyridine au reflux pendant 3 heures.
Apres refroidissement a une temperature voisine de 200C, le melange
reactionnel est hydrolyse par 6 litres d'water distillee puis extrait
avec 1 litre puis 3 fois 500 cm3 de methylene chloride.
Les phases chloromethyleniques sont reunies, lavees avec 3 fois 800
cm3 d'water distillee, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et
concentrees a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a
400C. Le residu est dissous dans 100 cm3 de methylene chloride et
verse sur 2 kg de gel de silice contenus dans une colonne de 10 cm de
diametre. On elue d'abord avec 18 litres de methylene chloride l'elut
correspondant est elimine. on elue ensuite avec 3 litres d'un melange
de methylene chloride et d'ethyl acetate (80-20 en volumes); l'elut
correspondant est concentre a sec sous pression reduite (20 mm de
mercury; 2,7 kPa) a OOC.
On obtient ainsi 2 g d'ethylamino-5-dithiole-1,2-thione-3 sous forme
d'une huile brune.
= = 0,70; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant:
acetate d'ethyleacetate.
L'ethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate peut etre obtenu par action de
27 g d'ethylamine sur 90,5 g de ethyl chloroformylacetate en presence
de 60,5 g de triethylamine dans 600 cm3 de methylene chloride a une
temperature voisine de 200C pendant 4 heures. Apres hydrolyse par 400
cm3 d'water distillee, le melange reactionnel est decante et la phase
chloromethylenique est lavee successivement avec 2 fois 150 cm3
d'water distillee, 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid
1N puis 2 fois 150 cm3 d'water distillee. La phase organique est
ensuite sechee sur magnesium sulfate, filtree et concentree a sec sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 kPa) a 40 C.
On obtient ainsi 65 g d'ethylamino-3-oxo-3-ethyl propionate fondant a
40"C.
EXEMPLE 37
A une solution de 2,37 g de
dimethylcarbamoylthio-5-phenylimino-3-dithiole-1,2 prepare comme a
l'exemple 32 dans 50 cm3 d'acetone au reflux, on ajoute 3,4g d'methyl
iodide et on maintient le reflux pendant 3 heures. Apres
refroidissement a une temperature voisine de 200C; on filtre le
produit insoluble forme et le lave avec 10 cm3 d'acetone.
Apres recristallisation dans 100 cm3 d'acetonitrile, on obtient 2,1 g
d'iodure de Niniodide thyl N-(dimethylcarbamoylthio-5 3H-dithiolet
ylidene-3) phenylaiiiiionium fondant a 230"C.
La presente invention concerne egalement les medicaments constitues
par un produit de formule generale (I), sous forme de salt
pharmaceutiquement acceptable ou le cas echeant sous forme libre, a
l'etat pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est
associe a tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant
etre inerte ou physiologiquement actif. Les medicaments selon
l'invention peuvent etre utilises par voie orale, parenterale ou
rectale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent etre
utilises des comprimes, pilules, poudres (notamment dans des capsules
de gelatine ou des cachets) ou granules. Dans ces compositions le
produit actif selon l'invention est melange a un ou plusieurs diluants
inertes, tels que starch, cellulose, sucrose, lactose ou silice. Ces
compositions peuvent egalement comprendre des substances autres que
les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le
magnesium stearate ou le talc, un colorant, un enrobage (dragees) ou
un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut
utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et
des elixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants
inertes tels que l'water, l'ethanol, le glycerol, les huiles vegetales
ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent egalement comprendre
des substances autres que les diluants, par exemple des produits
mouillants, edulcorants, epaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions steriles pour administration parenterale peuvent etre
de preference des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions
ou des emulsions. Comme solvant ou vehicule, on peut employer l'water,
le propyleneglycol, un polyethyleneglycol, des huiles vegetales, en
particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par
exemple l'ethyl oleate ou autres solvants organiques convenables. Ces
compositions peuvent egalement contenir des adjuvants, en particulier
des agents mouillants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et
stabilisants. La sterilisation peut se faire de plusieurs facons, par
exemple par filtration aseptisante, en incorporant a la composition
des agents sterilisants, par irradiation ou par chauffage.
Elles peuvent egalement etre preparees sous forme de compositions
solides steriles qui peuvent etre dissoutes au moment de l'emploi dans
un milieu sterile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou
les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des
excipients tels que le beurre de cacao, des glycerides
semi-synthetiques ou des polyethyleneglycols.
En therapeutique humaine, les produits selon l'invention sont
particulierement utiles comme cytoprotecteurs dans le traitement des
ulceres du systeme digestif. Les doses dependent de l'effet recherche
et de la duree du traitement; elles sont generalement comprises entre
7 et 700 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs
prises.
D'une facon generale, le medecin determinera la posologie qu'il estime
la plus appropriee en fonction de l'age, du poids et de tous les
autres facteurs propres au sujet a traiter.
L'exemple suivant, donne a titre non limitatif, illustre des
compositions selon l'invention.
EXEMPLE
On prepare, selon la technique habituelle, des comprimes doses a 50 mg
de produit actif ayant la composition suivante - iodure de
N-(phenacylthio-53H-dithiole-1,2-ylidene-3iodide pyrrolidinium... 50
mg - starch... 60 mg - lactose... 50 mg - magnesium stearate... 2 mg
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 - Un nouveau derive du dithiole-1,2-ylidene-3-ammonium caracterise
en ce qu'il repond a la formule dans laquelle 23 represente un anion,
R represente un radical alcoyle contenant 1 a 7 atomes de carbon en
chaine droite ou ramifiee tenon substitue ou substitue par un radical
hydroxy, carboxy, alcoyle carbonyl, cyano, dialcoylamino,
alcoylcarbonyle, benzoyl, thenoyl, pyridylcarbonyl, dialcoylcarbamoyle
(dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome
d'nitrogen auquel elles sont liees un heterocycle a 5 ou 6 chainons
contenant eventuellement un autre heteroatome choisi parmi l'oxygen,
le sulfur ou un atome d'nitrogen substitue par un radical alcoyle ou
aleoylearbonyle)pyridyle7dialcoylearbamoyle (dont les parties alcoyle
peuvent former ensemble avec l'atome d'nitrogen auquel elles sont
liees un heterocycle a 5 ou 6 chainons contenant eventuellement un
autre hetercatome choisi parmi l'oxygen, le sulfur ou un atome
contenant d'nitrogen substitue par un radical alcoyle ou
aleoylcarbonyle), alcenylel 2 a 4 atomes de carbon ou alkynyl
contenant 2 a 4 atomes de carbon et, - soit R1 et R2, identiques ou
differents, representent un radical phenyl, cycloalcoyle contenant 3 a
7 atomes de carbon, alcoyle ou phenylaleoyle, ou bien forment ensemble
avec l'atone d'nitrogen auquel ils sont lies un heterocycle a 5 a 7
chainons pouvant contenir eventuellement un autre heteroatome choisi
parmi l'oxygen, le sulfur ou un atome d'nitrogen substitue par un
radical alcoyle, - soit R1 represente un radical phenyl, cycloalcoyle
contenant 3 a 7 atomes de carbon, alcoyle ou phenylalcoyle et R2
represente un atome d'hydrogen, ainsi que les bases correspondantes
lorsqu'elles existent.
2 - Un procede de preparation d'un produit selon la revendication 1
caracterise en ce que l'on fait reagir un derive de formule generale
R-X1 dans laquelle R est defini comme dans la revendication 1 et X1
represente un atome d'halogen ou un reste d'esterreactif sur une
dithiole-1,2-thione-3 de formule generale dans laquelle R1 et R2 sont
definis comme dans la revendication 1, puis isole le produit obtenu et
le transforme eventuellement en un autre salt ou en base
correspondante lorsqu'elle existe.
3 - Un procede de preparation d'un produit selon la revendication 1
pour lequel R1 represente un radical phenyl, cycloalcoyle, alcoyle ou
phenylalcoyle et R2 represente un radical cycloalcoyle, alcoyle ou
phenylalcoyle greater than caracterise en ce que l'on fait reagir un
derive de formule R' 2X2 dans laquelle R'2 represente un radical
cycloalcoyle, alcoyle ou phenylalcoyle et X2 represente un atome
d'halogen ou un reste d'esterreactif sur un produit selon la
revendication 1 dans la formule duquel R1 represente un radical
phenyl, cycloalcoyle, alcoyle ou phenylalcoyle et R2 represente un
atome d'hydrogen, puis isole le produit obtenu et le transforme
eventuellement en un autre salt.
4 - Un medicament caracterise en ce qu'il contient un produit selon la
revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou
adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
? ?
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