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[5][_]
Molecule
(152/ 1215)
[6][_]
octene-2
(112)
[7][_]
-H
(98)
[8][_]
mercury
(58)
[9][_]
ethyl acetate
(56)
[10][_]
bicyclol
(53)
[11][_]
CO
(45)
[12][_]
-CH
(45)
[13][_]
water
(45)
[14][_]
thiazole
(42)
[15][_]
tetrahydrofuran
(41)
[16][_]
Br-
(40)
[17][_]
sodium bicarbonate
(24)
[18][_]
-CONH
(24)
[19][_]
sodium chloride
(22)
[20][_]
thiophene
(21)
[21][_]
NH-
(19)
[22][_]
DMSO
(18)
[23][_]
triethylamine
(17)
[24][_]
sulphur
(15)
[25][_]
acetonitrile
(15)
[26][_]
-OH
(14)
[27][_]
magnesium sulfate
(14)
[28][_]
cyclohexane
(14)
[29][_]
-NH-CO-
(12)
[30][_]
oxygen
(11)
[31][_]
acetone
(11)
[32][_]
-COO
(11)
[33][_]
HX
(10)
[34][_]
formic acid
(10)
[35][_]
methylene chloride
(10)
[36][_]
nitrogen
(9)
[37][_]
ethanol
(9)
[38][_]
chloride
(9)
[39][_]
isopropyl oxide
(9)
[40][_]
bromine
(8)
[41][_]
carbon
(8)
[42][_]
sodium sulfate
(8)
[43][_]
COOR'
(7)
[44][_]
hydrochloride
(7)
[45][_]
chlorine
(6)
[46][_]
dimethylformamide
(6)
[47][_]
ethyl cyclohexane-acetate
(6)
[48][_]
=CH-S
(6)
[49][_]
R-NH
(5)
[50][_]
COOH
(5)
[51][_]
Cl
(5)
[52][_]
trifluoroacetate
(5)
[53][_]
-CHO
(5)
[54][_]
ethyl ether
(5)
[55][_]
thiourea
(5)
[56][_]
O=
(4)
[57][_]
trifluoroacetic acid
(4)
[58][_]
furan
(4)
[59][_]
benzene
(4)
[60][_]
acetyl chloride
(4)
[61][_]
CF
(3)
[62][_]
-CR
(3)
[63][_]
dioxan
(3)
[64][_]
acetic acid
(3)
[65][_]
dichloromethane
(3)
[66][_]
hydrofuran
(3)
[67][_]
acetate
(3)
[68][_]
sodium
(3)
[69][_]
thioformamide
(3)
[70][_]
-CH-CHO
(2)
[71][_]
iodine
(2)
[72][_]
dithiol-1,3-one
(2)
[73][_]
Ar-S
(2)
[74][_]
Se
(2)
[75][_]
Ar'-CH=N
(2)
[76][_]
-CH=CH-NR
(2)
[77][_]
acetamide
(2)
[78][_]
methanol
(2)
[79][_]
bicarbonate
(2)
[80][_]
dimethylacetamide
(2)
[81][_]
chloroform
(2)
[82][_]
pyridine
(2)
[83][_]
zinc
(2)
[84][_]
butoxybis-dimethylaminomethane
(2)
[85][_]
glyoxylate
(2)
[86][_]
CH-Cl
(2)
[87][_]
toluenesulfonic acid
(2)
[88][_]
-N=CH-S
(2)
[89][_]
methanesulfonic acid
(2)
[90][_]
DES
(1)
[91][_]
succinimide
(1)
[92][_]
hypochlorite
(1)
[93][_]
hypobromite
(1)
[94][_]
chloroform chloride
(1)
[95][_]
SEKI
(1)
[96][_]
azidoformate
(1)
[97][_]
carbonate
(1)
[98][_]
CS-NH
(1)
[99][_]
tosyl chloride
(1)
[100][_]
nitrol
(1)
[101][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[102][_]
hexamethylphosphorotriamide
(1)
[103][_]
quinolin
(1)
[104][_]
anisole
(1)
[105][_]
aluminium chloride
(1)
[106][_]
phosphate
(1)
[107][_]
methanesulfonate
(1)
[108][_]
toluenesulfonate
(1)
[109][_]
trifluorine
(1)
[110][_]
para-toluene
(1)
[111][_]
carbodiimide
(1)
[112][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[113][_]
carbonyldiimidazole
(1)
[114][_]
amino chloride
(1)
[115][_]
propylene oxide
(1)
[116][_]
dimethylaminopyridine
(1)
[117][_]
N-methylmorpholine
(1)
[118][_]
bistrimethylsilylacetamide
(1)
[119][_]
thiosemicarbazide
(1)
[120][_]
OR'
(1)
[121][_]
carbamate
(1)
[122][_]
penicillin G
(1)
[123][_]
-S-OH
(1)
[124][_]
oxo-2-azetidine
(1)
[125][_]
CH-Br
(1)
[126][_]
-CH=CH
(1)
[127][_]
N-bromosuccinimide
(1)
[128][_]
hexane
(1)
[129][_]
?-t-butoxycarbonylaminophenylacetamid
(1)
[130][_]
-O
(1)
[131][_]
acetylthiourea
(1)
[132][_]
thiyl acetate
(1)
[133][_]
-Cit
(1)
[134][_]
thiobenzamide
(1)
[135][_]
methanesulfonyl chloride
(1)
[136][_]
methane
(1)
[137][_]
carbonyl-(hydroxy-4-phenyl)glycine
(1)
[138][_]
isobutyl chloroformate
(1)
[139][_]
amino-7-trifluoroacetate
(1)
[140][_]
diphenyldiazomethane
(1)
[141][_]
amino trifluoroacetate
(1)
[142][_]
(hydroxy-4-phenyl)acetamid
(1)
[143][_]
-S-
(1)
[144][_]
-NHR
(1)
[145][_]
?-amino acetate
(1)
[146][_]
N-phenylthiourea
(1)
[147][_]
=CH-CII
(1)
[148][_]
-CI
(1)
[149][_]
phenylacetyl chloride
(1)
[150][_]
CO-CIH
(1)
[151][_]
benzoyl chloride
(1)
[152][_]
-CO-NII
(1)
[153][_]
NCH
(1)
[154][_]
-NH-CO-CIH
(1)
[155][_]
-S-CH=N
(1)
[156][_]
phosphoric acid
(1)
[157][_]
sulfate
(1)
[158][_]
Physical
(289/ 724)
[159][_]
30 mm
(41)
[160][_]
100 cm
(38)
[161][_]
350 M
(38)
[162][_]
0 l
(34)
[163][_]
2 d
(34)
[164][_]
10 cm
(20)
[165][_]
50 cm
(19)
[166][_]
5 cm
(15)
[167][_]
20 cm
(14)
[168][_]
200 cm
(13)
[169][_]
0,04-0,06 mm
(12)
[170][_]
30 cm
(12)
[171][_]
30 minutes
(12)
[172][_]
25 cm
(11)
[173][_]
5 minutes
(10)
[174][_]
150 cm
(8)
[175][_]
250 cm
(8)
[176][_]
2 cm
(6)
[177][_]
10 minutes
(6)
[178][_]
de 0,4 bar
(6)
[179][_]
de 50 cm
(6)
[180][_]
300 cm
(6)
[181][_]
de 100 cm
(6)
[182][_]
6 cm
(5)
[183][_]
de 20 cm
(4)
[184][_]
2,5 cm
(4)
[185][_]
1 l
(3)
[186][_]
de 200 cm
(3)
[187][_]
de 5 cm
(3)
[188][_]
0 J
(3)
[189][_]
de 40 cm
(3)
[190][_]
de 10 g
(3)
[191][_]
0,4 bar
(3)
[192][_]
80 cm
(3)
[193][_]
4 cm
(3)
[194][_]
500 cm
(3)
[195][_]
75 cm
(3)
[196][_]
0,8 g
(3)
[197][_]
de 1,5 g
(3)
[198][_]
1 g
(3)
[199][_]
4 N
(3)
[200][_]
40 cm
(3)
[201][_]
2 l
(3)
[202][_]
de 0,2 cm
(2)
[203][_]
1,8 g
(2)
[204][_]
1,4 g
(2)
[205][_]
7 cm
(2)
[206][_]
60 cm
(2)
[207][_]
20 mm
(2)
[208][_]
2,3 g
(2)
[209][_]
5 percent de
(2)
[210][_]
22 cm
(2)
[211][_]
4,4 cm
(2)
[212][_]
de 0,6 cm
(2)
[213][_]
0,06 mm
(2)
[214][_]
8 cm
(2)
[215][_]
2 litres
(2)
[216][_]
1 litre
(2)
[217][_]
de 5,87 g
(2)
[218][_]
10 mm
(2)
[219][_]
3,3 g
(2)
[220][_]
15 cm
(2)
[221][_]
0,2 g
(2)
[222][_]
1,6 cm
(2)
[223][_]
de 125 cm
(2)
[224][_]
20 minutes
(2)
[225][_]
0,2 mm
(2)
[226][_]
24 cm
(2)
[227][_]
2 g
(2)
[228][_]
23 cm
(2)
[229][_]
1,2 g
(2)
[230][_]
0,4 g
(2)
[231][_]
0,16 g
(2)
[232][_]
1,6 g
(2)
[233][_]
0,9 g
(2)
[234][_]
de 60 cm
(2)
[235][_]
0,58 g
(2)
[236][_]
1 cm
(2)
[237][_]
1,4 cm
(2)
[238][_]
2,65 g
(2)
[239][_]
2,6 g
(2)
[240][_]
de 0,5 bar
(2)
[241][_]
2 N
(1)
[242][_]
9 s
(1)
[243][_]
7-oz
(1)
[244][_]
0,03 pg/cm
(1)
[245][_]
60 pg/cm
(1)
[246][_]
5 mg/kg
(1)
[247][_]
0,5 g/kg
(1)
[248][_]
2,5 g/kg
(1)
[249][_]
de 2 g
(1)
[250][_]
11 cm
(1)
[251][_]
de 21,4 g
(1)
[252][_]
21,6 g
(1)
[253][_]
0,08 cm
(1)
[254][_]
0,5 M
(1)
[255][_]
de 0,02 g
(1)
[256][_]
0,02 g
(1)
[257][_]
0,132 cm
(1)
[258][_]
de 7,14 g
(1)
[259][_]
1,72 g
(1)
[260][_]
0,39 cm
(1)
[261][_]
0,61 g
(1)
[262][_]
21 cm
(1)
[263][_]
1,8 cm
(1)
[264][_]
de 25 cm
(1)
[265][_]
0,03 g
(1)
[266][_]
de 4,25 g
(1)
[267][_]
7 minutes
(1)
[268][_]
1,55 cm
(1)
[269][_]
17 minutes
(1)
[270][_]
3,14 g
(1)
[271][_]
7,74 g
(1)
[272][_]
de 13,2 g
(1)
[273][_]
12 cm
(1)
[274][_]
0,8 cm
(1)
[275][_]
2,49 g
(1)
[276][_]
12 minutes
(1)
[277][_]
400 cm
(1)
[278][_]
10,5 g
(1)
[279][_]
5,3 g
(1)
[280][_]
18,4 cm
(1)
[281][_]
de 7,3 g
(1)
[282][_]
36 cm
(1)
[283][_]
7 g
(1)
[284][_]
de 2,67 g
(1)
[285][_]
25 minutes
(1)
[286][_]
de 0,89 g
(1)
[287][_]
1,3 g
(1)
[288][_]
de 5,35 g
(1)
[289][_]
de 2,54 g
(1)
[290][_]
0,36 cm
(1)
[291][_]
de 0,57 g
(1)
[292][_]
de 2 cm
(1)
[293][_]
0,57 g
(1)
[294][_]
0,08 g
(1)
[295][_]
de 11,3 g
(1)
[296][_]
2,69 g
(1)
[297][_]
45 minutes
(1)
[298][_]
de 3 cm
(1)
[299][_]
3 l
(1)
[300][_]
de 1,93 g
(1)
[301][_]
de 18 cm
(1)
[302][_]
2,08 g
(1)
[303][_]
de 14 g
(1)
[304][_]
70 cm
(1)
[305][_]
de 1,32 cm
(1)
[306][_]
de 0,9 cm
(1)
[307][_]
de 2,25 g
(1)
[308][_]
350 cm
(1)
[309][_]
de 300 cm
(1)
[310][_]
5,67 g
(1)
[311][_]
58,7 cm
(1)
[312][_]
de 1,8 g
(1)
[313][_]
1600 cm
(1)
[314][_]
2000 cm
(1)
[315][_]
0,54 g
(1)
[316][_]
Rf = 0,45
(1)
[317][_]
111 l
(1)
[318][_]
4,6 g
(1)
[319][_]
190 cm
(1)
[320][_]
2,9 g
(1)
[321][_]
de 0,95 g
(1)
[322][_]
de 2,27 g
(1)
[323][_]
27,5 cm
(1)
[324][_]
de 0,55 cm
(1)
[325][_]
de 0,63 cm
(1)
[326][_]
0,92 g
(1)
[327][_]
de 0,85 g
(1)
[328][_]
0,53 g
(1)
[329][_]
3,4 g
(1)
[330][_]
1,95 g
(1)
[331][_]
de 1,4 cm
(1)
[332][_]
4 bar
(1)
[333][_]
1,87 g
(1)
[334][_]
90 cm
(1)
[335][_]
de 0,8 g
(1)
[336][_]
4 d
(1)
[337][_]
0,85 cm
(1)
[338][_]
5,7 g
(1)
[339][_]
57 cm
(1)
[340][_]
de 3,3 g
(1)
[341][_]
de 35 cm
(1)
[342][_]
de 0,86 cm
(1)
[343][_]
8 minutes
(1)
[344][_]
5 g
(1)
[345][_]
0,336 g
(1)
[346][_]
0,32 g
(1)
[347][_]
de 2,34 g
(1)
[348][_]
de 0,3 g
(1)
[349][_]
90 minutes
(1)
[350][_]
160 cm
(1)
[351][_]
8 bar
(1)
[352][_]
0,85 g
(1)
[353][_]
de 3,85 g
(1)
[354][_]
38 cm
(1)
[355][_]
0,86 cm
(1)
[356][_]
65 cm
(1)
[357][_]
de 0,98 cm
(1)
[358][_]
2,67 g
(1)
[359][_]
de 2,55 g
(1)
[360][_]
1,03 g
(1)
[361][_]
5,2 g
(1)
[362][_]
4 g
(1)
[363][_]
de 2,53 g
(1)
[364][_]
de 1,33 cm
(1)
[365][_]
1,3 cm
(1)
[366][_]
de 3,8 g
(1)
[367][_]
de 4 cm
(1)
[368][_]
Rf = 0,35
(1)
[369][_]
0,082 g
(1)
[370][_]
de 3,9 g
(1)
[371][_]
de 10,3 g
(1)
[372][_]
3,34 g
(1)
[373][_]
135 minutes
(1)
[374][_]
de 0,7 bar
(1)
[375][_]
1,5 litre
(1)
[376][_]
2,7 g
(1)
[377][_]
2,3 cm
(1)
[378][_]
1,85 g
(1)
[379][_]
0,445 cm
(1)
[380][_]
de 0,505 cm
(1)
[381][_]
de 1,2 bar
(1)
[382][_]
3 litres
(1)
[383][_]
9 cm
(1)
[384][_]
de 1,23 g
(1)
[385][_]
de 8 cm
(1)
[386][_]
6,48 g
(1)
[387][_]
0,65 g
(1)
[388][_]
3 minutes
(1)
[389][_]
11 g
(1)
[390][_]
de 0,18 cm
(1)
[391][_]
0,89 g
(1)
[392][_]
2,2 cm
(1)
[393][_]
0,55 g
(1)
[394][_]
de 0,54 g
(1)
[395][_]
de 0,14 g
(1)
[396][_]
2/5 cm
(1)
[397][_]
3 mm
(1)
[398][_]
de 0,58 g
(1)
[399][_]
2 minutes
(1)
[400][_]
0,117 g
(1)
[401][_]
0,073 g
(1)
[402][_]
15 minutes
(1)
[403][_]
0,2 -0,06 mm
(1)
[404][_]
de 15 cm
(1)
[405][_]
0,1 g
(1)
[406][_]
de 0,1 g
(1)
[407][_]
12 mg
(1)
[408][_]
de 1,51 cm
(1)
[409][_]
de 2,8 cm
(1)
[410][_]
1,51 cm
(1)
[411][_]
10 g
(1)
[412][_]
5,9 g
(1)
[413][_]
de 6,06 g
(1)
[414][_]
4,9 g
(1)
[415][_]
1,54 g
(1)
[416][_]
2 mm
(1)
[417][_]
1,7 g
(1)
[418][_]
1,55 g
(1)
[419][_]
4,5 g
(1)
[420][_]
1,11 cm
(1)
[421][_]
55 cm
(1)
[422][_]
de 1,23 cm
(1)
[423][_]
de 2,9 g
(1)
[424][_]
29 cm
(1)
[425][_]
2,9 cm
(1)
[426][_]
Rf = 0,22
(1)
[427][_]
0,53 cm
(1)
[428][_]
1,5 g
(1)
[429][_]
de 43 cm
(1)
[430][_]
35 cm
(1)
[431][_]
50 percent
(1)
[432][_]
2 percent
(1)
[433][_]
140 cm
(1)
[434][_]
de 1,22 cm
(1)
[435][_]
de 2,15 cm
(1)
[436][_]
2,25 g
(1)
[437][_]
5 mm
(1)
[438][_]
1,45 g
(1)
[439][_]
0,5 g
(1)
[440][_]
0,31 g
(1)
[441][_]
85 percent
(1)
[442][_]
3 cm
(1)
[443][_]
20,9 g
(1)
[444][_]
de 1,2 cm
(1)
[445][_]
10 N
(1)
[446][_]
1,16 g
(1)
[447][_]
0,15 g
(1)
[448][_]
Substituent
(192/ 582)
[449][_]
amino
(33)
[450][_]
phenyl
(29)
[451][_]
thiazolyl
(23)
[452][_]
thienyl
(17)
[453][_]
hydroxy
(17)
[454][_]
nitro
(14)
[455][_]
carboxy-2-oxo
(14)
[456][_]
benzhydryloxycarbonyl
(12)
[457][_]
acetamido-2-thiazolyl
(12)
[458][_]
methyl
(11)
[459][_]
oxo
(11)
[460][_]
acetylamino-2-thiazolyl
(11)
[461][_]
benzhydryl
(10)
[462][_]
acetyl
(9)
[463][_]
benzhydryloxy
(9)
[464][_]
benzamido
(9)
[465][_]
phenoxy
(8)
[466][_]
carboxy
(8)
[467][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-oxo
(8)
[468][_]
trityl
(7)
[469][_]
benzyl
(7)
[470][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo
(7)
[471][_]
phenyl-2-thiazolyl
(7)
[472][_]
cyano
(6)
[473][_]
butyl
(6)
[474][_]
methoxybenzyl
(6)
[475][_]
amino-2-thiazolyl
(6)
[476][_]
thienyl-2-acetamido
(6)
[477][_]
anilino-2-thiazolyl
(6)
[478][_]
benzamido-2-thiazolyl
(6)
[479][_]
trichloro-2,2,2-ethyl
(5)
[480][_]
butoxycarbonyl
(5)
[481][_]
furyl
(4)
[482][_]
azido
(4)
[483][_]
nitrobenzyl
(4)
[484][_]
benzoylamino
(4)
[485][_]
thenoylamino
(4)
[486][_]
tetrahydro
(4)
[487][_]
amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo
(4)
[488][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-(thienyl-2-acetamido)
(4)
[489][_]
acetamido
(4)
[490][_]
amino-7-oxo
(4)
[491][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-tritylamino
(4)
[492][_]
sulfonamido
(3)
[493][_]
diphenylphosphinoyl
(3)
[494][_]
methyleneamino
(3)
[495][_]
ethyl
(3)
[496][_]
anilino
(3)
[497][_]
carbonyl
(3)
[498][_]
phosphorylamino-7-oxo
(3)
[499][_]
butoxycarbonylamino-7-oxo
(3)
[500][_]
carboxy-2-oxo-8-(thienyl-2-acetamido)
(3)
[501][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl
(3)
[502][_]
hydroxyphenyl
(2)
[503][_]
methoxymethyl
(2)
[504][_]
tetrahydropyranyl
(2)
[505][_]
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl
(2)
[506][_]
formyl
(2)
[507][_]
trifluoroacetyl
(2)
[508][_]
nitrobenzyloxycarbonyl
(2)
[509][_]
quinolyl
(2)
[510][_]
N-bromo
(2)
[511][_]
dimethyl
(2)
[512][_]
trifluoro
(2)
[513][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl
)-3-oxo
(2)
[514][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-tritylamino
(2)
[515][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylam
ino-7-oxo
(2)
[516][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo
(2)
[517][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)
(2)
[518][_]
carbonyl-2-oxo-8-(thienyl-2-acetamido)
(2)
[519][_]
dithiol-1,3-one-2-yl
(2)
[520][_]
amino-7-carboxy-2-oxo
(2)
[521][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxy
(2)
[522][_]
carbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo
(2)
[523][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-phenylacetamido
(2)
[524][_]
butoxycarbonylamino
(2)
[525][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-oxo
(2)
[526][_]
carboxyl
(1)
[527][_]
sulphinyl
(1)
[528][_]
trifluoromethyl
(1)
[529][_]
phenoxyacetyl
(1)
[530][_]
benzoyl
(1)
[531][_]
chloro
(1)
[532][_]
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl-1c-trichloro
(1)
[533][_]
ethoxycarbonyl-cyano-2-dimethyl
(1)
[534][_]
ethoxycarbonyl
(1)
[535][_]
ethoxycarbonyl-benzyloxycarbonyl
(1)
[536][_]
dimethoxy-3,5-benzyloxycarbonyl-p-nitrobenzyloxycarbonyl-diphenylmetho
xycarbonyl
(1)
[537][_]
biphenylyl
(1)
[538][_]
isopropyloxycarbonyl-quinolyl-8-oxycarbonyl
(1)
[539][_]
nitrophenylthio
(1)
[540][_]
nitrophenylthiodimethoxyphosphoryl-diethoxyphosphoryl-e-diphenoxyphosp
horyl-dibenzyloxyphosphoryl
(1)
[541][_]
dimethylaminomethyleneaminodimethoxy-3,4-benzylideneaminonitro-4-benzy
lideneamino
(1)
[542][_]
hydroxybenzyl
(1)
[543][_]
amino-4-carboxy-4-butyl
(1)
[544][_]
amyl
(1)
[545][_]
heptyl
(1)
[546][_]
phenethyl
(1)
[547][_]
methoxy-2-phenyl
(1)
[548][_]
dimethoxy-2,6-phenyl
(1)
[549][_]
naphthyl-1-methyl
(1)
[550][_]
isothiazolyl-3-methyl
(1)
[551][_]
isothiazolyl
(1)
[552][_]
pyridyl-4-methyl
(1)
[553][_]
isoxazolYl-5-methyl
(1)
[554][_]
benzofuranylmethyl
(1)
[555][_]
indolyl-2-methyl
(1)
[556][_]
(methyl-3-imidazolyl)-1-methyl
(1)
[557][_]
methyl-5-thienyl
(1)
[558][_]
methoxy-5-thienyl
(1)
[559][_]
chloro-4-thienyl
(1)
[560][_]
thiadiazol-1,2,5-yl
(1)
[561][_]
methoxy-4-thiadiazol-1,2,5-yl
(1)
[562][_]
tetrazolylmethyl
(1)
[563][_]
pyridyl-4-thiomethyl
(1)
[564][_]
thiazolyl-2-thiomethyl
(1)
[565][_]
thiomethyl
(1)
[566][_]
o-hydroxybenzyl
(1)
[567][_]
o-aminochloro-3-hydroxy-4-benzyl
(1)
[568][_]
o-aminothienyl-3-methyl
(1)
[569][_]
ethylsulfonamido
(1)
[570][_]
benzylsulfonamido
(1)
[571][_]
chloro-4-phenylsulfonamido
(1)
[572][_]
methoxy-4-phenylsulfonamido
(1)
[573][_]
N-chloro
(1)
[574][_]
methylene
(1)
[575][_]
quinolyl-8-oxycarbonyl
(1)
[576][_]
nitro-4-benzylideneamino
(1)
[577][_]
dimethoxy-3,4-benzylideneamino
(1)
[578][_]
carbonylamino
(1)
[579][_]
trichloro
(1)
[580][_]
chloroacetyl
(1)
[581][_]
trichloroacetyl
(1)
[582][_]
benzyloxycarbonyl
(1)
[583][_]
ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-dihydro
(1)
[584][_]
succinimido
(1)
[585][_]
benzotriazolyl
(1)
[586][_]
nitro-4-phenyl
(1)
[587][_]
2,4-phenyl
(1)
[588][_]
pentachlorophenyl
(1)
[589][_]
phthalimido
(1)
[590][_]
dithio
(1)
[591][_]
N-cyano
(1)
[592][_]
carbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo
(1)
[593][_]
(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-t-butoxycarbonyl-amino-7-oxo
(1)
[594][_]
(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo
(1)
[595][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(chloro-1-oxo-2-ethyl)
-3-oxo
(1)
[596][_]
(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8-phenylac
etamido
(1)
[597][_]
(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8-phenylacet
amido
(1)
[598][_]
(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-phenoxya
cetamido
(1)
[599][_]
(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo
(1)
[600][_]
nitro-4-benzyl
(1)
[601][_]
oxycarbonyl
(1)
[602][_]
phenoxyacetamido
(1)
[603][_]
oxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-tritylamino
(1)
[604][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8-tritylamino
(1)
[605][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-8-tritylamino
(1)
[606][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-8-trityl
(1)
[607][_]
tritylamino-3-(propyne-2-yloxy)
(1)
[608][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxy
(1)
[609][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-diethoxyphosphorylamin
o-7-oxo
(1)
[610][_]
carbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylamino-7-oxo
(1)
[611][_]
diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)
(1)
[612][_]
(chloro-1-oxo-2-ethyl)-3-diethoxyphosphorylamino
(1)
[613][_]
butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo
(1)
[614][_]
carbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-t-butoxycarbonylamino-7-oxo
(1)
[615][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino
(1)
[616][_]
(iodo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo
(1)
[617][_]
amino-2-vinyl
(1)
[618][_]
?-t-butoxycarbonylamino
(1)
[619][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-phenoxyacetami
do
(1)
[620][_]
oxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8-phenoxyacetamido
(1)
[621][_]
oxo-8-phenoxyacetamido
(1)
[622][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-
3-oxo
(1)
[623][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dithiol-1,3-one-2-yl-4-acetamido)-7-oxo
(1)
[624][_]
oxo-2-ethyl
(1)
[625][_]
(D)-N-t-butoxy
(1)
[626][_]
butoxycarbonylamino(hydroxy-4-phenyl)
(1)
[627][_]
?-t-butoxycarbonylamino(hydroxy-4-phenyl)acetamido-7-7-oxo
(1)
[628][_]
hydroxy-4-phenyl
(1)
[629][_]
carbonylamino-7-(chloro-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo
(1)
[630][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-2-oxo
(1)
[631][_]
carbonylamino-7-oxo
(1)
[632][_]
carboxy-2-oxo-8-phenylacetamido
(1)
[633][_]
acetylamino
(1)
[634][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-diethoxy
(1)
[635][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxy
(1)
[636][_]
propyl
(1)
[637][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(chloro-1-oxo-2-ethyl)-3-diethoxyphosphorylami
no-7-oxo
(1)
[638][_]
amino-5-adipoyl
(1)
[639][_]
silyl
(1)
[640][_]
2,2,2-ethyl
(1)
[641][_]
Generic
(40/ 304)
[642][_]
radical
(135)
[643][_]
acid
(25)
[644][_]
halogen
(24)
[645][_]
amine
(12)
[646][_]
acyl
(11)
[647][_]
bromoaldehyde
(10)
[648][_]
acylamino
(7)
[649][_]
ester
(6)
[650][_]
amide
(5)
[651][_]
ketone
(5)
[652][_]
halide
(5)
[653][_]
aryl
(4)
[654][_]
enamine
(4)
[655][_]
ether
(4)
[656][_]
salts
(4)
[657][_]
anhydride
(4)
[658][_]
chloroaldehyde
(4)
[659][_]
cephalosporin
(3)
[660][_]
heterocyclyl
(3)
[661][_]
nitrile
(3)
[662][_]
acyloxy
(2)
[663][_]
heterocycle
(2)
[664][_]
alcohol
(2)
[665][_]
carbonates
(2)
[666][_]
alkali metals
(2)
[667][_]
monohydrate
(2)
[668][_]
aryloxycarbonyl-(benzyloxycarbonyl)
(1)
[669][_]
Penicillins
(1)
[670][_]
carboxylic acids
(1)
[671][_]
sulfonic acids
(1)
[672][_]
phosphoryl halides
(1)
[673][_]
tertiary amine
(1)
[674][_]
aryloxy
(1)
[675][_]
N-cyanoacetamides
(1)
[676][_]
N-cyanobenzamides
(1)
[677][_]
thenoylamides
(1)
[678][_]
cation
(1)
[679][_]
aldehyde
(1)
[680][_]
amidine
(1)
[681][_]
oxide
(1)
[682][_]
Gene Or Protein
(17/ 62)
[683][_]
Etre
(39)
[684][_]
Ar 2
(6)
[685][_]
DANS
(2)
[686][_]
Yle
(2)
[687][_]
CES
(1)
[688][_]
Cyt
(1)
[689][_]
Prl
(1)
[690][_]
Tyl
(1)
[691][_]
Pyri
(1)
[692][_]
UGI
(1)
[693][_]
Lbe
(1)
[694][_]
Ctu
(1)
[695][_]
Tre
(1)
[696][_]
CS-2
(1)
[697][_]
Oxa5
(1)
[698][_]
Aza1
(1)
[699][_]
70 K
(1)
[700][_]
Organism
(5/ 6)
[701][_]
Staphylococcus aureus
(2)
[702][_]
Streptococcus pyogenes
(1)
[703][_]
Streptococcus pneumoniae
(1)
[704][_]
Streptococcus faecalis
(1)
[705][_]
propor
(1)
[706][_]
Chemical Role
(3/ 4)
[707][_]
adjuvant
(2)
[708][_]
antibacterial
(1)
[709][_]
acidifier
(1)
[710][_]
Disease
(3/ 3)
[711][_]
Rale
(1)
[712][_]
Infections
(1)
[713][_]
Tic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511376A1
Family ID 2425553
Probable Assignee Rhone Poulenc Sante
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE LA CEPHALOSPORINE ET LEUR PREPRATION
Abstract
_________________________________________________________________
New cephalosporin derivatives of the formula: (I) in which R'
represents a protected carboxyl radical, Hal represents a halogen
atom, X1 represents a sulphur or oxygen atom or a sulphinyl radical
and R represents an acyl radical or an amine-protecting radical, are
useful as intermediates for the preparation of cephalosporins having
antibacterial activity.
<P>NOUVEAUX DERIVES DE LA CEPHALOSPORINE DE FORMULE GENERALEI DANS
LAQUELLE:</P><P>R REPRESENTE UN RADICAL PROTECTEUR D'ACIDE;</P><P>HAL
REPRESENTE UN ATOME D'halogen;</P><P>X REPRESENTE UN ATOME DE sulfur
OU D'oxygen ET,</P><P>R REPRESENTE UN RADICAL ACyl OU UN PROTECTEUR
D'AMINE.</P><P>CES NOUVEAUX PRODUITS SONT UTILISABLES COMME
INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS ANTIBACTERIENS DU
GROUPE DES CEPHALOSPORINES.
(CF DESSIN DANS BOPI)
</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux derives de cephalosporine
de
formule generale: x R-NH HX Hal O= t -CH-CHO (i) COOR'
leurs formes isomeres et leurs melanges, et leur preparation.
Dans la formule generale (I), le symbole R' represente un radical
protecteur d'acidle symbole Hal represente un atome d'halogen tel que
le chlorine, le bromine et l'iodine, et A) le symbole X represente un
atome de sulfur ou d'oxygen et le symbole R represente un radical de
formule generale: R 1-CH-CO (II a) R 2 ldans laquelle R 1 est un
radical heterocyclyl tel que thienyl,
furyl ou dithiol-1,3-one-2 yle-4, ou un radical phenyle,p hydroxy-
phenyl libre ou protege ou phenoxy et R 2 est un atome d'hydrogen, ou
R 1 est un radical phenyl ou p hydroxyphenyl libre ou protege et R 2
est un radical amino protegel ou un radical protecteur d'amino,
facilement eliminable, ou bien B) le symbole X represente un atome de
sulfur et le symbole R represente un radical de formule generale: R"CO
(II b 1) ldans laquelle R" est choisi parmi les radicaux alcoyle
contenant
1 a 7 atomes de carbon, cycloalcoyle, aryl, aralcoyle, hetero-
aryl ou heteroaralcoyle, qui peuvent etre substitues par un ou
plusieurs atomes d'halogens ou radicaux alcoyle, alcoyloxy,
alcoylthio, haloalcoyle, azido, cyano, amino protege eventuellement
substitue, carboxy protege ou carboxyalcoyle protegel, ou
25113?A
un radical de formule generale: R"-Y-(CH 2)m-C O (II b 2) ldans
laquelle m est un nombre entier de O a 4, Y est un atome d'oxygen ou
de sulfur et R" est defini comme ci-dessusl, ou un radical de formule
generale:
R"-CH-C 0-
I (II b)
R"' 3
ldans laquelle R" est defini comme ci-dessus et R'" est un atome
d'halogen ou un radical hydroxy, hydroxy protege, azido, acyloxy,
amino protege ou carboxy protegel,ou
R-NH represente un groupe sulfonamido.
Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle et acyl cites
cidessus ou ci-apres sont droits ou ramifies et
contiennent (sauf mention speciale) 1 a 4 atomes de carbon.
Les produits de formule generale (I), qui contiennent tous un radical
-OH (Hal)-CH O en position -3, presentent des formes isomeres; il est
entendu que les epimeres et leurs melanges entrent
dans le cadre de la presente invention.
Lorsque R 2 est un radical amino, ou lorsque R est un radical de
formule generale (II b 3), le substituant en position -7 des produits
de formule generale (I) existe sous les formes D et L; il est
egalement entendu que les isomeres qui en resultent ainsi
que leurs melanges entrent dans le cadre de la presente invention.
Le radical protecteur d'acidrepresente par R' est un
radical facilement eliminable sans alteration du reste de la mole-
cule A titre d'exemple, R' peut representer un radical t butyl,
methoxymethyl, trichloro-2,2,2-ethyl, benzhydryl, p nitrobenzyl
ou p methoxybenzyl.
Lorsque R 1 contient un radical hydroxy protege, ce dernier peut etre
protege par tout groupement compatible avec la preparation et
l'utilisation des produits de formule generale (I), par exemple
trityl, tetrahydropyranyl, alcoyloxycarbonyle (t.butoxycarbonyl,
aryloxycarbonyl-(benzyloxycarbonyl) ou p.methoxybenzyl. Lorsque le
symbole R 2 represente un radical amino protege, il peut etre protege
par exemple par un groupement t butoxycarbonyl,
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl, trityl, benzyl, benzyloxycarbo-
nyle, formyl, trifluoroacetyl, p nitrobenzyloxycarbonyl, p metho-
xybenzyloxycarbonyle ou encore diphenylphosphinoyl, ou un radical tel
que defini ci-apres par la formule generale (III a 8) qui peuvent etre
introduits par application de la methode decrite par
A MORIMOTO et coll, J Chem Soc Perkin I 1109 (1980).
Lorsque le symbole R tel que defini en A) represente un radical
protecteur facilement eliminable, il peut etre par exemple choisi
parmi: 1) benzhydryl ou trityl, 2) un radical acyl de formule
generale: c 3 Co (III a 1) dans laquelle R 3 represente a) un atome
d'hydrogen ou un radical aleoyle contenant 1 a 7 atomes de carbon ou
methyl substitue par 1 a 3 atomes d'halogen, b) un radical pheayle
(pouvant etre jusqu'a 3 fois substitue par des atomes d'halogen ou des
radicaux hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, alcoyle ou alcoyloxy)
ou un radical thienyl2 ou -3, c) un radical de formule generale: R
-Y-CH 2 (II a 2) dans laquelle R' est un radical phenyle(pouvant etre
substitue par un atome d'halogen ou par un radical alcoyle, alcoyloxy
ou hydroxy) et Y est un atome d'oxygen ou de sulfur, d) un radical
arylalcoyle de formule generale: (i II a 3)
R" 3 CH 2
dans laquel le R'" e iut, l l-lit,1 l -1 t-i cyt lyle tel que
Llhi(enylu2 ou -3 ou furyl2 ou -3, 3) un radical aitilio
atip,,yl,,Ieit l S I(n loutions amira et acidSuont protegees par des
rad i caux prl-ct et eurs t ls que definis precedenumnent, 4) un
radical de tormlllule get;nalt R 4 Co (III a 4) dans laquelle R 4 est
un radical alcoyle ramifie non substitue, un radical alcoyle droit ou
ramifie portant un ou plusieurs substituants ltels que des atomes
d'halogen ou des radicaux cyano, trialcoylsilyle, phenyl ou phenyl
substitue (par un ou plusieurs atomes d'halogen ou radicaux alcoyle,
alcoyloxy, nitro ou phenylej ou un radical quinolyl,) un radical de
formule generale: Ar-S (III a 5) ou Ar Se (III a 6) (0) n dans
lesquelles le reste Ar est un radical phenyl eventuellement substitue
par un ou plusieurs atomes d'halogen ou radicaux alcoyle ou nitro et N
est egal a O ou 1,
6) ou bien R NH peut etre remplace par un radical dialcoylamino-
methyleneamino ou par un radical de formule generale: Ar'-CH=N (III a
7) dans laquelle Ar' est un radical phenyl eventuellement substitue
par un ou plusieurs radicaux tels que alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou
nitro, 7) ou encore R est un radical diphenylphosphinoyl ou un radical
de formule generale: (ZO)2 P (II a 8) dans laquelle Z est alcoyle,
trichloro-2,2,2-ethyl, phenyl ou benzyl, ces deux derniers etant
eventuellement substitues par un atome d'halogen ou par un radical
alcoyle, alcoyloxy ou nitro, ou les symboles Z forment ensemble un
radical alcoylene contenant 2 ou 3 atomes de carbon
251 376
Comme exemples de radicaux protecteurs R pouvant etre utilisee, on
peut citer les radicaux suivants fornmyle, acetyl, Lrieliloratc,;tyl,
jdhi'nylacety 1 e, phenoxyacetyl, benzoyl, t butoxycarbontyle-
chloro-2 dimetthyl-1, I etl'oxycarbonlyie.
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl-1c-trichloro-2,2,2 dii;iethyl-l, I
ethoxycarbonyl-cyano-2-dimethyl-l,li ethoxycarbonyl trimetthylsilyl-2
ethoxycarbonyl-benzyloxycarbonyl p methoxybenzyloxycarbotnyle
dimethoxy-3,5-benzyloxycarbonyl-p-nitrobenzyloxycarbonyl-diphenylmetho
xycarbonyl (biphenylyl-4)-2
isopropyloxycarbonyl-quinolyl-8-oxycarbonyl o.nitrophenylthio
p.nitrophenylthiodimethoxyphosphoryl-diethoxyphosphoryl-e-diphenoxypho
sphoryl-dibenzyloxyphosphoryl e Comme exemples de radicaux
methyleneamino definis precedemment en 6), on peut citer
dimethylaminomethyleneaminodimethoxy-3,4-benzylideneaminonitro-4-benzy
lideneamino A titre d'exemple, le symbole R"' defini precedemment peut
representer notamment benzyl, p hydroxybenzyl, amino-4-carboxy-4-butyl
dont les fonctions amine et acidsont protegees, methyl, ethyl, n amyl,
heptyl, nitro-3 (ou -4) benzyl, phenethyl, methoxy-2-phenyl,
dimethoxy-2,6-phenyl, p (ou o) a.minobenzyle proteges, p
methoxybenzyl, naphthyl-1-methyl, isothiazolyl-3-methyl,
isothiazolyl-4 (ou -5) methyl, pyridyl-4-methyl, isoxazolYl-5-methyl,
benzofuranylmethyl, indolyl-2-methyl, (methyl-3-imidazolyl)-1-methyl,
(methyl-5-thienyl)-2 (ou -3) methyl, (methoxy-5-thienyl)-2 (ou -3)
methyl, (chloro-4-thienyl)-2 (ou -3) methyle,(thiadiazol-1,2,5-yl-3)
methyl,
(methoxy-4-thiadiazol-1,2,5-yl-3) methyl ou tetrazolylmethyl.
Lorsque R" contient un radical amino ou carboxy proteges, ces derniers
peuvent etre proteges par tout groupement protecteur compatible avec
les reactions mises en oeuvre pour la preparation et l'utilisation des
produits et notamment:lorsque R" contient un radical amino, par un
groupement protecteur defini pour R 2 et lorsque R" contient un
radical carboxy,par un groupement tel
que defini precedemment pour R'.
Lorsque le symbole R represente un radical de formule
generale (II b 2), a titre d'exemple il peut representer phenoxy-
methyl, pyridyl-4-thiomethyl, thiazolyl-2-thiomethyl ou pyri-
midinyl-2 thiomethyl.
Lorsque le symbole R represente un radical de formule generale (II b
3), a titre d'exemple le groupement -CR"R"' peut representer
o-hydroxybenzyl, o-aminochloro-3-hydroxy-4-benzyl
ou o-aminothienyl-3-methyl.
Lorsque R NE represente un groupe sulfonamido, il peut etre a titre
d'exemple ethylsulfonamido, benzylsulfonamido,
chloro-4-phenylsulfonamido ou methoxy-4-phenylsulfonamido.
Selon l'invention, les derives de la cephalosporine de formule
generale (I) peuvent etre prepares par action d'un agent
d'halogenation sur une enamine de formule generale: X R-NH- (IV)
O= -CH=CH-NR 5 R 6
COOR' fdans laquelle R, R' et X sont definis comme precedemment pour
la formule (I) et R 5 et R 6, identiques ou differents, representent
des radicaux alcoyle (eventuellement substitues par un radical
alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phenyl, ou forment ensemble avec
l'atome d'nitrogen auquel ils sont attaches, un heterocycle a 5 ou 6
chalnons contenant eventuellement un autre heteroatome choisi parmi
l'nitrogen, l'oxygen ou le sulfur et eventuellement substitue par un
radical alcoylej, suivie de l'hydrolyse du produit forme. De
preference on met en oeuvre une enamine de formule
generale (IV) dans laquelle R 5 et R 6 sont chacun un radical-methyl.
Parmi les agents d'halogenation peuvent etre cites: les halogens, les
Nhaloamides lpar exemple N-bromo (ou N-chloro) succinimide, N-bromo
(ou Nchloro) acetamide, dibromohydantoinel, les hypohalogenites
d'alcoyle (par exemple hypochlorite d'ethyle ohypochlorite
de t butyl, hypobromite de hypobromite butyl.
On opere generalement l'halogenation dans un solvant organique tel
qu'un ether(par exemple tetrahydrofuran, dioxan), un solvant chlorine
(par exemple chlorure de methylene, chloroform chloride) un ester(par
exemple acetate d'ethyl acetate, un alcohol(par exemple
methanol, ethanol), un amide (par exemple dimethylformamide, dimethyl-
acetamide), un nitrile (par exemple acetonitrile) ou une ketone (par
exemple acetone), ou dans un melange de tels solvants, a une
temperature comprise entre -70 et O C.
L'hydrolyse s'effectue a une temperature comprise entre
-70 et 20 C.
Les enamines de formule generale (IV) peuvent etre preparees par
application de la methode decrite dans le brevet belge 883 416, a
partir de derives de cephalosporines de formule generale: X R NH t 0
=' t-CH 2 COOR'
dans laquelle X, R et R' ont une definition correspondante.
Les derives de cephalosporine de formule generale (V) dans laquelle X
est un atome de sulfur peuvent etre obtenus comme decrit dans le
brevet belge 883 416 ou, lorsque R est un radical facilement
eliminable tel que defini precedemment en 7), par application de la
methode decrite
251 1376
par A MORIMOTO et coll, J C S Perkin I, 1109 (1980), a partir de
l'halide correspondant R-Hal u-qui peut etre lui-meme obtenu selon
l'une des methodes decrites par K SASSE, Methoden den Organischen
Chemie, Vol 12,part 2,page 274, Houben Weyl, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart (1964)l. Les oxacephalosporines de formule generale (V)
peuvent etre obtenues selon les methodes decrites dans la litterature,
par exemple dans les brevets belges 863 998 e L 848 288, dans le
brevet americain 4 108 992 ou par Y HAMASHIMA et coll, T t Let 4943
(1979), et par C L BRANCH et coil, J C S Perkin 1, 2268 (1979) ou a
partir de l'oxacephalosporiiio de formule O H 2 Nt (VI) H 2 (vi)
0 CH 3
par analogie avec les methodes employees en chimie des
cephalosporines, et decrites par exemple par S SEKI et coll, Tet Lett,
33, 2915 (1977), R. R CHAUVETTE et coll, J Org Chem, 38 (17), 2994
(1973), J.C SHEEHAN et coll, J Amer Chem Soc 80, 1156 (1958), E.H
FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac Press (1972), L MORODER et
coll, Hoppe Seyler's Z Physiol Chem 357 1651 (1976), J UGI et coll,
Angew Chem Int Ed Engl 17 (5), 361 (1978), L ZERVAS et coll, J Amer
Chem Soc 85, 3660 (1963), J.F FITT, J Org Clhlie, 42 (15), 2 < 09
(1977), A MORIMOTO et coll, J Chtm; or I'urkin 1,1109 (1980), dans
dans le brevet beige 788 885 ou/Ihlkv Chimn Acta, 51, 924 (1968),
lorsque R represente diplienylnlmethlloxycarboiyle: par action-de
l'azidoformate correspondant:n milieu h Iydroorganique, en presence
d'un bicarbonate alcalin, lorsque R represente quinolyl-8-oxycarbonyl:
par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique
basique, lorsque R-Nll est remplace par nitro-4-benzylideneamino ou
dimethoxy-3,4-benzylideneamino: selon la methlode decrite par R A
SIRESTONE, Tetrahedron
Lett, 375 (1972).
Les derives de la cephalosporine selon l'invention sont utiles comme
intermediaires pour la preparation de thiazolyl-3 cephalosporines de
formule generale: R 7-R
O UNA QN-R 8 (VII)
COOH dans laquelle A 1) le symbole X represente un atome d'oxygen ou
de sulfur, le symbole R 7 represente un radical de formule generale
(II a)
dans laquelle R 1 et R 2 sont definis comme precedemment a l'excep-
tion de contenir un groupement hydroxy ou amino protege et le symbole
R 8 represente un atome d'hydrogen, un radical phenyl (eventuellement
substitue par un radical acylamino),alcoylthio, alcoylamino,
dialcoylamino, anilino, acylamino, benzoylamino ou 3 derniers
thenoylamim (ces/radicaux etant eventuellement substitues sur
l'atome d'nitrogen par un radical alcoyle ou phenyl, alcoyloxy-
carbonylamino, dialcoylaminomethyleneamino ou alcoylidenehydrazo, ou
bien B 1) le symbole X represente un atome de sulfur, le symbole R 7
prend l'une des significations donnees precedemment pour R en B),
etant entendu que les groupements amino, carboxy ou hydroxy que
contiennent certains radicaux sont a l'etat libre, et le symbole R 8
represente un atome d'hydrogen ou un radical alcoyle,
alcoyloxycarbonyle, acylamino ou dialcoylamino.
Les produits de formule generale (VII) peuvent etre obtenus a partir
des produits de formule generale (I) en operant comme suit: 1 On fait
agir un produit de formule generale:
R 8-CS-NH 2 (VIII)
dans laquelle R 8 est defini comme precedemment sur un derive de
la cephalosporine de formule generale (I) ldans laquelle R repre-
sente soit un radical de formule generale (II), soit prend une
'11376
des significations donnees precedemment en B), et X, Hal et R'
sont definis comme precedemment dans la formule (I)l, puis even-
tuellement on fait agir un agent de deshydratation, et on elimine
les groupements protecteurs.
On opere generalement on milieu organique ou hydroorganique, par
exemple dans des solvants (ou des melanges de solvants) tels que des
alcohols (methanol, ethanol), des ethers (tetrahydrofuran, dioxan),
des ketones (acetone), des nitriles (acetonitrile), des amides
secondaires (dimethylformamide, dimethylacetamide), des esters
(acetate d'ethyl acetate> ou des acids(acetic acid, formic acid), en
presence ou non d'une base (soude, potasse, carbonates, carbonates
acidsde alkali metals, sels d'carboxylic acids et de alkali metals,
amines tertiairesalts), a une temperature comprise entre -50 C
et la temperature de reflux du melange reactionnel.
Il est parfois preferable d'introduire un agent de deshydra-
tation C'est le cas notamment lorsque percent represente un radical
phenyl
ou phenyl substitue.
Parmi les agents de deshydratation utilisables, on peut citer les
sulfonic acidshalides lpar exemple tosyl chloride, chlorure de
mdthanesulfonylchloride ou un halide du type R 502 Cl dans lequel R
est alcoyle, trifluoro (ou trichloro) methyl ou phenyl eventuellement
substitue par halogen ou nitrol, les phosphoryl halides (par exemple
oxychlorure de phosphorus oxychloride) ou le chlorure de
sulfonyle,soichloride dans un solvant basique lpyridine, amide (par
exemple dimethylformamide, dimethylacetaml Lbe,
hexamethylphosphorotriamide)7 soit dans un solvant chlorine (par
exemple chloroform, chlorure de methylene chloride), un ether(par
exemple tetrahydrofuran), un ester, une ketone, un nitrile, on un
solvant aromatique, en presence d'une tertiary amine (par exemple
pyridine, quinolin, triethylamine).
L'elimination des groupements protecteurs d'acidpeut s'effectuer par
exemple: lorsqu'il s'agit d'un groupement t butyl, p methoxybenzyl ou
benzhydryl: par traitement en milieu acide, dans les conditions
decrites ci-apres pour l'elimination du radical trityl protecteur
d'amino Dans le cas du radical benzhydryl, on peut operer en presence
d'anisole; l'elimination s'efff-ctu avantageusement par traitement par
le aluminium chloride dan-i les conditions decrites par T Tsuji et
coli, Tet Lett, 3 (0, 2791 (1)79);
-11376
1 1 lorsqu'il s'agit d'un groupemenut mlithoxymethyle: par traitement
en miliiu aciddilu;
lorsqu'il s'agit d'un groupement trichloro-2,2,2-ethyl ou p nitro-
benzyl: par reduction (notamment traitement par le zinc dans l'acetic
acid, ou lorsqu'il s'agit du groupement p nitrobenzyl par
hydrogenolyse). L'elimination des groupements protecteurs d'amine peut
s'effectuer par exemple: lorsqu'il s'agit d'un radical t
butoxycarbonyl, trityl, p methoxyhenzyloxycarbonyle ou formyl: par
traitement en milieu acidDe preference on utilise l'trifluoroacetic
acid en operant a une temperature comprise entre O et 20 C, ou bien on
utilise l'formic acid, phosphorique ou polyphosphorique anhydres ou
aqueux
a une temperature comprise entre 20 et 60 C, ou encore l'acidpara-
toluenesulfonique ou methanesulfonique dans l'acetone ou
l'acetonitrile, a une temperature comprise entre 20 C et la
temperature de reflux du melange reactionnel Dans ces conditions le
produit de formule generale (1 I) peut etre obtenu sous forme de
trifluoroacetate, de solvate
avec l'formic acid, de phosphate, de methanesulfonate ou de para-
toluenesulfonate, dont on peut liberer la fonction amine par toute
methode connue en soi pour obtenir une amine a partir de l'un de ses
salts sans toucher au reste de la molecule On opere notamment par mise
en contact avec une resine echangeuse d'ions ou par action d'une base
organique; lorsqu'il s'agit d'un radical
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl ou p.nitrobenzyloxycarbonyl ou d'un
radical de formule generale (III a 8) dans laquelle Z est
trichloro-2,2,2-ethyl ou nitrobenzyl: par reduction (notamment
traitement par le zinc dans l'acetic acid) lorsqu'il s'agit d'un
radical chloroacetyl ou trichloroacetyl: par application de la methode
decrite dans 11 e brevet francais publie sous le n 2 243 199;
lorsqu'il s'agit d'un radical benzyl ou benzyloxycarbonyl par
hydrogenation catalytiqu; lorsqu'il s'agit d'un radical
trifluoroacetyl: par traitement en milieu basique;
251 1376
lorsqu'il s'agit d'un radical de formule generale (III a 8): selon la
methode decrite dans le brevet belge 833 619; lorsqu'il s'agit d'un
radical diphenylphosphinoyl: selon la methode
decrite par P HAAKE et coll, J Am Chem Soc, 95, 8073 (1973).
L'elimination des groupements protecteurs du radical
hydroxy s'effectue le cas echeant: -
lorsqu'il s'agit de groupement trityl, tetrahydropyranyl
ou methoxybenzyl: par acidolyse, par exemple par l'acidtrifluorine-
acetique, l'formic acid aqueux ou non, ou l'acidpara-toluene-
sulfonique;
lorsqu'il s'agit des groupements alcoyloxycarbonyle ou aryloxy-
carbonyl: selon les methodes decrites dans le brevet beige
871 213.
2 On peut aussi faire agir un produit de formule generale (VIII) sur
un derive de la cephalosporine de formule generale (I) dans laquelle R
represente un radical protecteur et X, Hal et R' sont
definis comme precedemment, puis eventuellement un agent de deshy-
dratation, pour preparer un produit de formule generale: X Rg-NH S
S (IX)
O= -R
COOR' dans laquelle X, R 8 et R' sont definis comme precedemment et R
9
represente un radical protecteur d'amino, facilement eliminable.
La reaction s'effectue dans les conditions decrites precedemment. On
elimine alors le radical protecteur d'amino R 9 ou le cas echeant on
elimine simultanement les radicaux protecteurs R 9 et R' du produit de
formule generale (IX), pour preparer une
amino-7 cephalosporine (ou oxacephalosporine) de formule gene-
rale: x H 2 N
0 = 8 (X)
COOR 10
dans laquelle R 8 et X sont definis comme precedemment et R 10 est
defini comme R' ou represente un atome d'hydrogen.
L'elimination du radical protecteur R 9 s'effectue par toute methode
connue pour liberer une fonction amine sans toucher
au reste de la molecule.
On opere notamment dans les conditions decrites dans le
brevet belge 883 415 ou decrites ci-avant en 1.
Puis on acyl le derive d'amino-7 cephalosporine de formule generale
(X) au moyen d'un acidrepresente par la formule generale:
R 7-OH (XI)
ldans laquelle R 7 est defini comme precedemment et dont, le cas
echeant, la fonction amine et/ou la fonction acidsont prealable-
ment protegeesl, ou d'un derive reactif de cet acide, et on elimine
les radicaux protecteurs.
Lorsque R 7 contient un radical hydroxy, ce dernier peut etre libre ou
protege par un radical protecteur tel que defini precedemment. Lorsque
R 7 contient un radical amino, celui-ci est
protege par un radical tel que defini precedemment pour R 2.
Lorsque R 7 contient une fonction acide, cette derniere
est protegee par un radical tel que defini precedemment.
Lorsque l'on utilise le produit de formule generale (XI) sous sa forme
acide, on effectue la condensation sur l'amino-7 cephalosporine de
formule generale (X) dans laquelle R 10 est un radical protecteur, en
presence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par
exemple dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou
l'ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-dihydro-1,2 quirmleine, a une temperature
comprise entre -20 et 40 C, puis on
elimine les groupements protecteurs.
25113? 6
Lorsque l'on peut utiliser un derive reactif de l'acidde formule
generale (XI), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un
anhydridemixte, ou un esterreactif de formule generale: R 7-oz (XII)
dans laquelle, R 7 etant defini comme precedemment, Z 1 represente
un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4-phenyl, dini-
tro-2,4-phenyl, pentachlorophenyl ou phthalimido, etant entendu que
lorsque R 7 contient un radical amino, la fonction amine de tous
ces derives reactifs est prealablement protegee.
Il est egalement avantageux d'utiliser un acidDans ce dernier
cahalide, lorsque R 7 contient un groupement amino, on peut faire
reagir le hydrochloride du acidce qui evite dans ce cas particulier la
protection prealable du
radical amino chloride.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydridemixte ou un
halogenure dhalideacid(qui peuvent etre prepares in situ), on effectue
la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un ether(par
exemple tetrahydrofuran ou dioxan), un solvant chlorine (par exemple
chloroform ou chlorure de methylene chloride), un amide (par exemple
dimethylformamide ou dimethylacetamide) ou une ketone (par exemple
acetone) ou dans des melanges des solvants ci-dessus,en presence d'un
accepteur d'acidtel qu'un epoxyde (par exemple l'propylene oxide) ou
tel qu'une base organique azotee comme la pyridine, la
dimethylaminopyridine, la N-methylmorpholine ou une trialcoylamine
(par exemple triethylamine) ou en presence d'un agent de silylation
milieu tel que le bistrimethylsilylacetamide,ou bien dans
un/hydroorganique en presence d'un agent alcalin de condensation tel
que le sodium bicarbonate, et l'on opere a une temperature comprise
entre -40 et 40 C,
puis on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydro-
gene. Lorsque l'on met en oeuvre un esterreactif de formule
generale (XII), on opere generalement en presence d'une amine ter-
tiaire (par exemple triethylamine) dans un solvant organique tel que
le dimethylformamide a une temperature comprise entre O et 40 O C,
puis
on remplace le ou les groupements protecteurs par des atomes d'hydro-
gene.
251 1376
L'elimination des radicaux protecteurs s'effectue dans
les conditions decrites precedemment.
Les produits de formule generale (VIII) peuvent 8 tre prepares lorsque
R 8 est un atome d'hydrogen: selon la methode decrite par A W HOFMANN,
Chem Ber 11, 340 (1878), lorsque R 8 est un radical
atylamiiinoplihnylt: par application de la methode de L Stephltensun
et coll, J Cheli Soc (C), 861 (1969),
lorsque R 8 reprtes,'Ltt un radical alcoyltlhio: par action du dithio-
carbaminate d'ammoniu Lm sur l'halogtniiurt d'alcoyle convenable,
lorsque R 8 representt dialcoylalnino: par application de la methode
de MAMELI, An, Ciimiica, 46, 545 (195 { 5), lorsque R 8 represente
acylamino: selon la methode decrite par M.L MOORE et F S CROSSLEY, J
Am Chem Soc, 62,3274 (1940), lorsque R 8 represente benzoyllamino ou
thenoylamino: selon la methode de W H PIKE, Chem Ber, 6, 755 (1873),
lorsque R 8 represente acylamino, benzoylamino ou thenoylamino
substitues sur l'atome d'nitrogen par un radical alcoyle: par analogie
avec la methode decrite par KURZER, J Chem Soc, 1957, 4461 a
partir de N-cyanoacetamides, de N-cyanobenzamides ou de N-cyano-
thenoylamides obtenus respectivement par application de la methode de
R HUFFMANN et F C SCHAEFER, J Org Chem, 28, 1816 (1963) ou de K HARTKE
et E PALOU, Chem Ber, 99 (10) 3155 (1966), lorsque R 8 est un radical
acylamino, benzoylamino ou thenoylamino substitues sur l'atome
d'nitrogen par un radical phenyl: selon la methode decrite par P K
SRIVASTAVA, Ind J Chem, 7 (4), 323 (1969), lorsque R 8 est un radical
alcoyloxycarbonylamino: par application de la methode decrite par R E
DORAN, J Chem Soc, 69, 331 (1896),
lorsque R 8 est un radical dialcoylaminomethyleneamino: par appli-
cation de la methode decrite par H BREDERECK et coll, Ber, 97,
61 (1964),
lorsque R 8 est alcoylidenehydrazo: par action de la thiosemicarbazide
sur la ketone ou l'aldehyde convenable.
lorsque R 8 est un radical alcoyloxycarbonyle: selon la methode
decrite par W R BOON, J Chem Soc, 602 (1945).
3 Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule generale (VII) dans
laquelle R 8 est acylamino, benzoylamino ou thenoylamino
eventuellement substitues sur l'atome d'nitrogen, alcoyloxycarbonyl-
amino ou dialcoylaminomethyleneamino, il est egalement possible de
preparer un produit de formule generale: R NH-
I= I A¦NH (XIII)
__N 0 OR' dans laquelle R, R' et X sont definis comme precedemment et
R 11 est un atome d'hydrogen ou un radical alcoyle ou phenyl, en
faisant agirun produit de formule generale:
R -H-CS-2 (XIV)
dans laquelle R 11 est defini comme ci-dessus, sur un produit de
formule generale (I), par analogie avec les procedes 1 et 2, puis de
preparer le produit de formule generale (VII) ou le produit de formule
generale (IX) correspondant par toute methode connue pour former une
fonction amide, carbamate ou amidine sans toucher au reste de la
molecule puis, lorsque l'on a prepare un produit
de formule generale (VII), on elimine les groupements protecteurs.
Lorsque l'on a prepare un produit de formule generale (IX), le derive
de cephalosporine de formule generale (VII) est
obtenu selon le procede decrit en 2.
Les nouveaux produits selon la presente invention et les produits de
formule generale (VII) peuvent etre eventuellement purifies par des
methodes physiques telles que la cristallisation,
la chromatographie, ou l'ultrafiltration.
Les derives de la cephalosporine de formule generale (VII)
dans laquelle les radicaux sont definis en A 1) et leurs salts pharma-
ceutiquement acceptables sont des agents antibacteriens a spectre
etroit particulierement interessants, qui manifestent une activite
remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs, parti-
culierement sur staphylocoques et surtout sur streptocoques.
251 1376
In vitro, les produits de formule generale (VII) se sont montres
actifs a une concentration comprise entre 0,03 et 8 Pg/cm 3 sur des
souches de staphylocoques sensibles a la penicillin G (Staphylococcus
aureus Smith), a une concentration comprise entre 0,00006 et 0,03
pg/cm 3 sur Streptococcus pyogenes Dig 7 et Streptococcus pneumoniae
TIL et surtout a des concentrations comprises entre 8 et 60 pg/cm 3
sur
Streptococcus faecalis ATCC 9790.
In vivo les produits de formule generale(VII) se sont montres actifs
sur les infections experimentales de la souris a Staphylococcus aureus
Smith a une dose comprise entre 0,2 et 5 mg/kg par jour, par voie
sous-cutanee. Par ailleurs, la DL 50 deb produits de formule generale
(VII) est comprise entre 0,5 g/kg et des doses superieures a 2,5 g/kg
par voie
sous-cutanee chez la souris.
Les derives de la cephalosporine de formule generale (VII) dans
laquelle les radicaux sont definis en B 1) ont ete decrits
dans la demande de brevet francais 2 206 085 comme agents anti-
bacteriens a spectre large, actifs sur les germes a gram-positifs
et surtout gram-negatifs Cette demande francaise decrit la prepa-
ration des derives de cephalosporine par synthese totale La synthese
de ces produits par l'intermediaire des produits selon
l'invention est considerablement plus facile.
Les exemples suivants, donnes a titre non limitatif,
illustrent la presente invention.
EXEMPLE I -
A une solution refroidie a -55 C de 2 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8
thia-5 aza-l bicyclof 4 2 QJ octene-2 (isomere E) dans 11 cm 3 de
tetrahydrofuran sec on ajoute goutte a goutte,en 5 minutes,une
solution de 0,2 cm 3 de bromine dans 2 cm 3 de methylene chloride sec.
Le melange reactionnel est agite pendant 1 heure a -60 C puis verse
dans un melange de 200 cm 3 d'ethyl acetate et 200 cm 3 d'water
glacee.
La couche organique est lavee par 100 cm 3 de solution demi-saturee de
sodium bicarbonate puis par 100 cm 3 d'water et 100 cm 3 de solution
demi-saturee de sodium chloride et sechee sur sodium sulfate en
-11376
presence de noir decolorant Apres filtration, le solvant est evapore
sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 3 O'C Le residu est
repris par 50 cm 3 d'isopropyl oxide que l'on evapore sous pression
reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 3 O'C On obtient 1,8 g de
benzhydryloxycarbonyl Y 2
(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-t-butoxycarbonyl-amino-7-oxo-8 t 1 hia-9 aza-l
bicyclot 4 2 07 octene-2 sous la forme d'un
solide beige clair (melange des deux epinieres du bromoaldehyde).
Spectre infra-rouge (CllBr 3) bandes caracteristiques (cm)
3420, 1790, 1725, 1505, 1455, 1390, 1370, 1245, 1225, 760, 745
Spectre de RMN du proton (CDCI 133 350 M Oz,S en ppm, J en Hz)
epiniere A 1,42 (s, 9 H, (Ci 13)C-); 3,71 et 3,55 (AB, J = 17,5, 2 H,
-SCH 2-),06 (d, J = 4, 1 H, H en 6); 5,22 (d, J = 9, 1 H, -NH 1-);
5,65 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7); 6,01 (s, l U, -CH Br-); 6,99 (s, 1
H,
-CH Ar 2) 7,3 A 7,5 (ni, l O Il, aramatiques); 9,31 (s, IH, -CHO).
epimiere B 1,42 (s, 9 H, (CH 3) 3 C-); 3,35 et 3,65 (AB, J = 17,5, 2
H, SCH 2-),01 (d, J = 4, 111, Il en 6); 5,29 (d, J = 9, 1 II, -NH-);
5,72 (dd, 3 = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,00 (s, 1 H, -CH Br-); 6,92 (s, 1
H,
-CH Ar 2) 7,3 A 7,5 (ni, 10 H, aromatiques); 9,30 (s, IR 1, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl Y 2 t butoxycarbonlylamnifo-7
(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo CY 4 2 07
octene-2
(isomere E) peut etre prepare comme decrit dans le brevet belge 883
415.
EXOEMPLE '2-
En operant de facon similaire a l'exemple 1 mais en traitant une
solution de 21,4 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl
)-3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclou 4 2 Oj octene-2 (forme E) dans 100 cni
3 de tetrahydrofuran sec a -6 O'C par 40 em 3 d'une solution
chloromethylenique de chlorine a 10 Z (poids/volume), on obtient 21,6
g de
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(chloro-1-oxo-2-ethyl)
-3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4 2 0 l octene-2
(melange des deux epinieres du chloroaldehyde).
a
2 S 1 1376
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm)
3420, 1785, 1720, 1505, 1450, 1390, 1365, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) epimere
A 1,44 (s, 9 H, (CH 3)3 C-); 3,46 et 3,60 (AB, J = 18, 2 H, -SCH 2-);
5,06 (d, J 5, 1 H, H en 6); 5,24 (d, J = 9, 1 H, -NH-); 5,67 (dd, J =
5 et 9, 1 H, H en 7); 5,90 (s, 1 H, -CHC 1-); 6,96 (s, 1 H, CH Ar 2);
7,20 A 7,60 (m, 1 OH, aromatiques); 9,38 (s, 1 H, -CHO).
epimere B 1,44 (s, 9 H, (CH 3)3 C-); 3,23 et 3,63 (AB, J = 18, 2 H,
SCH 2);,0 (d, J = 5, IH, H en 6); 5,28 (d, J = 9, 1 H, -N Hi-); 5,71
(dd, J 5 et 9, 1 H, H en 7); 5,94 (s, 1 H 1, -CHC 1-); 6,91 (s, IH,
-CH Ar 2);
7,20 A 7,60 (m, 1 OH, aromatiques); 9,45 (s, 1 H, -CHO).
EXEMPLE 3 -
On ajoute 0,08 cm 3 d'une solution 0,5 M de bromine dans du
dichloromethane a une solution refroidie a -70 C de 0,02 g de
(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8-phenylac
etamido-7 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 et agite pendant 5
minutes a -70 C Le melange reactionnel est dilue par 20 cm 3 d'ethyl
acetate et lave par 20 cm 3 d'water distillee et par
cm 3 de solution saturee de sodium chloride La solution orga-
nique est sechee sur magnesium sulfate et concentree sous pression
reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30 C On obtient 0,02 g d'une
laque brun clair constituee essentiellement du melange des deux
epimeres (bromoaldehyde) du
(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8-phenylacet
amido-7 thia-5 aza-1
bicyclol 4 2 0 l octene-2 en proportions egales.
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, Z en ppm, J en Hz) 3,33 et
3, 51 (2 D, 1 H du -S-CH 2 pour les deux isomeres); 3 o 3,57 A 3,77
(Mt, l'autre -H du -S-OH 2 et Ar-CH 2-C 0-NQ pour les deux isomeres);
4,98 et 5,04 (2 D, J 4,5, -H en 6); 5,29 et,38 + 5,30 et 5,39 (4 D, J
12, -C 00-CH 2-Ar des deux isomeres);,88 et 5,93 (2 DD, J 4,5 et 9, -H
en 7 des deux isomeres); 6,09 et 6,21 (2 S, \CH Br des deux isomeres);
7,2 A 7,4 (aromatiques + -CONH en 7 des deux isomeres); 7,56 (D, J _
7,5, H aromatiques en meta du N 02 des deux isomeres); 8,23 (D, J _
7,5,-H aromatiques en ortho du N 02 des deux isomeres); 9,4 et 9,44 (2
S, -C_ O des deux isomres) isomeres).
*EXEMPLE 4 -
On traite 1,4 g de
(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-phenoxya
cetamido-7 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (isomere E) purifie,
par 0,132 cm 3 de bromine en operant selon le mode operatoire decrit
dans l'exemple 1
et on obtient 1,4 g de (bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8 (nitro-4-benzyl-
oxycarbonyl)2 phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 O l
octene-2 (melange des epimeres du bromoaldehyde dans les propor-
tions 50/50) sous la forme de meringue beige.
Spectre RMN du proton (350 M Ez, CD Cl, and en ppm, J en Hz) 3,39 et
3,68 + 3,57 et 3,78 (2 series de 2 D, J, 18, 2 H, -S-CH 2-); 4,57 (S,
2 H, -OCH 2-CO des deux isomeres); 5,05 et 5, 11 (2 D, J -v 5, 1 H, -H
en 6); 5, 32 et 5,41 + 5,33 et 5,42 (2 series de 2 D, Jr"o 13, 2 H,
-COOCH 2-); 5, 96 et 6,02 (2 DD, J u 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,11 et
6,22 (2 S, 1 H,> CH Br); 6,93 (D, J 7,5, 2 H, aromatiques en ortho du
phenoxy); 7,05 (T, J 7,5, 1 H, aromatiques en para du phenoxy); 7,33
(T, J ' 7,5 + D, J 9, (3 H), aromatiques en meta du phenoxy +
-CO-NH-); 7,59 et 7,60 (2 D, J 7,5, 2 H, aromatiques en meta du
nitro); 8,23 (D, J_ 7,5, 2 H, aromatiques
en ortho du nitro); 9,43 et 9,46 (2 S, 1 H, -C-O).
H
EXEMPLE 5-
A une solution refroidie a -780 C de 7,14 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-tritylamino-7 oxa-5
aza-1 bicyclo(4 2 O l octene-2, isomere E, dans 50 cm 3 de tetrahydro-
furan sec, on ajoute en 10 minutes 1,72 g de bromine en solution dans
7 cm 3 de methylene chloride sec; on agite pendant 10 minutes a -78 C
puis on laisse remonter la temperature jusqu'a -40 C et ajoute 0,39 cm
3 d'water distillee Apres l O minutes, on preleve une fraction aiquote
de 5 cm 3 du melange reactionnel, que l'on dilue dans 10 cm 3 d'ethyl
acetate Cette phase organique est lavee par 5 cm 3 d'water distillee,
puis par 5 cm 3 d'une solution demi-saturee de sodium chloride Elle
est alors sechee sur sodium sulfate anhydre et concentree a sec sous
pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 20 C Le residu (0,61 g)
est chromatographie sur une colonne (hauteur: 21 cm; diametre: 1,8 cm)
de gel de silice (0,04-0,06 mm) en eluant sous 40 k Pa par un melange
ethyl cyclohexane-acetate 75-25 (en volumes) et en recueillant des
fractions de 25 cm 3 Les fractions 3 et 4 contenant le melange de
epimeres de
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8-tritylamino-7
oxa-5 aza-l bicyclof 4 2 0 _ octene-2 sont assemb ee 5 Ut concentrees
a sec sous pression reduite (30 mm de 4 k Pa mercury/)a 20 C On
obtient 0,03 g de melange des deux bromoaldehydes,
sous la forme d'une meringue marron.
Position des pics caracteristiques du spectre de RMN du proton (350
Mllz, Cl)C 13, 6 en ppm, J en Hz)
6,22 et 6,41 (s, 211, \CII Blr); 9,27 (s, 2 H, -CHO).
Le
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-tritylamino-7
oxa-5 aza-l bicyclol Z 4 2 0 J octene-2, forme E peut etre obtenu de
la maniere suivante: On chauffe a 80 C,sous nitrogen, une solution de
4,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-8-tritylamino-7 oxa-5
aza-l bicyclol 4 2 Q O octene-2 dans 20 cm 3 de dimethylformamide On
ajoute, goutte a goutte pendant 7 minutes, dans la solution maintenue
sous
agitation a 80 C, 1,55 cm 3 de t butoxybis-dimethylaminomethane.
L'addition terminee, le melange est conserve sous agitation a 80 C
pendant 17 minutes La solution est diluee par 150 cm 3 d'ethyl
acetate, la phase organique est lavee par 3 fois 60 cm 3 d'water
distillee et cm 3 d'une solution demi-saturee de sodium chloride,
sechee sur sodium sulfate, filtree et concentree a sec a 30 C sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) Le residu est triture
dans 150 cm 3 d'ethyl ether, la suspension obtenue est filtree et le
filtrat est
concentre a sec a 30 C sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k
Pa).
On obtient 3,14 g d'un produit brut constitue principalement de
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-tritylamino-7
oxa5 aza-l bicycloL 4 2 O octene-2,forme E utilisable sans
purification supplementaire.
2511376 -
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm)
1780, 1660, 1615, 1490, 1450, 745, 700
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 2,77
(8, 6 H, -N(CH 3)2); 3,71 (d, J = 3,5, 1 H, H en 6); 4,12 et 4,53 (2
d, J 17, 2 H, -CH 2-O-); 4,26 (mf, 1 H, H en 7); 6,24 et 6,40 (2 d,
J 13, 2 H, -CHCCH-); 6,81 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2).
7,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-8-trityl-
amino-7 oxa-5 aza-1 bicyclou 4 2 Q 7 octene-2 sont prepares selon un
schema de synthese decrit dans le brevet americain 4 108 992 dans
lequel on remplace le glyoxylate de glyoxylate butyl par le glyoxylate
de
glyoxylate
benzhydryl prepare selon le brevet francais 1 495 047.
L'oxacephalosporine attendue est obtenue sous la forme d'un solide
blanc a partir de 13,2 g de tritylamino-3-(propyne-2-yloxy)-4
oxo-2-azetidine.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm-1)
3340, 1780, 1715, 1620, 1595, 1585, 1490, 1450, 1220, 745, 700
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 1,90
(s, 3 H, -CH 3); 3,75 (d, J = 3,5, 1 H, H en 6); 3,87 et 4,08 (2 d, J
= 18, 2 H, -CH 2-0-); 4,30 (d, J = 3,5, 1 H, H en 7); 6,85 (s, 1 H,
-COO-CH(C 6 H 5)2); 7,15 A 7,4 (mt, 26 H, aromatiques et -HN-C(C 6 H
5)3).
MEMPLE 6 -
Selon le mode operatoire de l'exemple 1, on traite
2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxy-
phosphorylamino-7-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2
(isomere E) dans 12 cm 3 de tetrahydrofuran sec par une solution de
0,2 cm 3 de bromine dans 0,8 cm 3 de dichloromethane puis on verse le
melange reactionnel dans un melange de 40 cm 3 d'ethyl acetate et 100
cm 3 d'water glacee La couche organique est lavee par 3 fois cm 3
d'water glacee puis sechee sur magnesium sulfate Apres evaporation du
solvant sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30 O C on
obtient 2,49 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-diethoxyphosphorylamin
o-7-oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclol 4 2 0 l octene-2 (melange des bromoaldehydes diastereoiso-
meres) sous la forme d'une meringue beige.
251 1376
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm-1)
3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740
Spectre RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, and en ppm, J en Hz) melange
de deux diastereoisomeres dans les proportions 55/45 (A/B) 1,30 A 1,40
(Mt, 6 H, -CH 3 de A et B); 3,36 et 3,68 + 3,53 et 3,74 (2 series de 2
D, J _ 18, -CH 2 S de A et B); 3,50 et 3,56 (2 T, J 11,,P-NH de A et
B); 4 A 4, 2 (Mt,, 4 H, -0-C Hi-de A et B); 5,01 et 5,06 (2 D, J 5, -H
en 6 de A et B);,16 et 5,24 (2 DT, J a 5 et 11, 2 H, -H en 7 de A et
B); 5,97 (s, 1 H,,CH-Br de A et B); 6,90 (s, -CO 0-CH(C 6 H 5)2 de B);
6,97 (s, -COO-CH (C 6 H 5) de A); 7,25 A 7,45 (Mt, aromatiques de
A et B); 9,30 (s, -CZ de B); 9,32 (s, -C O de A).
H 'H
Le
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylam
ino-7-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (isomere E) peut
etre prepare de la maniere suivante: A une solution de 10 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclol 4.2 0 l octene-2 dans 100 cm 3 de
N,Ndimethylformamide sec a C on ajoute 6 cm 3 de t
butoxybisdimethylaminomethane Apres 12 minutes a 80 C le melange
reactionnel est verse dans 400 cm 3
d'ethyl acetate et lave 5 fois par 250 cm 3 d'water distillee.
Apres sechage sur magnesium sulfate et evaporation du solvant sous
pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30 C on obtient 10,5 g
de
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylam
ino-7-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
l 4.2 0 l octene-2 (isomere E) sous la forme d'un solide cristal-
lise orange Ce produit est purifie par cristallisation dans
cm 3 d'ethyl acetate et on obtient 5,3 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylamino-7-oxo-8
thia5 aza-1 bicyclol 4 2 O l octene-2 (isomere E) sous
la forme d'une poudre cristalline jaune (F = 193-194 C).
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm 1)
3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230, 1010, 970, 750
251 1376
Spectre RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, gen ppm, J en Hz) 1,35 et
1,40 (2 T, J _ 7, 6 H, -CH 3); 2,90 (s, 6 H, -N(CH 3)2); 3,08 et 3,18
(2 D, J, 15, 2 H, -S-CH 2-); 3,84 (T, J -'10, 1 H, P-NH-); 4,15 et
4,22 (2 Q, J 7, 4 H, -OCH 2-); 4,81 (DT, J, 4,5 et 10, 1 H, -H en 7);
5,08 (D, J _ 4, 5, 1 H, -H en 6); 6,53 et 6,78 (2 D, J 14, 2 H,
-CH=CH-N\); 6,88 (s, 1 H, -CO 0-CH(C 6 H 5)2); 7,20 A 7,50 (Mt, 10 H,
aromatiques) Le
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 peut etre prepare selon la
methode de AKIRA et MORIMOTO: J Chem Soc, (1980), 1109.
EXEMPLE 7 -
En operant selon le mode operatoire de l'exemple 2, on traite par 18,4
cm 3 d'une solution a 5 percent de chlorine dans le
dichloromethane, une solution refroidie a 70 O C de 7,3 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3
oxo8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (isomere E)
dans 36 cm 3 de tetrahydrofuran sec On obtient 7 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 (chloro-1-oxo-2-ethyl)-3-diethoxyphosphorylamino-7
oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (melange des diastereo-
isomeres du chloroaldehyde) sous la forme d'une meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CH Br 3),bandes caracteristiques (cm-1)
3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740
Spectre RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 8 en ppm, J en Hz) melange de
deux diastereoisomeres dans les proportions 55:45 (A et B) 1,30 A 1,40
(Mt, -,6 H, -CH 3 de A et B); 3,23 et 3,64 + 3,51 (2 D, J v 18 + AB
limite, J 18, 2 H, -CH 2-S de A et B); 3,54 (T, J 10, 1 H, e P-NH de A
et B); 4,03 A 4,17 (Mt, -4 H, -0-CH 2 de A et B); O 4,98 et 5,05 (2 D,
J 5, 1 H, -H en 6 de Aet B); 5,17 et 5,25 (2 DT, J 10 et 5, H en 7 de
A et B);,87 (s, \CH-Cl de B); 5,91 (s,)CH-Cl de A); 6,90 (s, -CO
0-CH(C 6 H 5)2 de B); 6,95 (s, -COOCH (C 6 H 5)2 de A); 7,25 A 7,50
(Mt, aromatiques de A et B); 9,38 (s, -CO de A); 9,42 (s, -C O de B H
de B).
11376
EXEMPLE 8 -
A une solution de 2,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8 thia-5
aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (isomere E) dans 30 cm 3 de tetra-
hydrofuran refroidie a -20 C on ajoute en 25 minutes une
solution de 0,89 g de N-bromosuccinimide dans 20 cm 3 de tetra-
hydrofuran Le melange reactionnel est agite pendant 30 minutes a -20 C
puis concentre a sec sbus pression reduite (30 mm de
mercury; 4 k Pa) a 30 C.
Le residu obtenu est chromatographie sur une colonne (hauteur: 22 cm,
diametre: 4,4 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mam)
en eluant sous une pression de 0,4 bar par un melange de cyclo-
hexane et d'ethyl acetate (60/40 en volumes) et en recueillant des
fractions de 50 cm 3 Les fractions 3 a 6 contenant le produit pur sont
reunies et concentrees a sec sous pression reduite (30 mm
de mercury, 4 k Pa) a 30 C On obtient 1,3 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (melange d'epimeres du
bromoaldehyde) sous la forme d'une meringue orangee dont les spectres
infra-rouge et de RMN du proton sont identiques a ceux du produit
decrit dans l'exemple 1.
Les exemples suivants illustrent la preparation et l'utilisation des
produits selon l'invention, sans qu'il soit necessaire d'isoler le
produit de formule generale (I) pour le
mettre en oeuvre dans une nouvelle phase reactionnelle.
EXEMPLE 9 -
A une solution refroidie a -55 C de 5,35 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl
)-3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 forme E dans 20 cm 3
de tetrahydrofuran sec on ajoute en 5 minutes une suspension de 2,54 g
d'iodine dans 20 cm 3 de methylene chloride sec Le melange reactionnel
est agite pendant 2 heures en laissant progressivement remonter la
temperature a O C puis traite par 0,36 cm 3 d'water distillee et agite
pendant 2 heures a + 5 O C. A 25 cm 3 de ce melange reactionnel
contenant en solution le melange des epimeres du
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7
25.11376
(iodo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 0 l octene-2,
on ajoute une solution de 0,57 g de thiourea dans un melange de 5 cm 3
de tetrahydrofuran et de 2 cm 3 d'water nuis on laisse agiter pendant
16 heures a 25 C On ajoute 0,57 g de thiourea et agite encore pendant
3 heures a 25 C puis on dilue par 150 cm 3 d'ethyl acetate La phase
organique est lavee successivement par 100 cm 3 d'water distillee, 100
cm 3 de solution saturee de sodium bicarbonate, 100 cm 3 d'water
distillee et 100 cm 3 de solution demi-saturee de sodium chloride
Apres sechage sur magnesium sulfate le solvant est evapore sous
pression reduite (30 am de mercury; 4 k Pa) a 30 C Le residu est
chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diametre: 2 cm) de
silice (0,04-0,06 mm) en eluant sous 0,4 bar (40 k Pa) par un melange
de cyclohexane et d'ethyl acetate 4555 (en volumes) Apres evaporation
des solvants on recueille 0,08 g d'(amino-2-thiazolyl-5)-3
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclou 4 2 0 J octene-2 sous la forme d'une meringue orangee dont
les oaraoteristiques sont les suivantes: * Spectre infrarouge (CH Br
3), bandes caracteristiques (cm 1)
3480, 3420, 3380, 1780, 1720, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1240,
1220, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 1,47
(s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,46 et 3,61 (2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-);,01 (d,
J = 4,5, 1 H, -H en 6); 5,27 (mf, 2 H, -NH 2); 5,57 (d, J 9, 1 H,
-CO-NH-); 5, 64 (dd, J = 9 et 4,5, 1 H, -H en 7); 6,85 (s, 1 H,
-COO-CH(C 6 H 5)2); 6, 94 (s, 1 H, -H thiazole); 7,10 A 7,50
(mt, 1 OH, aromatiques).
EXEMPLE 10 -
A une solution refroidie a -60 C de 11,3 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 E(D) ?-t-butoxycarbonylaminophenylacetamid Ql-7 (dimethyl-
amino-2-vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloj 4 2 0) octene-2, isomere
E, dans 80 cm 3 de tetrahydrofuran sec on ajoute en 10 minutes 2,69 g
de bromine en solution dans 5 cm 3 de methylene chloride sec On agite
pendant 45 minutes en laissant remonter la temperature jusqu'a 15 C
puis ajoute un melange de 0,6 cm 3 d'water distillee et de 3 cm 3 de
tetrahydrofuran Apres 30 minutes a -15 C on ajoute au melange
reactionnel, constitue d'une solution du melange des bromoaldehydes
epimeres du benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3 l(D) x-t
butoxycarbonylaminophenylacetamidol-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2
0 l octene-2 une solution de 1,93 g de thiourea dans un melange de 18
cm 3 de tetrahydrofuran et 4 cm 3 d'water Le melange reactionnel est
agite pendant 4 heures entre 5 et C puis dilue par 500 cm 3 d'ethyl
acetate et lave par 300 cm 3 de solution demi-saturee de sodium
bicarbonate, 300 cm 3 d'water et 300 cm 3 de solution demi saturee de
sodium chloride Le residu
obtenu apres sechage de la solution sur sodium sulfate et evapo-
ration sous pression reduite (30 mm de mercury) a 40 C est chroma-
tographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diametre: 5 cm) de silice
(0, 04-0,06 mm) en eluant sous 0,4 bar (40 k Pa) par un melange de
cyclohexane et d'ethyl acetate 35-65 (en volumes) et en recueillant
des fractions de 100 cm 3 Les fractions 18 a 31 contenant le produit
pur sont rassemblees et concentrees a sec sous pression reduite (30 mm
de mercury; 4 k Pa) a 40 'C On obtient 2,08 g d'(amino-2
thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 u(D) ?-t-butoxycarbonylamino-
phenylacetamidq 7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 O J octene-2 sous
la
forme d'une meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm)
3480, 3390, 3200, 1785, 1715, 1695, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370,
1220, 760, 740
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 8 en ppm, J en Hz) 1,43
(s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,36 et 3,55 (2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 4,94
(s large, 2 H, -NH 2); 4,98 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,24 (mf, 1
H,'>N-CH- CO-N); 5,67 (d, J = 6, 1 H, -NH-A-O-); 5,83 (dda, l O J 5 et
9, 1 H, -H en 7); 6,73 (mf, 1 H, -CO-NH-); 6,83 (s, 1 H, -C 00-CH(C 6
H 5)2); 6,94 (s, 1 H, -H thiazole); 7,10 A 7,50 (mt, 15 H,
aromatiques). i 1376
EXEMPLE 11 -
Une solution de 14 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-phenoxyacetami
do-7 thia-5 aza-1
bicyclol 4 2 0 l octene-2 (isomere E) dans 70 cm 3 de tetrahydro-
furan sec a -55 C est traitee par une solution de 1,32 cm 3 de bromine
dans 8 cm 3 de methylene chloride sec (addition en minutes) Le melange
reactionnel est agite pendant 1 heure a -55 O puis rechauffe a -30 OC
et additionne de 0,9 cm 3 d'water distillee On maintient pendant 2
heures a -30 C et on obtient
une solution du melange des bromoaldehydes epimeres du benzhydryl-
oxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8-phenoxyacetamido-7 thia-5
aza1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 que l'on traite par une solution de
2,25 g de thiourea dans un melange de 20 cm 3 de tetrahydrofuran et 6
cm 3 d'water distillee Apres addition du reactif on laisse rechauffer
le melange reactionnel et on agite
pendant 16 heures a 20 O C, puis dilue par 350 cm 3 d'ethyl acetate.
On lave par 300 cm 3 de solution saturee de sodium bicarbonate puis
par 3 fois 200 cm 3 d'water distillee et par 200 cm 3 de solution
demi- saturee de sodium chloride, seche sur magnesium sulfate, filtre
et concentre sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30 C
Le residu est chromatographie sur une colonne (hauteur: 50 cm;
diametre: 4 cm) de gel de silice (0,2 0,06 mm) en eluant par des
melanges de cyclohexane et d'ethyl acetate: -40 (2 litres); 40-60 (2
litres); 30- 70 (1 litre); 20-80 (1 litre) (proportions en volumes) et
en recueillant des fractions de 300 cm 3 Les fractions 7 a 10
contenant le produit pur sont reunies et evaporees a sec sous pression
reduite (30 mm de mercury;
4 k Pa) a 30 C On obtient 5,67 g d'(amino-2-thiazolyl-5)-3 benzhy-
dryloxycarbonyl-2 oxo-8-phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo
l 4 2 O l octene-2 sous la forme d'une meringue jaune clair.
Spectre infra-rouge (CHE Br 3), bandes caracteristiques (cm-1)
3480, 3390, 1780, 1725, 1690, 1600, 1455, 1225, 750
11376
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 3,43 et
3, 53 (2 d, J 18, 211, -S-Ci 12-); 4,56 (s, 21 H, -O-CH 2-CO-N),05 (d,
J 5, 111, -Il en 6); 5,22 (mf, 211 tl, -NH 2); 5,87 (dd, J 9 et 5, 1
H, -H en 7); 6,84 (s, IH, -COO-C Il(C 615)2); 6,92 (s, 1 H, -H
thiazole); 6,91 (d, J 7,5, 211, -11 aromatiques en ortho du phenoxy);
7,02 (t, J 7,5, 111, -H aromatique en para du phenoxy); 7,15 A 7,45
(ut, 12 H, aromatiques); 7,51 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-).
EXEMPLE DE REFERENCE 1 -
Le produit de l'exemple 1 peut etre utilise de la maniere suivante: A
une solution refroidie a 3 C de 5,87 g du melange des epimeres du
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-
3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 O O octene-2 dans 58,7 cm 3
detetrahydrofuranne sec on ajoute en 5 minutes une solution de 1,8 g
d'acetylthiourea dans 20 cm 3 de tetrahydrofuran sec Le melange
reactionnel est ensuite agite pendant 4 heures 30 minutes a C puis
dilue par 150 cm 3 d'ethyl acetate et 150 cm 3 de solution saturee de
sodium bicarbonate La couche organique est lavee par 2 fois 100 cm 3
d'water distillee puis par 100 cm 3 de solution saturee de sodium
chloride et sechee Apres evaporation du solvant sous pression reduite
(30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30 C le residu est chromatographie sur
une colonne (hauteur: 30 cm; diametre: 6 cm) -de silice (0,04-0,06 mm)
en eluant sous une pression de 0,4 bar (40 k Pa) par 1600 cm 3 de
melange de cyclohexane et d'ethyl acetate 70-30 (en volumes) puis par
2000 cm 3 de melange de cyclohexane et d'acetate
d'etbyle 30-70 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm
3.
Les fractions 27 a 33 contenant le produit pur sont rassemblees et
evaporees a sec On obtient 0,54 g d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3
benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclol 4 2 O 7 octene-2 sous la forme d'une meringue jaune.
Rf = 0,45; chromatoplaque de gel de silice, eluant: ethyl
cyclohexane-acetate 25-75 (en volumes) Spectre infra-rouge (CH Br 3),
bandes caracteristiques (cm)
3400, 3270, 3220, 3180, 1790, 1730, 1700, 1545, 1510, 1495, 1455,
137 Q, 1230, 1165, 760, 745, 700
11376
3 o Spectr d RMN du prot Lon (0) Mllz, DMSO d 6, 6 fen ppm, J en Hz)
1, 42 (s, 91, (CH 3) i C-); 2,14 (s, i Il, i(:11, C O; 3,76 et 3,88
(AB, J 18, 2 H, -SCH 2-); 5,17 (d, 1 4, IH, il en 6); 5,59 (dd, J = 4
et 9, 1 H, H en 7); 6,81 (s, Il,-:li Ar 2); 7 A 7,4 (m, 1111, 114
thiazole et aromatiques); 8,04 (d, J = 9, 111 l,-CONH-C 7); 12,05 (s,
1 H,-NH-COCH 3).
4,6 g d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7-oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 Q 7 octene-2
sont dissous dans 190 cm 3 d'acetonitrile a 35 C et traites par 2,9 g
d'acide p toluenesulfonic acid (monohydrate) en solution dans 20 cm 3
d'acetonitrile pendant 3 heures a 35 C, 16 heures a 25 C puis encore 6
heures a 35 C apres addition de 0,95 g d'acide p toluenesulfonic acid
Smonohydrate) Le melange reactionnel est concentre partiellement sous
pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30 C puis dilue par 200
cm 3 de methylene chloride et 200 cm 3 de solution saturee de 1 sodium
La couche aqueuse est extraite par 100 cm 3 de methylene chloride et
les solutions organiques rassemblees sont lavees par 200 cm 3 d'water
puis sechees et concentrees sous pression reduite (30 mm de mercury; 4
k Pa) a 30 C Le residu est seche sous pression reduite (10 mm de
mercury; 1,3 k Pa) a 25 C On obtient 3,3 g
d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3 amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8
this-5 aza-l bicyclo E 4 2 O l octene-2 brut sous la forme d'une
poudre beige.
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm)
3440, 3400, 3340, 3260, 3160, 1780, 1720, 1695, 1670, 1560, 1515,
1495,
1450, 1370, 1220, 760
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 2,15
(s, 3 H, -CO-CH 3); 3,57 et 3,74 (2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2); 4,84 (d,
J = 4, 5, 1 H, -H en 7); 5,05 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 6,92 (s, 1
H, -COOCH(C 6 H 5)2); 7,03 (s, 1 H, -H thiazole); 7,05
A 7,50 (mt, aromatiques); 11,45 (mf, 1 H, -NH-CO-).
A. A une bolution de 2,27 g d'(acetaminido-2 thiazolyl-5)-3
amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 0-7
octene-2 dans 27,5 cm 3 de tetralhydrofuranne sec a 2 'C on ajoute en
minutes une solution de 0,55 cm 3 de chlorure de (thienyl-2chloride
acetyl dans 5 cm 3 de tetrahydrofuran Le st-c puis, apres 30 minutes,
une solution de 0,63 cm 3 de triethylamine dans 5 cm 3 de tetrahydro-
furan sec Apres I heure de reaction a 2 C le melange reactionnel est
filtre et le filtrat est dilue dans un melange de 200 cm 3 d'ethyl
acetate et 200 cm 3 de solution demi-saturee de sodium bicarbonate La
couche organique est lavee par 100 cm 3 d'water puis 100 cm 3 de
solution saturee de sodium chloride, sechee sur magnesium sulfate et
concentree a sec sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 40
C Le residu est chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm;
diametre: 5 cm) de silice (0,04-0,06 mm) en eluant sous 0,4 bar (40 k
Pa) par un melange de cyclohexane et d'acetate n
d'ethyl 30-70 (en volumes) etrecueillant des fractions de 50 cm 3.
Les fractions 15 a 22 contenant le produit pur sont rassemblees et
concentrees sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 40 C.
On obtient 0,92 g d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3 benzhydryloxy-
carbonyl-2-oxo-8-(thienyl-2-acetamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 O
O
octene-2 sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (K Br),bandes caracteristiques (cm)
3280, 3200, 2500, 1785, 1770, 1725, 1695, 1670, 1650, 1550, 1530,
1495,
1450, 1220, 690
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, en ppm, J en Hlz)
P 5 3
2,09 (s, 3 H, Ci 13 CO-); 3,47 (AB limite, 2 H, -SCH 2-); 3,84 (s, 2
H, Ar CU 2 CO-); 5,04 (d, J = 4,5, 1 H, Il en 6); 5,88 (dd, J = 4,5 et
9, 1 H, H en 7); 6,83 (s, 1 H 11, -OCH Ar 2); 6,9 q a 7,0 (m, 2 H, H
en 3 et 4 du thiophene); 7,13 (s, 1 H, H en 4 du thiazole); 7,10 A
7,45
(m, 16 H, aromatiques, Il en 5 du thiophene et-CONH-C).
Une solution de 0,85 g d'(acetainido-2 thiazolyl-5)-3
benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-(thienyl-2-acetamido)-7 thia-5 aza-1
bicyclol 4 2 Q 7 octene-2 dans 20 cm 3 d'formic acid est agitee
pendant 30 minutes a 50 C puis concentree a sec sous pression reduite
(10 mm de mercury; 1,3 k Pa) Le residu est repris dans 50 cm 3
d'ethanol, agite pendant 5 ininul Les a 5 O(C puis le solvant est
evapore a sec sous pression reduite (30 iam dt mercury; 4 k Pa) a 40 C
Le residu est repris dans 100 cm 3 d'ethanol; on agite pendant 10
minutes a 50 C puis essore le solide, qui est lave par 3 fois 15 cm 3
d'ethanol et 3 fois 10 cm 3 d'ethyl ether Apres sechage, on obtient
0,53 g d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3
carboxy-2-oxo-8-(thienyl-2-acetamido)-7 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 Q 7
octene-2 sous la forme d'une poudre
jaune clair.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm)
3260, 3200, 3100 A 2200, 1780, 1685, 1650, 1545, 1370, 700
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 2,15
(s, 3 H, -CO-CH 3); 3,74 et 3,80 (2 d, J = 14, 2 H, -CO-CH 2-); 3,76
et 3, 88 (2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); 5,16 (d, J = 5, 1 H, -H en
6);,72 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,90 a 7 (mt, 2 H, =CH-CH=
thiophene); 7,35 (dd, J = 4 et 1, 1 H, =CH-S thiophene); 7,50 (s, 1 H,
-H thiazole); 9,16 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 13,13 (s large, 1 H,
-NH-CO-CH 3).
XEMPLE DE REFERENCE 2 -
On acyl 3,4 g d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3
amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8 thia-5 aza-1 bicycle l 4 2 0 l
octene-2 (obtenu comme decrit dans l'exemple de reference 1) par 1,95
g de ehlorure de (dithiol-1,3-one-2-yl-4) acetyl dans 75 cm 3 de
tetrahydrofuran sec en presence de 1,4 cm 3 de triethylamine en
operant selon le mode operatoire decrit dans l'exemple de refe-
rence 1 Le produit brut est chromatographie sur une colonne (hauteur:
50 cm; diametre: 6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mn) en eluant sous
une pri b Sion de (),4 bar (40 k Pa) par un melange de cyclohexanle et
d'acetate d',thiyl acetate 20-80 (en volumes) en recueillant des
lractions dle 100 o ci 3 Les fractions 1 l a 20 sont reunies et
concentrees a sec sous pression reduite (30 nn de mercury; 4 k Pa) a
30 C On obtient 1,87 g du produit attendu que l'on
cristallise dans 90 cm 3 d'acetonitrile On obtient 0,8 g d'(aceta-
mido-2 thiazolyl-5)-3
benzhydryloxycarbonyl-2-(dithiol-1,3-one-2-yl-4-acetamido)-7-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclou 4 2 07 octene-2 sous
la forme de cristaux blancs.
Spectre inifra-rougo (Vb 1 r), bandes caracteristiques (cmi)
3280, 1780, 1730, 1695, 1640), 1545, 1225, 700
Spectre de RMN 1 du proton (350 M Hz, DMSO d 6 a 6 un ppm, J en Hz)
2,14 <s, 3 H, -CO-CH 361 (,21 C 3 ON; 3,79 et 3,92 (2 d, J 18, 211,
-CH 2-S-); 5,23 (d, J = 4,5, 1 H, r H en 6); 5,8 (dd, J 4,5 et 9, 1 H,
-H en 7); 6, 83 (u, IH 1, -COOC 1 H(C 6 I 15)2) 7,01 (s, 1 H, -S-C
Hu-); 7,03 A 7,4 (mt, 11 ii, aromatiques et -H thiazole) 9,3 (d, J 9,
1 H, -CO-Ntil-); 12, 06 (s, 1 H, -NHCO-CH 3) ee En operant selon le
mode operatoire decrit dans l'exemple de refe-/
suai a partir de 0,8 g d'<acetaiinido 2 tiiiazolyl-5)-3 benzhydryloxy-
carbonyl-2 (dithiol-1,3-one-2-yl-4 acetamnido)-7 oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclo C 4 2 QZ octene-2, on obtient 0,2 g
d'(acetamido-2-thiazolyl-5)-3 carboxy-2 (ditiiiol-1,3 one-2 yl-4
acetamido)-7 oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclot C 4 2 QJ octene-2 bous; la forcie d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (K Br), banides caracteristiques (cm)
3270, 3100 A 2100, 1785, 1685, 1640, 1545
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, DMSO d 6, o en ppm, J en Hz) 2,14
(A, 3 H, -CO-Cil); 3,65 (s, 211, -Cit 2-CO-NM); 3,77 et 3,91 (2 d, J
18, 2 H 1, -CH 2 S-); 5,18 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,68 (4 d, J 5 et
9, 1 Ht, -H 1 en 7); 7,01 (a 1 H 1, -S-CH-) 7,52 (B, 1 H, H,
thiazole); 9,27 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH;-) 12,15 (B large, 1 H,
-NH-CO-CH 5)3
EXEMPLE lDE REPERENCE 3 -
Le produit de l'exemple i peut etre utilise de la maniere suivante On
agite a 20 'C pendant i heure 20 une solution de 5,87 g
de bonzhydryloxycarbonyl-2 (broma-l oxo-2-ethyl)-3 t butoxycarbonyl-
amino-7-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 07 octene-2 (melange des
epimeres du bromoaldehyde) et de 1,5 g de thiobenzamide dans 60 cm 3
de tetrahydrofuran sec puis on ajoute au melange reactionnel refroidi
a 20 C 0,85 cm 3 de methanesulfonyl chloride puis en 5 minutes 1,6 cm
3 de triethylamine Apres 2 heures d'agitation a 20 C le melange
reactionrnel est verse dans un melange de 100 cm 3 d'ethyl acetate et
de 50 cm 3 d'hydrochloric acid 111 La phase organique est lavee par
100 cm 3 de solution saturee de sodium bicarbonate puis par cm 3 de
solution saturee de sodium chloride, sechee sur magnesium sulfate et
concentree a sec sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a 30
C Le residu est chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm;
diametre: 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en eluant sous une
pression de 0,4 bar (40 k Pa) par un melange de cyclohexane et d'ethyl
acetate 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3
Les fractions 17 a 22 contenant le produit pur sont reunies et
concentrees a sec sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k Pa) a
30 C On obtient 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7-oxo- 8 (phenyl-2-thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l
bicyclo(4 2 O O octene-2 sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm)
3420, 1790, 1720, 1595, 1495, 1450, 1500, 1420, 1340, 1370, 1235,
760, 740
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 5 en ppm, J en Hz) 1,48
(s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,62 et 3,78 (2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-);,10 (d,
J = 5, 1 H, -H en 6); 5,29 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-);,73 (dd, J = 5 et
9, 1 H, -H en 7); 6,96 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2); 7 A 7,5 (mt,
aromatiques); 7, 54 (s, 1 H, -H thiazole); 7,77 (mt, 2 H,
-H aromatiquesdu phenyl en ortho du thiazole).
On traite 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl-
amino-7-oxo-8 (phenyl-2-thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo/4 2 07
octene2 par 57 cm 3 d'trifluoroacetic acid pendant 20 minutes a 20 C
puis concentre le melange reactionnel a sec sous pression reduite (0,2
mm de mercury; 0,03 k Pa) a 30 C Le residu est repris par 100 cm 3
d'ethyl acetate que l'on evapore sous pression reduite (30 mm de
mercury; 4 k Pa) a 30 C Le residu est triture avec 100 cm 3
d'isopropyl oxide Le solide est essore, lave par 3 fois 50 cm 3
d'isopropyl oxide et seche sous pression reduite (0,2 mm de mercury;
0,03 k Pa) a 20 C On obtient 3,3 g d'amino-7-carboxy-2-oxo-8
(phenyl-2-thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 O O octene-2 sous
la orme d'un solide ocre.
251 1376
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm)
3300 A 2000, 1785, 1615, 1400, 760, 690
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 3,82
et 3,92 (d, J = 18, 2 H, -S-CI 2-); 4,92 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 7);
5,13 (d, J 4,5, 1 H, -H en 6); 7,40 A 7,60 (mt, -H aromatiques du
benzene en meta et en para du thiazole); 7,85 a 8 (mt, -H aromatiques
du benzene en ortho du thiazole et -H thiazole).
Une solution de 3,3 g d'amino-7-carboxy-2-oxo-8
(phenyl-2-thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicycllo Z 4 2 o J octene-2 dans
un melange de 35 cm 3 d'water distillee et 24 cm 3 d'acetone contenant
2 g de sodium bicarbonate est refroidie a -lo C puis traitee par une
solution de 0,86 cm 3 de chlorure de (thienyl-2chloride acetyl dans 10
cm 3 d'acetone que l'on ajoute goutte a goutte en 8 minutes Le melange
reactionnel est agite pendant 30 minutes a -I O O'C puis 3 heures a 20
C L'acetone est evaporee sous pression reduite (30 mm de mercury; 4 k
Pa) a 30 C et l'on ajoute 150 cm 3 d'ethyl acetate et 100 cm 3 de
solution saturee de sodium bicarbonate La couche aqueuse est extraite
par 100 cm 3 d'ethyl acetate puis traitee par 1 g de noir decolorant
et 5 g d'adjuvant de filtration (poudre de diatomees et filtree sur
adjuvant de filtration en rincant par 2 fois 50 cm 3 d'water distillee
Les filtrats reunis sont acidifies a p H = 2 par de l'hydrochloric
acid 4 N Le precipite est essore, lave par 50 cm 3 d'ethyl acetate
puis triture avec 100 cm 3 d'isopropyl oxide et seche On obtient 0,8 g
de carboxy-2-oxo-8 (phenyl-2-thiazolyl-5)-3 (thienyl-2-acetamido)-7
thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 O J octene-2 sous la forme d'un solide de
couleur creme.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm)
3290, 2700-2200, 1780, 1730, 1690, 1530, 1450, 690
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, DMSO d 6, S en ppm, J en Hz) 3,74
et 3,82 (2 d, J = 14, 2 H, -CH 2-CO-Nfl); 3,86 et 3,96 (2 d, J = 18, 2
H, S-CH 2-); 5,23 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4,5 et 9,
1 H, H en 7); 6,90 a 7 (mt, 2 H, =CH-CH= du thiophene); 7,35 (dd, J
4,5 et 1, 1 H, =CH-S du thiophene); 7,45 A 7,55 (mt, 3 H, -H
aromatiques du benzene en meta et en para du thiazole); 7,92 (d, J 8,
2 H, -H aromatiques du benzene en ortho du thiazole); 7,93 (s,
1 H, -H du thiazole); 9,21 (d, J = 9, IH, -CO-NH).
11376
On dissout 0,336 g de carboxy-2-oxo-8 (phenyl-2-thiazolyl-5)-3
(thienyl-2-acetamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo-4 2 07 octene-2 dans une
solution de 0, 05 g de sodium bicarbonate dans 10 cm 3 d'water Apres
lavage par 25 cmi 3 d'acetaEe d'ethyl la phase aqueuse est filtree
puis lyophilise-e On obtient 0,32 g de sodiumsalt du carboxy-2-oxo-8
(phenyl-2-thiazolyl-5)3 (thienyl-2 acetamiido)-7 thia-5 aza-l
bicyclou 4 2 O _l octene-2 sous la forme d'un lyophilisat beige.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm)
3280, 1760, 1665, 1605, 1345, 1495, 1450, 1395, 690
Spectre de RMN du proton (DMSO, 6 en ppm, J en Hlz) 3,68 et 3,81 (2 d,
J = 16, 2 H, -SCH 2-); 3,77 (s, 2 H 1, CH 2 CO); 5,08 (d, J = 5, 1 H,
H en 6); 5,54 (dd, J = 5 et 8, IH, H en 7); 6,9 a 7 (mt, 2 H, H 3 et H
4 du thienyl; 7,36 (dd, J = 1 et 5, 1 H, H 5 du tbhienyle); 7,4 A 7,5
(mt, 3 H, H 3, 114 et H 5 du phenyl; 7,85 (d, 75,2,He H J 7,5, 2 H, H
2 et H 6 du phenyl; 7,90 (s, 1 H, H en 4 du thiazole);
9,15 (d, J = 9, 1 H, CONH).
EXEMPLE DE REFERENCE 4 -
Le produit de l'exemple 1 peut etre utilise de la maniere suivante:
Une solution de 2,34 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-(bromo-1-oxo-2-ethyl)-3 t
butoxycarbonrylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f 4.2 07 octene-2
(melange des bromoaldehydes epimeres) et de 0,3 g de thioformamide
dans 23 cm 3 de tetrahydrofuran sec est agitee pendant 3 heures a 20 C
puis chauffee a 50 C pendant 90 minutes Le melange reactionnel est
dilue par 160 cm 3 d'ethyl acetate et lave ar 100 cm 3 de solution
saturee de sodium bicarbonate puis par cm 3 de solution demi-saturee
de sodium chloride Apres sechage de la couche organique sur magnesium
sulfate et evaporation du solvant sous pression reduite (30 mm de
mercury; 4 k Pa) a 30 C, on soumet le residu obtenu a une
chromatographie sur une colonne (hauteur: cm; diametre: 2,5 cm) de gel
de silice (0,04-0,06 nmmu) en eluant sous une pression de 0),8 bar (80
k Pa) par un melange de cyclohexane et d'ethyl acetate 70-30 (ten
volumes) et en recueillant des fractions -de 50 cm 3 Les fractions 16
a 25 contenant le produit pur sont reunies et concentrees a sec sous
pr asion reduite (30 mmn de mercury; 4 k Pa)
A 30 C et le residu est triture dans 50 cm 3 d'isopropyl oxide.
Apres filtration et sechage, on obtient 0,85 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7-oxo-8 (thiazolyl-5)-3
thia-5 aza-l bicyclo 17 2 Q 07 octene-2 sous la forme d'un solide de
couleur creme. Spectre infrarouge (Cli Br 3), bandes caracteristiques
(cm) 3,
3420, 1790, 1725, 1505, 1500, 1455, 1390, 1370, 870, 760, 740
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 1,49
(s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,56 et 3,74 (2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 5,09
(d, J = 4,5, 1 H 11, -H en 6); 5,32 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-);,72 (dd,
J = 9 et 4, 5, 1 H, -H en 7); 6,91 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2); 7 A 7,4
(mt, 1 OH, aromatiques); 7,58 (s, 1 H, H du thiazole); 8,58 (s, 1 H, H
2 du thiazole) ' de reference 1/ En operant belon lu mode operatoire
decrit dans l'exemple/
mais a partir de 3,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl-
amino-7-oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-I bicycloL 4 2 Q 7 octene-2,
on prepare le derive amino-7 par action de 3,8 c 13 d'acidmethane-
sulfonique dans 38 cm 3 d'acetonitrile puis on acyl
l'amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1
bicyclo 4 2 02 octene-2 brut obtenu par 0,86 cm 3 de chlorure de
(thienyl-2chloride acetyl dans 65 cm 3 de tetrahydrofuran sec en
presence de 0,98 cm 3 de triethylamine Apres chromatographie sur une
colonne (hauteur: 30 cm; diametre = 4 cm) de gel de silice (0,04-0,06
mm) en eluant sous une pression de 0,4 bar (40 k Pa) par un melange de
cyclohexane et d'ethyl acetate 30-70 (en volumes),et concentration a
sec sous pression reduite des fractions 11 a 20 (de 40 cm 3 chacune)
contenant le produit pur, on obtient 2,67 g de
benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8 (thiazolyl-5)-3 (thienyl-2-acetamido)-7
thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 Q 7 octene-2 sous la
forme d'une meringue de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CHC 13), bandes caracteristiques (cm)
3400, 1790, 1730, 1690, 1505, 695
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, o en ppm, J en Hz) 3,51 et
3, 71 (2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 3,88 (s, 2 H, -CH 2 CO-N);,09 (d,
J = 5, 1 H, -H en 6); 5,94 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7);
251 1376
6,43 (d, J = 9, 1 H, -CO-NE-); 6,90 (, 1 H, -C 00-CH(C 6 H 5)2); 6,98
A 7, 05 (mt, H 3 et H 4 du thiophene); 7,05 A 7,45 (mt, 11 H,
aromatiques et H 5 du thiophene); 7,55 (s, 1 H, H 4 du thiazole); 8,59
(s, 1 H,
H 2 du thiazole).
En operant selon le mode operatoire decrit dans l'exemple de reference
1 mais a partir de 2,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8
(thiazolyl-5)-3 (thienyl-2-acetamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclol 4.2 0 l
octene-2, on obtient 1,03 g de carboxy-2-oxo-8 (thiazolyl-5)-3
(thienyl-2-acetamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 O l octene-2 sous la
forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm 1)
3260, 3150-2200, 1780, 1655, 1540, 1220, 700
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, DMSO d 6, and en ppm, J en Hz)
3,80 et 3,87 (2 AB limite, 4 H, -CH 2-CO-N' et -CH 2-S-); 5,20 (d, J =
4,5, 1 H, -H en 6); 5,76 (dd, J = 9 et 4,5, 1 H, -H en 7); 6,90 a 7
(mt, 2 H, H 3 et H 4 du thiophene); 7,35 (dd, J = 5 et 1, 1 H, H en 5
du thiophene); 7, 91 (s, 1 H, H 4 du thiazole); 9,09 (s, 1 H, H en 2
du thiazole); 9,19 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 13,65 (mf, 1 H,
-COOH).
EXEMPLE DE REFERENCE S -
Selon le mode operatoire decrit dans l'exemple de refe-
* rence 3 on traite 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl-
amino-7-oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 O l octene-2
(obtenu comme decrit dans l'exemple de reference 4) par 80 cm 3
d'trifluoroacetic acid On obtient 4 g de trifluoroacetate
d'amtrifluoroacetate-
no-7 carboxy-2-oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l
octene-2 sous la forme d'un solide de couleur creme.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm-1)
3300-2200, 1785, 1680, 1620, 1205, 1180, 1140, 800, 725
Dans une suspension refroidie a -10 O C de 2,53 g de (D)-N-t-butoxy-
carbonyl-(hydroxy-4-phenyl)glycine et de 1,33 cm 3 de triethylamine
dans 40 cm 3 de tetrahydrofuran on ajoute 1,3 cm 3 de isobutyl
chloroformate puis on agite le melange reactionnel a une temperature
comprise entre -10 et -15 C pendant 1 heure avant d'ajouter en 10
minutes une solution de 3,8 g de amino-7-trifluoroacetate
carboxy-2-oxo- 8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l
octene-2 et de 4 cm 3 de triethylamine dans un melange de 20 cm 3 de
tetrahydrofuran et 20 cm 3 d'water distillee Le melange reactionnel
est agite
251 1376
pendant 1 heure a tilempera Ltrt clnp-ii eurlrt O t-L 5 C puis 2
heures a 20 OC Apres evaporation du t Ltrahydrofurani nc sous pression
reduite (30 mmn de mercury; 4 k I Pa) h 30 "C on ajoute 50 ciim 3 de
solution saturee de sodium bicarbonate et lavte la phase aqueuse par
100 cm 3 d'ethyl acetate avant de l'acidifier a pli 2 par de
l'hydrochloric acid 4 N, puis de l'extraire par 2 fois 100 cm 3
d'ethyl acetate La phase organique est lavee par 100 cm 3 d'water
distillee et par 100 cm 3 de solution saturee de sodium chloride puis
sechee et concentree a sec sous pression reduite (30 mm de mercury; 4
k Pa) a 30 C On obtient 1,2 g de C(D)"-t
butoxycarbonylamino(hydroxy-4-phenyl) acetamidol-7 carboxy-2-oxo-8
(thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo(4 2 07 octene-2 brut sous la
forme d'une meringue jaune (Rf = 0,35; chromatoplaque de gel de
silice, eluant melange ethyl acetate, acetone, water, formic acid
(50-10-5-5 en volumes)J que l'on purifie par conversion en son esterde
benzhydryl de la maniere suivante: On redissout le produit brut dans
25 cm 3 d'acetonitrile pour l'esterifier par 0,4 g de
diphenyldiazomethane pendant 1 heure a 20 C; apres concentration a 10
cm 3 sous pression reduite (30 mm de mercury 4 k Pa) a 30 C on reprend
dans 100 cm 3 d'ethyl acetate et lave par cm 3 d'hydrochloric acid 4 N
puis par 50 cm 3 de solution saturee de sodium bicarbonate et 2 fois
par 50 cm 3 de solution saturee de sodium chloride Apres sechage sur
magnesium sulfate on concentre a sec sous pression reduite (30 mm de
mercury; 4 k Pa) a 30 C puis on chromatographie sur une colonne
(hauteur: 20 cm, diametre: 2 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en
eluant sous une pression de 0,4 bar (40 k Pa) par un melange de
cyclohexane et d'ethyl acetate (50-50 en volumes) et en recueillant
des fractions de 50 cm 3 Les fractions 11 a 24 contenant le produit
pur sont reunies et concentrees a sec sous pression reduite (30 mm de
mercury; 4 k Pa) a 30 C On obtient 0,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2
l(D)?-t-butoxycarbonylamino(hydroxy-4-phenyl)acetamido-7-7-oxo-8
(thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 07
octene-2 sous la forme d'un sol id Ie jaune amorphe.
Spectre infra-rouge (Ciffir), l>andes caracteristiques (em-1)
3560, 3400, 3330, 1785, 1720, 1690), 1610, 1595, 1490, 1450, 1390,
1365,
1220, 755
Spectre de RMN du proton (350 Mliz, CDCL 35 en pprn, J en Hz) 1,45 (s,
911, -C(Cl H 3)3); 3,43 et 3,63 (2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-) 5,03 Cd,
J 5, 1 H, -H en 6); 5,13 (mf, IH, Ar-CH-CON) 5,60 (mf, 1 H,
-NH-COOL-Y; 5, 87 (dd, J 5 et 9 et mf, 2 H, -H en 7 et -OH); 6,62 (d,
j 9 lat, -ca NH) 6, 77 (d, J 8, 2 H, -H aromatiques en ortho
du -OH); 6,90 (s, 111, -COO-CH(C 6 H 5)2); 7 A 7,4 (mt, aromatiques);-
7,52 (s, 1 H, =CH-N = du thiazole); 8,56 (s, IH, -N=CH-S du thiazole)
Selon le mode operatoire decrit ci-apres a l'exemple de reference 10,
on traite 0,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 E (D)oe-t butoxycarbonyl
amino (hyd-roxy-,4 phenyl) acetamnidol-7 oxo-8 (thiazolYl-5)-3 thia-5
aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 par 5 em 3 d'acide trifluoroac 6
ticacid; on obtient 0,082 g de trifluoroacetate de f(D)ci-amino
trifluoroacetate (hydroxy-4-phenyl)acetamid Qj 1-7 carboxy-2-oxo-8
(thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyc Io L 24 2 O 7 octene-2 sous la
forme d'un solide de couleur creme.
Spectre infra-rouge (Kr), bandes caracteristiques (cm-)
3300-2200, 1775-, 1675, 1610, 1515, 1200, 1135, 840, 800, 720
Spectre de RMN du proton (350 M Hz, DMSO, 5 en ppm, J en Hz) 3,73 et
3, 82 (2 d, 1 = 18, 2 H, -CH -S-); 4,90 (s, l U, Ar- H-CON-),15 (s, J=
5, 1 H, -H en 6); 5,84 (dd, J = 5 et 9, 111, -H en 7) 6,80 (s, J 8, 2
H, -H aromatiques en ortho du -OH); 7,30 (d, J = 8, 2 H, -H
aromatiques en meta du -OH); 7,88 (s, IR 1, =CH-N= du thiazole) 8,60
(mf, 3 H, -NHR; 9,06 (s, 111, -N=CH-S-); 9,53 (d, J = 9, 1 H,
-CO-NU-); 9,80 (mf, 1 H, -OH); 13,25 (mf tres etale, -COOH) pri En
operant selon le mode operatoire de l'exemple de ref 4 rence 10/
de 3,9 g de trifluoro acetate de E(D)?-amino acetate
(hydroxy-4-phenyl) acetami-
do-7-7 carboxy-2-oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo V+ 2 0 l 7
octene-2 et par traitement par 25 cm 3 de resine Amberlite IR 45 (sous
forme OU-) dans 100 cm 3 d'water distillee puis f iltration et
lyophilisation
11376
on obtient 1,6 g de /(D)a-anii J(liydltoxy 4 plienyl) acetamidoj-7
carboxy-2-oxo-8 (thiiazolyl-5)-3 tliia-5 aza-I bicyclon 2 Qj octene-2
(sel interne) sous forme d'un lyophilisat blanc.
Spectre infra-rouge (K Br), bandes caracteristiques (cm)
3300-2200, 1765, 1690, 1610, 1520, 1390, 1250, 840
Le spectre de RMN du proton (CF 3 CO 2 D) est identique a celui
du trifluoroacetate pris dans les memes conditions.
EXEMPLE DE REFERENCE 6 -
Le produit de l'exemple 2 peut etre utilise de la maniere suivante:
A une solution de 10,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxy-
carbonylamino-7-(chloro-1-oxo-2-ethyl)-3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
(4.2 O O octene-2 (melange des epimeres du chloroaldehyde) dans un
melange de 100 cm 3 de tetrahydrofuran et de 40 cm 3 d'ethanol on
ajoute 3,34 g de N-phenylthiourea puis on chauffe a la temperature de
ref
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