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[5][_]
Molecule
(271/ 988)
[6][_]
-CH
(80)
[7][_]
Br
(45)
[8][_]
2-H
(43)
[9][_]
6-H
(43)
[10][_]
water
(37)
[11][_]
ethyl acetate
(27)
[12][_]
carbon
(25)
[13][_]
CO
(25)
[14][_]
diethyl ether
(25)
[15][_]
hydrogen
(21)
[16][_]
-CONH
(19)
[17][_]
-H
(19)
[18][_]
NH-
(17)
[19][_]
magnesium
(15)
[20][_]
nitrogen
(14)
[21][_]
3-cepheme
(12)
[22][_]
3-cepheme-4-carboxylate
(12)
[23][_]
sulfate
(12)
[24][_]
DMSO
(12)
[25][_]
COOH
(11)
[26][_]
chloride
(11)
[27][_]
HI
(11)
[28][_]
CF
(10)
[29][_]
acetate
(10)
[30][_]
OH
(9)
[31][_]
triazole
(9)
[32][_]
benzene
(8)
[33][_]
tetrazole
(8)
[34][_]
Et
(7)
[35][_]
3-cepheme-4-carboxylic acid
(7)
[36][_]
sodium bicarbonate
(7)
[37][_]
oxalate
(7)
[38][_]
naphthalene
(6)
[39][_]
acetone
(6)
[40][_]
diketene
(6)
[41][_]
hydrochloric acid
(6)
[42][_]
COOD
(6)
[43][_]
chlorine
(5)
[44][_]
triethylamine
(5)
[45][_]
chloroforme
(5)
[46][_]
dimethylformamide
(5)
[47][_]
7-ACA
(5)
[48][_]
trifluoroacetic acid
(5)
[49][_]
pyridine
(4)
[50][_]
toluene
(4)
[51][_]
ammonia
(4)
[52][_]
1,2,4-triazole
(4)
[53][_]
N=N
(4)
[54][_]
sodium chloride
(4)
[55][_]
COOR
(3)
[56][_]
Me
(3)
[57][_]
bromine
(3)
[58][_]
penicillin
(3)
[59][_]
sodium
(3)
[60][_]
Cl
(3)
[61][_]
acetonitrile
(3)
[62][_]
phosphorus oxychloride
(3)
[63][_]
N,O-bis(tri-methylsilyl)acetamide
(3)
[64][_]
carbonate
(3)
[65][_]
anisole
(3)
[66][_]
Ho-
(3)
[67][_]
thiourea
(3)
[68][_]
-CHI-
(2)
[69][_]
oxygen
(2)
[70][_]
sulfur
(2)
[71][_]
-CH=CH-S-
(2)
[72][_]
trimethylamine
(2)
[73][_]
tributylamine
(2)
[74][_]
N-methylpiperidine
(2)
[75][_]
N-methylmorpholine
(2)
[76][_]
diethylamine
(2)
[77][_]
di-cyclohexylamine
(2)
[78][_]
formic acid
(2)
[79][_]
imidazole
(2)
[80][_]
sulfuric acid
(2)
[81][_]
FSO
(2)
[82][_]
boron
(2)
[83][_]
boron trifluoride
(2)
[84][_]
ethyl formate
(2)
[85][_]
diisopropyl ether
(2)
[86][_]
dioxane
(2)
[87][_]
tetrahydrofurane
(2)
[88][_]
butyronitrile
(2)
[89][_]
sulfolane
(2)
[90][_]
phosphorus trichloride
(2)
[91][_]
N,N-dimethylacetamide
(2)
[92][_]
methanol
(2)
[93][_]
CI-I
(2)
[94][_]
3-Ethoxypropionitrile
(2)
[95][_]
Ethyl cyanoacetate
(2)
[96][_]
NHCOR
(2)
[97][_]
diphenyldiazomethane
(2)
[98][_]
IN=N
(2)
[99][_]
HOS
(2)
[100][_]
-NI
(2)
[101][_]
Ir-
(2)
[102][_]
triazoleN
(2)
[103][_]
-SCII
(2)
[104][_]
diphenyline
(2)
[105][_]
oxalic acid
(2)
[106][_]
DES
(1)
[107][_]
isothiazole
(1)
[108][_]
coumarin
(1)
[109][_]
fluorine
(1)
[110][_]
iodine
(1)
[111][_]
silicon
(1)
[112][_]
tin
(1)
[113][_]
acetidin
(1)
[114][_]
pyrazolyl-thiazol
(1)
[115][_]
coumarin1
(1)
[116][_]
1,3-dioxolan
(1)
[117][_]
-CH=CH-O-
(1)
[118][_]
-CH=N-CH=N-
(1)
[119][_]
-CH=CH-CH=CH-
(1)
[120][_]
-CO-CH=CH-CO-
(1)
[121][_]
-CO-CO-CH=CH-
(1)
[122][_]
bicyclol
(1)
[123][_]
1,3-dioxol
(1)
[124][_]
oxo-1,3-dioxol
(1)
[125][_]
quinoline
(1)
[126][_]
titanium tetrachloride
(1)
[127][_]
di-methylchlorosilane
(1)
[128][_]
potassium
(1)
[129][_]
calcium
(1)
[130][_]
procaine
(1)
[131][_]
dibenzylamine
(1)
[132][_]
phenethylamine
(1)
[133][_]
ephenamine
(1)
[134][_]
dimethyl-aniline
(1)
[135][_]
thylene
(1)
[136][_]
CO-A
(1)
[137][_]
cyclohexanoic acid
(1)
[138][_]
cyclohexane
(1)
[139][_]
cyclohexadiene
(1)
[140][_]
N-hydroxysuccinimide
(1)
[141][_]
N-hydroxyphthalimide
(1)
[142][_]
dimethylhydroxylamine
(1)
[143][_]
diethylhydroxylamine
(1)
[144][_]
1-hydroxypiperidine
(1)
[145][_]
Nalkyl
(1)
[146][_]
N-phenyl-amide
(1)
[147][_]
4-triazolopyridone
(1)
[148][_]
cephalosporanic acid
(1)
[149][_]
trile
(1)
[150][_]
methane
(1)
[151][_]
trifluoromethane
(1)
[152][_]
perchloric acid
(1)
[153][_]
FSOH
(1)
[154][_]
di-n-propyl ether
(1)
[155][_]
di-n-butyl ether
(1)
[156][_]
acetic acid
(1)
[157][_]
propionitrile
(1)
[158][_]
nitromethane
(1)
[159][_]
nitroethane
(1)
[160][_]
methyl ethyl ketone
(1)
[161][_]
methyl isobutyl ketone
(1)
[162][_]
ethylene glycol e-dimethyl ether
(1)
[163][_]
diethyl carbonate
(1)
[164][_]
methyl acetate
(1)
[165][_]
ethylchloroacetate
(1)
[166][_]
butyl acetate
(1)
[167][_]
phosphorus pentoxide
(1)
[168][_]
penta-phosphorus chloride
(1)
[169][_]
trimethylsilylacetamide
(1)
[170][_]
trimethylchloro-silane
(1)
[171][_]
dimethyldichlorosilane
(1)
[172][_]
acetyl chloride
(1)
[173][_]
p-toluenesulfonyl chloride
(1)
[174][_]
acetic anhydride
(1)
[175][_]
magnesium sulfate
(1)
[176][_]
calcium chloride
(1)
[177][_]
calcium carbide
(1)
[178][_]
thiazolidine
(1)
[179][_]
bromide
(1)
[180][_]
monoethyl carbonate
(1)
[181][_]
monoiso-butyl carbonate
(1)
[182][_]
pivalic acid
(1)
[183][_]
dimethyl-amide
(1)
[184][_]
formamide
(1)
[185][_]
phosgene
(1)
[186][_]
thionyl chloride
(1)
[187][_]
phosphorus tribromide
(1)
[188][_]
phosphorus oxybromide
(1)
[189][_]
phosphorus pentachloride
(1)
[190][_]
trichloromethyl chloroformate
(1)
[191][_]
oxalyl chloride
(1)
[192][_]
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[193][_]
azolide
(1)
[194][_]
N,N'-thionyldiimidazole
(1)
[195][_]
N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline
(1)
[196][_]
2-chloropyridinium iodide
(1)
[197][_]
2-fluoropyridinium
(1)
[198][_]
iodide
(1)
[199][_]
methylene dichloride
(1)
[200][_]
dimethyl-acetamide
(1)
[201][_]
lutidine
(1)
[202][_]
collidine
(1)
[203][_]
habi
(1)
[204][_]
7-amino-3-acetamidomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid
(1)
[205][_]
-NHCO-
(1)
[206][_]
Methyl-1-butyronitrile
(1)
[207][_]
2-Methylbutyronitrile
(1)
[208][_]
Acrylonitrile
(1)
[209][_]
benzyl cyanide
(1)
[210][_]
2-Cyanofurane
(1)
[211][_]
Benzonitrile
(1)
[212][_]
2-Cyanothiophene
(1)
[213][_]
p-Tolunitrile
(1)
[214][_]
p-Anisonitrile
(1)
[215][_]
Hydroxybenzonitrile
(1)
[216][_]
phenyl-1,2,3-triazole
(1)
[217][_]
5-methyl-1,2,3,4-tetrazole
(1)
[218][_]
p-toluenesulfonic acid monohydrate
(1)
[219][_]
-CI
(1)
[220][_]
-CH=
(1)
[221][_]
CHF-
(1)
[222][_]
COO-
(1)
[223][_]
6 mp
(1)
[224][_]
-CFI
(1)
[225][_]
OR'
(1)
[226][_]
HOI
(1)
[227][_]
niea
(1)
[228][_]
3-methyl-1,2,4-triazole
(1)
[229][_]
3-acetamido-1,2,4-triazole
(1)
[230][_]
3-chloro-1,2,4-triazole
(1)
[231][_]
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazole
(1)
[232][_]
3-Ac
(1)
[233][_]
5,95-triazole
(1)
[234][_]
11 f
(1)
[235][_]
CHOT
(1)
[236][_]
4-carboxy-1,2,3-triazole
(1)
[237][_]
olan
(1)
[238][_]
20-Nitromethane
(1)
[239][_]
In-3
(1)
[240][_]
etox
(1)
[241][_]
thioformamide
(1)
[242][_]
-O
(1)
[243][_]
N-phenylthiourea
(1)
[244][_]
caboxylate
(1)
[245][_]
salicylaldehyde
(1)
[246][_]
isopropyl alcohol
(1)
[247][_]
CR
(1)
[248][_]
pivaloyloxymethyl
7-(2-hydroxy-benzylideneamino)-3z-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
methyl-5-cepheme-4-carboxylate
(1)
[249][_]
methyl-g
(1)
[250][_]
carbon tetrachloride
(1)
[251][_]
bis(trimethyl-silyl)acetamide
(1)
[252][_]
diphen
(1)
[253][_]
sodium nitrite
(1)
[254][_]
m-1de-N,N4-dimethylformamide
(1)
[255][_]
benzene ethyl-acetate
(1)
[256][_]
methyl 11A-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[257][_]
4-ca
(1)
[258][_]
methyl 13A-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[259][_]
4-bromo-3-oxo-2-methoxyiminobutyric acid
(1)
[260][_]
1-oxybenzo-triazole
(1)
[261][_]
3-chlorol
(1)
[262][_]
DMSC
(1)
[263][_]
ether isopropyliqUe
(1)
[264][_]
3-FL
(1)
[265][_]
RYIN
(1)
[266][_]
sodium carbonate
(1)
[267][_]
etamid
(1)
[268][_]
(syn)-hydroxyiminoacetamid
(1)
[269][_]
2-anilinothiazol
(1)
[270][_]
pivaloyloxymethyl iodide
(1)
[271][_]
silver
(1)
[272][_]
-CHOF
(1)
[273][_]
OOO
(1)
[274][_]
-CHO
(1)
[275][_]
RCOOR
(1)
[276][_]
NOR
(1)
[277][_]
Substituent
(253/ 474)
[278][_]
AMINO
(18)
[279][_]
carboxyl
(17)
[280][_]
methyl
(15)
[281][_]
7-amino
(15)
[282][_]
TRIAZOLyl
(13)
[283][_]
TETRAZOLyl
(13)
[284][_]
5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl
(11)
[285][_]
1,2,4-triazolyl
(11)
[286][_]
diphenylmethyl
(10)
[287][_]
ethyl
(9)
[288][_]
methylene
(8)
[289][_]
hydroxyl
(7)
[290][_]
3-chloro-1,2,4-triazolyl
(7)
[291][_]
phenyl
(6)
[292][_]
pivaloyloxymethyl
(6)
[293][_]
benzyl
(5)
[294][_]
3-chloro
(5)
[295][_]
indanyl
(4)
[296][_]
trityl
(4)
[297][_]
2-(1,2,3,4-tetrazolyl)
(4)
[298][_]
carbonyl
(4)
[299][_]
Diphenylmethyl-7-amino
(4)
[300][_]
isopropyl
(3)
[301][_]
n-butyl
(3)
[302][_]
furyl
(3)
[303][_]
thienyl
(3)
[304][_]
pyridyl
(3)
[305][_]
benzothienyl
(3)
[306][_]
nitro
(3)
[307][_]
phthalidyl
(3)
[308][_]
isopropoxycarbonyl
(3)
[309][_]
3-methyl
(3)
[310][_]
trifluoro
(3)
[311][_]
5-methyl
(3)
[312][_]
2,3,4-tetrazolyl
(3)
[313][_]
isobutyl
(2)
[314][_]
butyl
(2)
[315][_]
pentyl
(2)
[316][_]
acetyl
(2)
[317][_]
3-(4-pyrrolinyl)
(2)
[318][_]
oxo
(2)
[319][_]
oxycarbonyloxy
(2)
[320][_]
3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl
(2)
[321][_]
4-(phenylazo)-benzyloxycarbonyl
(2)
[322][_]
4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl
(2)
[323][_]
tert-butoxycarbonyl
(2)
[324][_]
diphenylmethoxycarbonyl
(2)
[325][_]
1-cyclopropylethoxycarbonyl
(2)
[326][_]
trifluoroacetyl
(2)
[327][_]
2-nitrophenylthio
(2)
[328][_]
2-propylidene
(2)
[329][_]
p-nitrobenzyl
(2)
[330][_]
2,4-triazolyl
(2)
[331][_]
3-methylthio
(2)
[332][_]
Ethyl-chloro
(2)
[333][_]
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(2)
[334][_]
n-propyl
(1)
[335][_]
hexyl
(1)
[336][_]
heptyl
(1)
[337][_]
octyl
(1)
[338][_]
dodecyl
(1)
[339][_]
propionyl
(1)
[340][_]
butyryl
(1)
[341][_]
benzoyl
(1)
[342][_]
naphthoyl
(1)
[343][_]
pentane-carbonyl
(1)
[344][_]
cyclohexane-carbonyl
(1)
[345][_]
furoyl
(1)
[346][_]
thenoyl
(1)
[347][_]
vinyl
(1)
[348][_]
allyl
(1)
[349][_]
isopropenyl
(1)
[350][_]
2-pentenyl
(1)
[351][_]
butenyl
(1)
[352][_]
ethynyl
(1)
[353][_]
2-propynyl
(1)
[354][_]
cyclopropyl
(1)
[355][_]
cyclobutyl
(1)
[356][_]
cyclopentyl
(1)
[357][_]
1,3-butadienyl
(1)
[358][_]
1,4-hexadienyl
(1)
[359][_]
cyclopentenyl
(1)
[360][_]
cyclohexenyl
(1)
[361][_]
cyclopentadienyl
(1)
[362][_]
cyclohexadienyl
(1)
[363][_]
naphthyl
(1)
[364][_]
phenethyl
(1)
[365][_]
4-methylbenzyl
(1)
[366][_]
naphthylmethyl
(1)
[367][_]
pyrrolyl
(1)
[368][_]
pyrazolyl
(1)
[369][_]
thiadiazolyl
(1)
[370][_]
oxadiazolyl
(1)
[371][_]
2-methyl
(1)
[372][_]
methylpiperidinyl
(1)
[373][_]
1-indanyl
(1)
[374][_]
2-indanyl
(1)
[375][_]
phthalimido
(1)
[376][_]
succinimido
(1)
[377][_]
pyrrolidino
(1)
[378][_]
piperidino
(1)
[379][_]
morpholino
(1)
[380][_]
thiomorpholino
(1)
[381][_]
piperazino
(1)
[382][_]
2,5-dimethylpyrrolidino
(1)
[383][_]
methylpiperidino
(1)
[384][_]
2,6-dimethylpiperidino-3-(2-methyl-4-pyrrolinyl)
(1)
[385][_]
tetrahydronaphthyl
(1)
[386][_]
cholesteryl
(1)
[387][_]
decyl
(1)
[388][_]
phthalidylidene
(1)
[389][_]
2-oxo
(1)
[390][_]
carboxy
(1)
[391][_]
propionyloxymethyl
(1)
[392][_]
p-chloro
(1)
[393][_]
1-pivaloylthio-ethyl
(1)
[394][_]
1-propoxycarbonyloxy
(1)
[395][_]
1-butyloxycarbonyloxy
(1)
[396][_]
2-(5-fluorophthalidylidene)-ethyl
(1)
[397][_]
2-(6-chlorophthalidylidene)-ethyl
(1)
[398][_]
2-(6-methoxyphthalidylidene)-ethyl
(1)
[399][_]
quinolylisoquinolyl
(1)
[400][_]
1,2,3,4-tetrazolyl
(1)
[401][_]
3-exo-methylene
(1)
[402][_]
1-(1,2,3-triazolyl)
(1)
[403][_]
2-(1,2,3-triazolyl)
(1)
[404][_]
1-(1,2,4-triazolyl)
(1)
[405][_]
2-(1,2,4-triazolyl)
(1)
[406][_]
4-(1,2,4-triazolyl)
(1)
[407][_]
1-(1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[408][_]
cyano
(1)
[409][_]
carbamoyl
(1)
[410][_]
sulfo
(1)
[411][_]
sulfamoyl
(1)
[412][_]
4-nitrobenzyloxycarbonyl
(1)
[413][_]
4-bromobenzyloxycarbonyl
(1)
[414][_]
4-methoxybenzyl-oxycarbonyl
(1)
[415][_]
1-dimethylpropoxycarbonyl
(1)
[416][_]
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl
(1)
[417][_]
2,2,2-tribromoethoxycarbonyl
(1)
[418][_]
3-quinolyloxycarbonyl
(1)
[419][_]
methoxymethyl
(1)
[420][_]
2,4-dinitrophenylthio
(1)
[421][_]
benzyloxycarbonyl
(1)
[422][_]
p-toluenesulfonyl
(1)
[423][_]
p-nitrobenzyloxycarbonyl
(1)
[424][_]
o-bromobenzyloxycarbonyl
(1)
[425][_]
o-nitrophenyl-sulfenyl
(1)
[426][_]
chloroacetyl
(1)
[427][_]
formyl
(1)
[428][_]
amyl
(1)
[429][_]
6-trioxybenzyloxycarbonyl
(1)
[430][_]
2-furyloxycarbonyl
(1)
[431][_]
1,1-dimethylpropoxycarbonyl
(1)
[432][_]
phthaloyl
(1)
[433][_]
succinyl
(1)
[434][_]
1-adamantyloxycarbonyl
(1)
[435][_]
8-quinolyloxycarbonyl
(1)
[436][_]
thio
(1)
[437][_]
2-hydroxybenzylidene
(1)
[438][_]
2-hydroxy-5-chlorobenzylidene
(1)
[439][_]
2-hydroxy-1-naphthylmethylene
(1)
[440][_]
3-hydroxy-4-pyridylmethylene
(1)
[441][_]
1-methoxy-carbonyl-2-propylidene
(1)
[442][_]
1-ethoxycarbonyl-2-propylidene
(1)
[443][_]
3-ethoxy-carbonyl-2-butylidene
(1)
[444][_]
1-acetyl-2-propylidene
(1)
[445][_]
2-propyliden
(1)
[446][_]
ethoxyphenyl
(1)
[447][_]
4-methoxyphenyl
(1)
[448][_]
2-ethoxycarbonylcyclohexylidene
(1)
[449][_]
2-ethoxycarbonylcyclopentylidene
(1)
[450][_]
2-acetylcyclohexylidene
(1)
[451][_]
3,3-dimethyl-5-oxocYclohexylidene
(1)
[452][_]
tert-butyl
(1)
[453][_]
p-methoxybenzyl
(1)
[454][_]
benzoylmethyl
(1)
[455][_]
p-nitrobenzoylmethyl
(1)
[456][_]
p-bromobenzoylmethyl
(1)
[457][_]
p-methanesulfonylbenzoylmethyl
(1)
[458][_]
phthalimidomethyl
(1)
[459][_]
trichloroethyl
(1)
[460][_]
1,1-dimethyl-2-propenyl
(1)
[461][_]
1,1-dimethylpropyl
(1)
[462][_]
1-cyclopropylethyl
(1)
[463][_]
methylsulfenyl-methyl
(1)
[464][_]
phenylthiomethyl
(1)
[465][_]
dimethylaminomethyl
(1)
[466][_]
bis(p-methoxy-phenyl)methyl
(1)
[467][_]
silyl
(1)
[468][_]
1,5-disulfo
(1)
[469][_]
carbamoyloxy
(1)
[470][_]
N-methyl
(1)
[471][_]
N-ethyl
(1)
[472][_]
N,N-dimethyl
(1)
[473][_]
N,N-diethyl
(1)
[474][_]
N-ethyl-N-methyl
(1)
[475][_]
phospho
(1)
[476][_]
prop-2-ynyl
(1)
[477][_]
cyanomethyl
(1)
[478][_]
diphenylmethyl-7-amino-3-acetamidO
(1)
[479][_]
2-Cyano
(1)
[480][_]
3-Cyano
(1)
[481][_]
diphenylmethyl-7-amino-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl
(1)
[482][_]
diphenylmethyl-7-amino-3-11-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(1)
[483][_]
Diphenylmethyl-7-amino-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[484][_]
1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[485][_]
diethyl
(1)
[486][_]
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl
(1)
[487][_]
1,2,3-triazolyl
(1)
[488][_]
Ethoxy
(1)
[489][_]
4-tetrazolyl
(1)
[490][_]
4-triazolyl
(1)
[491][_]
Ethyl-7-amino-3-Ethyl-7-amino
(1)
[492][_]
acetoxymethyl
(1)
[493][_]
1,2,4-triazo
(1)
[494][_]
7-(4-chloro-3-oxobutyramido)
(1)
[495][_]
(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[496][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-7,3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)m
ethyl
(1)
[497][_]
thiazol-4-yl
(1)
[498][_]
diphenylmethyl-7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetr
azolyl)methyl
(1)
[499][_]
diphenylmethyl-7-(4-bromo-3-oxobutyramido)
(1)
[500][_]
diphenylmethyl-7-12-(2-phenylaminothiazol-4-yl)
(1)
[501][_]
2-(2-phenylaminothiazol-4-yl)
(1)
[502][_]
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(1)
[503][_]
7-(2-hydroxybenzylideneamino)-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[504][_]
2-aminothiazol-4-yl
(1)
[505][_]
chloro-3-oxobutyramido
(1)
[506][_]
4-chloro-3-oxobutyramido
(1)
[507][_]
4-chloro-2-hydroxyimino
(1)
[508][_]
7-(14-chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)
(1)
[509][_]
4-triazo
(1)
[510][_]
7-(4-chloro-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido)
(1)
[511][_]
Phenyl-acetamido
(1)
[512][_]
3-chloro-1,2,14-triazolyl
(1)
[513][_]
bromo
(1)
[514][_]
3-oxobutyramido
(1)
[515][_]
trioxyimino
(1)
[516][_]
diphenyl
(1)
[517][_]
methyl-7-(3-oxobutyramido)
(1)
[518][_]
7-(3-oxobutyramido)
(1)
[519][_]
4-carboxy
(1)
[520][_]
diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)
(1)
[521][_]
(3-chloro-1,2,4-triazolyl)m-6-thiyl
(1)
[522][_]
2-hydroxyiminio-3-oxobutyramido
(1)
[523][_]
2-hydroxyimino
(1)
[524][_]
2-hydroxytetrazolyl
(1)
[525][_]
2-methoxyimino
(1)
[526][_]
diphenylmethyl-7-(4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)
(1)
[527][_]
2-(syn)-hydroxy
(1)
[528][_]
3-benzyl
(1)
[529][_]
2-(syn)-hydroxyl
(1)
[530][_]
(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl
(1)
[531][_]
Generic
(122/ 461)
[532][_]
salts
(60)
[533][_]
acids
(57)
[534][_]
ALKyl
(27)
[535][_]
HETEROcyclic
(21)
[536][_]
esters
(17)
[537][_]
carboxylate
(17)
[538][_]
ARyl
(16)
[539][_]
halogen
(13)
[540][_]
carboxylic acids
(12)
[541][_]
ACYLAMINO
(10)
[542][_]
alkoxy
(9)
[543][_]
acyl
(8)
[544][_]
heterocycle
(7)
[545][_]
cycloalkyl
(7)
[546][_]
aliphatic
(7)
[547][_]
anhydrides
(7)
[548][_]
nitrile
(7)
[549][_]
aromatic hydrocarbon
(6)
[550][_]
cephem
(6)
[551][_]
alkenyl
(5)
[552][_]
aromatic heterocyclic
(5)
[553][_]
acyloxy
(4)
[554][_]
aralkyl
(4)
[555][_]
ethers
(4)
[556][_]
alkylthio
(3)
[557][_]
cycloalkenyl
(3)
[558][_]
alicyclic
(3)
[559][_]
sulfonic acids
(3)
[560][_]
amides
(3)
[561][_]
triazoles
(3)
[562][_]
tetrazoles
(3)
[563][_]
alkynyl
(2)
[564][_]
alkadienyl
(2)
[565][_]
cycloalkadienyl
(2)
[566][_]
alkoxycarbonyl
(2)
[567][_]
alkyl-amino
(2)
[568][_]
aralkyloxy
(2)
[569][_]
alkylanilino
(2)
[570][_]
phthalidylidene-alkyl
(2)
[571][_]
oxime
(2)
[572][_]
organic acids
(2)
[573][_]
Lewis acids
(2)
[574][_]
amines
(2)
[575][_]
trifluoride
(2)
[576][_]
carboalkoxy
(1)
[577][_]
alkylsulfinyl
(1)
[578][_]
alkylsulfonyl
(1)
[579][_]
5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(1)
[580][_]
N-alkyl
(1)
[581][_]
dialkylamino
(1)
[582][_]
acylthio
(1)
[583][_]
alkoxycarbonylamino
(1)
[584][_]
alkenyloxy
(1)
[585][_]
aryloxy
(1)
[586][_]
alkoxycarbonyloxy
(1)
[587][_]
alkenylcarbonyloxy
(1)
[588][_]
aryl-oxycarbonyloXy
(1)
[589][_]
aralkyloxycarbonyloxY
(1)
[590][_]
cycloalkyl-alkyl
(1)
[591][_]
alkylene
(1)
[592][_]
enones
(1)
[593][_]
5-alkyl
(1)
[594][_]
acyloxyalkyl
(1)
[595][_]
acylthioalkyl
(1)
[596][_]
heterocycloalkyl
(1)
[597][_]
dialkylanilino
(1)
[598][_]
acylalkyl
(1)
[599][_]
aminoalkyl
(1)
[600][_]
N-alkylaminoalkyl
(1)
[601][_]
N,N-dialkylaminoalkyl
(1)
[602][_]
hydroxyalkyl
(1)
[603][_]
hydroxy-iminoalkyl
(1)
[604][_]
alkoxyalkyl
(1)
[605][_]
carboxyalkyl
(1)
[606][_]
alkoxycarbonylalkyl
(1)
[607][_]
aralkoxycarbonylalkyl
(1)
[608][_]
sulfoalkyl
(1)
[609][_]
sulfamoylalkyl
(1)
[610][_]
carbamoylalkyl
(1)
[611][_]
carbamoylalkenyl
(1)
[612][_]
N-hydroxycarbamoylalkyl
(1)
[613][_]
hydrochloric acids
(1)
[614][_]
oxalic acids
(1)
[615][_]
methanesulfonic acids
(1)
[616][_]
alkali metals
(1)
[617][_]
metals
(1)
[618][_]
alkaline earth metal
(1)
[619][_]
ammonium salts
(1)
[620][_]
cyclopentane-acetic acids
(1)
[621][_]
N-aryl-amide
(1)
[622][_]
N,N-dialkyl
(1)
[623][_]
hydrates
(1)
[624][_]
sulfuric acids
(1)
[625][_]
dialkyl ethers
(1)
[626][_]
aliphatic acid
(1)
[627][_]
nitroalkanes
(1)
[628][_]
ketones
(1)
[629][_]
sulfolanes
(1)
[630][_]
lactam
(1)
[631][_]
acid anhydride
(1)
[632][_]
halides
(1)
[633][_]
monoalkyl carbonates
(1)
[634][_]
alkanoic acids
(1)
[635][_]
N-acylsaccharine
(1)
[636][_]
N-acylimidazole
(1)
[637][_]
N-acylsulfonamide
(1)
[638][_]
N-acylbenzoylamide
(1)
[639][_]
N,N'-dicyclohexyl-N-acylurea
(1)
[640][_]
carbodiimides
(1)
[641][_]
alkoxy-acetylene
(1)
[642][_]
2-halogenopyridinium
(1)
[643][_]
hydrocarbons
(1)
[644][_]
carbonates
(1)
[645][_]
bicarbonates
(1)
[646][_]
acetates
(1)
[647][_]
monohydrate
(1)
[648][_]
2-CyanothiopheneS
(1)
[649][_]
63-cephem
(1)
[650][_]
benzhydryl-ester
(1)
[651][_]
oxide
(1)
[652][_]
tetrachloride
(1)
[653][_]
N,N-dimethylamylindans
(1)
[654][_]
Physical
(186/ 384)
[655][_]
5 Hz
(46)
[656][_]
8 Hz
(17)
[657][_]
16 Hz
(15)
[658][_]
6 Hz
(12)
[659][_]
30 minutes
(9)
[660][_]
2 N
(9)
[661][_]
5 ml
(8)
[662][_]
1 l
(7)
[663][_]
3 l
(7)
[664][_]
50 ml
(7)
[665][_]
7 Hz
(7)
[666][_]
30 ml
(6)
[667][_]
20 ml
(6)
[668][_]
100 ml
(5)
[669][_]
2,72 g
(4)
[670][_]
15 ml
(4)
[671][_]
28 percent
(4)
[672][_]
15 Hz
(4)
[673][_]
4 l
(3)
[674][_]
de 30 ml
(3)
[675][_]
1 N
(3)
[676][_]
1 g
(3)
[677][_]
4 N
(3)
[678][_]
de 150 ml
(3)
[679][_]
1 sec
(3)
[680][_]
1 s
(3)
[681][_]
2 Ci
(3)
[682][_]
de 1 mole
(2)
[683][_]
de 20 ml
(2)
[684][_]
1,76 g
(2)
[685][_]
de 10 ml
(2)
[686][_]
3 N
(2)
[687][_]
7 N
(2)
[688][_]
9 l
(2)
[689][_]
1-4 N
(2)
[690][_]
1 J
(2)
[691][_]
1 percent
(2)
[692][_]
2 Hz
(2)
[693][_]
de 4 g
(2)
[694][_]
60 ml
(2)
[695][_]
59 ml
(2)
[696][_]
de 100 ml
(2)
[697][_]
de 1 g
(2)
[698][_]
6 g
(2)
[699][_]
600 ml
(2)
[700][_]
2,96 g
(2)
[701][_]
1 V
(2)
[702][_]
de 200 ml
(2)
[703][_]
2 W
(1)
[704][_]
7 l
(1)
[705][_]
100 percent
(1)
[706][_]
de 2-10 moles
(1)
[707][_]
0-5,0 moles
(1)
[708][_]
de 10 minutes
(1)
[709][_]
2,71 g
(1)
[710][_]
de 1,90 g
(1)
[711][_]
4 g
(1)
[712][_]
2,84 g
(1)
[713][_]
de 65 percent
(1)
[714][_]
3 V
(1)
[715][_]
0 N
(1)
[716][_]
13 ml
(1)
[717][_]
2 g
(1)
[718][_]
18 ml
(1)
[719][_]
1,13 g
(1)
[720][_]
4,6 g
(1)
[721][_]
15 minutes
(1)
[722][_]
0,79 g
(1)
[723][_]
14 g
(1)
[724][_]
10 K
(1)
[725][_]
de 0,5 ml
(1)
[726][_]
de 5,0 ml
(1)
[727][_]
0,462 g
(1)
[728][_]
0,26 g
(1)
[729][_]
de 0,462 g
(1)
[730][_]
0,25 g
(1)
[731][_]
19 ml
(1)
[732][_]
7,1 g
(1)
[733][_]
0,75 g
(1)
[734][_]
2,5 g
(1)
[735][_]
85 N
(1)
[736][_]
25 s
(1)
[737][_]
1800 percent
(1)
[738][_]
409 L
(1)
[739][_]
11 percent
(1)
[740][_]
2 s
(1)
[741][_]
90 g
(1)
[742][_]
-14 -4 N
(1)
[743][_]
110 d
(1)
[744][_]
2,4 N
(1)
[745][_]
2152 N
(1)
[746][_]
216 N
(1)
[747][_]
1-1 N
(1)
[748][_]
5,00 N (decomp)
(1)
[749][_]
5-1 m
(1)
[750][_]
1 d
(1)
[751][_]
7 J
(1)
[752][_]
2,4 l
(1)
[753][_]
de 0,46 g
(1)
[754][_]
de 0,55 g
(1)
[755][_]
10 m
(1)
[756][_]
de 1,48 g
(1)
[757][_]
2,12 g
(1)
[758][_]
1,85 g
(1)
[759][_]
de 89,4 percent
(1)
[760][_]
0,82 g
(1)
[761][_]
0,167 g
(1)
[762][_]
0,77 g
(1)
[763][_]
88,3 percent
(1)
[764][_]
6,10 N
(1)
[765][_]
1660 l
(1)
[766][_]
de 1,92 g
(1)
[767][_]
12 ml
(1)
[768][_]
de 1,26 g
(1)
[769][_]
de 4,62 g
(1)
[770][_]
5,92 g
(1)
[771][_]
de 94,7 percent
(1)
[772][_]
6,52 g
(1)
[773][_]
1,67 g
(1)
[774][_]
5,9 g
(1)
[775][_]
de 2,96 g
(1)
[776][_]
0,96 g
(1)
[777][_]
de 2,42 g
(1)
[778][_]
20 minutes
(1)
[779][_]
150 ml
(1)
[780][_]
2,73 g
(1)
[781][_]
de 53,1 percent
(1)
[782][_]
de 50 ml
(1)
[783][_]
de 25 ml
(1)
[784][_]
5,14 g
(1)
[785][_]
3,67 g
(1)
[786][_]
0,85 g
(1)
[787][_]
9 ml
(1)
[788][_]
de 4,47 g
(1)
[789][_]
3 s
(1)
[790][_]
de 2,43 g
(1)
[791][_]
de 0,76 g
(1)
[792][_]
4,4 g
(1)
[793][_]
75,0 percent
(1)
[794][_]
25 ml
(1)
[795][_]
2,2 g
(1)
[796][_]
de 9,63 g
(1)
[797][_]
10,7 g
(1)
[798][_]
de 89,2 percent
(1)
[799][_]
5,2-4 g
(1)
[800][_]
7,24 l
(1)
[801][_]
6,29 g
(1)
[802][_]
2,1 g
(1)
[803][_]
2,7 g
(1)
[804][_]
42 percent
(1)
[805][_]
de 600 ml
(1)
[806][_]
de 800 ml
(1)
[807][_]
38 percent
(1)
[808][_]
6,65 g
(1)
[809][_]
5,71 g
(1)
[810][_]
de 93,2 percent
(1)
[811][_]
2,0 g
(1)
[812][_]
4,62 g
(1)
[813][_]
5 percent
(1)
[814][_]
3,65 g
(1)
[815][_]
de 54,6 percent
(1)
[816][_]
2,02 g
(1)
[817][_]
1,7 g
(1)
[818][_]
3,3 g
(1)
[819][_]
de 60,4 percent
(1)
[820][_]
2,31 M
(1)
[821][_]
de 108-110 o C (decomp)
(1)
[822][_]
35 ml
(1)
[823][_]
6,54 g
(1)
[824][_]
de 500 ml
(1)
[825][_]
500 ml
(1)
[826][_]
3,2 g
(1)
[827][_]
de 50,7 percent
(1)
[828][_]
6 m
(1)
[829][_]
de 32 ml
(1)
[830][_]
5,33 g
(1)
[831][_]
2-6,6 s
(1)
[832][_]
1,1 g
(1)
[833][_]
de 2,7 g
(1)
[834][_]
de 250 ml
(1)
[835][_]
de 60,9 percent
(1)
[836][_]
13 N
(1)
[837][_]
5 d
(1)
[838][_]
1735 M
(1)
[839][_]
1,00 J
(1)
[840][_]
51 Hz
(1)
[841][_]
Gene Or Protein
(45/ 92)
[842][_]
ETRE
(30)
[843][_]
Grou
(4)
[844][_]
Yle
(3)
[845][_]
Tns
(3)
[846][_]
DANS
(2)
[847][_]
Hyl
(2)
[848][_]
Ril
(2)
[849][_]
Sul
(2)
[850][_]
Xyl
(2)
[851][_]
Eac
(2)
[852][_]
Sulf
(2)
[853][_]
LCH
(2)
[854][_]
Omp
(2)
[855][_]
Cmn
(2)
[856][_]
HCH
(2)
[857][_]
LEURS
(1)
[858][_]
Ccoo
(1)
[859][_]
Halo Gene
(1)
[860][_]
Cya
(1)
[861][_]
Lic
(1)
[862][_]
Ae 1
(1)
[863][_]
Acet
(1)
[864][_]
Oml
(1)
[865][_]
Est A
(1)
[866][_]
Nii
(1)
[867][_]
Lio
(1)
[868][_]
OTU
(1)
[869][_]
Lvl
(1)
[870][_]
HO-1
(1)
[871][_]
Ifi
(1)
[872][_]
PPIII
(1)
[873][_]
Oro
(1)
[874][_]
Tir
(1)
[875][_]
Rne
(1)
[876][_]
Ac 4
(1)
[877][_]
Sepa
(1)
[878][_]
CEH
(1)
[879][_]
Cl 2
(1)
[880][_]
Renr
(1)
[881][_]
Ml-4
(1)
[882][_]
Hyi
(1)
[883][_]
Ddi
(1)
[884][_]
Cpta
(1)
[885][_]
Tafi
(1)
[886][_]
Wdd
(1)
[887][_]
Organism
(4/ 4)
[888][_]
hydra
(1)
[889][_]
COw
(1)
[890][_]
mule
(1)
[891][_]
dais
(1)
[892][_]
Chemical Role
(3/ 4)
[893][_]
BACTERICIDES
(2)
[894][_]
reactants
(1)
[895][_]
refrigerant
(1)
[896][_]
Company Reg No.
(2/ 2)
[897][_]
ci 185
(1)
[898][_]
El 114
(1)
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Polymer
(1/ 1)
[900][_]
Polyphosphoric Acid
(1)
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Disease
(1/ 1)
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Tic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511377A1
Family ID 33501948
Probable Assignee Toyama Chemical Co Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES CEPHALOSPORINES, ET LEURS salts
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVELLES CEPHALOSPORINES DONT LE GROUPE EXOMETHYLENE EN POSITION 3 DU
CYCLE CEPHEME PORTE UN GROUPE, SUBSTITUE OU NON, ARyl, ACYLAMINO,
HETEROcyclic AROMATIQUE, TRIAZOLyl OU TETRAZOLyl, LEDIT GROUPE
HETEROcyclic AROMATIQUE ETANT LIE PAR UNE LIAISON carbon-carbon ET
LEDIT GROUPE TRIAZOLyl OU TETRAZOLyl ETANT LIE PAR UNE LIAISON
carbon-nitrogen ET DONT LE GROUPE AMINO EN POSITION 7 PORTE LE GROUPE
SUIVANT:RCHCO-A-CO-DANS LEQUEL R REPRESENTE UN ATOME D'halogen; ET A
REPRESENTE UN GROUPE DE FORMULE -CH- OU UN GROUPE DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE ALKyl ET LA LIAISON
SIGNIFIE QUE LE COMPOSE PEUT ETRE UN ISOMERE SYN OU ANTI OU UN MELANGE
DES DEUX.
UTILISATION COMME PRODUITS INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE
CEPHALOSPORINES DOUEES DE PROPRIETES BACTERICIDES, STABLES A L'ACTION
DE B-LACTAMASE PRODUITE PAR LES BACTERIES, PEU TOXIQUES,
ADMINISTRABLES AUSSI BIEN PAR VOIE ORALE QUE PAR VOIE PARENTERALE.
Description
_________________________________________________________________
I 13??
La presente invention concerne de nouvelles cephalosporines
representees sur la formule suivante (I), ainsi que leurs salts: B q 3
c, LOS Aco NR and #x003C;cos Pl A -CONH L N 2 W 1 e e NC 02 R 2 (I)
COOR 1 dans laquelle RI represente un atome d'hydrogen ou un groupe
protecteur de carboxyde, R 2 represente un groupe, substitue ou non,
aryl, acylamino, heterocycle aromatique, triazolyl ou tetrazolyl,
ledit groupe heterocycle automatique etant rattache au groupe
exomethylene en position 3 du cycle cepheme par une liaison
carbon-carbon, et ledit groupe triazolyl ou tetrazolyl etant rattache
au groupe exomethylene en position 3 du cicle cepheme par une liaison
carbon-nitrogen; R 3 represente un atome d'halogen; A represente un
groupe selon la formule -CHI- ou un groupe - la formule:
4 OR dans laquelle R represente un atome d'hydrog;ne ou un groupe
alkyl et le trait rv represente des isomeres syn ou anti ou leur
melange; et B repre- sente un atome d'hydrogen ou un groupe alkoxy
inferieur.
L'invention a pour objet de nouveaux composes de formule (I) et leurs
salts qui conviennent comme intermediaires da synthese de
cephalospcrines doues de proprietes bactericides, presentant une
exceliente activite a l'egard de bacteries gram-positives et
gram-negatives, stables a l'action de la, f-lactamase produits par las
bacteries, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que
par voie parenterale et donnrmant d'excellents resultats en
therapeutiques humaine et animale.
Les auteurs de la presente invention ont trouve que les nouveaux
composes representes par la formule (II) et leurs salts possedent les
proprietes mention- nees ci-dessus et des excellents effets
therapeutiques.
(Demande de brevet francais n* 81 18156) ccoo)
A-CONNXR dans laquelle Rl, R 2, A et B correspondent aux memes
substituants que cidessus et R 5 represente un atome d'hydrogen ou un
groupe amino, eventuellement protege ou substitue.
Ainsi, les composes representes par la formule (I) selon l'invention
sont particulierement utiles comme intermediaires pour la preparation
des composes de formule (II) et de leurs salts.
Selon la terminologie employee, le terme "alkyl" designe des chaines
droites ou ramifiees de I a 14 atomes de carbon, par exemple methyl,
ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, butyl secondaire ou
tertiaire, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl et analogues; le
terme "alkoxy" designe -0 alkyl dont le groupe alkyl a les
significations ci-dessus; le terme "alkyl inferieur" signifie des
chaines droites ou ramifiees de C 1 a C 5, par exemple methyl, ethyl,
npropyle, isopropyl, n-butyl, isobutyl, butyl secondaire ou tertiaire,
pentyl et analogues; le terme "alkoxyinfe- rieur" signifie -0 alkyl
inferieur dont le groupe alkyl est defini comme ci-dessus; le terme
acyl comprend des acyles de C 1 a C 12, par exemple acetyl, propionyl,
butyryl, benzoyl, naphthoyl, pentane-carbonyl, cyclohexane-carbonyl,
furoyl, thenoyl et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0 acyl dont
le groupe acyl est defini comme ci-dessus; le terme "alkylthio"
signifie -S alkyl dont le grou- pe alkyl est defini comme ci-dessus;
le terme alkenyl comprend des alkenyles de C 2 a CIO, par exemple
vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl et analogues; le terme
"alkynyl" comprend des alkynyles de C 2 a C 1, par exemple
2 10 ' ethynyl, 2-propynyl et analogues; le terme "cycloalkyl"
comprend des cycloalkyl- les de C a C par exemple cyclopropyl,
cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexJe, Zycloheptyle et analogues; le
terme "alkadienyl" com- prend des alkadienyles en C -C 0, par exemple,
1,3-butadienyl, 1,4-hexadienyl et analogues; Me terme cycloalkenyl
comprend des cyclo- a Jkenyle en C -C, par exemple, cyclopentenyl,
cyclohexenyl et ana- logues; le t 2 rml cycloalkadienyl comprend des
cycloalkadienyles en C C, par eyemple cyclopentadienyl,
cyclohexadienyl et analogues; 1 l t Zrme "aryl" designe, par exemple,
phenyl, naphthyl, indanyl et a.::ogues; le terme "aralkyl" comprend
des ar-alkyles in Tferieurs, par exemple benzyl, phenethyl,
4-methylbenzyl, naphthylmethyl et ana- logues; le terme "groupe
heterocyclic" comprend des groupes ayant au moins un heteroatome
choisi dans le groupe comprenant oxygen, nitrogen et sulfur, par
exemple furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolylethia-
zolye,isothiazole, oxazoyle,isoxazo Vle,thiadiazolyl, oxadiazolyl,
thiatniazo le- oxatrlazoff e, riazoyle,tetrazoyle pyridyl,
3-(2-methyl-4-pyrroliryle),
3-(4-pyrrolinyl),-(methylpiperidinylquinoyle,phenazinrie,1,3-
251137-t benzodioxolanylebenzofuryle, benzothienyl,
benzoxazolylebenzo- thiazolyle,coumarin*,et analogues; le terme
"heterocycle-alkyl" designe un groupe contenant un groupe heterocycle
comme defini ci- dessus et un groupe alkyl comme defini ci-dessus; le
terme "halo gene" comprend les atomes de fluorine, chlorine, bromine
et iodine.
Dans les formules representees ci-dessus, R est un atome d'hydro- gene
ou un groupe protecteur de carboxyl Ces derniers groupes, qui sont
utilises habituellement dans les domaines de la penicil- line et de la
cephalosporine, sont disponibles et ile comprennent des groupes
formant esters, qui peuvent etre elimines par reduction catalytique,
par reduction chimique ou autres traitements sous con- ditions
moderees, des groupes formant esters, qui peuvent etre aise- ment
elimines par les organismes vivants et autres groupes formant esters
qui peuvent etre elimines par traitement a l'water ou a l'al- cool,
tels que groupes organiques contenant le silicon, le phos- phore,
l'tin ou analogues.
Les exemples typiques de groupes protecteux de carboxyl sont les
suivants: (a) groupes
alkyl
(b) groupes alkyl inferieurs substitues, au moins l'un des substi-
tuants -etant halogen, nitro, carboalkoxy, acyl, alkoxy, oxo, cya- no,
cycloalkyl, aryl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl,
alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl,
furyl, pyridyle,,-imidazo 13 e,phthalimido, succinimido, acetidin O,
aziridino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino,
pyrroyle,pyrazolyl-thiazol Yle isothiazolYleoxazo Yle,isoxa-
zolyle,thiadiazolyle,oxadiazolyle,thiatriazoyle,oxatriazolyle,triazoly
l, tetrazo Vle,pyridyl, quino)yle,phenazinylqbenzofuryle,
benzothienyl, benzoxazolyle,benzothiazolyle,coumarin1 percent N-alkyl
inferieur-piperazino, 2,5-dimethylpyrrolidino)
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylek- methylpiperidino,
2,6-dimethylpiperidino-3-(2-methyl-4-pyrrolinyl),
3-(4-pyrrolinyl), N(methylpiperidinylet,13-benzodioxolanyle,
alkyl-amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio,
dialkylaminocar- bonyle, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy,
aralkyloxy, ali- cycloxy, heterocycloxy, alkoxycarbonyloxy,
alkenylcarbonyloxy, aryl-oxycarbonyloXy, aralkyloxycarbonyloxY,
alicyclo-oxycarbonyloxy,hetero- cyclo-oxycarbonyloxy,
alkenyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxy- carbonyle,
alicyclo-oxycarbonyle, heterocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et
alkylanilino substitue par halogen, alkyle inferieur ou alkoxy
inferieur.
(c) groupes cycloalkyl, groupes cycloalkyl-alkyl (inf)-substitues, ou
groupes l 2,2-di(alkyl inferieur)-1,3-dioxolan-4-ylel methyl. (d)
groupes alkenyl (e) groupes
alkynyl
(f) groupes phenyl ou phenyl substitues, au moins l'un des substi-
tuants etant choisi dans le groupe illustre sous (b), ou un groupe
aryl repondant a la formule: dans laquelle X represente -CH=CH-O-,
-CH=CH-S-, CH 2 CH 25-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, ou
-CO-CO-CH=CH-, ou leurs derives substitues, les substituants etant
choisis parmi ceux enonces sous (b), ou repondant a la formule: r 1 U
dans laquelle Y est un groupe alkylene inferieur, tel que -(CH 2)3-
_ 23 et -(CH 2)4-, ou leurs derives substitues, les substituants etant
choisis parmi ceux enonces sous (b).
(g) groupes aralkyl, qui peuvent etre substitues et dont un
substituant au moins est choisi dans le groupe enonce en (b) (h)
groupes heterocyclics, eventuellement substitues, un au moins des
substituants etant choisi parmi ceux enones en (b)
(i) groupes indanyl ou phthalidyl alicyclic,ou leurs derives subs-
titues, le substituant etant halogen ou methyl; groupes
tetrahydronaphthyl alicycliques ou leurs derives substitues, le
substi- tuant etant halogen ou methyl; groupe trityl, cholesteryl ou
bicyclol 4,4,03-
decyl
(j) groupe phthalidylidene alicyclic-alkyl inferieur ou leurs derives
substitues, le substituant etant haiogene ou alkoxy inferieur.
Les groupes protecteurs de carboxyl enumeres ci-dessus sont cites a
titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux
cites dans les brevets americains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018,
dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105.
Parmi eux on choisira de preference ceux oui s'eliminent aisement dans
les organismes vivanlts, tels que 5-alkyl inferieur-2-oxo-
1,3-dioxol-4 yle, les groupes acyloxyalkyl, acylthioalkyl, phthalidyl,
indanyl, phenyl, des groupes substitues ou non de
phthalidylidene-alkyl inferieur ou des groupes repondant aux formules:
-CH(CH 2OR 6 CHOCOOP 6 et -CH(CH) 000 R 6 R 8 dans lesquelles R
represente une chaine droite ou r'amifiet, sub- stituee ou no:a,
d'alkyl, d'alkeny 1 t, d'aryl, d'aralxcyle, alicyc- lic ou
heterocyclic, R 7 represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl, R
8 represente un atome d'hydrogen ou d'halogen ou un groupe alkyl,
cycloalkyl, aryl ou heterocyclic, substituee ou non, ou -(CH 2)n-c
Oc)R, F etant de fini comme ci-dessus et n etant O, i ou 2 et in etant
0, 1 ou 2 Ces groupes protecteurs de carboxy-le comprennent en
particulier les groupes 5-,alkyl ineiu x-13 doo ltel qu* -2
oxo-1,3-dioxol-4 yle et analogues; des groures acylozyalkyle tels que
acetoxymtypiaolxmethyle, propionyloxymethyl, buty- ryloxyr ethyl,
-is-obutytrvloxvminethyle 7, valeryloxyiset-hyl, lacetoxy ethyl,
l-alcezox'-nnropyle 1 pviyox-tye -rviyoy n-propylt et an;dm E groupes
acylthioalkcyl* tels que ace- tylthicrehlpvlolhoeI Yembnolhoethyle,
p-chloro- benzyltiomhyl, lactyltic-thye,1-pivaloylthio-ethyl,
1-btnzoylthie-A-th y-1, 1 (icicbnoulio-t Yeet a-nalogues des groupes
aloyielhl tc El Que aeitlho Dcymethyle, e-thaxymethylm_,
propoxym-e_thy 1 e, is-c;jr Dpoxymeth Y Ic, utixy 4 hl et analogues
des groupes alkoxycarbony 71 ox-v- rofeth 7 le Lefs que
rniethor,,,vcarboryl-oxymnethyle, ethoxycarbonyloxymethyle, propc x
Ycarbonylox-V 7 mi-hy 1 p, isopropoxycarbonyl- oxymethyle,
n-butyloxvcarbonyloxvtmdthyle, tert butyloxycarboonyloxymethyle,
1-methoxycarbonyloxlv-ethyle, 1-ethoxycarbouyloxy-6thyle, i
1-propoxycarbonyloxy-ethyle, 1-isopropoxvcarbonyloxyethyle,
1-butyloxycarbonyloxy-ethyle et analogues; des groupes
alkozycarbonylalkyle It.ae 1 e que metlhoxycarbony 12 ethyl,
fthoxycarbonylmethyle et analogues:des groupes phthalidyl, indanyl,
phenyl et des grou- pes phthalidylidene-alkyl tels que
2-(phtalidyllid,_ne)4thyle, 2-(5-fluorophthalidylidene)-ethyl,
2-(6-chlorophthalidylidene)-ethyl,
2-(6-methoxyphthalidylidene)-ethyl et analogues.
R represente un groupe, substitue ou non, aryl, acylamino, heterocycle
aromatique, triazolyleou tetrazoyle,ledit groupe heterocyclic
aromatique etant rattache au groupe -exomethyle en position 3 du cycle
cephe- me par une liaison carbon-carbon et ledit groupe triazolyl ou
tetrazolyl etant rattache au groupe -exomethylene en position 3 du
cycle cepheme par une liaison carbon-nitrogen Le groupe acylamino est
represente par la formule R 9 CONH-,dans laquelle R 9 est par exemple
un groupe alkyl, alkenyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl,
cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, heterocyclic ou heterocycloalkyl Le
groupe heterocyclic aromatique comprend, par exemple, furyl, thienyl,
pyridyl, benzofuryle, benzothienyl, quinolylisoquinolyl et analogues
Le groupe triazolye ou tetrazolyl comprend
1,2,3-triazolylel,2,4-triazolyleet 1,2,3,4-tetrazolyl.
Puisque ces groupes triazolyl et tetrazolyl possedent des isomeres,
n'importe quel atome d'nitrogen present dans le cycle peut etre
rattache au 3-exo-methylene La presente invention les comprend tous
Des exemples spe- cifiques sont 1-(1,2,3-triazolyl),
2-(1,2,3-triazolyl), 1-(1,2,4-triazolyl), 2-(1,2,4-triazolyl),
4-(1,2,4-triazolyl), 1-(1,2,3,4-tetrazolyl) et 2-(1,2,3,4-tetrazolyl).
En outre, les groupes aryl, acylamino, heterocycles aromatiques,
triazolyles et tetrazolyles representes par R 2 peuvent etre sub-
stitues par au moins un substituant tel que halogen, alkyl, aral-
kyle, aryl, alkenyl, hydroxyl, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano,
amino, alkylamino, dialkylanilino, acylamino, acyl, acyloxy,
acylalkyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, aminoalkyl,
N-alkylaminoalkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl,
hydroxy-iminoalkyl, alkoxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl,
aralkoxycarbonylalkyl, sulfoalkyl, sulfo, sulfamoylalkyl, sulfamoyl,
carbamoylalkyl, carbamoylalkenyl, N-hydroxycarbamoylalkyl, et
analogues Parmi ces substituants, hydroxyl, amino et carboxyl peuvent
etre proteges par un groupe approprie utilise a cette fin
habituellement On peut utiliser pour proteger le groupe hydroxyl, tous
les groupes connus a cettefrn, canprenanten particulierceux qui
caromelegroupe acyl E s'eliminent facilement, p ex benzyloxyzarbonyle,
4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl,
4-methoxybenzyl-oxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-(phenylazo)-benzyloxycarbonyl,
4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1
1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl,
diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl,
2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyle,l-adanmantylox Y-
carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 3-quinolyloxycarbonyl, acetyl,
trifluoroacetyl et analogues, ainsi que benzyl, trityl, methoxymethyl,
2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio et ana- logues. En tant que
groupes protegeant le groupe amin 0, on peut utiliser tous les groupes
connus pour cet usage, en particulier les grou- pes acyl s'eliminant
facilement tels que tz-ichloroethoxycarbonyle,
tribtomoethoxycarbonyle, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl,
p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl,
o-nitrophenyl-sulfenyl, (mono-,di ou tri-)chloroacetyl,
trifluOroacetyl, formyl, ter, amyl Ioxycarbony 1 e,
tertbutoxycarbonyl, p- m 6-trioxybenzyloxycarbonyl,
3,4-di-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)benzyl-oxycarbonyl,
4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
pyridine-1-oxyde-2-yl-mnethoxy- carbonyl, 2-furyloxycarbonyl,
diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl,
isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxy-carbonyl, phthaloyl, succinyl,
1-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, et analogues, ainsi que
des groupes qui s'eliminent
4.acl Iierz tels que trityl", 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitronohenyl-
thio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene,
2-hydroxy-1-naphthylmethylene, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene,
1-methoxy-carbonyl-2-propylidene, 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene,
3-ethoxy-carbonyl-2-butylidene, 1-acetyl-2-propylidene,
1-beazoyl-2-propyliden and,1-f
N-f-2-m'ethoxyphenyl)carbamoyll-2-propylidene,
1-/N-(4-methoxyphenyl)carbamoyll-2-propylidene,
2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene,
2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl-5-oxocYclohexylidene *et
analogues, ainsi que d'autres groupes pour la protection du groupe
amino tels que di ou tri alkylsilyles et analogues Comme groupe de
protection du groupe carboxyl, on peut utiliser tous les groupes
conventionineisutilisesacette fin, tels que ruthy Ie, ethyl,
n-pr'opyle, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, benzyl, diphenylmethyl,
trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acet Ylmethyle,
p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl,
p-methanesulfonylbenzoylmethyl, phthalimidomethyl, trichloroethyl,
1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,1-dimethylpropyl, ace'toxymathyle,
mropiionyloxym,4,thylc, pivaloyloxymethyl, 3-methyl
-3-butinyle, succinif 12 idompthy-1 e, 1-cyclopropylethyl,
methylsulfenyl-methyl, phenylthiomethyl, dimethylaminomethyl,
quinoline-l- oxyde-2-yl-methyl, pyridine-l-oxyde-2-yl-methyl,
bis(p-methoxy-phenyl)methyl et analogues; des composes non-metalliques
comme titanium tetrachloride;et des composes de silyl tels que
di-methylchlorosilane cite dans la demande japonaise publiee Kokai n 7
073/7 l et dans la demande neerlandaise publiee n 71 05259.
A represente -CH ou -C-
2 t
01 o R est un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl.
L'oxime dans laquelle A represente -C- U N
4
OR comprend aussi ses isomeres syn et anti, ainsi que leurs melanges.
Parmi les salts du compose represente par la formule (I), on peut
mentionner les salts basiques ou acidsconnus dans le domaine de la
penicillin et de la cephalosporine, comprenr ant en particulier les
salts des acidsmineraux tels que hydrochloric acids, nitrique,
sulfurique et analogues; des carboxylic acidssalts organiques tels que
d'oxalic acids, succinique, formique, trichloroacetique,
trifluoroacetique et analogues; des sulfonic acidssalts tels - que
d'methanesulfonic acids, ethanesulfonique, benzenesulfonique,
toluene-2-sulfonique, toluene-4-sulfonique, mesitylenesulfonique,
(2,4,6trimethylbenzenesulfonique), naphthalene-l-sulfonique,
naphthalene-2-sulfonique, phenylmethanesulfonique, benzene-l,3-
disulfonique, toluene-3,5-disulfonique, naphthalene-1,5-disulfo-
nique, naphthalene-2,6-disulfonique, naphthalene-2,7-disulfonique,
benzene-l,3,5-trisulfonique, benzene-l,2,4-trisulfonique,
naphthalene-l,3,5 trisulfonique et analoguesnf tantque
selsauniveaudugroupebasique) et les alkali metalssalts tels que
sodium, potassium et ana- logues; les metalssalts alkaline earth metal
tels que calcium, magnesium et analogues; les ammonium salts; les sels
de basesalts or- ganiques contenant de l'nitrogen tels que procaine,
dibenzylamine, N- benzyl-l percent phenethylamine, l-ephenamine,
N,N-dibenzylethylediamine, triethylamine, trimethylamine,
tributylamine, pyridine, dimethyl-aniline, N-methylpiperidine,
N-methylmorpholine, diethylamine, di-cyclohexylamine et analogues (en
tant que sels auniveau du groupe acide).
Par ailleurs, l'invention comprend tous les isomeres optiques, i es
composes racemiques et toutes les formes cristallines et les hydra-
tes descomposes representes par la formule (I) et leurs salts.
Parmi les composes de l'invention representes par la formule (I), on
utilisera de preference ceux dont le groupe A est represente par -C i
N
R 4 ceux o R est un atome d'hydrogen ou un grou- pe methyl meritent la
preference Au cas o R 5 est ungroupe methyl, les isomeres syn sont
preferables Autres exemples de com- poses preferentiels sont ceux dans
lesquels R 2 est un groupe triazolyl ou tetrazolyle,substitue ou
nonattache au groupe exome- thylene en position 3 du cycle cepheme,
parmi lesquels ceux dans lesquels R est un groupe i,2,4-triazolyl ou
2-(1,2,3,4-tetrazolyl) substitue ou non, meritent la preference.
Dans le schema de reaction presente ci-apres se trouve expose le
procede de preparation des composes selon l'invention.
Schema de reaction ci-,cocif tqo OH UV') ou son derive actif
Ar-ilodiun I-11,,f O: I,::::, C f 1, ki G COOH clin LR 'L IV 3
Reaction de conver B sion en position 3 P" ' 5 P 14 Ic 1 q; COOR, ou
son salt E 5 1 A ci-COCHC Orqlj _t Co D 0 I Cnop, ou l'un de ses salts
itroso ant ', Cl 3 c'O C O O H C Vf- N ou son derive Formation du n'
actif et eventuellemi (alkylation B s cm 3 cocc-oml t C.Iia, C, ll O
00 coop, ou l'un de ses salts ou son derive au ni- veau du groupe car-
boxyle ou ion salt a 1- and #x003C; c Hr-c,-A-Cor)4 l,/) ou son derive
actif,j LI
V 1113 i 5,CO-A COw M -,s Clipl CT 3 COOR, ou l'un de ses salts 1 H O
ni C', YO;zn OciZCO(' CONH
1,11 -J C, R 1 (T r O, D OT 4 Pl COC), ou l'un de ses salts M Ln C" 4,
Iand 1 i 1 3 R 4,Be Dans les formules qui precedent, R, R, R, R, A,
Bet la liaison r 2 sont tels que definis auparavent, Z represente -S
ou S -) O R 10 represente un groupe amino un groupe de formule Rl
C=C-NH-
R'2 R il 12 13 dans laquelle RI, R et R 3, qui peuvent etre identiques
ou differents, representent un atome d'hydrogen ou un reste organique
qui ne participe pas a la reaction, ou un groupe de formule
R 14
C=N- R 15 dans laquelle R 14 et R 15, qui peuvent etre identiques ou
differents, repre- sentent des atomes d'hydrogen ou des restes
organiques qui ne participent pas a la reaction, R 16 represente un
groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitue ou non.
Pour les composes representes par les formules (III) et (IV) et pour
leurs salts, R 1 O comprend un groupe amino, un groupe represente par
la formule Rl
C=C-NH-
R' R un groupe represente par la formule R 14 C=N- R 15 et un groupe
represente par la formule Rll
C=C-NH-
R 12 /R'3 ainsi que le groupe suivant, qui est l'isomere du groupe
precedent: R 1 t Rl R
RCH N,7
S R 12R 1
On peut utiliser, en tant que restes organiques ne participant pas a
la reac-
Ril 12 13 14 1 tion, en R 11, R, R 1, R et Rl 5 des restes, substitues
ou non, alipha- tic, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques,
heterocyclics et acyles, illustres par les exemples suivants: (1)
restes aliphatic: groupes alkyl et alkenyl (2) restes alicycliques:
groupes cycloalkyl et cycloalkenyl (3) restes aromatiques: groupes
aryl (4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyl (5) restes
heterocyclics: groupes heterocyclics (6) groupes acyles: ceux derives
des organic acids carboxyliques, tels que les carboxylic acids
aliphatic, alicycliques, alicycloali- phatiques, aliphatic substitues
par des groupes aromatiques, aromatiques oxyaliphatiques,
aromatiques-thioaliphatiques, aliphatic substitues par un heterocycle,
heterocyclics-oxyaliphatiques, heterocyclics- thioaliphatiques, les
carboxylic acids organiques dans lesquels un noyau aromatique, un
groupe aliphatic ou alicyclic est attache au groupe carbonyl par un
atome d'oxygen, d'nitrogen ou de sulfur, les carboxylic acids
aromatiques, les carboxylic acids heterocyclics et analogues.
Comme carboxylic acids aliphatic, on peut mentionner l'formic acid,
acetique, propionique, butanoique, isobutanoique, pentanoique,
methoxyaceti- que, methylthioacetique, acrylique, crotonique et
analogues Comme carboxylic acids aliphatic on peut citer
l'cyclohexanoic acid et autres.
A titre d'exemple, on peut citer pour les carboxylic acids alicycloa-
liphatiques, les cyclopentane-acetic acids, cyclohexane acetique,
cyclohexadiene acetique et autres.
* On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acidsmentionnes
cidevant, des groupes aryl deja mentionnes precedemment et comme
groupes heterocyclics ceux mentionnes a titre d'exemple precedemment.
Les groupes individuels constituant ces carboxylic acids peuvent etre
substitues par des substituants tels que halogen, hydroxyl, hydroxyl
pro- tege, alkyl, alkoxy, acyl, nitro, amino, amino protege, carboxyl,
carboxyl protege ou analogues.
2 $ 11377
Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyl et
carboxyl, on peut utiliser ceux mentionnes a propos du R. Les derives
au niveau du groupe carboxyl du compose selon la formule (III)
comprenant, par exemple, les composes suivants: (a) esters: on peut
utiliser ceux appliques dans les domaines de la penicillin et de la
cephalosporine, comprenant specifiquement les esters mentionnes a
propos du R.
(b) anhydridesdu groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide,
N-hydroxyphthalimide, dimethylhydroxylamine, diethylhydroxylamine,
1-hydroxypiperidine, oxime et analogues.
(c) amides: amidesd'acides, amidesdkcides Nl-substitues et N,N-di-
substitues sont tous compris et on peut mentionner specialement des
Nalkyl amidesdacides tels que N-methyl amided'acide, N-ethyl
amidedacide et analogues, N-aryl-amide 4 cide tels que N-phenyl-amide
dacide et analogues, N,N-dialkyl amidesdacides tels que N,N-dimethyl
amidedccide, N,N-diethyl amidedhcide, N-ethyl-N-methyl amided'acidc et
analogues, ainsi que des amidesdacides avec imidazole, imidazole
substitue en position 4-triazolopyridone et analozues.
Les salts se rapportant au schema de reaction figurant ci-dessus
comprennent les salts au niveau du groupe acide et les sels au niveau
du groupe basiquacid, et particuliereament les salts n and
#x003C;tiornes a propos de composes representes par la for- mule,(I)
peuvent gt-e utilises.
Les composes selon le schema de reaction comprennent egalement tous
les isomeres p ex les isomeres syn et anti, les tautomeres, les iso-
meres optiques et analogues), aussi bien qu'a leurs melanges, leurs
formes cristallines et leurs hydrates.
Ci-apres suit une description du procede pour la preparation de
composes representes par les formules (I) lcomprenant aussi (Ia)3
(IV), (VI) et (VIII) ainsi que leurs salts La voie de synthese de ces
composes figure sur le schema de reaction precedent.
(I) Par suite de reaction de conversion en position 3, on peut
preparer un acid7-amino substitue ou non 3 methyl substitue A
3-cepheme-4- carboxyliques represente par la formule (IV) ou l'un de
ses salts en faisant reagir l'cephalosporanic acid represente par la
formule (III) ou son derive sur le groupe carboxyl ou son salt avec un
hydrocar-
- bure aromatique substitue ou non, un compose nitrile substitue ou
non, un compose heterocyclic aromatique substitue ou non, ouun
triazole ou tetrazole qui peuvent etre substitues au niveau des
atoesdeca du cycle, dans un solvant organique en presence d'un acidou
d'un
11371 compose complexe acidet ensuite en eliminant, si souhaitable, le
groupe de protection et en ajoutant un agent de protection du groupe
carboxyl ou en transformant le groupe carboxyl en un salt.
On peut, si necessaire, eliminer le substituant sur le groupe 7-anino
parune methode conventionnelle pour obtenir un compose amino non
substitue en position 7.
Selon ce procede de preparation, le compose represente par la formule
(III), son derive du groupe carboxyl ou son salt peut reagir avec un
hydrocar- bure aromatique, substitue ou non, pour donner un compose de
formule (IV) ou l'un de ses salts, dans lequel R 2 est le groupe
aromatic hydrocarbon correspondant, ou de facon similaire, il peut
reagir avec un compose nitrile, substitue ou non, pour donner un
compose de formule (IV) ou l'un de ses salts, dans lequel R est le
groupe acylamino correspondant, soit il peut reagir avec un compose
aromatic heterocyclic, substitue ou non, pour donner un compose de
formule (IV) ou l'un de ses salts, dans lequel R 2 est le groupe
aromatic heterocyclic correspondant, soit il peut reagir avec le
triazole ou tetrazole, qui peut etre substitue au niveau des atomes de
carbon du cycle pour obtenir un compose de formule (IV) ou l'un de ses
salts, dans lequel R 2 est le groupe triazole ou tetrazole
correspondant substitue ou non Dans tous ces cas, la reaction
s'effectue facilement a l'echelle industrielle et on obtient un
produit de grande purete et avec un haut rendement.
On peut utiliser comme aromatic hydrocarbon substitue ou non qui est
l'un des reactifs dans cette reaction, 2 un aromatic hydrocarbon
correspondant au groupe R, a savoir un aromatic hydrocarbon represente
par R 2 H En tant que compote nitrile, substitue ou non, on peut
utiliser celui qui correspond au groupe acylamino R 2, substitue ou
non, a savoir un compose ni- trile represente par R 9 CN Comme compose
aromatic heterocyclic substitue ou non, on peut utiliser celui qui
correspond au groupe aromatic heterocyclic R 2, a savoir un compose
represente par
2 9 2
R H, R 9 et R 2 ont la meme signification que ci-dessus.
En tant que triazole ou tetrazole pouvant etre substitues su niveau
des atcues carbon du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au
groupe 2. triazolyl ou tetrazolyl substitues ou non designe par R 2, a
savoir un triazole ou tetrazole represente par R 2 H ou R 2 designe un
groupe triazolyl ou tetrazolyl substitue ou non, defini ci-dessus.
Les triazoles et tetrazoles presentent des formes tautomeriques, 1377
le montre le schema ci-apres; tous ces isomeres peuvent etre utilises
comme reactifs. et leur me-
R\y
N\ NH e/ N-N
R R li N RJ p R
I I
N N
\Nl I _ N A
R R
= ' N
N
Dans ces schemas, R represente un atome d'hydrogen ou un substi- tuant
mentionne ci-dessus a propos de R 2, les deux R peuvent etre
identiques ou differents.
Les triazoles et tetrazoles substitues sur l'atome de carbon du cycle
peuvent, si necessaire, etre utilises sous forme de salt ba- sique ou
acidLeur forme peut etre la meme que celle mentionnee pour les sels du
groupe carboxyle et amino intervenant comme com- pose represente par
la formule (l) Le salt du compose represente par la formule (IM peut
etre isole au prealable et utilise en- suite ou il peut etre prepare
in situ.
Comme composes acidsou complexes acidsconviennent des acides
protoniqueacids, Lewis acids et des composes complexes des acidsde
Lewis Comme acides protoniqueacids, on peut utiliser les acidssul-
furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des
acidsplus fort que l'sulfuric acid a 100 percent, parmi lesquels
certains des sulfuric acids et sulfoniques) En particulier; on peut
utiliser l'sulfuric acid, chlorosulfurique, fluorosufuriqu E des
acides analopes en tant qu'acides sfuriqueacids; alkyl (mmno oa di-)
sulfoniques p. ec methane sulfonique, trifluoromethane sulfonique et
analogue, aryl(mono-,di ou tri-) sulfonic acids, p ex p-toluene c Or Z
e lange
14 1
251 i 371 sulfonique et analogues en tant qu'sulfonic acids;
perchloric acid, acide mngiquacid (FSO 3 H-Sb F 3), FSOH-As F 5, CF 3
SO 3 H-Sb F 5, HF-BF 3, H 2 SO 4-SO 3 et analogues en tant que
super-acides boron peut etre mentioee comme exemple d'Lewis acid Ses
complexes peuvent contenir d E melanges de boron trifluoride avec des
dialkyl ethers tels que diethyl etherdi-n-propyl ether, di-n-butyl
etheret analogues; des melanges avec des esters carboxyliques tels que
ethyl formate, ethyl acetate et analogucs, des melanges avec un
aliphatic acid tel que l'acetic acid, propioniqu et analogues; des
melanges avec des nitriles tels que acetonitrile, propionitrile et
analogues.
On peut utiliser comme solvant organique dans cette reaction tous ceux
qui ne nuisent pas a la reaction, p ex des nitroalkanes tels que
nitromethane, nitroethane, nitropopane et analogues des acidescarbo-
xyliques organiques tels que formic acid, acetique, trifluoro-
acetique, dichloroacetique, propionique et analogues; des ketones
telles que acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone et
analogues; des ethers tels que diethyl ether, diisopropyl ether,
dioxane, tetrahydrofurane, ethylene glycol e-dimethyl ether, ani- sol
et analogues des esters tels que ethyl formate, diethyl carbonate,
methyl acetate, ethyl acetate, ethylchloroacetate, butyl acetate et
analogues; des nitriles tels que acetonitrile, butyronitrile et
analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et ana- logues Ces
solvants peuvent etre employes seuls ou en melanges.
En outre, on peut utiliser aussi des composes complexes formes par ces
acidset les acidsde Lewis La quantite d'acidou de compose complexe
utilisee est d'un mole par mole du compose represente par la formule
(II ou son derive du groupe carboxyle ou son sel et peut varier selon
les conditions Il est recommande d'utiliser l'acidou le compose
complexe d'aciden proportion de 2-10 moles par mole du compose
Lorsqu'on utilise le compose complexe d'acide, il doit servir en meme
temps comme solvant, sinon il faut utili- ser un melange de deux ou
plus composes complexes.
La aromatic hydrocarbon, de compose nitrile, de com- pose heterocyclic
aromatique ou de triazole ou tetrazole a uti- liser comme reactif est
de 1 mole ou plus par mole du compose repre- sente par la formule
(IIT)ou son derive ou son salt Il est recomman- de d'utiliser ly 0-5,0
moles par mole du compose.
On fait normalement effectuer la reaction a la temperature de O-80 C
2511377. et la duree de la reaction est de plusieurs minutes a des di-
zaines d'heures En presence d'water dans le milieu de reaction, il est
a craindre que des reactions secondaires indesirables, telles que la
lactonisation du produit de depart et la cassure du cycle de A-lactam,
se produisent A cause de cela, on maintient le milieu anhydre Pour
realiser cette condition, on peut ajouter au milieu de reaction un
agent deshydratant tel qu'un compose de phospho- re, p ex phosphorus
pentoxide, polyphosphoric acid, penta-phosphorus chloride, phosphorus
trichloride, phosphorus oxychloride ou analogues; un agent de
siylation, p ex N,O-bis(tri-methylsilyl)acetamide,
trimethylsilylacetamide, trimethylchloro-silane,
dimethyldichlorosilane ou analogue; un chlorure d'acideochloride-
ganique, p ex acetyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride ou analogue;
un acid anhydride, p ex acetic anhydride, anhydride trifluoroacetique
ou analogue; un agent dessicatifinorganique, p ex. magnesium sulfate
anhydre, calcium chloride anhydre, tamis moleculaire, calcium carbide
ou analogue, et autres.
Si on utilise comme compose de depart un derive du compose selon la
formule (III) substitue sur le groupe carboxyl, on peut quelque- fois,
selon le traitement applique apres la reaction, obtenir un compose
correspondant selon la formule (IV): ayant un groupe carbo- xyl libre
en position 4 du cycle cepheme Toutefois, ledit compose peut aussi
etre obtenu en effectuant une reaction d'elimination de mniere
convenable Lorsqu'on obtient dans cette reaction un compose de formule
(IV) o X = H, il peut etre esterifie ou converti en sel de maniersalt
habituelle.
Lorqu'on obtient un compose de formule (IV) o R 1 est un groupe ester,
on peut lui faire subir une reaction d'elimination de maniere
classique pour obtenir un compose de la formule (IV), dans laquelle R
est un atome d'hydro- gene qui peut par la suite etre transforme a
volonte en un salt ou en un autre esterLorsqu'on obtient un compose de
la formule (IV) dans laquelle R est un groupe formant des salts, on
peut lui faire subir une reaction dedesainationdemaniere convenable
pour obte- nir un compose de la formule (IV), o R est un atome
d'hydrogen, puis, si l'on veut, pousser jusqu'a la transformation du R
en un groupe ester-
Lorsque le substituant attache a l'aromatic hydrocarbon, au com- pose
nitrile, au compose aromatic heterocyclic ou a l'atome de carbon du
cycle du triazole ou tetrazole, reactants de la pre- sente reaction,
est remplace par un hydroxyl, amino ou carbo- xyl, le compose desire
peut etre obtenu en protegeant d'abord ces groupes a l'aide du groupe
protecteur mentionne ci-dessus avant la reaction et en le soumettant a
la fin de la reaction a la reac- tion d'elimination habituelle.
Lorsqu'on obtient un compose de formule (IV) dans laquelle R est un
groupe aryl substitue ou non ou un groupe heterocyclic aromatique
attache au groupe exomethylene en position 3 du cycle cepheme par
l'intermediaire d'une liaison carbon-carbon, on peut mettre en oeuvre,
en application de la reaction de conversion de la position 3
mentionnee ci-dessus, un procede connu selon lequel une penicillin, en
tant que matiere de depart, est soumise a llouverture du cycle
thiazolidine, puis a la reaction avec un bromure de 3-bromide
-prop-2-ynyl pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin a une serie
de reactions pour former le cycle dihydrothiadine (a savoir le
squelette cephalos- porine) lvoir demande de brevet japonais Kokai
publiee n 5 393/75;
J.M C,-20, 1081 (1977); ibid, 20, 1086 (1977)1 -
Lorsqu'on obtient un compose de la formule (IV), o B est un atome
d'hydrogen, il peut etre converti en un compose de formule (IV) dans
laquelle B est un alkoxy inferieur, par alkoxylation de la po- sition
7 cli dans la formule (IV) selon une technique courantel(The Journal
of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol 35, 568-574
19774.
(2) Les trois reactions d'acylation figurant dans le schema de
reaction ci-dessus peuvent etre effectuees toutes de la meme facon Le
compose represente par la formule (IV) ou son salt est mis en reaction
avec un com- pose represente par la formule (V), (VII) ou (IX) ou l'un
de leurs derives reactifs pour obtenir un compose represente par la
formule (I), (VI) ou
(VII) ou l'un de ses salts.
En tant que derives reactifs de composes representes par les formules
(V), (VII) ou (IX), on peut citer les halogenures d'acidhalides,
anhydrides d'acidanhydrides, acidmixteanhydrides, acidreactifamides,
esters reactifs et des derives reactifs formes entre le reactif
Vilsmeier et le compose represente par la formule (V), (VII) ou (IX)
Comme acidmixteanhydrides, on peut employer des anhydride_
d'acidmixtes avec des monoalkyl carbonates tels que monoethyl
carbonate, monoiso-butyl carbonate et analogue; des acidmixtes avec
desanhydridesacides inferieurs alkanoic acids, eventuellement
substitues par
251 131 un halogen tels que l'pivalic acid, trichloroacetique
ouanalcques.
Comme acidreactiamide, on peut utiliser, p ex N-acylsaccharine,
N-acylimidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide,
N,N'-dicyclohexyl-N-acylurea et analogues Comme esterreactif, on peut
utiliser des esters cyanomethyl, phenyl substitues, benzyl sub-
stitues, thienyl substitues et analogues.
Comme derive reactif obtenu avecle reactif Vilsmeier, on peut utili-
ser un produit de la reaction d'un acidtel que dimethyl-amide-
formamide, N,N-dimethylacetamide ou analogues avec un agent
d'halogena- l 0 tion tel que phosgene, thionyl chloride, phosphorus
trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus
oxybromide, phosphorus pentachloride, trichloromethyl chloroformate,
oxalyl chloride et analogues.
Lorsque le compose de formule (V), (VII) ou (IX) est utilise a l'etat
d'acidlibre ou de salt, on utilise un agent approprie de condensation
Comme tel, on peut utiliser des carbodiimides N,N' disubstitues tels
que N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et analogue, un compose azolide tel
que N,N'-thionyldiimidazole et analogue, des agents deshydratants tels
que N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline, phosphorus
oxychloride, alkoxy-acetylene et analogue, 2-halogenopyridinium (sel
de) tel que le 2-chloropyridinium iodide 2-fluoropyridiniumiodide
mnethyle etanalogues.
Ces reactions d'acylation sont habituellement effectuees dans un
solvant approprie en presence ou en absence d'une base Comme sol-
vant, on emploie souvent des hydrocarbons halogens tels que
chloroforme, methylene dichloride et analogue, des ethers tels que
tetrahydrofurane, dioxane et analogue, dimethylformamide,
dimethyl-acetamide, acetone, water et leurs melanges La base utilisee
com- prend des bases inorganiques tels que hydroxydes alcalins,
carbonates alcalins ou bicarbonates alcalins, acetates alcalins et
analogues, des amines tertiaires telles que trimethylamine,
triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine,
N-methylmorpholine, lutidine, collidine et analogue, des amines
-secondaires telles que dicyclohexylamine, diethylamine et analogue.
La quantite du compose represente par la formule (V), (VII) ou (IX) ou
son derive reactif utilisee dans la reaction d' a cylation est habi-
tuellement de 1 mole a plusieurs moles par mole de compose selon la
11377 formule (IV) ou l'un de ses salts.
La reaction s'effectue a la temperature de -50 C A + 40 C et elle dure
de 10 minutes a 48 heures.
Au cours de la reaction d'acylation selon le schema de reaction visant
l'obtention de compose selon la formule (I) o A est le groupe -CH 2-,
on peut aussi obtenir un compose de formule (I), o A est un groupe -CH
2-, ou l'un des ses salts, par reaction du diketene et d'un halogen
selon la methode publiee dans le Journal of the Chemical Society, 97,
1987, (1910) et ensuite en faisant reagir le produit de la reaction
avec un compose de la formule (IV) ou son salt.
Lorsque le compose obtenu par l'acetylation selon le schema de
reaction est un compose de formule (I), (VI) ou (VIII), o RI est un
groupe protecteur de carboxyl, ce compose peut etre converti de
maniere usuelle en compose correspondant ou l'un de ses sels,dans
lequel Pl est un atome d'hydrogen; lorsque c'est un compose de formule
(I), CH 2-
(2) On a mis en suspension dans 30 ml de methanol 2,71 g
d'7-amino-3-acetamidomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid obtenu selon
(l)et on a additionne la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate de
p-tolu Anesulfoniqumonohydrateacid pour former une solution Ensuite,
on a ajoute lentement a la solution a temperature ambiante 4 g de
diphe- nryldiazomethane et le melange resultant a ete laisse a cette
tempe- rature pendant 30 minutes A la fin de la reaction, le solvant a
ete elimine par distillation a pression reduite et le residu ainsi
obtenu a ete dissous dans un melange de 20 ml d'water et de 20 ml
d'ethyl acetate, tandis que le p H a ete ajuste au moyen de carbonate
acidde sodium a la valeur de 7 0 Les cristaux deposes ont ete filtres,
laves soigneusement a l'water et seches pour obtenir
2,84 g (rendement de 65 percent) de
diphenylmethyl-7-amino-3-acetamidO- m 6thyl-A 3 _cepheme-4-carboxylate
ayant un point -de fusion de 1900 C 194 ' (decomp).
251 WI 7
IR(K Br) cz-1 1758, 1720, 1647 C= O RMN(CDC 13) ppm 1,87 (3 H, s, -CH
3), 3,59 (2 H, s, C 2-H), 3,65, 4,27 (2 H, A Bq, J= 14 cps,) 4,71 (1
H, d, j= 5 Hz, c l-H), 4,89 (1 H, d, j= 5 Hz, c 7-H), 6,12 (l H,ls,
-NHCO-), 6 G,90 Exemple de reference 2
On a effectue des reactions et des traitements comme dans l'exem- pie
de reference 1, excepte qu'on a utilise de l'acidtrifluoro- acetique
comme solvant On a obtenu des produits figurant au ta- bleau I.
Tableau i
H 2 N
-CIICR
Produit acidou Compose de depart complexe Point de IR(K Br)
d'acidRfusion cm
(0,C) V 00 O
BF* CI-I CH OFI 168-170 1795, 1635,
Butyronitrile BF 3 Et 20 -C 2 CH 2 C 3 (decomp) 1610, 1520 2
Methyl-1-butyronitrile CH 3 170-172 1795, 1635, 2-Methylbutyronitrile
1 (decomp) 1620, 1530 3-Ethoxypropionitrile -CH CH OCH CH 173-175
1800, 1640, 3-Ethoxypropionitrile 22 23 (decomp) 161 o, 1530
-167 _ 1800, 1650,
Acrylonitrile -CH=CH 2 (d 6 comp) 1615, 1525 acidcynaeiu C OH 192-195
1755, 1675, cyarioacetique -CH 20 H(d 6 comp and #x003E;) 1620, 1580 u
11 Tableau 1 (suite)
* 185-190 1795,1635,
benzyl cyanide BF 3 V Et 20 C O O (decomp and #x003E; 1620, 1520 Ethyl
cyanoacetate -CH COOCH Cil 185-190 2 785, 1730, Ethyl cyanoacetate "
-CH 20002013 (decomp) 1610, 1530 Chloroacetonitr le ti-CH ci 185-190
1790, 1650, 2 (decomp) 2 610, 1520 2-Cyanofurane F percent 200-2011
1780, 1630, NO., (decomp) 1590, 1510 Benzonitrile, J 7 \ 212-214 1793,
1630, (decomp) 2 610, 1520 2-Cyanothiophene?t 189-1901795, 1620,
2-CyanothiopheneS' (decomp)1530 p-Tolunitrile CH 173-178 1790, 1630,
________ \'/ 3 (decomp) 1615, 1530 p-Anisonitrile OH 188-193 1790,
1620, 3 (decomp) 1595, 1530 tt -/\ o H i 82-184 1795, 1625, p
Hydroxybenzonitrile OH (decomp) 1600, 1530 p aoide cyanobenzolque COOH
178-183 1800, 1700, (d 6 comp) 1630, 1530 -4 Tableau 1 (sui-te) 2-C
yano-5-methylfurafle
2-Cyano-3- methylthiophenle 2-M 6thyl-11-cyaflo-5
phenyl-1,2,3-triazole 3Cyanocoumnarifle 3-Cyano-4-m 6thylcournarifle
** Ac 6 tonitrile
acidsulfu - rique con- cent re Note: * BF Et O designe le complexe de
trifluoride
** Reaction realisee en milieu acetonitrile.
-CH 3 (decomp. de boron et; d'diethyl ether r'-,
1790, 1710, -
1640, 1600,
1790, 1710,
1640, 1600,
1795, 1640,
1610, 1520 r NA, (ci-ci reste vrai percent pour la suite) _
Exemple de reference 3.
On a effectue les reactions et le traitement de la meme facon que
selon l'exemple 1 pour obtenir des composes figurant au tableau 2.
H 2 N S HN S
9 9
0 N -CH NHCOR R CH NHCOR
COOH COOCH-()2
Tableau 2
Compose Point de fusion IR(K Br) cm-1 _ (C)IR(K Br) cm-l: = R 9 c=o {
(oc)CO
167-169 o/ and #x003E; 167169 1755, 1718, 1642 (decomp)
192-195 1755, 1720, 1625 u (decomp)
218-220 1755, 1720, 1638
(decomp)
Exemple de reference 4.
(1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et
14, 2 g de complexe de boron trifluoride et de diethyl ether, ensuite
on a ajoute a la suspension 1 o g de 5-methyl-1,2,3,4-tetrazole Le
melange a ete laisse pendant 17 heures a la tempe- rature ambiante A
la fin de la reaction, le melange reactionnel a ete verse dans 15 ml
d'water glacee Le p H a ete ajuste a la va- leur de 3,5 au moyen
d'ammoniaquammonia a 28 percent en poids avec refroidisse- ment Les
cristaux ont ete filtres, laves successivement avec 5 ml d'water et 5
ml d'acetone, puis seches pour obtenir 1,76 g de me- lange
d'acid7-amino-3 l
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-,3-cepheme-4-carboxylique et
d'7-amino-3-ll-('5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll A
3-cepheme-4-carboxylic acid en forme de cristaux.
(2) On a mis en suspension dans 18 ml de methanol 1,76 g de cris- taux
obtenus et on a ajoute 1,13 g d'p-toluenesulfonic acid monohydrate
pour former une solution, ensuite on a ajoute lentement
4,6 g de diphenyldiazomethane.
On a laisse le melange en reaction pendant 15 minutes a tempera- ture
ambiante A la fin de la reaction, on a elimine le solvant par
distillation a pression reduite Le residu obtenu a ete dissous dans un
melange de 30 ml d'ethyl acetate et de 30 ml d'water et le p H a ete
ajuste a 8 au moyen de carbonate acide de sodium Ensuite on a separe
la couche organic acid et on l'a sechee au moyen de sul- fate anhydre
de magnesium, le solvant etant elimine par distilla- tion a pression
reduite Le residu a ete purifie par la chromato- graphie sur colonne
(Wako gel de silice C-200; agent de developpe- ment benzene: ethyl
acetate = 4:1 en volume) pour obtenir 0,79 g de
diphenylmethyl-7-amino-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl J
3-cepheme-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157- ig 06 g 8
'gio,14 g de
diphenylmethyl-7-amino-3-11-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl}and
3-cepheme-4-carboxylate ayant un point de fusion de 92 C (decomp)
Diphenylmethyl-7-amino-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyll
-,3-cepheme-4-carboxylate: Ii(K Br) cm 1 C=O 1770, 1720 RMN(CDC 13)
ppm 1,75 (2 H, ls, -NH 2), 2,48 (3 H, s, -CH 3), 3,20 (2 H, s, C 2H),
4,70 (1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,87 (1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30,,72
(2 H, A Bq, J= 16 Hz,S), 6,92 (1 H,
CH 2- s, -CI() and #x003E;, 7,30 (10 K, s, x 2).
Diphenylmethyl-7-amino-3 mthyl-,,: azly)mthyll -A
3-cepheme-4-carboxylate: -1 3 o IR(K Br) cm: CO 1770,1725 RMN(CDC 1)
ppm 1,88 (2 H, s, -NH 2), 2,15 (3 H, s, -CH 3), 3,30 (2 H, s, C 2-H),
4,70 (1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,85 (1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,00,
5,38 (2 H
'
A Bq, J= 16 Hz,S), 6,90 (1 H, s, -CH=),
)/CHF-
7,30 (10 H, s,O x 2).
(3) On a dissout dans un melange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml
d'trifluoroacetic acid 0,462 g de diphenyl-methyl-7-amino-3- l
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll A-cepheme-4-carboxylate, et on
a fait reagir la solution pendant une heure a la temperature ambiante
A la fin de la reaction, on a elimine le solvant par distillation a
pression reduite et on a additionne le residu de ml d'water et de 10
ml d'ethyl acetate Le p H a ete regle a 8 par addition
d'ammoniaquammonia a 28 percent en poids avec refroidissement.
Ensuite, on a separe la couche aqueuse et on a regle le p H a 3,5 par
addition d'hydrochloric acid 2 N avec refroidissement Les cristaux
deposes ont ete filtres, laves successivement avec 5 ml d'water et 5
ml d'acetone, puis seches pour obtenir 0,26 g de 7- amino-3-l
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-A 3-cepheme-4-carboxylic acidde
point de fusion de 1780 C (decomp).
IR(K Br) cm-1:7 = 1790, 1610, 1530 0 = O RMN(CF 3 COOD) ppm 2,70 (3 H,
s, -CH 3), 3,73 (2 H, s, C 2-H),,40 (2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,80,6,12
(2 H,
A Bq, J= 16 Hz,S).
_ CH-2
On a obtenu de la meme facon a partir de 0,462 g de
diphenyl-methyl-7-amino-3-l 1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll
3-cepheme
-4-carboxylate,0,25 g d'7-amino-3 l
1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyll-A 3-cepheme-4-carboxylic acid,
dont le point de fusion est de 195 C (decomp).
IR(K Br) cm: C=O 1795,1615, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm 2,95 (3 H, s, -CH
3), 3 90 (2 H, ls, C 2-H),
,45 (2 H, S, C 6-H, C 7-H), 5,57, 5,92 (2 H
A Bq, J= 16 Hz,S).
4 H 2-
Exemplede reference 5.
On a dissout dans 19 ml d'trifluoroacetic acid 2,72 g de 7-ACA et 7,1
g de complexe trifluorure de bore-ethertrifluoride diethyl et on a
ajou- te 0,75 g de 1,2,4-triazole a la solution On a fait reagir le
me- lange pendant 7 heures a la temperature ambiante A la fin de la
reaction, le solvant a ete elimine par distillation a pression reduite
et on a ajoute 15 ml d'water au residu, puis on a regle le p H a 3,5
11377
3 l par addition d'ammoniaquammonia a 28 percent en poids avec
refroidissement.
Les cristaux deposes ont ete filtres, laves successivement avec ml
d'water et 5 ml d'acetone, puis seches pour obtenir 2,5 g
d'acid7-amino-3-l 1-(1,2,4-triazolyl)methyll-6 3-cepheme-4-
carboxylique de point de fusion de 149 C (decomp). IR(K Br) cm-1: C=
1790, 1610, 1530 RMN(CF COOD) ppm: 4,00 (2 H, ls, C 2-H), 5,47 (4 H,
is, C 6-H, C 7-, S 8,70 (l H, s, N_, b CH 2 ST
2 N
9,80 (1 H, s, H).
N
Exemple de reference 6.
La reaction et les traitements ont ete effectues en utilisant des
tetrazoles de la meme maniere que selon les exemples de reference 4
-(M) et 5 pour obtenir des resultats figurant au tableau 3 Par la
suite, les produits specifies au tableau 3 ont ete esterifies, puis
desesterifies de la meme maniere que decrit dans les references 4 -(2)
et
(3) pour obtenir les esters et carboxylic acids figurant au tableau 4.
Tableau 3 le la Fraction Produit brut Temps Duree Rende li 2 N s de de
ment CH R 2) n reaction r' 2 eac (F') (D (OC) tion COOH (h) R 2
-IN N
)H Tempera 7 0,8 -N rature \N C 11 ambiante 2 Coocif 2 CH 3 N = N o,
85 N
N == G O
N = N N N
11,4 * -N -N "-l-: 1
N=J N
N Dil 2, 2 * N r Br Ln Tableau 3 (suite) 2,7 2-SCH 1,3 7, 1 CFCOOHI
Tempe7 2 N NN 2,7 SC 3,3,13 rature',' N 19 ambiante \N 4 \_
S CH 3SC
N -CH CH Sulf O A =,N /N =N 23 C 1,0 o 81 and #x003E; 412lane 50 1, 36
' N\NN
13 H 2 C 13CH 2 CH 3
N= N -N
COOCH 2 CH 3
-COOCH CH 3 1,56 I 12,86 * N= N
23 -N I
-N
COQCH 2 CH 3 w A J, 1-4 Tableau 3 (suite)
Note: * Ils sornt obtenus sous forme de melange de composes substitues
en 1 et en 2.
On fait reagir ces produits bruts et on les traite de la meme facon
que ceu: de l'exemple de reference 4 -(2) pour separer les esters des
produits 1-substitues et
2-substitues respectivement Leurs proprietes figurent au Tableau 4.
and #x003C;n
Tableau 4
S H N S
2 2
7 N CH 2 R N -CH R 2
-R 2 O COOCH-+-(D O 2
)2 COOH
Point I'R(K Br) Poi t IR(K Br) de -1 RMN (CDC 1 de -1 1 RMN(Op COOD)
fusiolic ril 3 fusion Cm 3 (oc vc=o PPM \)C=O P PM 1120 (31 f,t, 1,35
(3 H,t,
-CH 2 CH 3), 1188 (2 H, -CH 2 CH 3), 3,67 (211,
IN=N is, -NH 2), 3,14 (2 H, Is, C 2-H), 11,20(211, -N \N 107 1-770, s,
C 2-H), 3,85 (211, 177 1795, s, -CH 2 CC)(-), 4,35 cil -110 I'J 25 s,
- CH 2 COO-), 4,lo (de 1735, (2 H, q, -CH 2 CH 3), 1 2 (de (2 H, q,
-CII 2 CI 13), comp) 1610, -5,4 o(2 H,s, C 6-H, C= O comp) 4,55
(111,d, J= 51-1 z, 1535 C 7-H), 5,96 (2 H,is, U C 6-H), 4,75 (111,d, S
uni J= 5 Hz, C 7-H), 5,27,
12 C 112-
CH 3 5,68 (2 H, A Bq, J= 16 Hz, S:;LCH 2-)" 6,90 (l H,
S, 7,23 (1 OH
S, -00 x 2) r percent) Un SA. (O -Ij Tableau 4 (suite) 1,80 (2 H, Is,
-NH 2), 3122 (2 H, f$, C 2-11), 4 and #x003E; 65 (l H, d, J= 5 Hz, C
6-H), 4,85 (111, d, J= 5 Hz, C, 5,35,
7-H) 1
5,80 (2 H, A Bq, J=i 6 iiz,
3,75 (2 H, S, C 2-H),
38 (211, s, C 6-1 i, C 7-11), 6,02 (21 i, Is,
S)', CH 2,), 7,40-7,65
H Me Mi H), 7,85-8,10 (211, m,
1770
I.-T 25
-N llffl \ m -7 5 (d 4- comp) 17 1 (de- comp)
17 90,
1610,
1530 -
) '6,
S C 112
(1 H, S, -cri '), 7,23 (1511 z, s, -00 x 3) H,
1,7 D
C: 1,85 (211, s, Nii 2),
3,12 (2 H, S, C 2 '-H),
4,6 o (1 FI, d, J= 5 Hz, C 6-11), 11,80 (IH, d, J= 5 Hz, C 7-li),
5,37, e 8 O (2 H, A Bq, J= 1611 z,)j
SCH 2-
3 7 O (2 H, Is, C 2-H),
,40 (2 H, S, C 6-H,
C'7-H), 6,03 (2 H, Is, S;J",CH 2-) ' 8,8 o (l H 3 S, N and #x003E;
N H)
177 0, l 20
1800 percent
1610, 7 9 -8 3 (d e- comp) 22 O (de- c 6 mp) /N=N
-N N rla ul L 4 Ili
1 1
Tableau 4 (suite) 6, 97 7, D
8, 4 3
(l H, S, -CH), (10 H, s, 00 x 2), (l H, s, N and #x003E;-H) N
1,87 (2 H, S, -NH 2),
3,24 (2 H, S, C 2-H),
4,68 UH, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4,87 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30,,77
(2 H, A Bq, j= 16 Hz, S)-CFI 2-) -' 6,92 (111, S, Clf-'), I-1 7,27 (10
li, s, - x 2) 3,60 (21 i, Is, C 2-H),,4 o (2 H, s, C 6-H,
C 7-H), 5,94 (2 H,
Is 3 S CH 2- -78
(de'- comp) (de" comp) 1790, 161 o, 1770, 17 20
-N"'N=N
\ N Br w ha Ln tu, j 11.4 Tableau 4 (suite) 1185 (2 H, s, -NH 2),
3,20 (2 H, S, C 2-H),
4,75 (1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,88 (1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,03,
5767 (2 H, A Bq, j= 16 Hz S;L CH), 2- 6,98 (l H CH),
1 S) '1-1
7,30 (101 f, s GO x 2) 96-98 (de- comp) 1770, IN=N
-N 1
N Br U-I cc 1,95 (2 H, ls, -NH 2), 2,58 (3 H, s, -SCH 3), 3,18 (2 H,
s, C 2-H), 4,6 o (1 H, d, J= 5 HZ, 06-H), 4,8 o (IH, d, J= 5 HZ, C
7-H), 5 t 25,,72 (2 H, A Bq, 2,68-'(3 H, s, -SCH 3 " 3,62 (2 H, s, C
2-1 i), 5128 (2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5 80 (2 H, s, S), Cil 2-
64 -6 8
(d 6 comp,)
1770 and #x003E;
(dew- comp,)
17 90 9
161 o, -N lffl SCH * 3 r percent) Ln W 1-4 i H i i r- il- to Z.- -r-
Ln \j (e x -es 'aloi) 5 'L Wq ebq V 4 H 2) LIg c(H-L O 4 ZH=f c P c
HI) OR' e(H-90 GZH=f 'P g HT) 09 ' (H-O es e HE) O l'u c(EHOS es 4 H)
8 '2 6 (2 HN e si g H?) L 4 -E HOS M= 1 N- N=N,"
(HD es c HE) 09 ' g(H-L O IH-90 es 4 HE) P e(H-D es e H) E 9 and E
C(EHOS 'O K) L 9 '2
(, dwo o -ap)
9 T- q-l OE T e 019 T
G 6 LI
(1 dwoo -ap) 4 L-1 OIL-1
409 L-1
(2 x (D es 4 HOI) 9 i'L es g HT) 06 '9
-2 HO - c(-S 6 Z H 9 l = C (a, I Tns) nei 9 jqcj, N. N. m v- Ln (M 2
HO e ZH 91 =u gbg V 'HE) OL'
L" '(H O 'ZH=U
P e HT) E 9 ' '(H-90 ZH =f 1 p IHT) L 91 HE) L,l cb c HE) 9 and E 112)
L 'l e HU EC 1 -1 (-EHO, (S C, bqv HE) O-119 ccqand C(H-LO
H-90 'OS 'HE) O'
(H-EO cg c HE) Lt E e(lio 2 ilo lb 'HE) 0-l'u (HO 2 HD " 4 e H) 9 '- l
(dwoo -P) Eo?- 96 T (, dwov -9 p) Etil- El IT OE -l c 5-Eg T
6 'LT
9 EC
1 9 L), 1.
C q x e HOT) I'N g HT) o 6 lq c si 4 iu) 90,9 e P 'HI) O' e(H-90 ZH=U'
'P g HT) 8 and 1 (H-D Is e HE) WU e(EHN c si 'HE) OTU* C t
(-EHD,, e ST c HE) 09 ' e(H-LO c H-90 cs 'HE) Gull i ci "IIE) EHN N\
N N;N-
(d WOO -9 p) TT ocT c -i 9-i e 96 LT (, dwo o -P)
6 -C
OELI Io LLI neelqej,
U 110 HO
*N 11 percent N -
N=Nl i h i i Tableau 4 (stjit,e) 6,93 (l H, s, 7130 (10 H, s, -D x 2)
1, 20 (3 II, t,
-CH 2 CH 3), 1,90 (2 H,
1 s$ - i H 2), 2150 (2 H, q, -CH 2 C" 3), 3,25
(2 H, S, C 2-H), 4,70
(l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,90 (l H, d, J= 5 Hz,
07-H), 5,02, 5,40
(2 H, A 13 q, J= 1611 z, 6,90 (l H, S)"L-' C If 2 s, -CH 1), 7128 (10
H, s, D x 2) 1,57 (3 H, t, -CH 2 c H 3), 3,30 (2 FI, q, -Cff 2 CH 3),
3,83 (2 H, s, C 2-H), 5,40 (2 H, s, C 6-H, C 7-H),,53, 5,92 (2 H, A
Bq, j= 16 Hze S) C H 2 -) 82-83 (de- comp) -197 (de- comp) 1795,
1610 $
1770, lffl
-N 1
N CH 2 Cil 3 r percent) ui a, Lu j 1-4 N. il- m lvl-'r- tn cm (-HO t 9
r-1 g HE) 20 '9 4 (H-LO e H-90 es g HE) O' e(HOHo cb gl IE) 5 I e(H-20
'IST
9 He) OL'E '(HDHO-
14 e HE) 0911 EHO 1 Ho U=U N 1 N=N / 1 e 5 E 49 4 (H-LO ez H= C 4 p e
HT) ql e(H-90 9 ZH =r 'P 'HI) o L, C(E HOFHD eb c HE) cq a c(H-o des e
HE) U'E '(ll N es
HE) 08 'T e(e HO 2 Ho- c'l e HU) 2 '-l (, dwo O -PP) e q T 0 UT eoigi
e O L-l (, dwoo -ap) ET- og o Ei 1 1 cii i c O L L T (2 x and #x003E;
'O 6 HO-1) O'L es 'HT) o 6 lg e(-EHD e ZH 9-1 = C cb SV e HZ) o 6 '
'WC '(H-Lo 4 ZH=r 'P e HT) 28 ' e(H-90 g ZH 5 zr 4 P 'HI) o Ll
e(UHO-2110 eb clie) e(H-20 'OT ii 5)?, tu G(2 HN es
HE)?LIl I(-H O '2 HO-
44 e HE) Wl
-2 H O S,
21 'HE)
'9 4 (H-LO CH-90 410 c HE) O tj' e(UHOHD- gb "lie) o 9 ' '(H-O e ZH 91
= C 'bqv, 4 HE) WE 9 e HE) O 'T ocT e O "l 9-l
4 E LI e 009-E (,dwoo -9 p) L 91- 91 (O dwo-a -PP),1 OTL-1 IELT I LLI
(aq Tns) n-ea Tq'el i HO 2 1 Ho u 0 = O N \N- N=Nl i i i i l percent i
L 1
Tableau 4 (suite),90 (2 H, A Bq, J= 16 Hz. S) CH 2), 6,go (m, s, -CH),
7,30 (10 H, _ 1 S, _ and #x003E; x 2) 1,95 (211, Is, -NI 12), 2,20 (3
H, s, Coef'3), 3,20 (2 H, is, C 2-H), 4,67 (111 and #x003E; d 1 J= 511
z, C 6-H), 4,82 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,32,,68 (2 H, A Bq, J= 16
Hz, S-CH 2-)I 6, 90 (ifi,
S, -CH-), 7925 (10 H,
S, - ( and #x003E; x 2), 9 t 75 (Me ls NH) J 1
2,42 (3 H, S, -CH 3),
3,70 (2 H, S, C 2-11),
, 10 (2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,94 (2 H, ls,
S)-CH 2)
-108 (de- c omp 1770 y
1720
(de- comp) 1 790 y 1690, l 6 lo 1
-N 11 and #x003E;N
\N NH 1 C=O UN 3 hi Ln, w -14 -4 N. 1 percent - ro Ir- Ir- Ln m oswa-9
p: Gjn SGW J 110 d q UUATOS GI *:Gq ON N N H-1)EE'6 x
HI) 16 '9
S dwov N
E' "(H-LO 'ZH =f -9 p) 1 N-
(P e HT) 40 ' e(H-90 OELI O ci N=N" ez H=f 4 P 'HT) L 9 ' c OLLI LT
c(H-D c sl c H?,) L 6 e(2 HN es T "He) O u'u* (a, I Tns) niea, lqej,
Exemple de reference 7.
On a procede de la meme facon que dans les exemples de reference 4
-(1) ou, en utilisant les triazoles specifies au tableau 5, pour
obtenir des composes enumeres dans ce tableau.
Les carboxylic acids ont ete esterifiesde la meme facon que dans
l'exemple de reference 4 -(2) pour obtenir des composes figurant au
tableau
6 (On a utilise comme produit de depart 2,72 g de 7-ACA).
Note: Ces composes ont ete obtenus en procedant selon l'exemple 7 et
la position de la liaison du groupe 1,2,4-triazolyl n'est pas
specifiee, car le 1,2,4-triazole etait rattache au groupe exomethylene
en position 3 au cycle cepheme par la liaison carbon-nitrogen, mais on
n'a pas pu verifier lequel des atomes d'nitrogen du groupe
1,2,4-triazolyl etait rattachee au groupe exomethylene en position 3
du cycle cepheme En outre, la position du substituant sur le groupe
1,2,4-triazolyl est specifiee par reference a la position du
substituant dans le compose de depart.
Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu
verifier lequel des atomes d'nitrogen du 1,2,4-triazole est rattache
au groupe exomethylene en position 3 du cycle cepheme.
Par exemple, les composes dans lesquels 3-methyl-1,2,4-triazole,
3-methylthio-
1,2,4-triazole, 3-acetamido-1,2,4-triazole, 3-chloro-1,2,4-triazole,
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazole ou analogue est rattache au groupe
exomethy- lene en position 3 du cycle cepheme sont designes
respectivement par:
3 l(3 -mgthyl-1,2,4-triazolyl)mgthyll ", '"_ 3 E (3-methylthio-
1,2,4-triazolyl)methyll ", " 3 U(3-acgtamido -1,2,4-triazolyl) methyl
l___ ", " 3 l(3-chlcro-1,2,4-triazolyl)methyll " ou ___-3
C(3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl)methyl __" La terminologie employee
pour les composes substitues par 1,2,3-triazolyl est la meme que celle
appliquee auxcomposes substituegspar 1,2,4-triazolyl. triazole compose
(g) Po Int IR(K Br) CF COOD de depart de fusion cm RMN 3) PPIII (g) R
2 (CIC) v CF 3 COOD+D 20 C=O 2,6 o (3 H, s, -CH), 3,93 (2 H, s,
3-Methyl 1-4 N 195 1790, C (2 H, s, C H, C 11),
1 2 4 (de 161 o, 6 7-
9Y -,-II triazoleN COMP) 1530 5,10, 5,75 (2 H, A Bq, J= 16 Hz, 0,91
CH), 9,45 (11 i, S, N and #x003E;H)
3 2139 S) CH 2 N
3,75 (2 H, S, C 2-H), 5,40 (2 H, S,
-Ch 1 oro 191 1790 O H, C 1 and #x003E; 2,4 10 (de 161 o, 6 7-H),
5,47, 5 80 (2 H, triazole COMP) 1530 A 13 q, Jm 16 Hz, S
1114 ci 5-,CH 2-
1 25 8,50 (l H, s, and #x003E;-H) N
Tableau 5
H N _r S 2 _ N Cil R 2
0 2
COOH ZI c r 1 la tn -A. LY - "a Tableau 3 (suite) 2,43 (3 H, s, -CH
3), 3,19 (2 H, s, 3-Ac 6 tamido 150-155 1795, 1,2,4 N-N (de 1680 C
2-H), 5,35 (2 H, s, C 6 -H, C 7-H), traizole t,9 comp) 161 o, 2152 N
1540 5,30- 5,95 (2 H, m,
NHCOCH 3 9,45 (l H, s, H) CH 2-
216 N
1,50 (3 H, t, -CH 2 CH 3), 3,72 (2 H, -Ethoxy N N 176 1795,' bs1
2-ii), 4,65 (2 H, cl, -CH 2 CH 3), carbonyl (d 1720 $ 132 4 comp)
1610, 5,35 (2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,95-triazole 1530 1155 COOCH 2 CH
3 (2 H 1 S, S;L'CH 8,65 (l H, s,
N 2-
2,3 H)
N 2,75 (3 H, s, -SCII 3), Il, 00 (211, s, 3-Methyl 147 1770, C 2-11),
5, 4 o (2 H, s, C 6-Hi C 7-H), 4 hio-1,2, (de' 1605, triazoleN comp)
1530 5,23, 5,85 (2 H, A Bq, J= 16 I Iz, N 1,3 SCH 3 S) CH 9,55 (11 f,
S, N
314 2-
.11 r percent) ui _a LY "a O 12 -EHO 1 I-90 'es 'HE) 06 ' oc-l HDOOD
110000 S oigi (,dwoo s c H 2) u'5 e(,? x 110 S lELT -YP) N N-
6 LI 19 T 4 N,-
H 9) Ol' li ' (1 l" 20 "H?,) We N. r percent Ln CM H H cw 4 HE) oi i
9-09 i L c (' D-
1.1 -Ti, O "w "Il UOLL-oIL (- 2 csi e HE) g' '(H-O 6 H-90 Co c HE) '
"(H-20,10 'alle) CILIE o ET:0191 o 6 L'i (No(q
G 022 E
NO (D "Il
N O w-
1-1 N 1,11
6 ' -1 aloz-e Tiq -E 12 e -C-T ug Lld - -OUU 1 u 0-tl (, dwoo -ap) Il
o E (a,4 ins) c nealqej, Poi nt de IR(KBE) -R 2 raison RMN(CDCI) ppm
cm 3 v C=O 2, 00 (2 H, s, -NH 2), 3,43 (2 H, s, C 2-H), 4,70 (1 H, -N
61-65 1775, d, J= 511 z, C 6-H), 4,88 (l H, d, J= 5 HZ, C-i-11), 5,00
N (decomp) 1720 (211, s, S),CH), 6,95 (l H, S, -CH), 7,30 (10 H,
2 N
S, D x 2), 7,85 (l H, S, and #x003E;-H, 8,07 (l H, S, N and #x003E;-H)
N
Tableau 6
H N, S
2 2
CH 2 R
COOH oocfi (-no) percent - /.D ru Ln LY -j 4 and #x003E; 1 1 percent -
pre -z- hn VU N es 4 HT) -Elle N es e HOE) O'L e(E X HD es 'H 2) 99 '9
Czilgl=r eb ElV e H) 26 ' 42 ' C(H-L O 4 ZH =f CP e HT) O 6 ' e(H-90
19 ZII =f 'P and Hl) - EL'q '(H-ED CZH 91 =f ebqv CHE) TE'U 49 L'E
'(EHN ' r'-TCHE) U'2 (Idwo Dgp)
TOI-96
E ( and #x003E;-HD 000 r 5-1 m m
11,N 11
OELT Il OLLI CD Ln N N
S em) OL, L 1 (x and #x003E; C S CHOT) OU ' L 4 ("- H O -
E Csi e HI) u 6 'q e (HD"'(S 'ZH 91 =r 'buI'V -H)
N Tableau 6 (suite) U, r 1 j I Ln tu -la Tableau 6 (s"lt P) 1190 (211,
is, -NH 2), 2,50 (3 H, s, -SCII 3), 3,4 o (2 H, s, C 2-ii), 4,65 (1 H,
d, J= 5 HZ, C 6-H), 4180 (lif 1 d, J= 5 Hz,, C 7-H), 4 85 (211, S, SE,
-CH -)' 6,95 (1 H, s, Cfl-), 7,27 (10 H, s, N -D x Z), 7,90 (1 H, s,
and #x003E; Il) N 1770, N-N Z 1 SCH 3 t_r t-15 Note: Ce coiripos(-', a
ete obtenu en soumettant le 4-carboxy-1,2,3-triazole (produit de
depart) a reaction et traitement, de la mme facon que clans leq
exemples dc' reference
4 -0) et (2). r percent) Ln W -4 8 o-84 (decomp)
Exemple 8.
On a effectue la meme reaction que dans l'exemple de reference 4 aux
condi- tions specifiees au tableau 7 pour obtenir des resultats
figurant au meme tableau 7.
Tableau 7
Composede depat',Coditionsde la raction Esterification du Compoce de
depart; Conitions de la reaction Produit produit; brui; * 5 7-ACA
5Methyl Aci Lde ciu denp d Ure brut esterde (a)*l (g) tetrazole
complexe Solvant de de eac g (g) '(g) (miid tion tion esterde (b)* 2
(g) 2,721,0 BF 3 Et 2 O Sulf'olan e,9 * 303/,
2,72110 7,1 13 5,/,
BF *E; O Ethyl acetate Tempe 30,90 1 3 2 rature20 2,1 *y,501 1 and
#x003E; 1 2 27 ambiant E BF 3 ' E A 20-Nitromethane 20 15 * 3 0,63/0,1
1 JI,2 27
0,92 B r'3 ' Et 2 OAcide trifluoro * 01 92 acetique if 7 1,5 * 30,
71/0, 05
7,1 19
1,0 H 2 Sc 4 ConcAcide acetique 60 4 1 * 3 0, 1/0, 03
2,5 27 il -'s 1-J Tableau 7 (suite) B F Ethyl-chloro Temper ' 2,72
1,126 acetate ambiante 16 11414 * 4
3, 39 15
BFE Ethyl-chloro- il 2,52 3 acetate il 16 1,28 * 14
6,18 30
Note: * 1 (a:acide 7-amino-3-l 2-(5-methyl-1,2,3,'4-tetrazolyl)met;hyl
J 63-cephem-Jl- carbcxylique. * 2 (b) ac ide 7-mn 1 (-eh 11,2,4
ttaoy)e yl _ehm 4 carboxylique.
* 3 Le produit brut etait un melange de (a) et (b).
*I 4 Le prod Juit brut etait compose seulement de (a).
* 5 Le produ Jnt brut obtenu par la re-action a subi la meme reaction
et les memes tra Lt;einr, nt S que dans l 'exemple de rrference 4-(2)
pour obtenir un benzhydryl-esterde (a) et de (b). tir Ail I." t J
11377
Exemple de reference 9.
La meme reaction que celle de l'exemple de reference 5 a ete effectuee
aux conditions specifiees dans le tableau 8 pour obtenir des resultats
figurant egalement a ce tableau.
Tableau g
Compose de depart Conditions de la reaction Produit 7 AA 1, 2 4 IAcide
ou Solvant Temp Dureee Rne Pl d 7 AA Tria complexe de de de Red Pite
(g) Nom du composement; fusion ()zole d 'acidreaction reaction
react;ic (g and #x003E; (OC) () (g) (mi (C) (H)
CH CN Temper Acide 7-amino-3-l 1-(1,2,4-
2,72 0,75 BP 3 Et 20 CH 3 Ceme 7 t I'iazolyl)methyll63 2, 02 14 7,1 20
amiante cephem-4-carboxylic acid (deecomp)
HSO)1 Conc. fi Il CH 3303 il CF 3 COOH n't-13) 9,6 19 il T n FSO H i
CH 3 COOH 24 It 1,12 3 25 c fi 't CF SOH CH COOH,,15 (t
3 3 3,0
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _12 25 __ _ _ _ _ _ _ _ _
U 7 J percent), -. and #x003E;J w N percent Tableau 8 (suite)
BF 3 Et O C F COOH Tempe r I acid7-amino-3-11-(i 2,4 l-
88 O,76 3 mba 2 t 3, triazoiy 1)methy 1 l 149 ____ j 'l 7,1 23 anin, 7
cephem-4-carboxylique 1, 77 (decomp) Note 7 Am In-3 ctoxymnethy 1-
cephem- 14-carboxylique acide-i-oxide a ete utilise comme produit de
depart.
2511 77
Exemple de reference 10.
La meme reaction et le meme traitement que dans l'exemple de reference
5 ont ete repetes, a l'exception du fait que 7-ACA a ete remplace par
les composes de depart specifies au tableau 9 pour obtenir des
produits figurant au meme tableau.
Tableau 9
Point de IR(Br Compose de depart Produitfuo c (occ) c=O p-Nitrobenzyl
7 p-Nitrober zyl 7- amino-3 -oeeto XY amino-3-El 114-116 1770 methyl a
3-cepheme (1,2,'4-triazolyl) (decompc) 1708 methirll A
3-cepheme-4-carboxylate and #x003E; 4 croxlt
Ethyl-7-amino-3-Ethyl-7-amino-3- 68-72 1770 acetoxymethyl-t 3 ll
percent (1,2,4-triazo decomp) 1720 ce Dheme-4 lyl)methylll-
carboxylate f E 3-cepheme-4-carboxylate Diphernylmethyl 7 acid7-amino
3-E 1 1919 amino-3 -ac 4 etox Y(1,2,4-tria 169170 Imeethyl-LA
3-cephemezoyl)methyll (decomp) 13 j 4-carboxylate A -cepheme- 4 13
carboxylique_________________________
Exemple 1.
()On a verse unc solution de 0,46 g; de chlorine dans 5 ml de
tecrachlorure anhydr* de carbon a I Oo C dans une solution de 0,55 g
de diketene dans 10 m I de chloride anhydre de methylene et en a
laisse reagir le melange resultant pendant 30 minutes entre -30 et
-201 C pour obtenir une solution de chloride acidD'autre part, on a
additionne a une suspension de 1,48 g de'l'acid7-amino-
3- 2 (-eh 11234 ttaoy)mty 7 A 3 cpee 4 croyiu dans 20 ml de chloride
anhydre de meathylene 2,12 g de N,o-bis(trimethyl-silyl)acetamide, en
refroidissant La reaction a ete effectuee a la temperature ambiante
pendant 1 heure, apres quoi le melange a ete refroidi a -400 C
Ensuite, on a verse goutte a goutte la solution de chloride
acidpreparee precedemment dans le melange en suspension Vers la fin de
l'addition, la temperature a ete montee lentement et la reaction s'est
effectuee a O-5 C pendant une heure A la fin de la reaction, le
solvant a ete separe par distillation a pression reduite et le residu
a ete dissous dans 30 ml d'ethyl acetate et 20 ml d'water, apres cela
la couche organique a ete separee, lavee avec 20 mld'water puis 20 ml
de solution saturee de sodium chloride et sechee au moyen de sulfate
anhydre de magnesium Le solvant a ete sepa- re par distillation a
pression reduite On a additionne le residu de diethyl etheret on a
filtre les cristaux formes, qui ont ete laves au diethyl etheret
seches pour obtenir 1,85 g (rendement de 89,4 percent)
d'7-(4-chloro-3-oxobutyramido)-3
2-(5-mnethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methylj 3-cepheme-4-carboxylic acid
dont le point de fusion est de 98101 C (decomp) IR (K Br) cm-1:C=
1778, 1725, 1668 Cz= O RMN (d 6-DMSO) ppm: 2,44 (3 H, s, -CH 3), 3,42
(2 H, is, C 2-H), 3,56 (2 H, s, -COCH 2 CO-), 4,52 (2 H, s,-Cl CH
2-),,o 8 (1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,31 5 89 (3 H, m,
C 7-H), 8,99 (1 H, d J= 8 Hz, -CONH-).
-CH 2-
(2) On a dissous dans 5 ml de dimethylformamide 0,82 g d'acid7-
(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyllA
3-cepheme-4-carboxylique obtenu precedemment (1) et 0,167 g de
thiourea et la solution a etei laissee au repos pendant 2 heures a la
temperature ambiante A la fin de la reaction, le melange a ete verse
dans 5 ml d'water et le p H a ete regle a 5,0 par addition de sodium
bicarbonate en refroidissant Le precipite resultant a ete filtre, lave
successivement a l'water, a l'acetone et au diethyl ether, puis seche
pour obtenir 0,77 g (rendement de
88,3 percent) d'acide 7-l
2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-7,3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)m
ethyl-A 3-cepheme-4-carboxylic acid dont le point de fusion est de
203-208 C (decomp) IR(K Br) cm-1: C=O 1760, 1650, 1625 RMN(d 6-DMSO)
ppm: 2,34 (3 H, s, -CH 3), 3,40 (4 H, Is, C 2-H), 7 N '_ 2), 4,92 (1
H, d, J= 5 Hz, C 6-H),
S S
,18 5,80 (3 H, m, C 7-H, and #x003E;_CH), 6,10 N-
1 H, s,), 8,68 (1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-).
On obtient le compose suivant en faisant reagir le thioformamide a la
place de thiourea: acide 7-l 2-(thiazol-4-yl)acetamidol-3-l
2-(5-methyl1,2,3,4-tetrazolyl) methyll A 3-cepheme-4-carboxylic acid.
Point de fusion: 140-142 C (decomp) IR(K Br) cm -1 1775, 1720, 1660 l
5:3 C=O RMN(d 6-DMSO) ppm: 2,44 (3 E, s, -CEH 3), 3,44 (2 H, is, C
2-H), 3,79 (2 Hs, 2),5,06 (1 H, d, J= 55 z, C 6-n), 5,60 (2 H, ls, SL
C) 5, 6-5,8 o, 7 H,75 2 (1 H, m, C -H), 7,45 (1 H, d, J= 2 Hz, 1),
9,08 (1 H, d, J= 2 Hz, H-N), 9,00-9,95 (1 H, m, -CONH-) S
Exemple 2.
(1) On a verse une solution de 1,92 g de bromine dans 12 ml de
chloride anhydre de methylene a -30 C dans une solution de 1,26 g de
diketene dans 20 ml de chloride anhydre de methylene et on aeffec- tue
la reaction a -30 C A -20 C pendant 30 minutes Ensuite, on a verse
goutte a goutte le melange dans une solution de 4,62 g de
diphenyl-methyl
7-amino-3 l 2-(5-methyl-l,2,3,4-b 1 trazolyl'mthy'l A 3-cepheme-
4-carboxylate et de 4 g de N,O-bis(trimethyl-silyl)acetamide dans mi
de chloroform anhydre a la temperature de -30 C ou en-dessous.
On a laiss 4 reagir le melange a -30 C A -20 C pendant 30 minu- tes et
ensuite a -10 C -O C pendant i heure A la fin de la reaction, on
separe le solvant par distillation a pression reduite, on dissout le
residu dans 60 ml d'ethyl acetate et 60 ml d'water, on separe la
couche organique, on la lave successivement avec ml d'water et 30 ml
de solution saturee de sodium chloride, on procede au sechage au moyen
de sulfate anhydre de magnesium et on separe le solvant par
distillation a pressionreduite On additionne le residu de diethyl
etheret on filtre les cristaux formes pour obtenir 5,92 g (rendement
de 94,7 percent) de
diphenylmethyl-7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetr
azolyl)methyl-L 3-cepheme-
4-carboxylate dont le point de fusion est de 82-850 C (decomp).
IR(K Br) cm-1: CO 1780, 1722, 1690 1650 RMN(CDC 13) ppm: N 2,42 (3 H,
s, and #x003E; CH 3), 3,19 (2 H, ls, C 2-H), N 3,62 (2 H, s, -COCH 2
CO-), 3,97 (21, s, Br CH 2-), 4,86 (1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,20 6,0
(3 H, m, 51 _ * C 7-H), 6,89 (1 HI s, and #x003E; CH-), 7,25
(10 H, s, x 2), 7,91 (1 H, d, J= 8 H 1 z, -CONH-).
(2) On a dissous dans 30 ml de N,N-dimethylformamide 6,52 g de
diphenylmethyl-7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-l
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-53 cepheme-4-carboxylate et
1,67 g de
N-phenylthiourea, et on a laisse reagir la solution a la tempera- ture
ambiante pendant 2 heures A la fin de la reaction, on a separe le
solvant par distillation a pression reduite, le residu a ete lave au
diethyl ether, puis melange avec 100 ml d'ethyl acetate et 50 ml
d'water On a regle le p H du melange a 7,5 par addition d'une-solution
saturee de sodium bicarbonate avec refroidissement, ensuite on separe
la couche organique et on la seche a l'aide de sulfate anhydre de
magnesium On a separe le solvant p Fr distillation a pression reduite
pour obtenir 5,9 g de
diphenylmethyl-7-12-(2-phenylaminothiazol-4-yl)-acetamidol 3- l
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-A -cepheme-4-caboxylate comme
produ-it solide brut Sans procder a la purification, on l'a dissous
dans 59 ml d'anisole, et on y a ajoute goutte a goutte 59 ml
d'trifluoroacetic acid, ensuite on a laisse reagir le melange a la
tem- perature ambiante pendant 30 minutes A la fin de la reaction, on
a separe le solvant par distillation a pression reduite et on a
additionne le residu de diethyl etherLes cristaux formes ont ete
filtres, soigneusement laves au diethyl etheret seches pour-obtenir le
trifluoroacetic acidsalt d'acid7-l 2-(2-phenylaminothiazol-4-yl)
acetamidol -3-l 2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-I 3-cepheme-4-
carboxylique
1 1377 de point de fusion de 165-169 C (decomp).
IR(Kbr) cm 1: A 1775, 1660, 1625 IR(K Br cm:C=O RMN(d 6-DMISO) ppm: li
Cl 2,42 (3 H, s,), 3,47 (2 H, ls, C 2-H),
N 2
3,53 (2 H, N CH 2-), 5,07 (1 H, d, J= 5 Hz, S S 1 O O C 6-H), 5,59 (2
H, ls, 5,80 (1 H, CH 2- N dd, J= 5 Hz, J=S Hz, C 7-H), 6,53 (1 H, s,
7, 0 7,5 (5 H, m,), 8,95 (1 H, d, J= 8 Hz,
-CONH-)
Exemple 3.
(1) On a additionne une suspension de 2,96 g d'acid7-amino-3-
-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl J-,3-cepheme-4-carboxylique
dans 15 ml de N,N-dimethylformamide de 1,3N,N-dimethylformamide g de
salicylaldehyde et on a laisse reagir le melange a la temperature
ambiante pendant i heure Le melange a ete refrigere a la glace et
additionne de
0,96 g de triethylamine et de 2,42 g dei rsede pivaloyloxymethyl.
On a laisse reagir le melange pendant 20 minutes A la fin de la
reaction, le melange a ete verse dans un solvant mixte de 150 ml
d'water et 150 ml d'acetate dethyle Apres reglage du p H a 7,3 a
l'aide de sodium bicarbonate, la couche organique a ete separee, 1 wee
avec deux portions de 100 ml d'water et sechee au sulfate anhydre de
magnesium Ensuite, le solvant a ete elimine par distil- lation a
pression reduite Le residu a ete additionne d'isopropyl alcohol et les
cristaux fornns ct ete filtres, puisrecristallises dans cet a pour
obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 percent) de pivaloyloxymethyl.
7-(2-hydroxybenzylideneamino)-3-12-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-
methylj-A 3-cepheme-4-carboxyvate de poin3-cepheme de fusion de 136-17
C (decomp). IR(K Br) cm-: 1 1770, 1765 1750 C=O RMN(CDC 13) ppm
N {CR 3
1,23 (9 H, 8, C(CH 3)3), 2,51 (3 H, s, N N 3,30 (2 H, s, C 2-H), 5,08
(1 H, d, J= 5 Ez, C 6-H),,32 (1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,38, 5,82 (2
H,
S
A Bq, J= 16 Hz, X _), 5,91 (2 H, Is, H 2- -OCR 20-), 6,70 -7,50 (1 H,
m,) O 8,49 (l H, s, -C O = N-)
(2) On a agite dans un solvant mixte de 50 ml d'acidchlorhydri- que 4
N et de 25 ml de diethyl ether, 5,14 g de pivaloyloxymethyl
7-(2-hydroxy-benzylideneamino)-3z-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
methyl-5-cepheme-4-carboxylate obtenu precedemment (1) pendantl heure
a 10-15 C Ensuite, la couche aqueuse a ete separee et lavee avec deux
portions de 30 ml de diethyl ether, 100 ml de diethyl ethera ete
ajoute a la couche aqueuse et le p H a ete regle a 7,0 par addition
d'ammoniaquammonia a 28 percent en poids avec refroidissement La
couche organique a ete separee et sechee au sulfate anhydre de
magnesium Ensuite, on a ajoute en agitant et en refrigerant une
solution de 1 g de HC 1 sec dans 20 ml de diethyl etheret on a obtenu
un dep St de poudre blanche On l'a filtre puis lavee soigneu- sement
au diethyl etheret on a procede a la recristallisation a partir de
chloroform pour obtenir 3,67 g (renr:ement de 82,2 5) de
pivaloyloxymethylhydrochloride 7-amino-3-_
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-a 3-cepheme-4-carboxylate de
p
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