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[5][_]
Molecule
(64/ 185)
[6][_]
Br
(19)
[7][_]
COOH
(18)
[8][_]
sodium
(13)
[9][_]
water
(7)
[10][_]
R'O
(6)
[11][_]
P-R
(6)
[12][_]
diethyl ether
(6)
[13][_]
ethanol
(5)
[14][_]
diethyl acetamidomalonate
(5)
[15][_]
CHCOOH
(5)
[16][_]
CO
(5)
[17][_]
L-lysine
(4)
[18][_]
Et
(4)
[19][_]
toluene
(4)
[20][_]
TETRAZOLE
(3)
[21][_]
hydrogen
(3)
[22][_]
hydrochloric acid
(3)
[23][_]
Br-R
(3)
[24][_]
borate
(3)
[25][_]
acetamide
(3)
[26][_]
ibotenic acid
(2)
[27][_]
kainic acid
(2)
[28][_]
carbon
(2)
[29][_]
dibromine
(2)
[30][_]
Br-R-Br
(2)
[31][_]
P-R-Br
(2)
[32][_]
iodotrimethylsilane
(2)
[33][_]
sodium sulfide
(2)
[34][_]
bromine
(2)
[35][_]
azide
(2)
[36][_]
NHR
(2)
[37][_]
dibromopentane
(2)
[38][_]
Kieselgel
(2)
[39][_]
diethyl 5-Bromopentanephosphonate
(2)
[40][_]
diethyl acetamidomalonate sodium
(2)
[41][_]
pyridine
(2)
[42][_]
DES
(1)
[43][_]
CF
(1)
[44][_]
bonyl
(1)
[45][_]
R'I
(1)
[46][_]
Me
(1)
[47][_]
HS-R
(1)
[48][_]
triethyl borate
(1)
[49][_]
1,5-dibromopentane
(1)
[50][_]
di-5-bromopentanephosphonate
(1)
[51][_]
diethyl phosphite
(1)
[52][_]
diphosphite
(1)
[53][_]
diethyl malonate
(1)
[54][_]
deen
(1)
[55][_]
thanol
(1)
[56][_]
carbonate
(1)
[57][_]
dipentanephosphonate
(1)
[58][_]
chloroform
(1)
[59][_]
Cl
(1)
[60][_]
propyl oxide
(1)
[61][_]
methanol
(1)
[62][_]
phosphonic acid salt
(1)
[63][_]
mercury
(1)
[64][_]
COOBI
(1)
[65][_]
I(HO)2
(1)
[66][_]
OH
(1)
[67][_]
HS-R-CHHS-R
(1)
[68][_]
S-R
(1)
[69][_]
-C-R
(1)
[70][_]
Generic
(16/ 101)
[71][_]
RADICAL
(33)
[72][_]
salts
(18)
[73][_]
acid
(8)
[74][_]
PHOSPHONic acid
(7)
[75][_]
sulfonic acid
(5)
[76][_]
BORONic acid
(5)
[77][_]
ether
(5)
[78][_]
cation
(4)
[79][_]
ALIPHATic
(3)
[80][_]
ester
(3)
[81][_]
imine
(2)
[82][_]
alkali metal
(2)
[83][_]
carboxylic acid
(2)
[84][_]
alcohol
(2)
[85][_]
amide
(1)
[86][_]
alkyl
(1)
[87][_]
Gene Or Protein
(8/ 20)
[88][_]
Etre
(9)
[89][_]
Est A
(4)
[90][_]
DANS
(2)
[91][_]
LEURS
(1)
[92][_]
CES
(1)
[93][_]
Classi
(1)
[94][_]
Cer
(1)
[95][_]
Bru
(1)
[96][_]
Substituent
(13/ 18)
[97][_]
ethyl
(2)
[98][_]
diethyl
(2)
[99][_]
tetrazolyl
(2)
[100][_]
amino
(2)
[101][_]
2-amino
(2)
[102][_]
pivaloyloxy
(1)
[103][_]
pivaloyloxymethyl
(1)
[104][_]
methyl-ethyl
(1)
[105][_]
(-)-2-amino
(1)
[106][_]
acetamido
(1)
[107][_]
5-bromo
(1)
[108][_]
ethano
(1)
[109][_]
triethyl
(1)
[110][_]
Physical
(9/ 10)
[111][_]
2 N
(2)
[112][_]
3 N
(1)
[113][_]
2 l
(1)
[114][_]
4 equivalents
(1)
[115][_]
1 mm Hg
(1)
[116][_]
6 M
(1)
[117][_]
5 %
(1)
[118][_]
2 M
(1)
[119][_]
4 d
(1)
[120][_]
Disease
(2/ 2)
[121][_]
Alzheimer
(1)
[122][_]
Rale
(1)
[123][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[124][_]
excipient
(1)
[125][_]
Organism
(1/ 1)
[126][_]
animal
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511378A1
Family ID 1897557
Probable Assignee London Polytech
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX AMINOACIDES ISOMERES, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN MEDECINE
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION CONCERNE L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE.</P><P>ELLE A POUR
OBJET LES (-)-D- ISOMERES DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R REPRESENTE UN RADICAL ALIPHATic EN C5 EVENTUELLEMENT SUBSTITUE,X
REPRESENTE UN RADICAL acidET SPECIALEMENT UN RADICAL D'PHOSPHONic
acid, D'sulfonic acid, D'BORONic acid OU DE TETRAZOLE, ETA ET B
REPRESENTENT INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE UN RADICAL LIPOPHILE, DE
MEME QUE LEURS salts ET BIOPRECURSEURS PHARMACEUTIQUEMENT
ACCEPTABLES.</P><P>CES COMPOSES TROUVENT LEUR APPLICATION PREFEREE
DANS LE TRAITEMENT D'AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL.</P>
Description
_________________________________________________________________
11378
La presente invention se rapporte a certains nouveaux isomeres qui
trouvent leur application dans le traitement d'affections du systeme
nerveux central et a
des procedes pour leur preparation.
Les composes faisant l'objet de l'invention
peuvent etre administres par injection intracerebrale.
Cette voie d'administration constituerait un dernier
recours en therapeutique, mais elle est d'une impor-
tance particuliere pour l'etude des affections du systeme nerveux
central La comprehension de la facon dont certains composes formes
dans l'organisme agissent sur le systeme nerveux central des
mammiferes vertebres suscite beaucoup d'interet Certains recepteurs du
systeme nerveux central sont excites par differents aminoacides ou
leurs derives Ces agents d'excitation induisent une degenerescence de
neurones et sont, croit-on, a l'origine, par exemple de la choree de
Huntington La recherche actuelle vise a identifier des antagonistes
qui bloquent les recepteurs a l'egard de ces agents d'excitation Il
reste cependant difficile de determiner quels recepteurs sont bloques
par quels antagonistes La Demanderesse a decouvert a present
avec surprise que l'acid(-)-D-aminophosphoro-
heptanoique est un agent de blocage des recepteurs excites par
l'ibotenic acid, mais n'est pas un agent
de blocage des recepteurs excites par l'kainic acid.
Ce compose offre donc beaucoup d'interet pour la recherche sur le
systeme nerveux central comme moyen de bloquer les recepteurs excites
par l'ibotenic acid en laissant les recepteurs excites par l'
kainic acid
sensibles a l'action d'agents antagonistes a examiner.
La presente invention a pour objet, a titre de composes nouveaux, les
(-)D-isomeres de composes de formule generale
X-R-CH-COOB
I (I)
NHA o R represente un radical aliphatic de 5 atomes de carbon qui peut
eventuellement etre substitue, X represente un radical acide,
specialement un radical d'phosphonic acid, d'sulfonic acid, d'boronic
acid ou de tetrazole, et A et B representent independant l'un de
l'autre un radical lipophile, specialement un radical ester, ou bien
l'un d'entre A et B peut representer un atome d'hydrogen, et leurs
salts, ou bioprecurseurs pharmaceutiquement
acceptables.
Des exemples de radicaux lipophiles A sont des radicaux d'imine ou
d'imine substituee, par exemple 4-f -N C ()2, -N(CH 3)2, -NHCH 3 ou -N
(CH 3)3 R Des exemples de radicaux lipophiles B sont les radicaux
pivaloyloxy, pivaloyloxymethyl, amide, benzyloxycar-
bonyl ou estermethyl-ethylpar exemple, ester ou ethylique). Aux fins
de l'invention, par "bioprecurseur pharmaceutiquement acceptable" d'un
compose actif de l'invention, il convient d'entendre un compose ayant
une formule de structure differente de celle du compose actif, mais
qui, lors de son administration a l'homme ou l'animal est converti,
dans l'organisme de celui-ci,
en le compose actif.
Dans les composes preferes, R represente
C 5 H 10.
L'invention concerne en outre des procedes pour preparer les composes
de l'invention, suivant lesquels: (a) pour obtenir un compose de
formule (I) o X represente un radical d'phosphonic acid, un compose
dibromine de formule generale: Br-R-Br (II) o R a la signification
ci-dessus est mis a reagir avec un compose de formule generale: o O
R'I M
RIO PG Me (III) o R' represente un radical alcoyle, de preference un
radical ethyl,
M+ repr 6 sente un cation de alkali metal, de prefe-
rence -un cation sodium, et le compose resultant de formule generale:
Oil Il (R'0)2 P-R-Br (Iv)
est chauffe, de preference dans l'ethanol, avec l'ace-
diethyl, puis le produit de conden-
sation resultant de formule generale:
(COOC 2 H 5)2
(R'O)2 P-R-C (V)
NHC-CH 3
Il est soumis a la decarboxylation, de preference dans l'hydrochloric
acid bouillant ou, specialement au moyen d'iodotrimethylsilane, pour
la formation d'un compose conforme a l'invention de formule generale:
O COOH
I 1 I (HO)2-P-R-CH (Ia)
E
NH 2
ou bien (b&#x003E; pour la preparation d'un compose de formule (I) o X
represente un radical d'sulfonic acid un compose de formule generale:
NH 2 Br-R-CH (VI) COOH o R a la signification ci-dessus, est mis a
reagir avec le sodium sulfide pour la formation d'un compose de
formule generale: NH 2
HS-R-CH
COOH qui est alors chauffe pour la formation d'un compose de formule
generale: S R
S R
NH 2 COOH \COOH
(VIII)
NH 2 CH COOH qui est a son tour mis a reagir avec du bromine pour la
formation d'un compose conforme a l'invention de formule generale:
COOH
HO 35-R-CH
NH 2 ou bien (c) pour la preparation d'un compose de formule (I) o X
represente un radical tetrazolyl, (Ib) (VII)
11378
un compose de formule generale:
NHCOCH 3
CN-R-C
(IX)
(COOC 2 H 5)2
est mis a reagir avec l'azide de sodium pour la forma-
tion d'un compose conforme a l'invention de formule generale:
N N X NH 2
C R CH
N N COOH
(Ic) ou bien (d) pour la preparation d'un compose de formule (I) o X
represente un radical d'boronic acid, un compose de formule generale
Mg Br R Br (x) o R a la signification ci-dessus,
est mis a reagir avec un borate de trialcoylborate, specia-
lement le triethyl borate, de formule generale:
(R'O)3 B
(XI) o R' represente un radical alcoyle, pour la formation d'un
compose de formule generale: (R'O)2 B R Br (XII) qui est a tour mis a
reagir avec un diethyl acetamidomalonate, apres quoi le produit de
formule generale:
(R'O)2 B R C (COOC 2 H 5)2
A¦ (XIII)
NHR
est hydrolyse en un compose conforme a l'invention de formule
generale:
(HO)2 B R CH COOH
A¦ (Id) NH 2 et le produit de la variante de reaction a), b), c) ou d)
de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement, est, avant ou
apres separation du (-)-D-isomere, converti en un compose
correspondant dont le radical amino et/ou le radical carboxylic acid
portent un radical lipophile et est aussi, si la chose desiree,
converti en un de ses salts.
Parmi les nouveaux salts des isomeres conformes a l'invention, les
salts pharmaceutiquement acceptables
sont particulierement importants et preferes.
Les nouveaux isomeres libres de formule generale (I) et leurs salts
peuvent etre convertis les uns en les autres de toute maniere
appropriee et des
modes operatoires convenant a cet effet sont classi-
ques. La separation du (-)-D-isomere peut etre executee suivant des
techniques generalement connues, par exemple par reaction du melange
racemique avec une
base optiquement active et separation des salts resul-
tants Un procede approprie de separation s'est revele etre la reaction
du melange racemique que donne le procede de l'invention avec la
L-lysine conduisant a des diastereoisomeres, la separation du salt
contenant
le (-)-D-isomere par cristallisation, puis la decompo-
sition de ce salt pour l'isolement du (-)-D-isomere.
Les composes de depart utilises dans les variantes du procede de
l'invention sont des composes connus ou qui peuvent etre obtenus par
des procedes
analogues a ceux appliques a la synthese de ces compo-
ses connus.
Toutes les variantes du procedes sont de preference executees en
presence d'un solvant organique inerte de dilution Il est preferable
que les reactions soient executees au point d'ebullition du solvant
utilise, c'est-a-dire a la temperature de reflux.
Les schemas de reaction ci-apres illustrent les procedes conformes a
l'invention o il (a) Br R Br)(C 2 H 5 O)2 PR Br
O O
Il il (C 2 Hs O)2 P-R-C-NHCOCH 3 (HO)2-P-R-CHCOOH
(COOC 2 H 5)2 NH 2
H 25 (b) Br-R-CH-COOH) HS-RCHCOOH
I I
NH 2 NH 2
NH 2
A¦ COOH
S R CHCOOH A¦
A¦ Br 2) HO 35-R-CH
S R CHCOOH
A¦ NH 2
NH 2 Na N 3 (c) CN-R-C-NHCOCH 3 N N H 2 l lajj C R CH
(COOC 2 H 5)2 N N/ COOH
(d) (C 2 H 50)2 B + Mg Br R Br; (C 2 HO 50)2 B R Br NH 2
(C 2 H 50)2 BR C NHR (HO)2 B R CH
I I
(COOC 2 H 5)2 COOH
des radicaux lipophiles sont ensuite fixes aux radicaux
NH 2 et COOH.
Les isomeres faisant l'objet de l'invention
trouvent leur application dans le traitement de cer-
taines affections du systeme nerveux central, en particulier la
maladie d'Alzheimer et la choree de Huntington, outre certaines formes
d'epilepsie Ces isomeres peuvent etre administres suivant les voies
pharmaceutiques habituelles, comme l'administration
parenterale, par exemple intraveineuse.
L'invention a en outre pour objet des composi-
tions pharmaceutiques comprenant les isomeres de l'invention en
melange avec un excipient ou vehicule pharmaceutique. L'exemple
ci-apres illustre un proced 6 de preparation d'un isomere conforme a
l'invention.
EXEMPLE
(a) Synthese de l'acid(-)-2-amino-7-phosphonohepta-
noique 1,5-dibromopentane i di-5-bromopentanephosphonate 6thyle Br CH
2 (CH 2)3 CH 2 Br + Na O PG(C 2 H 50)2 Br CH 2 (CH 2)3 CH 2 P(C 2 H
50)2 On dissout du diethyl phosphite dans de
l'diethyl ether anhydre et on y ajoute en une demi-
heure une quantite equimolaire de sodium par petits morceaux, la
reaction s'accompagnant d'un d 6 gagement
d'hydrogen On dissout 4 equivalents molaires de 1,5-
dibromopentane dans de l'diethyl ether anhydre et
on y ajoute sous agitation le sodiumsalt du phos-
diethyl sous forme de suspension On agite le melange pendant 36
heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, operation au
cours de laquelle il y a floculation du fin precipite de Na Br qu'on
separe par filtration On chasse l'etherpar evaporation pour laisser
subsister un liquide incolore On chasse l'exces de dibromopentane par
distillation sous 1 mm Hg ( 0,13 k Pa) pour laisser subsister une
huile incolore qu'on reprend dans l'ether de petrolether/ether50/50 et
qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans l'ether de
petrolether/ether50/50 La premiere fraction il contient du diphosphite
6thyle qui n'a pas reagi et
le produit passe avec l'diethyl ether pur.
(b) diethyl 5-Bromopentanephosphonate acetamide d'additioacetamide (C
2 H 50) 2 P-CH 2 (CH 2)3 CH 2 Br + Na C(CO 2 Et)2 HN I
O
-(C 2 H 50)2 P-CH 2 (CH 2)3 CH 2 C(CO 2 Et)2 NH
C-CH 3
O
On prepare le sodiumsalt de l'acetamido-
diethyl malonate en dissolvant du sodium dans un petit exces d'ethanol
et en y ajoutant une quantite equimolaire d'diethyl acetamidomalonate
On chauffe le melange au reflux jusqu'a ce qu'une coloration brune
indique la formation du sodiumsalt On chasse II (C 2 H 50) 2 P- CH 2
(CH 2) 3 CH 2 C (CO 2 Et) 2 NH l'ethanol par evaporation a 80 C sous
vide pour obtenir un sirop jaunatre, puis on chasse l'alcoholresiduel
par des distillations successives avec du toluene sec, de maniere a
laisser subsister un solide jaunatre On met
C-CH 3
Il O
On prpare le sodiumsalt en suspension dans du toluene sec et'actamido-
malon y ajoute du carbonatithyle deen dissolvant du sodium dans unis
le 5bromo-
petit exces d'thanol et en y ajoutant une quantite qumolare
daetamphosdomalphonate de dietthhyle, apres quoi on chauffe le melange
au reflux pendant 3 jours 'une oloration brune indique la formation
resdu sodiumsalt On solvchasse l'6thanol par evaporation A 80 C sous
vide pour obtenir un sirop jaunatre, puis on chasse l'alcoholresiduel
par des distillations successives avec du toluene sec, de pomanire
laisserir un sirop poisseux bru ntre On mreprend le sodiumsalt en
suspension dans du toluene sec et
on y ajoute du carbonate de dithylcarbonate, puis le 5-bromo-
dipentanephosphonate 4thyle, apres quoi on chauffe le m 4 lange au
reflux pendant 3 jours On separe par filtration le Na Br resultant et
on evapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun fonc 6 On
reprend celui-ci dans l'diethyl ether et on le fait passer sur une
colonne de Kieselgel 60 L'diethyl acetamidomalonate sodium et le
diethyl 5-bromopentanephosphonate qui n'ont pas reagi passent avec
l'diethyl ether et on les separe par cristallisation de l'diethyl
acetamidomalonate sodium a partir de la solution etheree On elue le
produit de la colonne au moyen de chloroform, sous la forme d'un sirop
visqueux
jaune clair.
(c) Acetamide d'additioAcetamide acid(t)2-amino-7-phos-
phonoheptanoique (c 2 H 5 o)2 P-c H 2 (CH 2)3 c H 2 C(CO 2 Et)2 it I O
NH + H Cl
C-CH 3
I
H 203 P-CH 2 (CH 3)3 CH 2 CH CO 2 H
NH 2 On chauffe l'acetamide d'additioacetamide au reflux jusqu'au
lendemain avec de l'hydrochloric acid 6 M, puis on evapore la solution
a siccite et on reprend le solide dans de l'ethanol aqueux a 5 % On
precipite
l'acidlibre par addition prudente d'propyl oxide-
lene et on le recueille par filtration On dissout l'aciddans de
l'water et on le fait passer sur une colonne de "Dowex" 50 x 8 (H+) On
lave l'acidavec volumes de lit d'water, puis on l'elue avec de la
pyridine aqueuse 2 N On evapore a siccite les fractions contenant
l'aminoacide et on recristallise le produit
final dans l'water/ethanol.
(d) Resolution de l'acid2-amino-7-phosphonophepta-
noique On dissout -des quantites equimolaires de l'phosphonic acid et
de L-lysine dans de l'water et on chauffe la solution pendant une
demiheure a 60 C On ajoute ensuite 2 volumes de methanol chaud et on
ramene
le melange a la temperature ambiante On ajoute prudem-
ment de l'diethyl ether jusqu'a leger trouble dans la solution qu'on
laisse alors reposer On separe par filtration le phosphonic acid salt
et de lysine et on le dissout dans de l'water On prepare une colonne
de "Dowex" 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2 M dans la colonne
et en la lavant a l'water, apres quoi on fait descendre la solution du
lysinesalt dans la colonne qu'on lave a l'water, l'phosphonic acid
etant elue immediatement On recueille les fractions contenant
l'aminoacide et on les evapore a siccite, puis on en prepare une
solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan
de la lumiere polarisee a l'aide d'un polarimetre automatique "TBL"
equipe d'une lampe a mercury 143 D Le premier isomere a precipiter se
revele etre le (-) isomere et les etudes
du dichroisme circulaire indiquent qu'il a la configu-
ration D. (e) On peut fixer des radicaux lipophiles sur le produit
suivant des techniques classiques, par exemple l'esterification. Il
est surprenent que les (-)-D-isomeres faisant l'objet de l'invention
manifestent une activite
anticonvulsivante Les doses requises subissent favora-
blement la comparaison avec les medicaments d'usage courant contre
l'epilepsie Le spectre d'activite des composes de l'invention et les
voies d'administration
possibles sont specialement remarquables En parti-
culier, il est surprenant que les composes actifs franchissent la
barriere sang-cerveau et se pretent a une administration
intraperitoneale ou intraveineuse en
plus de l'administration intracerebroventriculaire.
(Par consequent, meme la possibilite d'une adminis-
tration par voie orale est digne d'interet) Les composes conformes a
l'invention apportent donc un
progres inattendu dans ce domaine.
Claims
_________________________________________________________________
1. R E V E N D I C A T I ON S1. (-)-D-isomeres de composes de formule
generale:X-R-CH-COOBI (I)NHA o R represente un radical aliphatic de 5
atomes de carbon, qui peut eventuellement etre substitue, X represente
un radical acide, et A et B representent independant l'un de l'autre
unradical lipophile, ou l'un d'entre A et B peut repre-senter un atome
d'hydrogen,et leurs salts, ou leurs bioprecurseurs pharmaceuti-quement
acceptables.
2. Composes suivant la revendication 1, dans la formule desquels X
represente un radical d'phosphonic acid, d'sulfonic acid, d'boronic
acid oude tetrazole et/ou R represente C 5 H 10.
3. Composes suivant la revendication 1 ou 2,dans la formule desquels A
et B representent indepen-damment l'un de l'autre un radical este
r.4 Procede de preparation d'un composesuivant l'une quelconque des
revendications 1 a 3,caracterise en ce que (a) pour la preparation
d'un compose de formule (I) o X represente un radical d'phosphonic
acid, un compose dibromine de formule generale: Br-R-Br (II) o R a la
signification ci-dessus est mis a reagir avec un compose de formule
generale:251137 &o O R'O Pe ME) o R' represente un radical alkyl, M
represente un cation de alkali metal, et le compose resultant de
formule generale: Il (R'0)2 P-R-Br (Iv) est chauffe avec l'diethyl
acetamidomalonate, puisle produit de condensation resultant de formule
gene-rale:(COOC 2 H 5)2IlR'O) 2 P-R-C(V) (III)NHC CH 3Il o est soumis
a la decarboxylation pour la formation d'un compose conforme a
l'invention de formule generale: O COG Il I(HO)2-P-R-CH(Ia) NI 2 NH 2
OH ou bien (b) pour la preparation d'un compose de formule (I) oX
represente un radical d'sulfonic acid -un compose de formule generale:
NH 2 Br-R-CH (VI) COOH o R a la signification ci-dessus, est mis a
reagir avec le sodium sulfide pour la formation d'un compose de
formule generale:HS-R-CHHS-R-CH(VII) COOH qui est ensuite chauffe pour
la formation d'un compose de formule generale: NH 2S R CH/S R
CHCOOH(VIII)NH 2 COOH NH 2 qui est a son tour mis a reagir avec du
bromine pour la formation d'un compose conforme a l'invention de
formule generale: COOH H 03 S-R-CH X (Ib) NH 2 ou bien (c) pour la
preparation d'un compose de formule (I) o X represente un radical
tetrazolyl, un compose de formule generale:NHCOCH 3CN-R-C (IX)(COOC 2
H 5)2est mis a reagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un
compose conforme a l'invention de formule generale:N -N N NH/ 2C
-C-R-CH (Ic)N N COOHou bien (d) pour la preparation d'un compose de
formule (I) o X represente un radical d'boronic acid, un compose de
formule generale Mg Br R Br (X) o R a la signification ci-dessus, est
mis a reagir avec un borate de trialcoylborate de formule
generale:(R'O)3 B (XI)o R' represente un radical alcoyle, pour la
formation d'un compose de formule generale: (R'o 0)2 BR Br (XII) qui
est ensuite mis a reagir avec l'diethyl acetamidomalonate et le
produit de formule generale:(R'0)2 B R C (COOC 2 H 5)2(XIII)NHRest
ensuite hydrolyse en un compose conforme a l'inven-tion de formule
generale:(HO)2 B R CH COOHA¦ (Id) NH 2 et le produit de la variante de
reaction a), b), c) ou d) de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id),
respectivement,est converti, avant ou apres separation du
(-)-D-isomere, en un compose correspondant dont le radical amino et/ou
le radical carboxylic acid portent un radical lipophile et/ou aussi,
si la chose desiree, estconverti en un de ses salts.
5. Procede suivant la revendication 4 a),caracterise en ce que R'
represente un radical ethyl.
6. Procede suivant la revendication 4 a) ou 5, caracterise en ce que
M) represente un cation sodium.
7. Procede suivant l'une quelconque desrevendications 4 a), 5 et 6,
caracterise en ce que lecompose de formule (IV) est chauffe avec
l'diethyl acetamido-malonate dans l'ethano
l.8 Procede suivant l'une quelconque desrevendications 4 a) et 5 a 7,
caracterise en ce que ladecarboxylation est executee au moyen
d'chlorohydric acid bouillant ou au moyen d'iodotrimethylsilane.
9. Procede suivant la revendication 4 d), caracterise en ce que le
borate de trialcoylborate est triethyl.
10. Compose suivant la revendication 1 obtenupar un procede suivant
l'une quelconque des revendica-tions 4 a 9.11 Compose suivant la
revendication 1 ou 10 a utiliser pour le traitement d'affections du
systemenerveux central.
? ?
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the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [129][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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