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[5][_]
Molecule
(64/ 182)
[6][_]
3,4-d
(20)
[7][_]
7-pyrimidine
(17)
[8][_]
PENTOXYPHYLLINE
(12)
[9][_]
pyrimidine
(11)
[10][_]
carbon
(9)
[11][_]
CALCIUM DOBESILate
(8)
[12][_]
hydrogen
(6)
[13][_]
vincamine
(6)
[14][_]
pyridone
(4)
[15][_]
nicergoline
(4)
[16][_]
n-hexanon
(4)
[17][_]
oxychloride
(4)
[18][_]
dimethylformamide
(4)
[19][_]
water
(4)
[20][_]
calcium
(3)
[21][_]
H-
(3)
[22][_]
7-(5-n-oxohexyl)-pyrazolopyrimidine
(3)
[23][_]
ethanol
(3)
[24][_]
oxygen
(2)
[25][_]
-CH2-CH3
(2)
[26][_]
dipyridamole
(2)
[27][_]
pyrazolopyrimidine
(2)
[28][_]
2,5-dihydroxybenzene
(2)
[29][_]
purine-2,6-dione
(2)
[30][_]
OH
(2)
[31][_]
4-hydrazino-uracil
(2)
[32][_]
ethyl acetylacetate
(2)
[33][_]
sodium
(2)
[34][_]
pyra
(2)
[35][_]
calcium 2,5-dihydroxy-phenylsulfonate
(1)
[36][_]
pyrazolo-[3,4-d]pyrimidine
(1)
[37][_]
-CH2-CH2-OH
(1)
[38][_]
methyl alcohol
(1)
[39][_]
CO
(1)
[40][_]
hydrazino-uracil
(1)
[41][_]
4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolol
(1)
[42][_]
7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazoloL-3,4-d7
(1)
[43][_]
1,3-dibromopropane
(1)
[44][_]
5-(3-bromopropyl)-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxol
(1)
[45][_]
chloride
(1)
[46][_]
1-chlorohexanone
(1)
[47][_]
7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol
(1)
[48][_]
5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxol
(1)
[49][_]
7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol
(1)
[50][_]
4,5,6,7-tetrahydro-3,5-dimethyl-7-(2-methylbutyl)-4,6-dioxol
(1)
[51][_]
4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-7-1,7-dimethyl-4,6-dioxol
(1)
[52][_]
7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxol
(1)
[53][_]
urethane
(1)
[54][_]
allyl alcohol
(1)
[55][_]
Cl
(1)
[56][_]
glucose
(1)
[57][_]
5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxol
(1)
[58][_]
1-hexyl-3-methyl-4-hydrazinouracil
(1)
[59][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[60][_]
2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazoloL-3
,4-d
(1)
[61][_]
7-pyrimidineOn
(1)
[62][_]
acetone
(1)
[63][_]
ethyl bromide
(1)
[64][_]
potassium carbonate
(1)
[65][_]
7-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol
(1)
[66][_]
3-hexyl-1-methyl-4a-N-methylhydrazino-uracil
(1)
[67][_]
4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol
(1)
[68][_]
hydroxide
(1)
[69][_]
1-chlorohexane
(1)
[70][_]
Physical
(50/ 62)
[71][_]
4 mg/kg
(6)
[72][_]
0,25 percent
(3)
[73][_]
25 mg/kg
(3)
[74][_]
1 mg/kg
(2)
[75][_]
12,5 mg/kg
(2)
[76][_]
100 mg
(2)
[77][_]
molecular weight less than 10,000
(1)
[78][_]
1 l
(1)
[79][_]
0 N
(1)
[80][_]
40 mg/kg
(1)
[81][_]
20 mg/kg
(1)
[82][_]
30 minutes
(1)
[83][_]
de 100 mg
(1)
[84][_]
27 minutes
(1)
[85][_]
500 mg
(1)
[86][_]
3 minutes
(1)
[87][_]
0,1 ml
(1)
[88][_]
10 g
(1)
[89][_]
239 mg/kg
(1)
[90][_]
de 300 mg/kg
(1)
[91][_]
100 percent
(1)
[92][_]
400 mg/kg
(1)
[93][_]
0,4 percent
(1)
[94][_]
10 mg
(1)
[95][_]
40 mg
(1)
[96][_]
20 mg
(1)
[97][_]
5 mg
(1)
[98][_]
800 mg
(1)
[99][_]
3000 mg
(1)
[100][_]
10 percent
(1)
[101][_]
1 litre
(1)
[102][_]
100 g
(1)
[103][_]
20 g
(1)
[104][_]
80 g
(1)
[105][_]
de 3 g
(1)
[106][_]
de 10 ml
(1)
[107][_]
3 g
(1)
[108][_]
2,5 g
(1)
[109][_]
20 ml
(1)
[110][_]
9 g
(1)
[111][_]
de 9 g
(1)
[112][_]
32 ml
(1)
[113][_]
de 20 minutes
(1)
[114][_]
9,5 g
(1)
[115][_]
2,7 g
(1)
[116][_]
0,6 g
(1)
[117][_]
de 20 ml
(1)
[118][_]
10 ml
(1)
[119][_]
4 ml
(1)
[120][_]
8 J
(1)
[121][_]
Generic
(16/ 43)
[122][_]
alkyl
(11)
[123][_]
alkenyl
(5)
[124][_]
radical
(5)
[125][_]
alkylcarbonylalkyl
(4)
[126][_]
salt
(3)
[127][_]
pyrazolopyrimidines
(3)
[128][_]
acid
(2)
[129][_]
3,7-dihydro-3,7-di-C14-alkyl
(2)
[130][_]
3,7-dihydro-3,7-dialkyl-1H-purine-2,6-dione
(1)
[131][_]
alkyl-C1-C-alkenyl
(1)
[132][_]
?'-dibromoalkane
(1)
[133][_]
?-bromoalkyl
(1)
[134][_]
alkylcarbonylalkyl halide
(1)
[135][_]
pyridones
(1)
[136][_]
hydrazino-uracils
(1)
[137][_]
alkyl-12-carbonylalkyl
(1)
[138][_]
Substituent
(24/ 26)
[139][_]
methyl
(2)
[140][_]
1-methyl
(2)
[141][_]
ethyl
(1)
[142][_]
7-ethyl
(1)
[143][_]
4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)
(1)
[144][_]
4,5,6,7-tetrahydro
(1)
[145][_]
4,6-dioxo
(1)
[146][_]
5-oxo-n-hexyl
(1)
[147][_]
2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo
(1)
[148][_]
2-n-butyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo
(1)
[149][_]
4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)
(1)
[150][_]
4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-3-n-propyl
(1)
[151][_]
n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-4,6-dioxo
(1)
[152][_]
2-n-butyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo
(1)
[153][_]
2,5-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo
(1)
[154][_]
7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo
(1)
[155][_]
4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethyl-4,6-dioxo
(1)
[156][_]
2,7-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo
(1)
[157][_]
4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo
(1)
[158][_]
5-oxo
(1)
[159][_]
7-allyl-2-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo
(1)
[160][_]
4,5,6,7-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dioxo-5-(3-oxobutyl)
(1)
[161][_]
hydrazino
(1)
[162][_]
4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)
(1)
[163][_]
Gene Or Protein
(2/ 10)
[164][_]
Etre
(8)
[165][_]
Est-a
(2)
[166][_]
Chemical Role
(2/ 6)
[167][_]
excipient
(5)
[168][_]
narcotic
(1)
[169][_]
Organism
(3/ 4)
[170][_]
animal
(2)
[171][_]
warm-blooded animals
(1)
[172][_]
thera
(1)
[173][_]
Disease
(1/ 1)
[174][_]
Rale
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511598A1
Family ID 2991721
Probable Assignee Gauri Kailash Kumar Profdr
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PRODUIT PHARMACEUTIQUE CONTENANT UNE SUBSTANCE ACTIVANT LA
CIRCULATION SANGUINE, EN COMBINAISON AVEC UN CONCENTRAT DE DIALYSE DE
SANG DE VEAU DEPROTEINE
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE UN PRODUIT PHARMACEUTIQUE CONTENANT UNE
COMBINAISON D'UNE SUBSTANCE ACTIVE D'ASSISTANCE DE CIRCULATION
SANGUINE, TELLE QUE DE LA PENTOXYPHYLLINE, DE LA PENTYPHYLLINE, DU
CALCIUM DOBESILate OU SUBSTANCES SEMBLABLES, ET D'UNE SUBSTANCE ACTIVE
NATURELLE D'ASSISTANCE RESPIRATOIRE TELLE QUE PAR EXEMPLE UN
CONCENTRAT DE DIALYSE DE SANG DE VEAU DEPROTEINE, CONTENANT TOUS LES
CONSTITUANTS SANGUINS D'UN POIDS MOLECULAIRE INFERIEUR A 10000.
Compositions for increasing oxygen supply in tissue of warm-blooded
animals comprising at least one vasoactive compound selected from the
group consisting of (a) calcium 2,5-dihydroxy-phenylsulfonate, (b) a
3,7-dihydro-3,7-dialkyl-1H-purine-2,6-dione of the formula wherein AlK
and AlK' are individually alkyl of 1 to 4 carbon atoms, n is an
integer from 2 to 4 and R is selected from the group consisting of and
-CH2-CH3, (c) a pyrazolo-[3,4-d]pyrimidine of the formula wherein R1
and R2 are individually selected from the group consisting of
hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl of 2 to 8 carbon atoms
and alkylcarbonylalkyl of 4 to 8 carbon atoms with the proviso that R1
and R2 are not both hydrogen and A is selected from the group
consisting of wherein R3 is selected from the group consisting of
hydrogen and alkyl of 1 to 4 carbon atoms and R4 is selected from the
group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms and alkenyl
of 2 to 6 carbon atoms, (d) a pyridone of the formula wherein m is an
integer from 2 to 4 and R5 is selected from the group consisting of
-CH2-CH3 and -CH2-CH2-OH and (e) a compound selected from the group
consisting of nicergoline, vincamine and dipyridamole and a
potentiating amount of a dialyzed concentrate of deproteinized calf's
blood with the blood constituents having a molecular weight less than
10,000 and method for increasing oxygen supply to animal tissues.
Description
_________________________________________________________________
-1-
La presente invention concerne des produits pharmaceuti- ques a base
de substances actives assistant la circulation sanguin qui sont
combinees avec une substance active naturelle determinee d'assistance
respiratoire.
Comme substance active naturelle d'assistance respira- toire, on
utilise avantageusement un concentrat de dialyse a parti de sang de
veau deproteine, qui contient tous les composants du sa ayant un poids
moleculaire inferieur a 10 000.
Comme substances actives d'assistance de la circulation, on peut citer
par exemple le calcium dobesilate, la pentoxyphylline, la
pentiphylline, la vincamine, le dipyridamole, la pyrazolopyrimidine et
le pyridonyl-l-(n-hexanon-5).
Il est connu que des substances actives d'assistance circulatoire du
type defini ci-dessus ont un effet d'assistance de la circulation
sanguine aussi bien au niveau central qu'au niveau peripherique, et
elles agissent egalement au niveau de la retine.
Leur effet sur la retine peut par exemple etre etabli a l'aide d'u
electroretinogramme (ERG) dans le cas d'une intoxication par l'al-
cool allylique ou par l'methyl alcohol.
On sait en outre que ces substances actives d'assistanc E circulatoire
produisent a dose assez forte, c'est-a-dire par exemr deja pour a peu
pres le double de la dose therapeutique, un effet perturbant la
fonction de la retine (cf K K GAURI dans "Arzneimi telbedingte
Oculotoxizitat", edite par le "Bundesgesundheitsamt", Berlin, 1980)
L'intervalle entre la dose therapeutique et la dose toxique est par
consequent tres faible pour ces substances actives et, lors d'une
utilisation d'assez longue duree, ces substances peuvent provoquer des
effets secondaires indesirables.
L'invention a pour but de creer des medicaments pour traiter des etres
humains avec effet d'assistance de la circulatic sanguine, ces
medicaments ayant un assez grand indice therapeutiql c'est-a-dire un
assez grand intervalle entre la dose toxique et 1 l dose
therapeutique.
D'une faqon surprenante, on a maintenant trouve que, pa: la
combinaison d'une substance active naturelle d'assistance res-
piratoire du type defini ci-dessus avec une substance active d'as
sistance de circulation sanguine, l'indice therapeutique de la
substance active d'assistance circulatoire peut etre augmente con
derablement. Comme substance active d'assistance de la circulation
sanguine, on utilise: i/ le calciumsalt de l'acid2,5-dihydroxybenzene-
sulfonique, egalement appele calcium dobesilate; ii/ une
3,7-dihydro-3,7-di-C14-alkyl-l-(5-substitue en)-l H-purine-2,6-dione
de formule I: 0 Alk 1 o' R-(CH 2)2-4, N (I) Alk o Alk designe des
restes alkyl inferieur lineaires ou ramifies, identiques ou
differents, contenant de 1 a 4 atomes de carbon, et R designe un reste
-C-CH 3 ou -C 2 H 5-, o iii/ une pyrazolo Z 3,4-d 7 pyrimidine de
formule generale II: Rs N t (n), R o: R 1 et R 2 qui sont identiques
ou differents, designent un atome d'hydrogen ou bien les restes
alkyl-C1-C-alkenyl C 2-8, alkyl-carbonylalkyl C 4-C 8, R et R ne
pouvant cependant pas representer simultanement un atome H, et A
designe un groupe: -fi ou R -3- R 3 designe un atome H ou un reste
alkyl C 1-C 4, et R 4 designe un atome H ou un reste alkyl C 1-C 6 ou
alkenyl C 2-C 6 De preference, R et R representent un radical methyl
ou ethyl et R 2 un radical
-(CH 2)4-CO-CH 3; iv/ une pyridone de la formule III a (III)
O
(CH 2)2-4-R o R designe un reste -c-CH 3-, C 2 H 5 ou C 2 H 4 OH;
O v/ ou de la nicergoline, de la vincamine ou du dipyridam
Comme composes de la formule I, on peut utiliser avanta- geusement la
pentoxyphylline et la pentiphylline deja citees.
Les substances actives des points i/, ii/ et v/ sont connues, par
exemple d'apres "The Merck Index", 9 eme edition, No
3406, 6927, 6931, 9638, 6310 et 3366.
Les pyrazolopyrimidines de la formule generale II sont fabriquees en
faisant reagir un 4-hydrazino-uracil de la formule generale I Ia: R 1
(lia)
0 N?NH 2
12 13-
R R o R 1 R 2 et R 3 ont les significations donnees ci-dessus, avec de
l'oxychloride phosphorique et du dimethylformamide
d'undimethylformamide maniere connue, par exemple suivant le procede
decrit dans la demande de brevet allemand DE-AS 1 186 466 De
preference, on introduit alors le 4-hydrazino-uracil dans un melange
refroidi d'oxychloride phos- phorique et de dimethylformamide Apres
incorporation complete du hydrazino-uracil, on laisse le melange
reactionnel s'echauffer jusqu'a la temperature ambiante Lors de
l'introduction de glace, produit desire precipite.
Lorsque R 1 et R representent un reste alkylcarbonylalkyl, on peut
avantageusement operer en effectuant l'alkylation d'une
4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolol j,4-d 7 pyrimidine avec un w,
?'-dibromoalkane, en traitant le derive ?-bromoalkyl obtenu avec de
l'ethyl acetylacetate et en soumettant le produit obtenu a une coupure
cetonique Par exemple on obtient, en faisant reagir de la
7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazoloL-3,4-d7
pyrimidine avec du 1,3-dibromopropane, la
5-(3-bromopropyl)-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxol
H-pyrazolo Z 3,4-d 7 pyrimidine, a partir de laquelle on obtient, par
reaction avec de l'ethyl acetylacetate puis par coupure cetonique, la
7-ethyl-
4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-l H-pyrazolo Z
3, 4-d 7 pyrimidine Le radical alkylcarbonylalkyl peut d'autre part
etre egalement incorpore en faisant reagir une 4,5,6,7-tetrahydro-
4,6-dioxo-pyrazolo-3,4-d/ pyrimidine, de preference sous forme d'un
sodiumsalt, avec un alkylcarbonylalkyl halide, de prefe- rence un
chloride Par exemple le radical 5-oxo-n-hexyl peut etre introduit par
du 1-chlorohexanone-5.
Les pyridones de la formule III sont connues d'apres les demandes de
brevet allemand n 22 28 289 et 22 25 229.
Comme exemples de pyrazolopyrimidines avantageuses de la formule II,
on peut citer: -
7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol H-pyrazolo
3,4-d/pyrimidine (point de fusion 111 C);
5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxol H-pyrazolo
3,4-d/-pyrimidine;
7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol H-pyrazolo Z
3,4-d 7-pyrimidine;
2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo Z
3,4d 7-pyrimidine (point de fusion 110 C);
2-n-butyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2 H-pyra-
zolo 3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 670 C);
4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-2 H-pyrazolo Z
3,4-d 7-pyrimidine;
4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-3-n-propyl-
1 H-pyrazolo /3,4-d 7-pyrimidine;
-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo 3,4-d
7-pyrimidine (point de fusion 73-75 C);
2-n-butyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2 H-pyra-
zolo /3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 88-90 C);
2,5-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo Z
3,4-d 7/-pyrimiidine and #x003C;point de fusion 80-810 C);
7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo Z
3,4-d/-pyrimidine and #x003C;point de fusion 159-1610 C);
7-nhexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethyl-4,6-dioxo-2 H-pytazolo Z
3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 109-110 'C);
2,7-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo Z
3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 96-970 C);
4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-7 (5-oxo-nhexyl) -2 H-pyrazo I Z
3,4-d 7-pyrimidine
7-allyl-2-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-2 H-
pyrazolo Zj,4-d 7-pyrimidine
4,5,6,7-tetrahydro-3,5-dimethyl-7-(2-methylbutyl)-4,6-dioxol H-
pyrazolo Z 7,4-d 7-pyrimnidine
4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-7-1,7-dimethyl-4,6-dioxol H-pyrazolo Z
5, 4-d 7-pyrimidine 7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxol
H-pyrazolo Z 3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 204 'C);
4,5,6,7-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dioxo-5-(3-oxobutyl) -2 H-
pyrazolo ZU, 4-d 7-pyrimidine.
L'autre composant de la preparation selon l'invention, 2 savoir le
concentrat de dialyse de sang de veau deproteine, est connu d'apres
les brevets allemands no 1 017 744 et 1 076 888 et J demandes de
brevet allemand no 1 949 195, 1 617 355 et 2 325 196.
Les medicaments selon l'invention contiennent une ou pli sieurs
substances actives d'assistance circulatoire citees ci-des E en
combinaison avec la substance active naturelle d'assistance
respiratoire citee ci-dessus, a savoir un concentrat de dialyse d E
-6- sang deproteine, notamment de sang de veau, dans un excipient
solide ou liquide classique.
Les medicaments selon l'invention peuvent etre administres par voie
parenterale, de preference sous forme de solutions aqueu- ses, avec ou
sans solvants, ou bien par voie orale sous forme de produits solides
ou liquides, par exemple sous forme de tablettes, de dragees ou de
solutions aqueuses Le cas echeant, ils peuvent se presenter sous forme
de preparations utilisables localement, par exemple sous forme de
pommades, de gels, de poudres ou de lotions.
Ils peuvent egalement etre fabriques sous forme de preparations pour
inhalation, par exemple sous forme de pulverisation.
En ce qui concerne le composant forme par la substance active
naturelle, a savoir le concentrat de dialyse de sang depro- teine, on
en utilise par exemple l a 40 mg/kg, de preference de 2 a 20 mg/kg
Dans un essai sur animal (souris), on a trouve de facon surprenante
que les preparations de combinaisons conformes a l'in- vention
produisaient un effet retinotrope accentue On a alors utilise le
processus experimental suivant: les souris ont ete placees dans
l'obscurite pendant 12 heures, puis on leur a injecte la combinaison
de substances actives selon l'invention 30 minutes plus tard, on leur
a injecte une dose nocive de 100 mg par kg d'al- cool allylique Puis
27 minutes plus tard, on a soumis les animaux a un traitement narcotic
de 2 500 mg par kg d'urethane, on les a relies a l'appareil ERG
telectro-retinographe) et 3 minutes plus tard on a effectue
l'electroretinogramme.
Les resultats condenses dans le tableau suivant se rap- portent aux
amplitudes maximales d'ondes b de l'electroretinogramme.
-7- Resultats: Traitement
____________________________________________
Remarques Agent de traitement Action preventive, en percent de
perturbation Substance allyl alcohol perturbatrice 1/ Comparaison
calcium Dobesilate (0,25 percent) 25 mg/kg O 2/ Comparaison Extrait
sang = 4 mg/kg O
3/ Comparaison 1-methyl-5-athyl-7-(5-n-oxohexyl)-pyrazolopyrimidine 1
mg/kg 15 4/ Comparaison Pyridonyl-l-(n-hexanon-5), mg/kg 10 / Agent
selon calcium Dobesilate (25 mg/kg) l'invention + extrait sang 4 mg/kg
56 6/ Comparaison Pentoxyphylline (0,25 percent) mg/kg O 7/ Agent
selon Pentoxyphylline (0,25 percent) l'invention 25 mg/kg + extrait
sang 4 mg/kg 55
8/ Invention 1-methyl-5-athyl-7-(5-n-oxohexyl)-pyrazolopyrimidine, 1
mg/kg + extrait sang 4 mg/kg 50 9/ Invention
Pyridonyl-l-(n-hexanone-5), mg/kg + extrait sang 4 mg/kg 40 /
Invention calcium Dobesilate 12,5 mg/kg Pentoxyphylline 12,5 mg/kg
Extrait sang 4 mg/kg 65
-8 2511598
La l-methyl-5-athyl-7-(5-n-oxohexyl)-pyrazolopyrimidine a la formule
suivante: o NH'K
H 5 2 X N o Js N/il-A¦N CH
(CH 2)4
1
C-O" I CH 3 et le pyridonyl-l-(n-hexanone-5) a la formule suivante: IN
cs O
(CH 2)4
C= -
C:O CH 3 Le tableau ci-dessus montre que les differentes substances
actives n'exercent aucune action preventive dans le cas d'un dosage
inferieur au seuil.
La combinaison des deux types de substances actives donne lieu de
facon surprenante, pour un dosage et une concentration identiques, a
un effet preventif.
Comme'le montrent les trois dernieres lignes du tableau, on peut
obtenir un effet preventif comparable avec du calcium dobesilate ou de
la pentoxyphylline seulement pour une dose a peu pres quadruple et
avec uniquement de l'extrait de sang seulement pour une dose a peu
pres dix fois superieure.
Les resultats condenses dans le tableau ci-dessus ont ete obtenus dans
le cadre d'une etude avec aveuglement des deux yeux.
Les animaux ont recu 0,1 ml des solutions par 10 g de poids du corps
de souris En dehors de l'effet synergetique de la combinaison, on a
constate une forte reduction de la toxicite des substances actives
d'assistance circulatoire; par exemple la dose DL 50 (souris) est de 4
O 239 mg/kg pour la pentoxyphylline et la dose de 300 mg/kg tue 100
percent des animaux.
En combinaison avec l'extrait sanguin utilise conformem a l'invention
(environ 400 mg/kg de souris), la mortalite a ete completement
supprimee.
En consideration du fait que des agents d'assistance circulatoire sont
generalement utilises depuis assez longtemps (p and #x003C; la plupart
depuis plusieurs annees), la diminution de la toxicite ces composes
par la combinaison selon l'invention represente un progres important
de la therapeutique humaine.
EXEMPLE 1
On a fait dissoudre les memes quantites de dobesilate dg calcium et de
pentoxyphylline dans un extrait sanguin aqueux a environ 0,04 A 0,4
percent du type precite La dose individuelle contient environ 60 a 100
mg de dobesilate, 25 a 100 mg de pentoxyphylline de 1 a 10 mg
d'extrait sanguin.
Une preparation de composition analogue peut etre reali L par melanges
des pourcentages correspondants des substances solid(dans un excipient
pharmaceutiquement compatible solide classique.
Des preparations analogues peuvent etre realisees a partir de
l'extrait sanguin precite et des autres substances actives d'assis
tance circulatoire intervenant dans la presente invention, comme
vincamine, la nicergoline, une des pyrazolopyrimidine citees ci-
dessus ou de la pyridone Pour la fabrication des preparations se:
l'invention, on utilise alors environ 1/4 a 1/10 de la dose thera-
peutique classique des substances actives correspondantes en com-
binaison avec la substance active naturelle d'assistance respira-
toire precitee.
EXEMPLE 2
Solution pour injection: Pentoxyphylline 40 mg Extrait sanguin 20 mg
Solution Na Cl isotonique 5 mg
EXEMPLE 3
Solution pour infusion: Vincamine 800 mg Extrait sanguin 3000 mg
Solution de glucose aqueuse a 10 percent 1 litre
-10 2511598
EXEMPLE 4
1000 tablettes: Pentyphylline 100 g Extrait sanguin 20 g Masse
d'excipient pour tablettes 80 g Exemples de preparation de quelques
pyrazolopyrimidines de formule II 1 /
5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxol H-pyrazolo Z 3,4-d/
pyrimidine
On incorpore a un melange de 3 g d'oxychlorure de phooxychloride-
phore et de 10 ml de dimethylformamide 3 g de
1-hexyl-3-methyl-4-hydrazinouracil en assurant un refroidissement
exterieur avec de la glace Apres deroulement de la reaction
exothermique, on laisse le melange de reaction revenir a temperature
ambiante et rester a cette temperature pendant encore une demie a une
heure Ensuite on ajoute suffisamment de glace pour decomposer
l'phosphorus oxychloride en exces, le produit desire precipitant sous
une forme cristalline On obtient d'une maniere analogue les composes
substitues en position-1 en partant d'hydrazino-uracils qui comportent
le reste R 3 corres- pondant sur l'atome a-N du groupe hydrazino.
2 /
2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazoloL-3
,4-d 7-pyrimidineOn met en suspension 2,5 g du produit de l'exemple 1
dans environ 20 ml d'acetone et on fait reagir avec un exces de ethyl
bromide Pour fixer l'hydracide libere, on ajoute du potassium
carbonate, on chauffe l'ensemble au reflux pendant quelques heures
jusqu'a terminaison de la conversion Ensuite on elimine par dis-
tillation l'exces d'agent d'alkylation et le solvant et on fait
cristalliser le residu dans un melange d'ethanol et d'water Le produit
obtenu a un point de fusion compris entre 107 et 108 C.
On peut preparer d'une maniere analogue les autres com- poses
substitues en position 2.
3 / 7-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol H-pyrazolo-
1 j,4-d 7-pyrimidine
On incorpore lentement 9 g de
3-hexyl-1-methyl-4a-N-methylhydrazino-uracil a un melange de 9 g
d'oxychlorure de phooxychloride- phore et 32 ml de dimethylformamide,
la temperature de reaction etant maintenue a environ 50 C par
refroidissement exterieur Au bout de 20 minutes, le melange est
solidifie sous forme d'une
1- 2511598 bouillie cristalline On ajoute de l'water glacee, on filtre
les cristaux separes et on lave ensuite avec un peu d'water Apres une
seule recristallisation, on obtient 9,5 g d'une substance chroma-
tographiquement pure d'un point de fusion de 106-107 C.
4 / 4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)- 1
Hpyrazolo L 3,4-d 7-pyrimidine
On dissout 2,7 g de 4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxol
H-pyrazolo Z 3,4-d 7-pyrimidine, en meme temps que 0,6 g
d'sodium,-danhydroxide un melange de 20 ml d'ethanol et 10 ml d'water
On ajoute a cette solution 4 ml de 1-chlorohexane-5-, dissoi dans de
l'ethanol On chauffe au reflux le melange de reaction pendant 3
heures.
-12 2511598
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Produit pharmaceutique a base de substances actives d'assistance de
la circulation sanguine, d'un additif d'augmentation d'effet et
d'excipients medicamenteux classiques et/ou de substances auxiliaires,
caracterise en ce qu'il contient au moins une substance active
d'assistance de la circulation sanguine prise dans le groupe que
constituent: i/ le calciumsalt de l'acid2,5-dihydroxybenzene-
sulfonique, egalement appele calcium dobesilate; ii/ une
3,7-dihydro-3,7-di-C14-alkyl-1-(5-substitue en)-l H-purine-2,6-dione
de formule I: 0 Alk R (CH 2)
2 _ N and #x003E; (I)- N 0 Alk o Alk designe des restes alkyl
inferieurs lineaires ou ramifies, identiques ou differents, contenant
de 1 a 4 atomes de carbon, et R designe un radical -qi-CH 3 ou -C 2 H
5-, O iii/ une pyrazolo Zj,4-d 7 pyrimidine de la formule gene- rale
II: and #x003E; NIA (II) RV \ 12 o: R et R, qui sont identiques ou
differents, designent un atome d'hydrogen ou bien des restes alkyl C
1-C 8, alkenyl C 2-C 8, alkyl-12-carbonylalkyl C 4-C 8, R et R ne
pouvant cependant pas representer 4 8 J simultanement un atome H, et A
designe un groupe: R 3 ou 13 -1 1- -la 2511598 R 3 designe un atome H
ou un reste alkyl C 1-C 4, et R 4 designe un atome H ou un reste alkyl
C 1-C 6 ou alkenyl C 2-C 6. iv/ une pyridone de la formule III tsio (M
(CH 2)2 _ 4-R o R designe un reste -C-CH
3-, C 2 H 5 ou C 2 H
4 OH; O v/ ou de la nicergoline, de la vincamine ou du dipyridam et en
ce qu'il contient comme additif d'augmentation d'effet un concentrat
de dialyse de sang de veau deproteine, contenant tous les constituants
du sang ayant un poids moleculaire inferieur a 10.000. 2 Produit
pharmaceutique selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il se
compose d'une combinaison de pentoxyphylline et d'un concentrat de
dialyse de sang de veau deproteine, contenant tous les constituants du
sang ayant un poids moleculaire inferieur a 10 000, dans un excipient
medicamenteux solide ou liquide classique. NONY
? ?
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