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[5][_]
Molecule
(31/ 44)
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ranitidine
(5)
[7][_]
1-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylenedioxybenzylamino)-ethene
(3)
[8][_]
water
(3)
[9][_]
N'-(3,4-METHYLENEDIOXYBENZYL)-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINE
(2)
[10][_]
1,1,2-trichloroethene
(2)
[11][_]
diethyl ether
(2)
[12][_]
(aminoethyl-thiomethyl)-5-(dimethylamino-methyl)-furan
(2)
[13][_]
ethanol
(2)
[14][_]
N-(2-(((5-(DIMETHYLAMINO)-METHYL-2-FURANYL)-METHYL)-THIO)-ETHYL)-N-(3,
4-METHYLENEDIOXYBENZYL)-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINE
(1)
[15][_]
CF
(1)
[16][_]
(3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine
(1)
[17][_]
5-(dimethyl-aminomethyl)-furan
(1)
[18][_]
2-OH
(1)
[19][_]
IHNO
(1)
[20][_]
4,4-methylenedioxy-benzylamine
(1)
[21][_]
ethene
(1)
[22][_]
IC=CHNII
(1)
[23][_]
cimetidine
(1)
[24][_]
1-Nitro-3-methylthio-2-(3,4-methylenedioxybenzylamino)-ethene
(1)
[25][_]
1-nitro-2,2-dimethylthio-ethene
(1)
[26][_]
3,4-methylenedioxybenzylamine
(1)
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dichloromethaneOn
(1)
[28][_]
dichloromethane
(1)
[29][_]
N'-(3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-11,1-ethenediamine
(1)
[30][_]
OH
(1)
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DMSO
(1)
[32][_]
CHNO
(1)
[33][_]
citrate
(1)
[34][_]
NCH
(1)
[35][_]
-CH
(1)
[36][_]
ethyl-N'-(3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine
(1)
[37][_]
Substituent
(13/ 22)
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THIO
(4)
[39][_]
METHYL
(3)
[40][_]
ETHYL
(3)
[41][_]
METHYL-2-FURANYL
(2)
[42][_]
furyl
(2)
[43][_]
N-(2-(((5-di-methylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl
(1)
[44][_]
(dimethylamino)-methyl-2-furanyl
(1)
[45][_]
thiomethyl
(1)
[46][_]
1-nitro
(1)
[47][_]
(5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl
(1)
[48][_]
TMS
(1)
[49][_]
phenyl
(1)
[50][_]
N-(2-(((5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-N'-(3
,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro
(1)
[51][_]
Physical
(15/ 15)
[52][_]
3 s
(1)
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16,1 g
(1)
[54][_]
100 ml
(1)
[55][_]
30 minutes
(1)
[56][_]
7,5 g
(1)
[57][_]
40 ml
(1)
[58][_]
10 g
(1)
[59][_]
12 g
(1)
[60][_]
26 N
(1)
[61][_]
12,90 percent
(1)
[62][_]
2 N
(1)
[63][_]
240-260 g
(1)
[64][_]
25 mg/kg
(1)
[65][_]
240 g
(1)
[66][_]
de 50 mg/kg
(1)
[67][_]
Generic
(7/ 13)
[68][_]
ADDITION salt
(3)
[69][_]
mineral acid
(2)
[70][_]
hydrocarbon chlorine
(2)
[71][_]
ether
(2)
[72][_]
organic acids
(2)
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hydrochloric acids
(1)
[74][_]
salts
(1)
[75][_]
Organism
(2/ 9)
[76][_]
rat
(6)
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mene
(3)
[78][_]
Gene Or Protein
(4/ 4)
[79][_]
DANS
(1)
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CES
(1)
[81][_]
Hyl
(1)
[82][_]
Etre
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511675A1
Family ID 1920079
Probable Assignee Recordati Farma Srl
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title N-(2- (((5-
DIMETNYLAMINO)-METHYL-2-FURANYL)-METHYL)THIO)-ETHYL)-N'-(3,4-METHYLENE
DIOXYBENZYL)-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINE, SON PROCEDE DE PREPARATION ET
SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
Abstract
_________________________________________________________________
The present invention relates to a new compound with antiulcerogenic
activity, and precisely
N-(2-(((5-di-methylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-N'-(3
,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine, of formula (I): (I)
<P>LA PRESENTE INVENTION CONCERNE LA
N-(2-(((5-(DIMETHYLAMINO)-METHYL-2-FURANYL)-METHYL)-THIO)-ETHYL)-N-(3,
4-METHYLENEDIOXYBENZYL)-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINE DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
EVENTUELLEMENT SOUS LA FORME D'UN ADDITION salt AVEC UN mineral acid
OU ORGANIQUE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE.</P><P>CES COMPOSES SE
CARACTERISENT PAR LEUR ACTION ANTI-ULCEROGENE.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne un nouveau compose a action
anti-ulcerogene, et plus-precisement la N-(2-( and #x003C;(5-
(dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-N'-
(3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine, de formule (I):
(I) L'invention concerne egalement un procede de preparation du
compose de formule (I), caracterise en ce qu'on fait reagir le
2-((2-aminoe 4 hyl thiomethyl)-5-(dimethyl-aminomethyl)-furan, de
formule (II), avec le
1-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylenedioxybenzylamino)-ethene, de
formule (III), selon le schema reactionnel suivant: (CH 3)21 CH 2 v CH
2-S-CH 2-OH 2-NH 2 (II-) CH 35 + 3 \
H=/IHNO 2
H C- (I)
On mene la reaction dans un solvant aprotique, par exemple dans un
hydrocarbon chlorine, a une temperature comprise entre 30 et 120 C, ou
mieux entre 50 et 100 C, aussi longtemps qu'il se forme
dumethylmercaptan.
Le 1-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-ethene de
formule (III) peut etre obtenu par condensation de la
4,4-methylenedioxy-benzylamine de formule (IV) avec le
1-nitro-2,2'(dimthylthio)-ethene de formule (V):
N CH 3 S'1
CH C9 "coo+ (IC=CHNII) c H 3 s/O=cm o 2
(IV) (V)
Le compose de formule (I) fait preuve d'une action anti-ulcerogene
tres importante, nettement plus importante que celle de composes tres
bien connus ayant une structure analogue, tels que la cimetidine et la
ranitidine Par rapport a ces derniers composes, le compose de formule
(I) presente 1 'avantage supplementaire deposseder ur effet
pharmacologique plus durable Le compose de formule (I) a une tres
faible toxicite aigue, aussi bien chez la souris que chez le rat: les
DL 50 par voie orale sont superieures de 3 000 et 5 000 mg/kg
respectivement.
Par consequent, la presente invention concerne egalement des
compositions pharmaceutiques a action anti- ulcerogene, contenant le
compose de formule (I) comme principe actif.
L'exemple suivant illustre le procede selon
1 'invention, sans pour autant constituer une limitation de cette
derniere.
EXEMPLE a)
1-Nitro-3-methylthio-2-(3,4-methylenedioxybenzylamino)-ethene (III)
On a dissous 16,1 g de 1-nitro-2,2-dimethylthio-ethene de formule (V)
dans 100 ml de 1,1,2-trichloroethene au reflux; a la solution homogene
ainsi obtenue, on a ajoute, en 30 minutes, 7,5 g de
3,4-methylenedioxybenzylamine de formule (III), dissoute dans 40 ml du
meme solvant.
On a porte le melange reactionnel au reflux pendant deux heures et
demie, on a ensuite fait evaporer le solvant sous pression reduite, on
a purifie le residu par chromatographie sur une colonne de gel de
silice, en eluant avec de l'ether de petrolether puis avec du
dichloromethaneOn a fait cristalliser le produit ainsi obtenu dans du
dichloromethane et de l'diethyl ether.
Point de fusion 118-119 C. b) N-(2-( and
#x003C;(5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-
thio)-ethyl)-N'-(3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-11,1-ethenediamine
(I) A 10 g du compose de formule (III), dissous dans ml de
1,1,2-trichloroethene, on a ajoute 12 g de 2-
(aminoethyl-thiomethyl)-5-(dimethylamino-methyl)-furan.
On a mis le melange reactionnel au reflux pendant 6 heures, on a
ensuite fait evaporer le solvant, et on a traite le residu a l'diethyl
ether.
On a isole par filtration le precipite obtenu, on l'a dissous dans de
l'ethanol et on l'a fait a nouveau precipiter en ajoutant de l'water a
la solution -On a recristallise le produit dans un melange d'ethanol
et d'water.
Point de fusion 98-102 C.
Analyse elementaire: pour C 2 OH 26 N 405 S (PM = 434,506) percent
calcule: C = 55,29; H = 5,99; N = 12,90 percent trouve: C = 55,44; H =
6,07; N = 12,81 Le spectre RMN confirme la structure du produit
(etalon interne TMS; solvant DMSO): 2,1 6, s, 6 H, (CH 3)2 N; 2,7 6,
m, 4 H, N-CH 2-CH 2-S; 3,4 6, s, 2 H, furyl-CH 2-S; 3,7 6, d, 2 H,
phenyl-CH 2-S; 3,85 6, s, 2 H, furyl-CH 2-S; 4,3 6, s, 2 H, O-CH 2-O;
6-7 S, m, 6 H, aromatique + CHNO 2;
8 et 10 5, large s, 2 H, NH.
On a prepare, selon des procedes bien connus, les addition salts du
compose de formule and #x003C;I) avec des organic acids ou mineraux
pharmaceutiquement acceptables, en particulier avec les hydrochloric
acids, citrique, maleique et tartrique Ainsi qu'on l'a mentionne
ci-dessus, le compose de formule (I) qui a partir de maintenant sera
egalement designe par le nom de code AP 880, par souci de concision
s'est revele dote d'une forte action anti- ulcereuse ainsi que d'une
toxicite sensiblement moindre que celle des produits pharmaceutiques
ayant une structure analogue, comme le prouvent les resultats
experimentaux ci- dessous Dans les essais de toxicite et d'activite
qui sont rapportes ici, AP 880 a ete utilise sous la forme de son
citrate. Toxicite On a etudie la toxicite de AP 880 par administration
unique, en la comparant a la ranitidine chez la souris, en
administrant des doses de plus en plus fortes du compose de formule
(1) par la voie intraperitoneale.
Les valeurs de la DL 50, determinees selon la methode de Litchfield et
Wilcoxon (J Pharm Exp Ther 96-99, (1949)) sont rapportees dans le
tableau suivant.
TABLEAU
Espece lVoie DL ilmg/kg) Une toxicite sensiblement moindre de AP 880
est mise en evidence par rapport a celle de la ranitidine, compte tenu
de la voie d'administration et des conditions de l'experience.
Activite gastroprotectrice
On a teste, chez le rat, l'activite "gastro- protectrice" de AP 880
par rapport a la ranitidine, a doses equimoleculaires, selon le test
de l'ulcere induit par la
"perturbation par immersion".
On a utilise des rats males Wistar pesant 240-260 g et maintenus a
jeun pendant 18 heures Immediatement apres l'administration des
composes a tester par la voie orale, on a immobilise les animaux dans
une cage etudiee pour provoquer la perturbation, selon la methode de
Takagi et al; puis on a plonge verticalement la cage dans un bain
d'water a 23 + 10 C pendant sept heures jusqu'a la hauteur de
l'appendice xipholde On a ensuite preleve les estomacs, et on a
calcule l'etendue des lesions de ces memes estomacs afin de determiner
un indice de lesion On a determine l'activite gastroprotectrice des
composes a partir de la DE 50 qui, apres comparaison avec les
resultats, s'est revelee egale a 25 mg/kg pour chacun des deux
composes testes.
Activite anti-ulcereuse On a evalue l'activite de-AP 880 pour ce
schema experimental chez le rat par la methode de l'ulcere de Shay,
avec comparaison du compose -a tester et de l. ranitidine a doses
equimoleculaires On a maintenu des rats males Wistar pesant 220 a 240
g, a jeun depuis 48 heures, dans des cages individuelles dont le fond
etait, constitue par un treillis metallique a larges mailles On a
ligature le pylore des rats anesthesies a l'etheret on a immediatement
administre les composes par la voie intraperitoneale.
Dix-huit heures apres le traitement, on a tue les animaux et on a
preleve leur estomac afin de determiner l'indice de perforation On a
evalue la symptomatologie ulcereuse de la muqueuse gastrique au moyen
d'un indice d'evaluation des lesions A partir des resultats obtenus,
on a determine la DE 50, qui etait de 50 mg/kg pour chacun des deux
composes testes, dans les conditions de l'experience.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 En tant que composes nouveaux, la
N-(2-(((5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-N'-(3
,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-1,1 eethenediamine de formule: (013)
2 CH 2 T H 2 -S-CH 2-CH 2 NH C 2 H C 2 2 t C*=CHN 02 {I H 2 ba,0 ' CH
2-NH ainsi que ses sels d'addition avec des acides mineraux ou organic
acidssalts pharmaceutiquement acceptables. 2 Procede de preparation du
compose de formule (I) selon la revendication 1, caracterise en ce
qu'il consiste a faire reagir le
2-((2-aminoethyl)thiomethyl)-5-(dimethylaminomethyl)-furan de formule
(II) avec le
1-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylenedioxybenzylamino)-ethene de
formule (III), selon le schema reactionnel suivant: (O {C 3)2 NCH 2 v
9 H 2-S-CH 2-CH 2-NH 2 (II) and #x003E; (I) +
3 \ /=CHN 02 H C $ -CH 2-NH 2 - (III) 3 Procede selon la revendication
2, caracterise en ce qu'on mene la reaction a une temperature comprise
entre et 120 a C, de preference entre 50 et 100 C.
4 Procede selon les revendications 2 et 3, caracterise en ce qu'on
mene la reaction dans un solvant 251 1675 aprotique, qui est de
preference un hydrocarbon chlorine. Composition pharmaceutique a
action anti- ulcerogene, caracterisee en ce que son principe actif est
la N-(2-(-((5-limethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)
thio)-ethyl-N'-(3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine de
formule: ((I) ou bien l'un de ses addition salts avec un mineral acid
ou organique pharmaceutiquement acceptable
? ?
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