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[5][_]
Molecule
(41/ 79)
[6][_]
glucamine
(15)
[7][_]
N-METHYL-D-GLUCAMINE
(11)
[8][_]
water
(7)
[9][_]
DES
(5)
[10][_]
methanol
(3)
[11][_]
suspen
(2)
[12][_]
hydrochloric acid
(2)
[13][_]
3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2
-carboxylic acid
(1)
[14][_]
6,43-arginine
(1)
[15][_]
4,74-glycine
(1)
[16][_]
imidazole
(1)
[17][_]
ethanolamine
(1)
[18][_]
ethylenediamine
(1)
[19][_]
aminomethane
(1)
[20][_]
diethanolamine
(1)
[21][_]
triethanolamine
(1)
[22][_]
morpholine
(1)
[23][_]
N-methyldiethanol
(1)
[24][_]
hydroxide
(1)
[25][_]
methylammonium
(1)
[26][_]
nitrogen
(1)
[27][_]
propylparaben
(1)
[28][_]
phenylethyl alcohol
(1)
[29][_]
benzyl alcohol
(1)
[30][_]
citrate
(1)
[31][_]
phosphate
(1)
[32][_]
acetate
(1)
[33][_]
tetra-acetic acid
(1)
[34][_]
glycine
(1)
[35][_]
tartaric acid
(1)
[36][_]
sodium bisulfite
(1)
[37][_]
ascorbic acid
(1)
[38][_]
cysteine hydrochloride
(1)
[39][_]
pyrimidine-2-carboxylate dipotassium hydrate
(1)
[40][_]
dipotassium
(1)
[41][_]
pyrimidine
(1)
[42][_]
DMSO
(1)
[43][_]
Br
(1)
[44][_]
potassium
(1)
[45][_]
Propyleneglycol
(1)
[46][_]
4-oxothieno(2,3-d)pyrimidine
(1)
[47][_]
Generic
(8/ 73)
[48][_]
salt
(46)
[49][_]
acid
(13)
[50][_]
amine
(6)
[51][_]
carboxylic acid
(2)
[52][_]
alcohol
(2)
[53][_]
hydrocarbon
(2)
[54][_]
cation
(1)
[55][_]
halogen
(1)
[56][_]
Physical
(24/ 28)
[57][_]
1,2 %
(3)
[58][_]
14 N
(2)
[59][_]
0,18 mole
(2)
[60][_]
4 %
(1)
[61][_]
de 4 %
(1)
[62][_]
de 37,6 g
(1)
[63][_]
0,01 mole
(1)
[64][_]
1,1 litre
(1)
[65][_]
5 g
(1)
[66][_]
de 21 ml
(1)
[67][_]
0,25 mole
(1)
[68][_]
37 %
(1)
[69][_]
0,5 litre
(1)
[70][_]
26,5 g
(1)
[71][_]
250 ml
(1)
[72][_]
20 %
(1)
[73][_]
48,2 g
(1)
[74][_]
1,5 litre
(1)
[75][_]
de 35,3 g
(1)
[76][_]
300 ml
(1)
[77][_]
75,5 g
(1)
[78][_]
90,4 % de
(1)
[79][_]
17 N
(1)
[80][_]
3460 cm
(1)
[81][_]
Substituent
(15/ 21)
[82][_]
3,4-DIHYDRO-5-METHYL-6-(2-METHYLPROPYL)
(4)
[83][_]
N-methyl
(2)
[84][_]
3,4-dihydro
(2)
[85][_]
4-oxothienyl
(2)
[86][_]
tris(hydroxymethyl)
(1)
[87][_]
N-(2-hydroxyethyl)
(1)
[88][_]
N-methyl-D
(1)
[89][_]
bis-(2-hydroxyethyl)
(1)
[90][_]
dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)
(1)
[91][_]
methyl-6-(2-methylpropyl)
(1)
[92][_]
3,4-dihydro-5-methyl
(1)
[93][_]
2-methylpropyl
(1)
[94][_]
5-methyl
(1)
[95][_]
6-(2-methylpropyl)
(1)
[96][_]
3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyl
(1)
[97][_]
Gene Or Protein
(5/ 19)
[98][_]
ETRE
(10)
[99][_]
Pyrimidine-2
(5)
[100][_]
DANS
(2)
[101][_]
Est-a
(1)
[102][_]
Metha
(1)
[103][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[104][_]
antiallergic
(2)
[105][_]
surfactants
(1)
[106][_]
Disease
(1/ 2)
[107][_]
Alcoholic
(2)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511680A1
Family ID 1903062
Probable Assignee Mead Johnson And Co A Corp Of De
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAU N-METHYL-D-GLUCAMINEsalt ET MEDICAMENT LE CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
Treatment of the antiallergic agent
3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2
-carboxylic acid with N-methyl-D-glucamine gives a salt with improved
solubility. Solutions of this salt have pH values in a range
acceptable for topical formulations. Additionally, solutions of the
subject salt exhibit good stability which can be demonstrated by
retention of potency. The salt is comprised of a 1:1 molecular ratio
of the glucamine base to the acid.
<P>L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE
PHARMACEUTIQUE.</P><P>ELLE CONCERNE, A TITRE DE COMPOSE NOUVEAU, LE
N-METHYL-D-GLUCAMINEsalt DE
L'3,4-DIHYDRO-5-METHYL-6-(2-METHYLPROPYL)-4-OXOTHIENO
2,3-DPYRIMIDINE-2-carboxylic acid, DOUE D'UNE TRES BONNE SOLUBILITE.
DES SOLUTIONS DE CE salt ONT DES PH COMPRIS DANS UNE PLAGE ACCEPTABLE
POUR DES FORMULATIONS TOPIQUES, NOTAMMENT DES SOLUTIONS NASALES. EN
OUTRE, DES SOLUTIONS DU SEL DE L'INVENTION SONT DOUEES D'UNE BONNE
STABILITE QUI PEUT ETRE MISE EN EVIDENCE PAR LA CONSERVATION DE LEUR
POUVOIR. LE salt RENFERME LA GLUCAMINE BASE ET L'acidDANS UN RAPPORT
MOLECULAIRE DE 1:1.</P><P>LE COMPOSE DE L'INVENTION EST DOUE
D'ACTIVITE ANTI-ALLERGic.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne le sel d'addsalt-
tion d'acid3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-
oxothieno/ 2,3-d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique de la N-methyl-
D-glucamine dans un rapport moleculaire base:acidde 1:1.
Le compose de l'invention est classe en general parmi les medicaments
du type affectant les processus biologiques et permettant le
traitement de l'organisme Le composant aciddu sel de l'invention est
designe dans le present memoire par le numero de code MJ 12175 et il
est represente par la formule developpee suivante: o N 40 12
6,43-arginine &#x003E; 40 5 4,74-glycine ppt imidazole ppt 6
ethanolamine ppt 7 ethylenediamine ppt
8 tris(hydroxymethyl)-
aminomethane ppt 9 diethanolamine &#x003E; 40 40 4,55 11
triethanolamine &#x003E; 40 __ 2 6,42
12 N-(2-hydroxyethyl)-
morpholine &#x003E; 40 6,29
13 N-methyldiethanol-
amine &#x003E; 40 8,08
14 hydroxyde de tetrhydroxide-
methylammonium &#x003E; 40 9,59 1 En presence d'une base forte, le
proton porte par l'nitrogen du noyau de MJ 12175 peut aussi etre
remplace par un cation.
2 Le salt n 11 n'a pas pu etre purifie et la solubilite de la matiere
isolee n'a pas ete determinee avec precision; toutefois, le produit
isole n'aurait pas
une solubilite totale dans l'water.
Les aminessalts de MJ 12175 indiques sur le
tableau I ont ete prepares tout d'abord in situ par addi-
tion de l'amine a une suspension de MJ 12175 dans une quantite
suffisante pour obtenir une solution aqueuse a 4 % du salt resultant
Lorsqu'un precipite s'est forme lors de l'addition d'amine (indiquant
une insolubilite relative) comme dans le cas des salts 4 a 8 du
tableau 1, le p H n'a pas ete mesure Bien que des solutions aient ete
obtenues avec les autres salts formes in situ, une sursaturation de
ces solutions semble probable, attendu que les quatre salts (No 2, 3,
9 et 11) qui ont ete isoles ont ete solubles a moins de 4 % par
redissolution Trois de ces salts isoles tendaient a etre des matieres
cristallines stables, tandis
que le quatrieme (NO 11) est reste un goudron non cris-
tallin pendant la tentative de purification Les trois salts
cristallins ont ete les seuls exemples pour lesquels une matiere
solide a precipite au repos dans les solutions in situ Parmi les trois
aminessalts cristallins isoles de MJ 12175, le glucaminesalt est celui
qui a le mieux satisfait aux criteres de solubilite dans l'water et de
p H. Une etude plus poussee du glucaminesalt a demontre la stabilite
de ses solutions aqueuses lors d'un entreposage prolonge Comme le fait
apparaitre le tableau I, l'aptitude des divers aminessalts ne peut pas
etre predite sur la base de la solubilite dans l'water et du p H. La
preparation du glucaminesalt de MJ 12175 consiste a mettre en
suspension le compose MJ 12175 dans l'alcoholet a traiter la
suspension avec une solution
alcoholic chaude de la base, a savoir la N-methyl-D-
glucamine Apres agitation et filtration, on obtient le salt pur
contenant l'acidet la base dans un rapport de 1:1. Outre les
proprietes desirees, mentionnees ci-dessus, de solubilite, d'aptitude
physique et de p H que possede le sel de l'invention, ses autres
proprietes physiques sont telles qu'il n'existe aucun probleme de
compatibilite dans la formulation du salt en solutions
tamponnees destinees a une administration topique.
Une solution appreciee pour l'administration topique est une solution
aqueuse renfermant un preservateur, tamponnee dans la plage de p H de
5,0 a 8,0 et contenant le glucaminesalt de MJ 12175 a une
concentration d'environ 0,2 a environ 1,2 % en poids/volume Cette
solution peut
aussi contenir des preservateurs tels que le methylpara-
ben, le propylparaben, l'phenylethyl alcohol et l'benzyl alcohol; des
tampons tels que citrate, phosphate et acetate; des agents chelateurs
tels que l'6thylenediamine,
des tetra-acetic acidsalts, la bis-(2-hydroxyethyl)-
glycine et l'tartaric acid; et des anti-oxydants tels que le sodium
bisulfite, l'ascorbic acid et le cysteine hydrochloride Ces additifs
pharmaceutiques
sont frequemment utilises dans des produits de ce type.
Le N-methyl-D-glucaminesalt de MJ 12175 peut aussi etre administre en
utilisant d'autres formes
posologiques Le salt peut etre dissous ou mis en suspen-
sion dans un systeme propulseur forme d'un
hydrocarbon
halogen ou d'un hydrocarbon et emballe dans un reci-
pient pour aerosol distribuant une dose calculee Des cosolvants, des
surfactants et des agents de mise en suspension peuvent aussi etre
inclus dans cette forme posologique Le salt peut aussi etre administre
sous la forme d'une poudre pour l'insufflation, consistant en un
melange d'ingredients inertes avec une quantite appro-
priee du glucaminesalt en particules de diametre con-
venable, que l'on administre au moyen d'un dispositif
pour l'insufflation de poudre.
Les exemples non limitatifs suivants illus-
trent l'invention.
Exemple 1
Preparation de l'carboxylic acid MJ 12175, c'est-a-dire
l'acid3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno-
f 2,3-d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique
Une solution de 37,6 g ( 0,01 mole) de 3,4-
dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno /-2,3-d 7-
pyrimidine-2-carboxylate dipotassium hydrate dans 1,1 litre d'water a
40 C a ete traitee avec 5 g de charbon active et filtree Le filtrat a
ete ajoute sous agitation en une periode de 3 heures a une solution de
21 ml ( 0,25 mole)
d'hydrochloric acid a 37 % dans 0,5 litre d'water main-
tenu a 35-38 C Le melange a ete agite pendant encore; 2 heures, puis
la matiere solide a ete recueillie sur un filtre, rincee a l'water et
sechee a l'air en donnant 26,5 g d'un produit d'un blanc legerement
sale fondant a 140,5-141,5 C (decomposition) Le produit a ete mis en
suspension dans 250 ml de methanol pour eliminer une couleur
legerement jaune, puis il a ete filtre et seche a l'air Le spectre
infrarouge et le spectre de
resonance magnetique nucleaire concordent avec la struc-
ture attribuee a MJ 12175.
Analyse: C % H % N % H 20 % Calcule pour
C 12 H 14 N 203 S H 20:50,69 5,67 9,85 6,34
Trouve: 50,87 5,65 10,00 5,19 Le salt dipotassium de MJ 12175 utilise
dans l'exemple ci-dessus peut etre obtenu conformement au mode
operatoire decrit dans les brevets des Etats-Unis d'Ame-
rique precites, plus particulierement dans le mode opera-
toire 97 du brevet des Etats-Unis d'Amerique N 4 159 377 precite.
Exemple 2
Preparation du glucaminesalt de MJ 12175, a savoir le
N-methyl-D-glucaminesalt de l'acid3,4-dihydro-5-
methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno/ 2,3-d_ 7 pyrimidine-
2-carboxylique
On agite 48,2 g ( 0,18 mole) de MJ 12175, pro-
duit de l'exemple 1, dans 1,5 litre de methanol a 25 C.
On ajoute en une seule fois une solution de 35,3 g
( 0,18 mole) de N-methyl-D-glucamine dans 300 ml de metha-
nol bouillant, en agitant energiquement La quasi-totalite de la
matiere solide est dissoute avant qu'un precipite epais ne commence a
se former Ce melange est agite pendant 2 heures, puis refroidi a 10 C
La matiere est recueillie sur un filtre, rincee avec une quantite
additionnelle de methanol et sechee a l'air La substance solide
blanche
pese 75,5 g ( 90,4 % de la theorie), point de fusion 180,5-
182 C (avec formation de bulles). Analyse: C % H % N % S % Calcule
pour
C 12 H 14 N 203 S C 7 H 17 N 5:49,45 6,77 9,10 6,95
Trouve: 49,47 6,84 9,06 6,98 RMN (DMSO-d 6): derive chimique (nombre
de protons, multiplicite) 0,94 ( 6,d); 1,85 ( 1,m); 2,40 ( 3,s); 2,60
( 3,s); 2,64 ( 2,d); 3,10 ( 2,m); 3,52 ( 4,m);
3,71 (l,m); 3,97 ( 1,m); 6,00 ( 8,large s).
Spectre infrarouge (K Br): 1080, 1370, 1470,
1570, 1635, 1670, 2900, 2930, 2960, 3260, 3370 et 3460 cm 1.
Exemple 3
Solution pour l'administration nasale topique Le glucaminesalt de MJ
12175 de la presente invention est administre avantageusement sous la
forme d'une solution aqueuse tamponnee contenant un preservateur La
composition de certaines solutions utilisables represen-
tatives du glucaminesalt de MJ 12175 est indiquee sur
le tableau II ci-dessous.
TABLEAU II
Compositions de solutions du glucaminesalt de MJ 12175 Ingredients %
(poids/volume) w glucaminesalt de
MJ 12175
Monohydrogenophos-
potassium Propyleneglycol hydrochloric acid pour ajuster le p H
A 7,5
water purifiee,
tres haute resis-
tivite, quantite suffisante pour 1,00 0,43,0 0,50 0,43,0 0,25 0,43,0
0, 0 0,43,0
100
100
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Le N-methyl-D-glucaminesalt de l'acid 3,4-dihydro-5-methyl-6-(
2-methylpropyl)-4-oxothienyl L 2,3- d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique. 2
salt suivant la revendication 1, dans lequel le rapport moleculaire de
la N-methyl-D-glucamine audit acid est egal a 1:1.
3 salt suivant la revendication 1, sous la forme d'une solution, de
preference une solution diluee, qui convient a l'instillation nasale
et qui comprend un support pharmaceutique liquide contenant une
quantite dudit salt efficace pour inhiber une reaction immediate
d'hyper- sensibilite.
4 Une solution aqueuse tamponnee, sensible- ment non irritante pour
les membranes muqueuses, destinee a l'administration nasale, contenant
environ 0,2 a environ 1,2 % (poids/volume) du salt suivant la
revendication 1. Procede de preparation d'un N-methylsalt- D-glucamine
d'acid3,4-dihydro-
5-methyl-
6-(2-methylpropyl)- 4-oxothienyl/ 2,3-d_
7 pyrimidine-2-carboxylique suivant la revendication 1, caracterise en
ce qu'on met en suspen- sion de
l'acid3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-
4-oxothieno(2,3-d)pyrimidine-2-carboxylique dans un solvant
convenable, de preference un alcohol, puis on le fait reagir avec la
N-methyl-D-glucamine, de preference avec une solu- tion alcoholic
chaude de N-methyl-D-glucamine, les quanti- tes des corps reactionnels
etant choisies de maniere que le salt ainsi produit ait un rapport
moleculaire acide:base de 1:1. 6 Procede de production d'une solution
topique qui convient a l'instillation nasale, caracterise en ce qu'une
quantite efficace pour inhiber une reaction d'hyper- sensibilite
immediate du N-methyl-D-glucaminesalt
d'acid3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyl- /-2,3-d_ 7
pyrimidine-2-carboxylique est dissoute dans un support
pharmaceutiquement acceptable. 7 Procede selon la revendication 6,
carac- terise en ce que la solution est une solution aqueuse tamponnee
qui contient environ 0,2 a environ 1,2 % en poids/volume du salt
suivant la revendication 1.
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