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[5][_]
Molecule
(70/ 150)
[6][_]
COOR
(14)
[7][_]
acetone
(10)
[8][_]
methanol
(10)
[9][_]
water
(8)
[10][_]
hydrochloric acid
(8)
[11][_]
OH
(7)
[12][_]
3-EXO-METHYLENECEPHAME
(5)
[13][_]
methylene chloride
(5)
[14][_]
sodium iodide
(4)
[15][_]
silver perchlorate
(3)
[16][_]
ethyl acetate
(3)
[17][_]
3-chloromethyl-3-butenol
(3)
[18][_]
chloride
(3)
[19][_]
cephame
(2)
[20][_]
YNH
(2)
[21][_]
potassium
(2)
[22][_]
chlorine
(2)
[23][_]
methyl-ethylketone
(2)
[24][_]
carbon
(2)
[25][_]
sodium chloride
(2)
[26][_]
acetate
(2)
[27][_]
p-Ts
(2)
[28][_]
thylene
(2)
[29][_]
3-exo-methylenecepham
(1)
[30][_]
CF
(1)
[31][_]
equa
(1)
[32][_]
paration
(1)
[33][_]
bonyl
(1)
[34][_]
hydrogen
(1)
[35][_]
sodium
(1)
[36][_]
Ms
(1)
[37][_]
methylene-cephame
(1)
[38][_]
thiazolino-azetidinone
(1)
[39][_]
penicillin G
(1)
[40][_]
ammonium
(1)
[41][_]
iodide
(1)
[42][_]
ethanol
(1)
[43][_]
n-butanol
(1)
[44][_]
tert-butanol
(1)
[45][_]
carbon tetrachloride
(1)
[46][_]
chloroform
(1)
[47][_]
1,2-dichloro-ethane
(1)
[48][_]
diethyl ether
(1)
[49][_]
dioxane
(1)
[50][_]
tetrahydrofurane
(1)
[51][_]
methyl acetate
(1)
[52][_]
ethyl formate
(1)
[53][_]
acetonitrile
(1)
[54][_]
butyronitrile
(1)
[55][_]
formic acid
(1)
[56][_]
acetic acid
(1)
[57][_]
trifluoroacetic acid
(1)
[58][_]
trichloro-acetic acid
(1)
[59][_]
hydrobromic acid
(1)
[60][_]
sulfuric acid
(1)
[61][_]
perchloric acid
(1)
[62][_]
Ethyl-3-butenol
(1)
[63][_]
sulfate
(1)
[64][_]
benzene
(1)
[65][_]
ranic
(1)
[66][_]
sodium sulfite
(1)
[67][_]
sodium sulfate
(1)
[68][_]
hexane
(1)
[69][_]
bicyclol
(1)
[70][_]
3-iodomethyl-3-butenol
(1)
[71][_]
HI
(1)
[72][_]
79,6-acetone
(1)
[73][_]
CHO
(1)
[74][_]
protec
(1)
[75][_]
Cl
(1)
[76][_]
Generic
(22/ 107)
[77][_]
acid
(33)
[78][_]
methyl ester
(8)
[79][_]
esters
(7)
[80][_]
aralkyl
(6)
[81][_]
aryloxymethyl
(5)
[82][_]
alkali metal iodide
(5)
[83][_]
alkyl
(5)
[84][_]
ketones
(5)
[85][_]
halogens
(5)
[86][_]
organic acid
(4)
[87][_]
alkoxy
(3)
[88][_]
alcohols
(3)
[89][_]
hydrocarbons
(3)
[90][_]
ethers
(3)
[91][_]
nitriles
(3)
[92][_]
benzyl ester
(3)
[93][_]
aromatic ring
(1)
[94][_]
salt
(1)
[95][_]
alkali metal
(1)
[96][_]
alkaline earth metal
(1)
[97][_]
carboxylic acids
(1)
[98][_]
methylyl-ester
(1)
[99][_]
Physical
(50/ 80)
[100][_]
5 percent
(8)
[101][_]
5 ml
(5)
[102][_]
6 Hz
(5)
[103][_]
2 Hz
(4)
[104][_]
4 Hz
(4)
[105][_]
3 ml
(3)
[106][_]
7 mg
(3)
[107][_]
1 N
(2)
[108][_]
1 ml
(2)
[109][_]
6 mg
(2)
[110][_]
4,2 Hz
(2)
[111][_]
2 ml
(2)
[112][_]
500 m
(1)
[113][_]
2 moles
(1)
[114][_]
30 minutes
(1)
[115][_]
70 percent
(1)
[116][_]
50 percent
(1)
[117][_]
1 mole
(1)
[118][_]
10 minutes
(1)
[119][_]
38,7 mg
(1)
[120][_]
0,4 ml
(1)
[121][_]
66,8 mg
(1)
[122][_]
85 percent
(1)
[123][_]
836 cm
(1)
[124][_]
14,4 Hz
(1)
[125][_]
4 ml
(1)
[126][_]
79 percent
(1)
[127][_]
823 cm
(1)
[128][_]
9,6 Hz
(1)
[129][_]
10 ml
(1)
[130][_]
376 mg
(1)
[131][_]
230 mg
(1)
[132][_]
20 ml
(1)
[133][_]
5 percent de
(1)
[134][_]
444 g
(1)
[135][_]
94 percent
(1)
[136][_]
1602 cm
(1)
[137][_]
6 ppm
(1)
[138][_]
3 s
(1)
[139][_]
4 mg
(1)
[140][_]
39,21 mg
(1)
[141][_]
de 87 percent
(1)
[142][_]
3 mg
(1)
[143][_]
de 85 percent
(1)
[144][_]
1,678 cm
(1)
[145][_]
102,8 mg
(1)
[146][_]
88 percent
(1)
[147][_]
1675 cm
(1)
[148][_]
30 percent
(1)
[149][_]
40 percent
(1)
[150][_]
Substituent
(35/ 80)
[151][_]
benzyl
(6)
[152][_]
carboxyl
(5)
[153][_]
methyl
(5)
[154][_]
ethyl
(4)
[155][_]
3-exo-methylene
(4)
[156][_]
p-chloro-benzyl
(3)
[157][_]
p-methoxy-phenoxymethyl
(3)
[158][_]
n-butyl
(3)
[159][_]
tert-butyl
(3)
[160][_]
trichloroethyl
(3)
[161][_]
diphenylmethyl
(3)
[162][_]
p-nitrophenylmethyl
(3)
[163][_]
p-methoxy-phenylmethyl
(3)
[164][_]
phenyl
(3)
[165][_]
nitro
(3)
[166][_]
3-benzyl-7-oxo
(3)
[167][_]
phenoxymethyl
(2)
[168][_]
acetamido
(2)
[169][_]
3-phenoxymethyl-7-oxo
(2)
[170][_]
o-methoxy
(2)
[171][_]
acetoxy
(1)
[172][_]
amino-benzyl
(1)
[173][_]
3-exo-methyl
(1)
[174][_]
chlorophenoxymethyl
(1)
[175][_]
trioxyphenylmethyl
(1)
[176][_]
trifluoro
(1)
[177][_]
7-oxo
(1)
[178][_]
7-para-chlorophenoxy-acetamido
(1)
[179][_]
benzyl-7-oxo
(1)
[180][_]
3-exo-methylene-7-phenyl
(1)
[181][_]
3-exo-methylene-7-phenoxyacetamido
(1)
[182][_]
hept-2Z-ene-6-yl
(1)
[183][_]
triphenyl
(1)
[184][_]
p-chlorophenoxymethyl
(1)
[185][_]
triphenylmethyl
(1)
[186][_]
Gene Or Protein
(8/ 19)
[187][_]
Etre
(11)
[188][_]
Mng
(2)
[189][_]
DANS
(1)
[190][_]
Grou
(1)
[191][_]
Rnl
(1)
[192][_]
Spo
(1)
[193][_]
OOR
(1)
[194][_]
Tyl
(1)
[195][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[196][_]
solvent
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511681A1
Family ID 1904900
Probable Assignee Ootsuka Kagaku Kk
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE
3-EXO-METHYLENECEPHAME
Abstract
_________________________________________________________________
This invention provides a process for preparing a
3-exo-methylenecepham derivative represented by the formula (III)
wherein R1 represents an aralkyl or aryloxymethyl group both of which
may be substituted on the aromatic ring, and R2 represents a
carboxyl-protecting group, the process comprising subjecting a
compound represented by the formula (II) wherein R1 and R2 are as
defined above, to a cyclization reaction in an acidic water-containing
solvent.
L'INVENTION SE REFERE A UN PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE
FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
LE COMPOSE DE FORMULE(II) EST TRANSFORME EN COMPOSE DE FORMULE(III).
EVENTUELLEMENT L'INVENTION SE LIMITE A LA TRANSFORMATION D'UN COMPOSE
DE FORMULE(II) EN COMPOSE DE FORMULE(III).
Description
_________________________________________________________________
-I - La presente invention est relative a un nouveau procede de
preparation de derives de 3-exo-m 6thylene-cephame, et plus
specialement a un nouveau proc 6 de dans lequel un compose de formule
(I), mis en oeuvre comme matiere de depart, esttransfo 6 rn 4 en un
compose de formule (II) a partir duquel on prepare un derive de
3-exo-rnmethylene- cephame de formule (III) selon l'equa-
tion ci-dessous.
R 1 R 1
N J S N S
1 N E-
0 0.
COOR 2 COOR 2
(I) (II)
1.0> I I
N o
COOR 2
(III) Dans la formule ci-dessus, R est un groupe arlkyleou
aryloxymethyl qui peuvent tous deux etre subsitu Es sur le noyau
aromatique, et R est un
groupe de protection du reste carboxyl.
Les derives de 3-exo-mrthylenec 6 phame de formule (III) prepare selon
la presente invention sont utiles comme produits intermediaires
pour-la pre-
paration de composes du type cephalosporine de formule suivante
YNH S
COOR X (A)
COOR
dans laquelle X est le groupe acetoxy, Y est un groupe
d-amino-benzyl-car-
bonyl et R est un atome d'hydrogen, ou du sodium ou du potassium.
Les composes de formule (A) sont connuls pour leur activite
physiologi-
que, en particulier pour leur activite anti-bacterienne, et peuvent
etre prepa-
res a partir du compose de formule (III) selon l'invention comme
indique schematiquement ci-apre s
R 1 CNH S
I o
N (III)
0/
COOR 2
I
R 1 CNH
COOR 2
YNH S
v L N (A) Ol o COOR Y 2
-d Ms ces formules R, R, R, X et Y ont la signification donnee ci
dessus.
Jusqu'a maintenant, les composes de formule (III) ont ete prepares a
partir du compose de formule (I) a l'aide de silver perchlorate (cf:
Hetero-
cycles, 10, 99 (1978)).
Dans ce procede anterieur, la caracteristique essentielle est
d'employer 3 - du silver perchlorate, un produit dont le cout est
eleve, en quantites
stoechiomotriques Le silver perchlorate doit etre manipule avec pre-
caution, et ne convient donc pas a la commercialisation, surtout en
vue
d'une fabrication industrielle.
La presente invention a notamment pour but de pourvoir a un procede
pour la preparation de composes de formule (III) sans mettre en oeuvre
un
reactif de prix eleve necessitant, en outre, une manipulation avec
precau-
tions. Un autre but de l'invention est de pourvoir a un procede de
preparation
des composes de formule (III) facile a mettre en oeuvre et donnant des
ren-
dements eleves.
Ces objets et d'autres caracteristiques de l'invention seront
expliques
plus en detail dans la description-qui suit.
L'invention propose un procede pour la preparation de derives de
3-exo-
methylene-cephame de formule o O
R-CNH S
N A (I II)
o
COOR 2
dans laquelle R est un groupe aralkyl ou aryloxymethyl, tous deux pou-
vant etre substitues sur le noyau aromatique, et R est un groupe de
pro-
tection du reste carboxyl, caracterise en ce que le procede comprend
les stade S suivants a) on fait reagir un alkali metal iodide sur un
compose de formule R 1
N S
\ / (I)
-/N COOR- -4 - dans laquelle R et R ont la signification donnee
ci-dessus, dans un solvant cetonique, afin d'obtenir un compose de
formule R 1
N S
A? (i COOR' 1 R 2 oA? R et R ont la signification ci-dessus,et b) on
soumet le compose de formule (II) a une reaction de cyclisation
dans un solvant acidcontenant de l'water.
Des recherches ont revele qu'un derive de 3-exo-methyl Inecephame de
formule (III) peut etre prepare en faisant reagir un alkali metal
iodide sur un compose de formule (I) dans un solvant cetonique et en
soumettant le compose de formule (II) ainsi obtenu a une cyclisation
dans un solvant acidcontenant de l'water, et que ce procede fournit le
produit recherche facilement avec des rendements eleves selon une
procedure simple L'invention est
basee sur ces nouvelles decouvertes.
Les composes de formule (I) qui servent de matiere de depart dans le
present procede sont connus et peuvent etre prepares par chloration
electro-
lytique d'un derive de thiazolino-azetidinone de formule R-
N S
N i(IV) OR. oe OR 2 -5 - dans laquelle R et R 2 ont la signification
donnee ci-dessus Les composes de formule (IV) peuvent etre prepares a
partir d'une penicillin G ou V ou d'un compose similaire selon le
procede conventionnel (cf: R D G Cooper
et F L Jose, J Am Chem Soc, 92, 2575 (1972) La chloration electro-
lytique ci-dessus est decrite dans la demande de brevet japonais n
137022/ 1980 (demande de brevet japonais publiee avant examen n
59896/1982) et fournit le compose de formule (I) facilement avec un
rendement eleve Plus en detail, le compose de formule (I) peut etre
prepare avec des rendements eleves par l'electrolyse d'un compose de
formule (IV) dans un melange d'water et d'un solvant organique en
presence d'un chlorinesalt de formule MX' (oh M est un alkali metal,
un demiequivalent d'un alkaline earth metal, le groupe NH 4 ou un
groupe d'ammonium quaternaire et X' est le chlorine) ou d'hydrochloric
acid a une densite de courant entre 5 et 500 m A/cm, a une temperature
entre -20 et 100 C jusqu'au passage d'une quantite d'electricite
comprise entre 2 et 50 F par mole de compose de formule (IV).
Des exemples des groupes aralkyl ou aryloxymethyl representes par R
dans la formule (I) et qui peuvent porter des substituants sur le
noyau
aromatique sont le benzyl, le p-chloro-benzyl, le phenoxymethyl, le p-
chlorophenoxymethyl, p-methoxy-phenoxymethyl, etc. Des exemples de
groupes de protection du reste carboxyl representes
par R sont ceux habituellement utilises Des exemples typiques de ces
grou-
pes sont le methyl, l'ethyl, le n-butyl, le tert-butyl, le
trichloroethyl
et les groupes aralkyl similaires, le benzyl, le diphenylmethyl, le
triphe -
nylmethyle, le p-nitrophenylmethyl, le p-methoxy-phenylmethyl, le
o-me-
trioxyphenylmethyl et des groupes aralkyl substitues similaires; ou le
groupe phenyl eventuellement substitue par un groupe nitro, un atome
d'ha-
logt e, un groupe alkyl inferieur ou un groupe alkoxy inferieur sur le
noyau benzenique.
Selon la presente invention, on fait reagir un alkali metal iodide sur
un compose de formule (I) dans un solvant cetonique Des exemples
preferentiels de solvants utiles sont l'acetone, la methyl-ethylketone
et les ketones inferieurs similaires, parmi ceux-ci, on prefere
l'acetone Comme -6- alkali metal iodide on utilise de preference
l'sodium iodide ou de
potassium ou similaire.
On prefere utiliser ce reactif en une quantite d'au-moins une mole,
d'ha-
bitude comprise environ entre 1 et 2 moles, par mole de compose de
formule (1) On effectue la reaction de preference pendant un
intervalle de temps compris entre 30 minutes et 5 heures a une
temperature comprise entre la
temperature ambiante et la temperature d'ebullition du solvant.
La reaction, ci -dessus evoquee, produit un compose de formule (II)
sous la forme d'un iodide Grace au fait que le compose de formule (II)
peut etre separe facilement du milieu reactionnel et purifie de la
facon habituelle,
on peut l'utiliser dans la reaction suivante, sans l'isoler, apres
avoir sim-
plement ecarte le solvant.
Selon l'invention, le compose de formule (II) obtenu ci-dessus, ou le
melange reactionnel contenant le compose de formule (II) (apres avoir
ecar-
te le solvant), est melange avec un solvant acidcontenant de l'water,
ce qui met la reaction de cyclisation en route Le solvant acide aqueux
comprend un
solvant organic acid approprie et la solution aqueuse d'un acidParmi
les sol-
vants organiques qui conviennent, on peut citer, le methanol,
l'ethanol, l'iso-
pranol, le n-butanol, le tert-butanol et les alcohols similaires ayant
de 1 a 4 atomes de carbon; le carbon tetrachloride; le methylene
chloride,
le chloroform, le 1,2-dichloro-ethane et les hydrocarbons halogens
simi-
laires ayant de 1 a 5 atomes de carbon; l'diethyl ether, le dioxane,
le tetrahydrofurane et des ethers similaires; l'methyl acetate,
l'ethyl acetate, le ethyl formate et les esters d'alkyl inferieurs
similaires d'carboxylic acids inferieurs; l'acetonitrile, le
butyronitrile, et les nitriles d'alkyl inferieurs; l'acetone, la
methylethylketone et-les ketones
inferieurs similaires Ces solvants peuvent etre utilises seuls ou en
melan-
ges Parmi ceux-ci, on prefere le methanol ou un melange de methanol et
de methylene chloride La quantite de solvant organique mise en oeuvre
peut varier entre des limites eloignees, mais elle est comprise
habituellement environ entre 0, 5 et 1000 parties en poids, de
preference entre environ 1 et
environ 200 parties en poids, par reference a une partie en poids du
compo-
se de formule (Il).
-7 - Des exemples de solutions acidsaqueuses sont les solutions
aqueuses de l'acidp-tolu>nesulfonique, de l'formic acid, de l'acetic
acid, de
l'trifluoroacetic acid, de l'trichloro-acetic acid, de
l'acidtrifluoro-
methanesulfonique et d'organic acids similaires; de l'hydrochloric
acid, de l'hydrobromic acid, de l'sulfuric acid, de l'perchloric acid
et
d'acidsmineraux similaires Parmi ceux-ci, on prefere une solution aqu-
euse d'hydrochloric acid Ces solutions aqueuses acidsont en general
une teneur en acidcomprise environ entre 1 et 70 percent en poids, de
prefe-
rence entre environ 1,5 et environ 50 percent en poids Habituellement,
on utilise
ces solutions de telle facon que la acids'eleve a au-moins envi-
ron 1 mole et soit de preference comprise entre environ 1,2 et environ
10
moles par mole de compose de formule (II).
La reaction de cyclisation, selon la presente invention, se deroule
faci-
lement en mettant simplement le compose de formule (II) en contact
avec le solvant acidaqueux La temperature de reaction n'est pas
limitee a des valeurs particulieres, mais est en general maintenue
entre environ - 10 et environ 50 C Dans ce domaine de temperatures, la
reaction est complete en general entre environ 10 minutes et environ
20 heures, et, dans la plupart
des cas, entre environ 1 et environ 15 heures.
De cette facon, on peut preparer le derive de 3-exo-methylenecephame
formule (III) Le produit est purifie de la facon habituelle par
separation au moyen d'une colonne de chromatographie, de
recristallisation, etc. Comme indique ci-dessus, la presente invention
pourvoit a un procede pour la preparation de derives de
3-exo-methylenecephame d'une maniere
Z 5 commercialement avantageuse, et il est, de ce fait, hautement
apprecie.
L'invention sera decrite plus en detail dans les exemples non
limitatifs
ci -apr s.
Exemple 1
Synthe se de l'acid3-exo-methylene-7 phenylacetammethyl ester-
docephalosporanique.
Dans 1 ml d'acetone on dissout 82, O mg de l'acid8methyl ester-
Z-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-l 3, 2, O l
hept-2-:ne-6-yl)-3chlo-
rom Ethyl-3-butenol'que et 38,7 mg d'sodium iodide On chauffe la solu-
tion a reflux pendant 3 heures On abandonne le melange reactionnel
pour le laisser se refroidir a la temperature ambiante Ensuite, on
elimine l'acetone par and stillation sous pression reduite Le residu
est dissous dans 0, 5 rnl de methylene chloride et 1, 5 ml de methanol
On ajoute a la solution 0,4 ml d'une solution aqueuse a 5 percent
d'hydrochloric acid On agite le melange pendant 8 heures a la
temperature ambiante De l'water (3 mnl) est ajoutee au m 6 lange
reactionnel Ensuite, on extrait le melange obtenu trois fois avec 5 ml
de methylene chloride L'extrait est lave deux fois avec 3 ml d'une
solution aqueuse saturee de sodium chloride, seche sur du sulfate de
ssulfate-
dium anhydre et concentre pour donner 77, 6 mg de produit brut
Celui-ci est soumis a une chromatographie sur une colonne de gel de
silice au moyen d'un melange 5/1 de benzene et d'ethyl acetate
respectivement, ce qui
donne 66,8 mg d'acid3-exo-methylene-7-phenylacmethyl ester-
tamidocephalosporanique Rendement 85 percent Le compose ainsi obtenu
est identifie par les proprietes physico-chimique suivantes
IR (CHC 13): 3390,1770, 1744, 1678,1506,
l 1322, 1260, 920, 836 cm
NMR (CDC: 3):
u ppm = 3, 17 et 3,61 (A Bq J= 14,4 Hz, 2 H), 3, 60 (s, 2 H), 3,74 (s,
3 H),,05 (s, 1 H), 5, 18 (bs, ZH), 5, 35 (d, J= 4, 2 Hz, 1 H),, 62
(dd, J= 9, 6 Hz, 3 = 4, 2 Hz, 1 H), 6, 43 (d, J-9, 6 Hz, 1 H, 7,28 (s,
5 H)
Exemple 2
Synthese de l'acid3-exo-rnmethylene-7parachlorophbenzyl ester-
noxy-acetamido c ephalosporanique Dans 1 ml d'acetone on dissout 62, 7
mg de l'acid
2 (3 -parachlorophenoxyrnmethyl -7-oxo-4-thai-2, 6-diazabicyclo L 3,
2, Ojhept Z-
bne-6-yl)-3-chloromethyl-3-butenol'que et 2benzyl ester, 6 mng
d'sodium iodide On -9-
chauffe la solution a reflux pendant 3 heures L'acetone est ecartee
par dis-
tillation Le residu est dissous dans 0, Sml de methylene chloride et
1, 5 mnl de methanol On ajoute a la solution 0, 4 ml d'une solution
aqueuse a 5 percent
d'hydrochloric acid Le melange est agite a la temperature ambiante
pen-
dant 3 1/2 heures Le melange reactionnel obtenu est traite de la meme
facon
que dans l'exemple 1, et on obtient 47, 6 mg d'acid3-exo-
methy 11 ne 7-para-chlorophenoxy-acetamido -c ephalo spo ranic
Rendement
79 percent Le compose ainsi obtenu est identifie par les proprietes
physico-chi-
miques suivante s:
0 IR (CHC 13): 3370, 1772, 1738, 1689, 1598,
1513, 1490, 1439, 1371, 1320,
823 cm'l NMR (CDC 13) 3, 20 et 3, 60 (A Bq, J= 14, 4 Hz, 2 H), 4,49
(S, 2 H) 5,17 (s, 2 H), 5, 17-5,25 (m; 3 H),,42 (d, J= 4,2 Hz, 1
H),,70 (dd, j= 9,6 Hz, J= 4,2 Hz, 1 H), 6,85 et 7, 24 (two d,4 H), Emn
37 7; 34 (s, 5 H) 7,40 (d; J= 9, 6 Hz, 1 H)
Synthese de l'acid3-exo-methylene-7phenylacetammethylyl-ester-
do-cephalosporanique
(1) Dans 10 ml d'acetone on dissout 376 mg d'acidmethyl ester-
(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclo-3, 2, O lhept-2
ne-6-yl)-3chloro-
methyl-3-butenoique et 230 mg d'sodium iodide On eihau Lfe la solution
a reflux pendant 3 heures Le melange reactionnel resultaft est
abandonne pour le faire refroidir jusqu'h la temperature ambiante
Ensuite, on y ajoute 5 ml d'water et on extrait le melange avec 20 ml
d'acetate 4 'ethyl L'extrait est lave avec 3 ml d'une solution aqueuse
a 5 percent de sodium sulfite et 3 ml d'une solution aqueuse saturee
de sodium chloride, seche sur du sodium sulfate anhydre et concentre
Le residu est puri/ e par chromatographie
sur une colonne de gel de silice avec un melange d'hexane et d'ethyl
acetate-
le dans un rapport 4/1, pour donner 444 g d'acid2(3 -
-benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6 diazabicyclol 3, 2, O O hept-2 -ne
6-yl)-3iodommethyl ester-
thyl-3-butenoilque Rendement 94 percent Le compose ainsi obtenu est
identifie par les proprietes physico-chimique suivantes: IR (CHC 13):
1774, 1744, 1615, 1602 cm 1
NMR (CDC 13):
6 ppm = 3, 62 (bs, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,87 (bs, 2 H),,04, 5,21 et
5,45 (3 s, 3 H),,9 I (bs, 2 H), 7,'27 (s, 5 H) (2) Dans O, 5 ml de
chlorure de methylhnchloride et 0, 5 ml de methanol on dissout
59, 4 mg d'acid2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6diaza-
bicyclol 3, 2, 03 hept-2-ne-6-yl)-3-iodomethyl-3-butenol'que On ajoute
i la
solution methyl ester, 2 ml d'une solution aqueuse a 5 percent
d'hydrochloric acid Le me-
lange est agite pendant 15 heures a la temperature ambiante De l'water
(2 ml) et ajoutee au melange reactionnel et le melange est extrait
avec de l'acetate
d'6thyle L'extrait est purifie de la meme facon que dans l'exemple 1,
don-
nant 39,21 mg de l'acid3-exo-methylene-7-phenylester-
acetamido-cephalosporanique avec un rendement de 87 percent Le compose
ainsi
obtenu possede les memes proprietes physico-chimiques que celui de
l'exem-
ple 1.
Exemples 4 a 11
Dans ces exemples le compose souhaite est prepare de la facon de l'ex-
emple 3 (2) sauf que les solvants, les acidset les temperatures de
reaction sont ceux consignes au tableau annexe Les composes ainsi
prepares ont les
m 8 mes proprietes que ceux obtenus selon l'exemple 3 (2).
Exemple 12
Synthese de l'acid3-exo-methylene-7-phenoxyacetmethyl ester-
mido-cephalosporanique
La procedure de l'exemple 1 est repetee a partir de 85, 7 mg
d'esterme-
acid2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia 2, 6-diazabicyclol 3, 2, Ol
hept-2-bne-6 yl)-3-chloromethyl-3-butenol'que, ce qui donne 69, 3 mg
d'ester
acid3-exo-methylene-7-phenoxyacetamido-cephalosporanmethyl-
que avec un rendement de 85 percent Le compose ainsi prepare est
identifie par il - les proprietes physico-chimiques suivantes IR (CH C
13) 3340, 1773, 1745, 1,678 cm
NMR (CDC 13
ppm = 3, 17 (d, J= 14, 4 Hz, 1 H), 3, 63 <d, J = 14, 4 Hz, 1 H) 3, 72
(s, 3 H), 4,47 (s, 2 H, 5,08-5,23 (m, 3 H),, 38 (d, J= 4, 2 Hz, IH),
6,70-7, 20 (ni, 6 H)
Exemple 13
Synthese de l'acid3-exo-m 6thylene-7pherwoxyacetarbenzyl ester-
do -cephalo sporanique
On repete le processus de l'exemple 1 avec 102,8 mg de l'esterbenzyli-
que de l'acid2 -(3-phenoxymethyl-7-oxo -4-thia-2, 6 diazabicyclo l-3,
2,017 hept-2Z-ene-6-yl) -3-chloromethyl-3-butenol'que, pou r obtenir
86, 7 mg de l'ester methylique de l'acide 3-x-ehlee 7 peoyctm'oehls
poraniquacidmethyl ester Rendement 88 percent Le compose ainsi obtenu
est identifie par les proprietes physico-chimiques suivantes;
IR (CH C 13) 3395, 1772, 1746, 1675 cm-
NMR (CDCI 13)
ppm= 3,21 (d, J= 14, 4 Hz, 1 H), 3, 69 (d, J= 14, 4 H 1 z, 1 HI), 4,
50 (s, 2 H),, 13 (s, 2 H), 5,'13-5, 23 (m', 3 H),, 38 (dl, J= 4, 2
Hz),, 68 (dd;-J= 4, 2, 9, 6 Hz), 7,30 (s, 5 H), 6, 75-7, 50 -(m-, 5
H), 7, 55 (d,3 = 9, 6 Hz, 1 H) 12 -
Tableau
Matiere I Exemple de Solvant Acide Temps Rendement depart (mg) (ml) (M
Il) (h) mng (percent 4 79,6-acetone (1) 5 percent H Ol 15 41,2 CH 2 ci
2 (1) (0,2) (67) 7 o, 5 acetone (2) 5 percent HC 1 15 39, 3
(0,2 (72)
6 47, 2 CHO (1) 30 percent HC 1 O 113 27,4
(0,2) (75)
7 51,9 CH 3 OH (1) -IN H 2 SO 4 15 28,8
(0,2) (72)
8 52,8 CH 3 OH (1) 40 percent p-Ts OH* 15 28,2
(O, 1) (70)
9 44, 6 CH 3 OH (1) 5 percent H-C 1 2 30, 5
(0,2) (89)
39, 4 CH 3 OH (1) 5 percent HC 1 3 28,0
(0,2) (91)
il 89, 3 CH 3 OH (1) 5 percent HCI 15 57,5
(0,2) (85)
* p-Ts OH signifie:acide p-tolulenesulfoniquacid 13 -
REVFNDICA TIONS
1) Procede pour la preparation de derives de 3-exo-methylene-cephame
de formule o O l R
R CNH S
(III) N O
COOR 2
dans laquelle R est un groupe aralkyl ou aryloxymethyl qui peuvent
tous
deux etre substitues sur le noyau aromatique, et R est un groupe de
protec-
tion du reste carboxyl, caracterise en ce que l'on soumet un compose
de formule R R
N S
\it I (II) N o t OOR 2 dans laquelle R ou R ont la signification
donnee ci-dessus, a une reaction
de cyclisation dans un solvant aqueux acide.
Z) Procede, selon la revendication 1, caracterise en ce que R est un
groupe benzyl, p-chlorobenzyl, phenoxym 6thyle, q-4 c)
klorophenoxymethyle ou p-methoxy-phenoxymethyl et R est un groupe
methyl, ethyl, n-butyl, tert-butyl, trichloro-ethyl, benzyl,
diphenylmethyl, triphenyl-meth'le,
p-nitro-phenylmethyl, p-methoxy-phenylmethyl ou o-methoxy-phenylme-
thyle ou encore un groupe phenyl eventuellement substitue par un
groupe nitro, un-atome d'halogen, un groupe alkoxy inferieur ou alkyl
inferieur
sur le noyau benzenique.
3) Procede, selon la revendication 1, caracterise en ce que le solvant
14 -
aqueux acidcomprend un organic acid et une solution aqueuse acide.
4) Procede, selon la revendication 3, caracterise en ce que le solvant
organique est constitue par un ou plusieurs des produits suivants:
alcohols,
hydrocarbons halogens, ethers, esters carboxyliques, nitriles et
ketones.
5) Procede, selon la revendication 4, caracterise en ce que le solvant
organique est le methanol ou un melange de methanol et de chlorure de
mchloride-
thylene. 6) Procede, selon la revendication 3, caracterise en ce que
la solution
aqueuse acidest une solution aqueuse d'hydrochloric acid.
7) Procede, selon la revendication 1, caracterise en ce que la
tempera-
ture de reaction est comprise entre 10 et 50 'C.
8) Procede pour la preparation de derives de 3-exo-methylenecephame de
formule III tels que definis ci-dessus dans la revendication 1,
caracterise en ce que l'on fait reagir un alkali metal iodide sur
compose de formule R 1 N S Cl (I) N O
*COOR 2
dans laquelle R et R 2 ont la signification donnee ci-dessus dans un
solvant cetonique, et en ce que l'on soumet le produit obtenu de
formule R 1
N S
O
COOR 2
-
1 2
dans laquelle R et R ont la signification donnee ci-dessus, a une
reaction
de cyclisation dans un solvant aqueux acide.
* 9) Procede, selon la revendication 8, caracterise en ce que le
solvant
cetonique est une ketone inferieure.
10) Procede, selon la revendication 8, caracterise en ce que le
solvant
cetonique est l'acetone.
11) Procede, selon la revendication 8, caracterise en ce que R est un
groupe benzyl, p-chloro-benzyl, phenoxymethyl, p-chlorophenoxymethyl
ou p-methoxy-phenoxymethyl, et R est un groupe methyl, ethyl, n-butyl,
tert-butyl, trichloro-ethyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl,
p-nitro-phenylmethyl, p-methoxy-phenylmethyl ou o-methoxy-phenylme-
tyl ou encore, un groupe phenyl eventuellement substitue par un groupe
nitro, un atome d'halogen, un groupe alkoxy inferieur ou alkyl
inferieur.
12) Procede, selon la revendication 8, caracterise en ce que le
solvant
aqueux acide comprend un solvant organic acid et une solution aqueuse
acide.
13) Procede, selon la revendication 8, caracterise en ce que le
solvant organique est constitue par un ou plusieurs des produits
suivants: alcohols,
hydrocarbons halogens, ethers, esters carboxyliques, nitriles et
ketones.
l 4) Procede, selon la revendication 13, caracterise en ce que le
solvant
organique est le methanol ou un melange de methanol et de chlorure de
mchloride-
thylene.) Procede, selon la revendication 12, caracterise en ce que la
solution
aqueuse est une solution aqueuse d'hydrochloric acid.
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