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[5][_]
Molecule
(193/ 1136)
[6][_]
OH
(127)
[7][_]
Cl
(113)
[8][_]
CF
(92)
[9][_]
thiazole
(90)
[10][_]
water
(52)
[11][_]
CO
(52)
[12][_]
acetone
(40)
[13][_]
2-Py
(34)
[14][_]
PYRIDINIUM
(30)
[15][_]
3-OH
(28)
[16][_]
CH=CH
(26)
[17][_]
hydrogen
(15)
[18][_]
nitrogen
(15)
[19][_]
COOD
(13)
[20][_]
carbon
(12)
[21][_]
3-F
(11)
[22][_]
3-Br
(10)
[23][_]
dimethylsulfoxide
(9)
[24][_]
CONH
(8)
[25][_]
-C-H
(8)
[26][_]
Br
(8)
[27][_]
ciclopenteno
(7)
[28][_]
ciclohexeno
(7)
[29][_]
pyridine
(7)
[30][_]
4-OH
(7)
[31][_]
5-OH
(7)
[32][_]
cyclopentene
(7)
[33][_]
4-pyridone
(6)
[34][_]
chlorine
(6)
[35][_]
1-Cyclohexen
(6)
[36][_]
COH
(6)
[37][_]
XAD-2
(6)
[38][_]
methyl-7-ceph-3-eme
(6)
[39][_]
4-ethyl-1-pyridinium
(6)
[40][_]
potassium iodide
(5)
[41][_]
3-Cl
(5)
[42][_]
ceph-3-eme
(5)
[43][_]
4-cyclopropyl-1-pyridinium
(5)
[44][_]
oxygen
(4)
[45][_]
dimethylformamide
(4)
[46][_]
methylene chloride
(4)
[47][_]
CHOH
(4)
[48][_]
H-
(4)
[49][_]
2-OH
(4)
[50][_]
sodium bicarbonate
(4)
[51][_]
sulfur
(3)
[52][_]
N-OR
(3)
[53][_]
iodide
(3)
[54][_]
phosphoric acid
(3)
[55][_]
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
(3)
[56][_]
5-Cl
(3)
[57][_]
S-CH=CH
(3)
[58][_]
methanol
(3)
[59][_]
ceph-3-eme-4-carboxylate
(3)
[60][_]
xylate
(3)
[61][_]
trifluoroacetic acid
(3)
[62][_]
pyrane
(3)
[63][_]
furane
(3)
[64][_]
imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-7-ceph-3-eme
(3)
[65][_]
fluorine
(2)
[66][_]
bonyl
(2)
[67][_]
bromine
(2)
[68][_]
penteno
(2)
[69][_]
COOH
(2)
[70][_]
potassium
(2)
[71][_]
dioxane
(2)
[72][_]
ethanol
(2)
[73][_]
thiocyanate
(2)
[74][_]
hydrobromic acid
(2)
[75][_]
nitric acid
(2)
[76][_]
methanesulfonic acid
(2)
[77][_]
phosgene
(2)
[78][_]
phosphorus pentachloride
(2)
[79][_]
thionyl chloride
(2)
[80][_]
tetrahydrofurane
(2)
[81][_]
acetamide
(2)
[82][_]
Cyclopen
(2)
[83][_]
OCH=CH
(2)
[84][_]
2-Cl
(2)
[85][_]
6-Cl
(2)
[86][_]
Temus
(2)
[87][_]
azole
(2)
[88][_]
6-H
(2)
[89][_]
N-thiazole
(2)
[90][_]
CONHCO
(2)
[91][_]
methyl-17-ceph-3-eme
(2)
[92][_]
7-ceph-3-eme-4-carboxylate
(2)
[93][_]
N,N-dimethylacetamide
(2)
[94][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-7-ceph-3-eme
(2)
[95][_]
hydrate
(2)
[96][_]
benzotriazole
(2)
[97][_]
dihydrochloride
(2)
[98][_]
cycloheptene
(2)
[99][_]
2,3-cyclopentenol
(2)
[100][_]
DES
(1)
[101][_]
iodine
(1)
[102][_]
hexeno
(1)
[103][_]
C-COOH
(1)
[104][_]
acetonitrile
(1)
[105][_]
sodium
(1)
[106][_]
potassium thiocyanate
(1)
[107][_]
sodium cyanate
(1)
[108][_]
hydrochloric acid
(1)
[109][_]
p-toluene
(1)
[110][_]
acetic acid
(1)
[111][_]
formic acid
(1)
[112][_]
thiourea
(1)
[113][_]
carbodiimide
(1)
[114][_]
tosyl chloride
(1)
[115][_]
oxalyl chloride
(1)
[116][_]
p-nitrophenol
(1)
[117][_]
2,4-dinitrophenol
(1)
[118][_]
methylenecyanohydrin
(1)
[119][_]
succinimide
(1)
[120][_]
N-hydroxyphthalimide
(1)
[121][_]
1-hydroxybenzotriazole
(1)
[122][_]
6-chlorol
(1)
[123][_]
trichloroacetic acid
(1)
[124][_]
cyanoacetic acid
(1)
[125][_]
carbonic acid
(1)
[126][_]
chloroform
(1)
[127][_]
diethyl ether
(1)
[128][_]
dimethylacetamide
(1)
[129][_]
dimethylaniline
(1)
[130][_]
potassium carbonate
(1)
[131][_]
sodium carbonate
(1)
[132][_]
propylene oxide
(1)
[133][_]
dimethylaminopyridine
(1)
[134][_]
trimethylsilylchlorosilane
(1)
[135][_]
p-toluenesulfonic acid
(1)
[136][_]
7-aminocephalosporanic acid
(1)
[137][_]
cepha
(1)
[138][_]
lactose
(1)
[139][_]
OH5
(1)
[140][_]
4-CB
(1)
[141][_]
3,4-d
(1)
[142][_]
OH-56
(1)
[143][_]
CH=CF
(1)
[144][_]
COCHI
(1)
[145][_]
CFI
(1)
[146][_]
3-H
(1)
[147][_]
2-Br
(1)
[148][_]
SOCII
(1)
[149][_]
-Pr
(1)
[150][_]
Hc-3
(1)
[151][_]
=S
(1)
[152][_]
6-OH
(1)
[153][_]
CR
(1)
[154][_]
Hg
(1)
[155][_]
4-CN
(1)
[156][_]
4-cyclopentene
(1)
[157][_]
3-methyl-1-pyridinium
(1)
[158][_]
4-hydroxymethyl-1-pyridinium
(1)
[159][_]
2-methyl-1-pyridinium
(1)
[160][_]
2-amino-5-chlorothiazol
(1)
[161][_]
picoline
(1)
[162][_]
4-methyl-1-pyridinium
(1)
[163][_]
dicarbonate
(1)
[164][_]
sulfate
(1)
[165][_]
methyl 17-ceph-3-eme-4-carboxylate
(1)
[166][_]
4-ethyl-pyridine
(1)
[167][_]
anisole
(1)
[168][_]
Ser-
(1)
[169][_]
17-ceph-3-eme
(1)
[170][_]
triethylamine
(1)
[171][_]
2-amino-1,3-thiazol
(1)
[172][_]
methyl 2-ceph-3-eme-4-carboxylate
(1)
[173][_]
methylanilineOn
(1)
[174][_]
potassium bicarbonate
(1)
[175][_]
potassium sulfocyanide
(1)
[176][_]
HI
(1)
[177][_]
ONI
(1)
[178][_]
dioxolane
(1)
[179][_]
CH=CH-CO
(1)
[180][_]
7-amino-ceph-3-eme
(1)
[181][_]
N,N-dimethylaniline
(1)
[182][_]
dicyclohexylurea
(1)
[183][_]
n-pentane
(1)
[184][_]
bicarbonate
(1)
[185][_]
7-amino-3-1-dihydrochloride
(1)
[186][_]
methyl 7-ceph-3-eme-4-carboxylate
(1)
[187][_]
HOBT
(1)
[188][_]
7-amino-ceph-3-eme-4-carboxylate
(1)
[189][_]
protec
(1)
[190][_]
O(-)
(1)
[191][_]
3,4-cyclopentenol
(1)
[192][_]
methyl-j
(1)
[193][_]
4-methoxy-1-pyridinium
(1)
[194][_]
3-1-(3-methoxy-1-pyridinium)
(1)
[195][_]
3f'-(4-(1-hydroxyethyl)-1-pyridinium)
(1)
[196][_]
7-ceph-3-eme
(1)
[197][_]
methyl-ceph-3-eme
(1)
[198][_]
2-syn-ethoxyimino-acetamid
(1)
[199][_]
Substituent
(271/ 658)
[200][_]
hydroxy
(40)
[201][_]
carbonyl
(32)
[202][_]
methyl
(29)
[203][_]
carbamoyl
(21)
[204][_]
carboxy
(18)
[205][_]
cyano
(16)
[206][_]
formyl
(14)
[207][_]
sulfonyl
(13)
[208][_]
amino
(12)
[209][_]
thio
(10)
[210][_]
pyridyl
(10)
[211][_]
ethyl
(10)
[212][_]
2-aminothiazol-4-yl
(10)
[213][_]
7-amino
(8)
[214][_]
epoxy-
(6)
[215][_]
trifluoromethyl
(6)
[216][_]
methylthio
(6)
[217][_]
sulfinyl
(6)
[218][_]
benzyl
(6)
[219][_]
carbonylamino
(6)
[220][_]
deca-methylene
(6)
[221][_]
cyclopropyl
(6)
[222][_]
2-syn-methoxyimino-acetamido
(6)
[223][_]
pentafluoroethyl
(5)
[224][_]
mercapto
(5)
[225][_]
phenyl
(5)
[226][_]
carbazoyl
(5)
[227][_]
sulfamoyl
(5)
[228][_]
cyclohexenyl
(5)
[229][_]
methylene
(4)
[230][_]
iminomethyl
(4)
[231][_]
methylsulfinyl
(4)
[232][_]
carboxymethyl
(4)
[233][_]
propyl
(4)
[234][_]
allyl
(4)
[235][_]
trityl
(4)
[236][_]
acetamido
(4)
[237][_]
4-cyclopropyl
(4)
[238][_]
4-carboxy
(4)
[239][_]
sulfo
(3)
[240][_]
carbonylmethyl
(3)
[241][_]
aminocarbonyl
(3)
[242][_]
hydroxymethyl
(3)
[243][_]
oxo
(3)
[244][_]
isopropyl
(3)
[245][_]
tert-butyl
(3)
[246][_]
cyclopentyl
(3)
[247][_]
cyclohexyl
(3)
[248][_]
acetyl
(3)
[249][_]
methoxycarbonyl
(3)
[250][_]
N-methyl
(3)
[251][_]
acetoxy
(3)
[252][_]
2-amino
(3)
[253][_]
chloroacetyl
(3)
[254][_]
2-syn-methoxyimino
(3)
[255][_]
3,4-dihydro
(3)
[256][_]
hydroximino-methyl
(2)
[257][_]
methylsulfo
(2)
[258][_]
N-hydroxy
(2)
[259][_]
aminocarbonylmethyl
(2)
[260][_]
N-carbamoylcarbazoyl
(2)
[261][_]
hydroximino
(2)
[262][_]
butyl
(2)
[263][_]
oxycarbonyl
(2)
[264][_]
methoxy
(2)
[265][_]
butoxy
(2)
[266][_]
thienyl
(2)
[267][_]
1,3-dioxolane-2-yl
(2)
[268][_]
ethoxycarbonyl
(2)
[269][_]
oxy
(2)
[270][_]
chloro
(2)
[271][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximino
(2)
[272][_]
benzyloxycarbonyl
(2)
[273][_]
tert-butyloxycarbonyl
(2)
[274][_]
1-Cyclopenten-1-yl
(2)
[275][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido
(2)
[276][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino
(2)
[277][_]
7-tert-butoxycarbonylamino
(2)
[278][_]
1-hydroxyl
(2)
[279][_]
cycloheptenyl
(2)
[280][_]
trityl-amino-1,3-thiazol-4-yl
(2)
[281][_]
n-butyl
(1)
[282][_]
sec-butyl
(1)
[283][_]
dimethyl
(1)
[284][_]
hydroxyethyl
(1)
[285][_]
hydroxyisopropyl
(1)
[286][_]
hydroxybutyl
(1)
[287][_]
hydroxy-tert-butyl
(1)
[288][_]
carboxyethyl
(1)
[289][_]
ethyloxycarbonylmethyl
(1)
[290][_]
formylmethyl
(1)
[291][_]
methylcarbonyl
(1)
[292][_]
ethylcarbonylmethyl
(1)
[293][_]
methylcarbonylethyl
(1)
[294][_]
carbamoylmethyl
(1)
[295][_]
carbamoylethyl
(1)
[296][_]
sulfoethyl
(1)
[297][_]
1-hydroxyl-sulfomethyl
(1)
[298][_]
methyloxymethyl
(1)
[299][_]
ethyloxymethyl
(1)
[300][_]
isopropyloxymethyl
(1)
[301][_]
methyloxyethyl
(1)
[302][_]
ethyloxyethyl
(1)
[303][_]
methyloxypropyl
(1)
[304][_]
hydroxyethyloxymethyl
(1)
[305][_]
hydroxyethyloxyethyl
(1)
[306][_]
methylthiomethyl
(1)
[307][_]
ethylthiomethyl
(1)
[308][_]
methylthioethyl
(1)
[309][_]
ethylthioethyl
(1)
[310][_]
methylsulfinylmethyl
(1)
[311][_]
sulfinylmethyl
(1)
[312][_]
methylsulfinylethyl
(1)
[313][_]
ethylsulfinyl-ethyl
(1)
[314][_]
methylsulfonylmethyl
(1)
[315][_]
sulfonylmethyl
(1)
[316][_]
methylsulfonylethyl
(1)
[317][_]
ethylsulfonyl
(1)
[318][_]
allyloxymethyl
(1)
[319][_]
allyloxyethyl
(1)
[320][_]
allylthiomethyl
(1)
[321][_]
allylsulfinylmethyl
(1)
[322][_]
allylsulfonylmethyl
(1)
[323][_]
cyanomethyl
(1)
[324][_]
cyanoethyl
(1)
[325][_]
methoximinomethyl
(1)
[326][_]
2-methylallyl
(1)
[327][_]
butene-3-yl
(1)
[328][_]
hydroxybutenyl
(1)
[329][_]
propargyl
(1)
[330][_]
cyclobutyl
(1)
[331][_]
1-hydroxylcyclopentyl
(1)
[332][_]
1-hydroxy-1-cyclohexyl
(1)
[333][_]
cyclopentene-1-yl
(1)
[334][_]
cyclohexene-1-yl
(1)
[335][_]
ethoxy
(1)
[336][_]
propoxy
(1)
[337][_]
isopropoxy
(1)
[338][_]
tert-butoxy
(1)
[339][_]
carboxymethyloxy
(1)
[340][_]
methyloxycarbonylmethyloxy
(1)
[341][_]
epoxyethoxy
(1)
[342][_]
epoxypropoxy
(1)
[343][_]
allyloxy
(1)
[344][_]
propargyloxy
(1)
[345][_]
3-hydroxy
(1)
[346][_]
ethylthio
(1)
[347][_]
propylthio
(1)
[348][_]
isopropylthio
(1)
[349][_]
hydroxyethylthio
(1)
[350][_]
ethylsulfinyl
(1)
[351][_]
propylsulfinyl
(1)
[352][_]
hydroxyethylsulfinyl
(1)
[353][_]
isopropylsulfonyl
(1)
[354][_]
hydroxyethylsulfonyl
(1)
[355][_]
carboxylmethylthio
(1)
[356][_]
carboxymethylsulfinyl
(1)
[357][_]
oxycarbonylmethyl
(1)
[358][_]
methyloxy
(1)
[359][_]
carbonylmethyl-sulfinyl
(1)
[360][_]
allylthio
(1)
[361][_]
propene-1-ylthio
(1)
[362][_]
propene-1-ylsulfinyl
(1)
[363][_]
propene-1-ylsulfonyl
(1)
[364][_]
4-chlorobenzyl
(1)
[365][_]
propionyl
(1)
[366][_]
2-methyl
(1)
[367][_]
benzoyl
(1)
[368][_]
acetylamino
(1)
[369][_]
propionylamino
(1)
[370][_]
formylamino
(1)
[371][_]
2,3,4-carboxy
(1)
[372][_]
2,3,4-methoxy
(1)
[373][_]
N-ethyl-carbamoyl
(1)
[374][_]
N-hydroxyethyl-carbamoyl
(1)
[375][_]
N-methoxycarbonylcarbamoyl
(1)
[376][_]
N-ethoxycarbonyl
(1)
[377][_]
N-acetylcarbamoyl
(1)
[378][_]
N-ethyl-oxycarbonylmethylcarbamoyl
(1)
[379][_]
N-ethylaminocarbonylcarbamoyl
(1)
[380][_]
ureidocarbonyl
(1)
[381][_]
N-3'-pyridyl
(1)
[382][_]
N-4'-pyridylcarbamoyl
(1)
[383][_]
N,N-diethyl
(1)
[384][_]
ethylaminocarbonylsulfamoyl
(1)
[385][_]
bromo
(1)
[386][_]
propionyloxy
(1)
[387][_]
chloroacetoxy
(1)
[388][_]
acetylacetoxy
(1)
[389][_]
carbamoyloxy
(1)
[390][_]
tert-amyl
(1)
[391][_]
benzhydryl
(1)
[392][_]
trimethylsilyl
(1)
[393][_]
bromoacetyl
(1)
[394][_]
trichloroacetyl
(1)
[395][_]
trifluoroacetyl
(1)
[396][_]
trichloroethoxycarbonyl
(1)
[397][_]
p-nitrobenzyl
(1)
[398][_]
butano-
(1)
[399][_]
triethyl
(1)
[400][_]
silyl
(1)
[401][_]
bis-(trimethylsilyl)
(1)
[402][_]
3-Cyclobutyl-4-Cyclobutyl-2-Cyclopentyl-3-Cyclopentyl-4-Cyclopentyl-2-
Cyclopentylmethyl-3-Cyclopentylmethyl
(1)
[403][_]
2-Cyclohexyl-3-Cyclohexyl-4-Cyclohexyl-2-Cyclopentyl
(1)
[404][_]
2-Cyclopentyl
(1)
[405][_]
4CH-33-Cyclopentyl-1CH-34-Cyclopentyl-2CH-34-Cyclopentyl
(1)
[406][_]
2-Propyl-3-Propyl-2-isopropyl-2-n-Butyl-3-n-Butyl-4-n-Butyl-2-sec-Buty
l
(1)
[407][_]
3-secButyl-4-sec-Butyl
(1)
[408][_]
Butyl-3-tert-Butyl
(1)
[409][_]
2-Cyclopropyl-3-Cyclopropyl
(1)
[410][_]
2-Cyclobutyl
(1)
[411][_]
1-Cyclohexen-1-yl
(1)
[412][_]
4-(1-Cyclohexen-1-yl)
(1)
[413][_]
2-butoxy-3-butoXY-4-butoxy-4-butoxy
(1)
[414][_]
2-Isobutoxy-3-Isobutoxy-4-Isobutoxy-2-tertbutoxy-3-tertbutoxy-4-tertbu
toxy
(1)
[415][_]
2-butyl
(1)
[416][_]
2-tertbutyl
(1)
[417][_]
4-butyl
(1)
[418][_]
5-oxo
(1)
[419][_]
3-oxo
(1)
[420][_]
4-oxo
(1)
[421][_]
2-syn-ethoxyimino
(1)
[422][_]
7-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino
(1)
[423][_]
7-12-(2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino
(1)
[424][_]
2-amino-5-chlorothiazol-4-yl
(1)
[425][_]
bistrimethylsilyl
(1)
[426][_]
7-tert-butoxy
(1)
[427][_]
2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino
(1)
[428][_]
methyl-17,7-12-syn-methoxy
(1)
[429][_]
2-syn-methoximino
(1)
[430][_]
1,3-thiazol-4-yl
(1)
[431][_]
syn-methoximino
(1)
[432][_]
7-n-aminothiazol-4-yl
(1)
[433][_]
syn-methoximino-acetamido
(1)
[434][_]
cyclopentenyl
(1)
[435][_]
methylcyclohexenyl
(1)
[436][_]
cycloheptyl
(1)
[437][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oxyimino
(1)
[438][_]
2-syn-hydroxy
(1)
[439][_]
methyl-7,7g-2-syn-hydroxy
(1)
[440][_]
2-syn-hydroxy-imino
(1)
[441][_]
2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)
(1)
[442][_]
methyl-7,7-Z-2-syn-ethoxy
(1)
[443][_]
bromothiazol-4-yl
(1)
[444][_]
imino-2-(2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)
(1)
[445][_]
propyloxy-imino
(1)
[446][_]
2-syn-propyl
(1)
[447][_]
chlorothiazol-4-yl
(1)
[448][_]
imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido
(1)
[449][_]
decamethyl
(1)
[450][_]
methylsulfonyl
(1)
[451][_]
N-hydroxy-carbamoyl
(1)
[452][_]
hydroxyimino
(1)
[453][_]
imino
(1)
[454][_]
4-methyl
(1)
[455][_]
3-chloro
(1)
[456][_]
3-iodo
(1)
[457][_]
N-acetyl
(1)
[458][_]
4-(N-cyanocarbamoyl)
(1)
[459][_]
4-methoxycarbonyl
(1)
[460][_]
4-hydroxymethyl
(1)
[461][_]
4-trifluoromethyl
(1)
[462][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl)
(1)
[463][_]
7-?-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido
(1)
[464][_]
syn-methoxyiminoacetamido
(1)
[465][_]
5,6,7,8-tetrahydro
(1)
[466][_]
aminothiazol-4-yl
(1)
[467][_]
5-chloro-thiazol-4-yl
(1)
[468][_]
2-syn-methoxy
(1)
[469][_]
iminoacetamido
(1)
[470][_]
carboxyl
(1)
[471][_]
Generic
(46/ 389)
[472][_]
lactam
(116)
[473][_]
acids
(38)
[474][_]
radical
(30)
[475][_]
alkoxy
(24)
[476][_]
carboxylate
(20)
[477][_]
halogen
(19)
[478][_]
addition salts
(12)
[479][_]
alkenyl
(11)
[480][_]
alkenyloxy
(9)
[481][_]
salts
(8)
[482][_]
carboxylic acids
(8)
[483][_]
alkenylthio
(7)
[484][_]
alkynyl
(6)
[485][_]
alkenylsulfonyl
(6)
[486][_]
amides
(6)
[487][_]
cycloalkenyl
(5)
[488][_]
epoxy-alkoxy
(5)
[489][_]
arylcarbonyl
(5)
[490][_]
alkynyloxy
(5)
[491][_]
alkenylsulfinyl
(5)
[492][_]
esters
(5)
[493][_]
heteroaryl
(4)
[494][_]
anhydrides
(4)
[495][_]
ethers
(4)
[496][_]
pyridines
(2)
[497][_]
aliphatic
(2)
[498][_]
organic acid
(2)
[499][_]
halides
(2)
[500][_]
amines
(2)
[501][_]
cephalosporin
(1)
[502][_]
acyloxy
(1)
[503][_]
sodium salts
(1)
[504][_]
acyl
(1)
[505][_]
alkoxycarbonyl
(1)
[506][_]
chlorides
(1)
[507][_]
azides
(1)
[508][_]
alkanecarboxylic acids
(1)
[509][_]
acetic acids
(1)
[510][_]
carbides
(1)
[511][_]
ketones
(1)
[512][_]
oxides
(1)
[513][_]
aminoglycosides
(1)
[514][_]
polyglycols
(1)
[515][_]
7-/n-syn-ethoxy
(1)
[516][_]
7-/C-syn-ethoxy
(1)
[517][_]
3-/1 4-ethoxy-1-pyridinium
(1)
[518][_]
Physical
(177/ 387)
[519][_]
19 Hz
(56)
[520][_]
7 Hz
(48)
[521][_]
6 Hz
(28)
[522][_]
0 %
(14)
[523][_]
2 N
(11)
[524][_]
18 Hz
(9)
[525][_]
5 Hz
(8)
[526][_]
2 h
(5)
[527][_]
10 mmoles
(4)
[528][_]
25 mmoles
(4)
[529][_]
15 mmoles
(3)
[530][_]
20 mmoles
(3)
[531][_]
20 ml
(3)
[532][_]
5 ml
(3)
[533][_]
1 g
(3)
[534][_]
50 ml
(3)
[535][_]
4 g
(2)
[536][_]
2-Ci
(2)
[537][_]
3-Ci
(2)
[538][_]
1 l
(2)
[539][_]
1 %
(2)
[540][_]
17 Hz
(2)
[541][_]
2 cm
(2)
[542][_]
de 30 %
(2)
[543][_]
0,063-0,20 mm
(2)
[544][_]
1 bar
(2)
[545][_]
3,4 g
(2)
[546][_]
8 ml
(2)
[547][_]
0,1 mole
(2)
[548][_]
9 Hz
(2)
[549][_]
30 ml
(2)
[550][_]
30 minutes
(2)
[551][_]
5 mmoles
(2)
[552][_]
25 ml
(2)
[553][_]
400 g
(2)
[554][_]
11 mmoles
(2)
[555][_]
8,66 ppm
(2)
[556][_]
2 l
(1)
[557][_]
30 equivalents
(1)
[558][_]
20 g
(1)
[559][_]
60 kg
(1)
[560][_]
1000 mg
(1)
[561][_]
500 mg
(1)
[562][_]
12 N
(1)
[563][_]
2 cc
(1)
[564][_]
5 s
(1)
[565][_]
200 o C
(1)
[566][_]
2 J
(1)
[567][_]
5-sec
(1)
[568][_]
1-cl
(1)
[569][_]
0 m
(1)
[570][_]
110 h
(1)
[571][_]
24 l
(1)
[572][_]
20 %
(1)
[573][_]
4 N
(1)
[574][_]
de 19 Hz
(1)
[575][_]
8 Hz
(1)
[576][_]
de 7,25 g
(1)
[577][_]
1,38 g
(1)
[578][_]
16,5 mmoles
(1)
[579][_]
41,5 g
(1)
[580][_]
250 mmoles
(1)
[581][_]
5,92 g
(1)
[582][_]
75 mmoles
(1)
[583][_]
4 cm
(1)
[584][_]
8,08-9,47 ppm
(1)
[585][_]
1775 cm
(1)
[586][_]
47 % de
(1)
[587][_]
7,85-9,46 ppm
(1)
[588][_]
52 % de
(1)
[589][_]
de 0,98 mg
(1)
[590][_]
2 mmoles
(1)
[591][_]
0,18 g
(1)
[592][_]
2,2 mmoles
(1)
[593][_]
6,6 g
(1)
[594][_]
1,8 g
(1)
[595][_]
70 ml
(1)
[596][_]
0,2 g
(1)
[597][_]
0,13 g
(1)
[598][_]
7,77-8,73 ppm
(1)
[599][_]
1770 cm-1
(1)
[600][_]
8,76 ppm
(1)
[601][_]
de 12,8 g
(1)
[602][_]
50 mmoles
(1)
[603][_]
20,3 g
(1)
[604][_]
22 g
(1)
[605][_]
150 ml
(1)
[606][_]
de 200 ml
(1)
[607][_]
11 g
(1)
[608][_]
59 %
(1)
[609][_]
7,90 ppm
(1)
[610][_]
1725 cm-1
(1)
[611][_]
de 7,44 g
(1)
[612][_]
66 g
(1)
[613][_]
0,4 mole
(1)
[614][_]
0,14 mole
(1)
[615][_]
2,4 g
(1)
[616][_]
30 % de
(1)
[617][_]
7,63-9,44 ppm
(1)
[618][_]
1710 cm
(1)
[619][_]
de 2,10 g
(1)
[620][_]
0,2 ml
(1)
[621][_]
40 cm
(1)
[622][_]
de 400 ml
(1)
[623][_]
1,65 g
(1)
[624][_]
78 % de
(1)
[625][_]
8,63 ppm
(1)
[626][_]
1785 cm-1
(1)
[627][_]
de 0,93 ml
(1)
[628][_]
de 0,75 g
(1)
[629][_]
7,5 mmoles
(1)
[630][_]
1,60 g
(1)
[631][_]
3,8 mmoles
(1)
[632][_]
1,1 ml
(1)
[633][_]
8 mmoles
(1)
[634][_]
2 g
(1)
[635][_]
de 60 %
(1)
[636][_]
57 d
(1)
[637][_]
de 4,55 g
(1)
[638][_]
2,38 g
(1)
[639][_]
de 1,5 ml
(1)
[640][_]
0,063-0,2 m
(1)
[641][_]
de 800 ml
(1)
[642][_]
19,5 % de
(1)
[643][_]
8,68 ppm
(1)
[644][_]
de 5 g
(1)
[645][_]
3,8 g
(1)
[646][_]
5,7 g
(1)
[647][_]
25,5 mmoles
(1)
[648][_]
125 ml
(1)
[649][_]
de 10,1 g
(1)
[650][_]
63,5 mmoles
(1)
[651][_]
200 ml
(1)
[652][_]
8,8 g
(1)
[653][_]
68 %
(1)
[654][_]
6,83 g
(1)
[655][_]
1,5 g
(1)
[656][_]
24 g
(1)
[657][_]
0,25 mmoles
(1)
[658][_]
de 2,4 g
(1)
[659][_]
85 %
(1)
[660][_]
0,063-0,2 mm
(1)
[661][_]
0,9 g
(1)
[662][_]
8,30-8,65 ppm
(1)
[663][_]
5,35-6,30 m
(1)
[664][_]
3 h
(1)
[665][_]
168 N
(1)
[666][_]
171 N
(1)
[667][_]
2 M
(1)
[668][_]
16 Hz
(1)
[669][_]
41 %
(1)
[670][_]
1 N
(1)
[671][_]
de 4,3 g
(1)
[672][_]
1,68 g
(1)
[673][_]
2,48 g
(1)
[674][_]
12 mmoles
(1)
[675][_]
de 4,45 g
(1)
[676][_]
4 ml
(1)
[677][_]
32 mmoles
(1)
[678][_]
1 litre
(1)
[679][_]
3,5 g
(1)
[680][_]
25 minutes
(1)
[681][_]
1,1 g
(1)
[682][_]
22 % de
(1)
[683][_]
7,6-8,6 ppm
(1)
[684][_]
de 25 %
(1)
[685][_]
18 % de
(1)
[686][_]
20 % de
(1)
[687][_]
66 ppm
(1)
[688][_]
23 % de
(1)
[689][_]
7,5-8,6 ppm
(1)
[690][_]
21 % de
(1)
[691][_]
7,4-8,5 ppm
(1)
[692][_]
45 % de
(1)
[693][_]
8,64 ppm
(1)
[694][_]
57 % de
(1)
[695][_]
3 s
(1)
[696][_]
Gene Or Protein
(26/ 147)
[697][_]
Etre
(79)
[698][_]
OH-3
(16)
[699][_]
CCO
(12)
[700][_]
Grou
(7)
[701][_]
Tif
(3)
[702][_]
Pyri
(3)
[703][_]
CHI 2
(3)
[704][_]
CHCH
(3)
[705][_]
DANS
(2)
[706][_]
Sul
(2)
[707][_]
Ple
(2)
[708][_]
CES
(1)
[709][_]
Carba
(1)
[710][_]
Trou
(1)
[711][_]
Lic
(1)
[712][_]
Fixa
(1)
[713][_]
Penicillinase
(1)
[714][_]
Dra
(1)
[715][_]
Gli
(1)
[716][_]
Chc
(1)
[717][_]
XAD
(1)
[718][_]
Pmm
(1)
[719][_]
Dro
(1)
[720][_]
Tyl
(1)
[721][_]
Tre
(1)
[722][_]
BBI
(1)
[723][_]
Disease
(6/ 10)
[724][_]
Infections
(4)
[725][_]
Rale
(2)
[726][_]
Bacterial Infections
(1)
[727][_]
Medi
(1)
[728][_]
Gout
(1)
[729][_]
Tic
(1)
[730][_]
Chemical Role
(2/ 4)
[731][_]
excipients
(3)
[732][_]
colorants
(1)
[733][_]
Organism
(1/ 2)
[734][_]
mule
(2)
[735][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[736][_]
CI 120 H
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511682A1
Family ID 42500560
Probable Assignee Hoechst Ag
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE CEPHALOSPORINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE
Abstract
_________________________________________________________________
What are disclosed are anti-bacterially active cephalosporin compounds
of the formula pharmaceutical preparations containing such compounds,
methods of making the compounds, methods for combatting bacterial
infections therewith, and intermediates for such compounds.
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DES DERIVES DE CEPHALOSPORINE
REPONDANT A LA FORMULE I SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE
R EST DE L'hydrogen OU UN halogen, R EST DE L'hydrogen OU UN GROUPE
ALCOYLE EN C1 A C6 ET A EST UN RESTE PYRIDINIUM SUBSTITUE.
CES DERIVES ONT UNE ACTIVITE ANTIBACTERIENNE.
Description
_________________________________________________________________
t La presente invention concerne de nouveaux
derives de cephalosporine et leurs procedes de prepara-
tion, en particulier des derives polaires du cepheme, qui sont
substitues en position 3 du noyau du cepheme par des radicaux
pyridiniummethyle determines, qui posse- dent une tres bonne action
antimicrobienne contre des bacteries gram-positives et gram-negatives,
et conviennent donc comme medicaments pour le traitement d'infections
microbiennes.
L'invention concerne donc des derives du ce-
pheme repondant a la formule generale I:
C CONH
E -&#x003E; q S l o O R 2 2 l A
FI 2 O Rs 1 -
dans laquelle: R 1 designe l'hydrogen ou un halogen, R 2 designe
l'hydrogen ou un radical alcoyle en Cl a C 6, A designe un radical
pyridinium de formule t qui peut etre substitue une ou plusieurs fois,
de facon identique ou differente, par un radical alcoyle en Cl a C 6,
deux groupes alcoyles
pouvant egalement former ensemble un cycle di a deca-
methylene eventuellement substitue, dans lequel un atome de carbon
peut etre remplace par un heteroatome, et qui peut en outre contenir
une ou deux doubles liaisons,
par un groupe cyano-alcoyle (Cl a C 3), un groupe epoxy-
alcoyle (C 2 A C 6), un groupe trifluoromethyl ou un grou-
pe pentafluoroethyl,
par un groupe hydroximino-methyl ou alkoxy (Cl a C 4)-
iminomethyl,
par un groupe alkenyl en C 2 a C 6 eventuellement substi-
tue, par un groupe alkynyl en C 2 a C 6, par un groupe cycloalcoyle en
C 3 a C 7 ou cycloalcoyle (C 3 A C 7)-methyl, le cycle de ces deux
derniers groupes pouvant aussi etre substitue, par un groupe
cycloalkenyl en C 4 a C 7, par un groupe alkoxy en Cl a C 6
eventuellement substitue, par un groupe epoxy-alkoxy (C 2 A C 6), par
un groupe alkenyloxy en C 2 a C 6, ou par un groupe
alcy nyloxy en C 2 a C 6, -
par un halogen, un groupe cyano, hydroxy ou mercapto,
par un groupe alcoyl(Cl a C 6)thio, alcoyl(C 1 a C 6)sulfi-
nyle, ou alcoyl(Cl a C 6)sulfonyl eventuellement substi-
tue dans la fraction alcoyle pour chacun des groupes,
par un groupe methylthio, methylsulfinyl ou methylsulfo-
nyle substitue sur le radical methyl, par un groupe alkenyl (c 2 a C
6) thio, alkenyl(C 2 a C 6) sulfinyl ou alkenyl(C 2 a C 6)sulfonyl,
par un groupe phenyl, benzyl ou heteroaryl eventuelle-
ment substitue, par un groupe formyl ou formyl acetali-
se, par un groupe -alcoyl(Cl a C 6)carbonyl, eventuellement substitue,
qui peut aussi etre sous forme d'acetal, par un groupe arylcarbonyl,
par un groupe alcoyl (Cl a C 6)carbonylamino, par un groupe carboxy ou
alkoxy (C 1 A C 6)carbonyl, par un groupe carbamoyl, qui peut etre
substitue 1 ou 2 fois sur l'nitrogen, par un groupe carbazoyl
eventuellement substitue, par un groupe sulfamoyl qui peut etre
substitue 1 fois sur l'nitrogen, par un groupe pyridyl ou
4-pyridone-1-yle,
et dans laquelle le groupe R O est en position syn.
La presente invention concerne en particulier
des composes dans lesquels R 1 et R 2 possedent les signi-
fications nui precedent, et A designe un radical pyridi-
nium +, qui peut etre substitue une ou plusieurs fois, de facon
identique ou differente, par un groupe alcoyle en Cl a C 6, qui peut
etre substitue une ou plusieurs fois par un groupe hydroxy, carboxy,
alcoyloxy (Cl a C 6) carbonyl, formyl ou alcoyl(C 1 a C 6) carbonyl,
dont les groupes carbonyles peuvent egalement
etre sous forme d'acetal, carbamoyl, N-hydroxy-carba-
moyle, sulfo, alcoyloxy(Cl a C 6), hydroxy-alcoyloxy(C 1 a
C 6), alcoyl(C 1 a C 6)thio, alcoyl(C 1 a C 6)sulfinyl, al-
coyl(C 1 a C 6)sulfonyl, alkenyloxy(C 2 a C 6), alkenylthio (C 2 A C
6), alcenylsulfinyle(C 2 a C 6), ou alkenylsulfonyl (C 2 A C 6), deux
groupes alcoyles pouvant aussi former un cycle di a deca-methylene
eventuellement substitue, dans
lequel un atome de carbon peut etre remplace par un he-
teroatome, et qui peut en outre contenir une ou deux dou' les
liaisons, par un groupe cyano-alcoyle (Cl a C 3),
epoxy-alcoyle(C 2 a C 6), trifluoromethyl, hydroximinome-
thyle ou alkoxy (Cl a C 4)iminomethyl, pentafluoroethyl,
par un groupe alkenyl en C 2 a C 6, qui peut etre substi-
tue par un groupe hydroxy, par un groupe alkynyl en C 2
A C 6,
par un groupe cycloalcoyle en C 3 a C 7 ou cycloalcoyl(C 3 a C
7)-methyl, le cycle pouvant egalement etre substitue
dans ces deux derniers groupes par un groupe hydroxy, ha-
logene, carboxy, alkoxy (Cl a C 6)carbonyl, ou cyano, par un groupe
cycloalkenyl en C 4 a C 7, par un groupe alkoxy en Cl a C 6, qui peut
etre substitue par un groupe hydroxy, carboxy ou alcoyloxy (Cl a C 6)
carbonyl, par un groupe epoxy-alkoxy(C 2 a C 6), par un groupe
alkenyloxy en C 2 a C 6 ou alkynyloxy en C 2
A C 6,
par un halogen, un groupe cyano, hydroxy ou mercapto,
par un groupe alcoyl (Cl a C 6)thio, alcoyl(C 1 a C 6)sul-
finyle, ou alcoyl(Cl a C 6)sulfonyl qui peuvent etre
substitues par des groupes hydroxy dans la fraction al-
coyle,
par un groupe methylthio, methylsulfinyl ou methylsul-
fonyle, qui sont substitues dans la partie methyl par un groupe
carboxy ou alcoyloxy(Cl a C 6)carbonyl, par un groupe alkenylthio en C
2 a C 6, alkenylsulfinyl en C 2 a C 6 ou alkenylsulfonyl en C 2 a C 6,
par un groupe phenyl, benzyl ou heteroaryl, qui peu-
vent aussi etre substitues par des halogens, par un groupe formyl ou
formyl acetalise, par un groupe alcoyl(Cl a C 6)carbonyl, qui peut
aussi etre substitue par un hydroxy, et peut egalement etre
sous forme d'acetal, par un groupe arylcarbonyl ou al-
coyle (Cl a C 6)carbonylamino, par un groupe carboxy ou alkoxy(Cl a C
6) carbonyl, par un groupe carbamoyl, qui peut etre substitue une
fois sur l'nitrogen par un groupe alcoyle en C 1 a C 6, hy-
droxy alcoyle (Cl a C 6), alcoyloxy(Cl a C 6)carbonyl, alcoyl(Cl a C
6) carbonyl, carboxymethyl, alcoyloxy (Cl a C 6)carbonylmethyl,
aminocarbonylmethyl, alcoyl (Cl a C 6)aminocarbonyl, carbamoyl,
hydroxy ou pyridyl, ou qui peut etre substitue deux fois sur
l'nitrogen par un groupe aleoyle en C 1 a C 6, par un groupe
carbazoyl, qui peut etre substitue par un groupe alcoyle en Cl a C 4,
ou N-carbamoylcarbazoyl, par un groupe sulfamoyl, qui peut etre
substitue une
fois sur l'nitrogen par un groupe alcoyl (Cl a C 6)amino-
carbonyl, par un groupe pyridyl ou 4-pyridone-l-yle, et le groupe R 20
etant egalement en position syn, dans ces composes preferes repondant
a la formule generale I. Comme substituants eventuellement Dossibles
du cycle di a deca-methylene mentionnes a propos de A, dans lequel un
atome de carbon peut etre remplace Dar un heteroatome, et qui peut en
outre contenir uneou deux doubles liaisons, on peut envisager en
particulier les substituants suivants, qui peuvent apparaitre une ou
plusieurs fois, mais de preference une seule fois: alcoyle en Cl a C
6, alkoxy en Cl a C 4, hydroxymethyl,
halogen, hydroxy, oxo, hydroximino, exomethylene, car-
boxy, alcoyloxy (Ci a C 6) carbonyl, cyano ou carbamoyl.
Ces substituants peuvent se trouver sur les cycles mentionnes,
condenses sur le radical pyridinium, que le cycle soit sature,
insature ou encore interrompu
par un heteroatome Ils apparaissent cependant de prefe-
rence, conformement a l'invention, sur des cycles satures condenses,
ne contenant pas d'heteroatome. Le cycle condense sur le radical
pyridinium peut contenir deux a 10 maillons (di a deca-methylene) mais
contient de Dreference 3 a 5 maillons, il peut donc
etre un cycle ciclopenteno, ciclohexeno ou cyclohepteno.
Si un tel cycle condense contient une double liaison, on citera comme
exemples un cycle deshydrocyclopenteno, deshydrocyclohexeno ou
deshydrocyclohepteno Si dans de
tels cycles un atome de carbon est remplace par un he-
teroatome, on peut envisager comme heteroatome en parti-
culier l'oxygen ou le sulfur Comme cycles condenses contenant un atome
d'oxygen, qui contiennent deux ou une double liaison, on citera par
exemple les cycles furo,
pyrano, dihydrofuro, et dihydropyrano; comme cycles con-
denses avec un atome de sulfur, qui contiennent deux ou
une double liaison, on citera les cycles thieno, thiopy-
rano, dihydrothieno et dihydrothiopyrano Parmi les cy-
cles condenses contenant un heteroatome, on peut envisa-
ger en particulier les substituants precedemment indiques,
en particulier les cycles qui contiennent une seule dou-
ble liaison.
Comme substituants particulierement preferes, on peut envisager par
exemple les suivants: R 1: hydrogen, chlorine et fluorine, en
particulier chlorine, R 2: hydrogen, alcoyle en Cl a C 4, par exemple
methyl, ethyl, propyl, isopropyl, de preference methyl, ethyl, en
particulier methyl, A: un radical pyridinium, qui peut etre substitue
une ou plusieurs fois, de preference une a trois fois, en particulier
une a deux fois, par exemple par un groupe alcoyle en Cl a C 4 tel
qu'un grouse methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl,
11682
tert-butyl, dimethyl, trimethvle, methyl et ethyl, des groupes methyl
et propyl, methyl et isopropyl, ethyl et ethyl, un groupe
hydroxy-alcoyle(Cl a C 4), en nirticulier tel qu'un groupe
hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypro-
pyle, hydroxyisopropyl, hydroxybutyl, hydroxy-sec -
butyl ou hydroxy-tert-butyl, le groupe alcoyle pouvant par exemple
etre substitue par deux ou trois groupes hydroxy, un groupe
carboxy-alcoyle(Cl a C 4), tel qu'en particulier un groupe
carboxymethyl et un groupe carboxyethyl, un groupe alcoyle(Cl a C
4)oxycarbonylalcoyle(Cl a C 4), tel qu'en particulier un groupe
methyloxycarbonylmethvle,
ethyloxycarbonylmethyl, methyloxycarbonylethyle,un grou-
pe formyl-alcoyle(C 1 a C 4), tel qu'en particulier formylmethyl, un
groupe alcoyl(Cl a C 4)carbonyl-alcoyle
(Cl a C 4), tel qu'en particulier un groupe methylcarbonyl-
methyl, ethylcarbonylmethyl, methylcarbonylethyl et
ethylcarbonylethvle, dont les deux groupes alcoyles peu-
vent encore etre substitues par un groupe hydroxy, et dont
le groupe carbonyl peut aussi se trouver sous forme ace-
tal,
un groupe carbamoyl-alcoyle(C 1 a C 4), tel qu'en particu-
lier des groupes carbamoylmethyl ou carbamoylethyl, qui peuvent encore
etre substitues sur l'nitrogen par un groupe
hydroxy, tels qu'en particulier un groupe N-hydroxycar-
boylmethyle, un groupe sulfo-alcoyle(Cl a C 4), tel qu'en particulier
un groupe sulfoethyl, ou 1-hydroxyl-sulfomethyl,
un groupe alcoyloxy(Cl a C 4)-alcoyle(Cl a C 4), en parti-
culier un groupe methyloxymethyl, ethyloxymethyl, pro-
pyloxymethyle, isopropyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyloxyethyl,
methyloxypropyl et methyloxyiso Dropyle, qui peuvent aussi etre
substitues par un groupe hydroxy, tel qu'en particulier un groupe
hydroxyethyloxymethyl ou hydroxyethyloxyethyl, un groupe alcoyl(C 1 a
C 4)thio-alcovle(C 1 a C 4), tel qu'en particulier un groupe
methylthiomethyl, ethylthiomethyl, methylthioethyl ou ethylthioethyl,
un groupe alcoyle(C 1 a C 4)sulfinyl-alcoyle(Cl a C 4), tel
qu'en particulier un groupe methylsulfinylmethyl, ethyl-
sulfinylmethyl, methylsulfinylethyl ou ethylsulfinyl-ethyl, un groupe
alcoyl(Cl a C 4)sulfonyl-alcoyle(Cl a C 4), tel
qu'en particulier un groupe methylsulfonylmethyl, ethyl-
sulfonylmethyl, methylsulfonylethyl ou ethylsulfonyl-
ethyl, un groupe alkenyloxy en C 3-alcoyle(Cl a C 4), tel qu'en
particulier un groupe allyloxymethyl ou allyloxyethyl, un groupe
alkenylthio en C 3-alcoyle(Cl a C 4), tel qu'en particulier un groupe
allylthiomethyl, un groupe alkenylsulfinyl en C 3-alcoyle(C 1 a C 4),
tel qu'en particulier un groupe allylsulfinylmethyl, un groupe
alkenylsulfonyl en C 3-alcoyle(Cl a C 4), tel qu'en particulier un
groupe allylsulfonylmethyl, un groupe cyano-alcoyle(Cl a C 3), tel
qu'en particulier un groupe cyanomethyl ou cyanoethyl, un groupe
epoxyalcoyle(C 2 a C 3), tel qu'en particulier un groupe EDoxyethyle
ou epoxypropyle,'
un groupe trifluoromethyl, hydroximinomethyl, ou al-
coyle(Cl a C 3)oxyminomethyle, tel qu'en particulier un groupe
methoximinomethyl, un groupe alkenyl en C 3 a C 4, tel qu'en
particulier un groupe allyl, 2-methylallyl ou butene-3-yl, qui peuvent
encore etre substitues par des
groupes hydroxy, tel qu'en particulier un groupe hydroxy-
allyl ou hydroxybutenyl, un groupe alkynyl en C 3, tel
qu'en particulier un groupe propargyl, un groupe cyclo-
alcoyle en C 3 a C 6 ou cycloalcoyl(C 3 a C 6)-methyl, le
nombre d'atomes de carbon se rapportant a la partie cy-
cloalcoyle, tel qu'en particulier un groupe cyclopropyl,
cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl ou cyclopentylme-
thyle, les cycles pouvant egalement etre substitues, par exemple par
des groupes hydroxy, comme en particulier dans le groupe
1-hydroxylcyclopentyl et le groupe
1-hydroxy-1-cyclohexyl, ou par un halogen, de prefe-
rence le chlorine, ou par un groupe carboxy, alkoxy(C 1 a C 4)
carbonyl ou cyano, un groupe cycloalkenyl en C 5 a C 6, tel qu'en
particulier un groupe cyclopentene-1-yl ou cyclohexene-1-yl, un groupe
alkoxy en Cl a C 4, tel qu'en particulier un
groupe methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso-
butoxy, et tert-butoxy, de preference methoxy, ces grou-
pes alkoxy pouvant eux aussi etre substitues, par exemple
par un groupe hydroxy, carboxy ou alcoyl(C 1 a C 4)oxycar-
bonyl, en particulier par un groupe carboxymethyloxy ou
methyloxycarbonylmethyloxy, epoxy-alcoyloxy(C 2 a C 3), tel qu'en
particulier un groupe epoxyethoxy ou epoxypropoxy,
un groupe alkenyloxy en C 3, tel qu'en particulier un grou-
pe allyloxy,
un groupe alkynyloxy en C 3, tel qu'en particulier un grou-
pe propargyloxy, un atome d'halogen, en particulier le fluorine, le
chlorine, le bromine, l'iodine, un groupe cyano, hydroxy, en
partieulier 3-hydroxy, un groupe alcoylthio(C 1 a C 4), en particulier
un groupe methylthio, ethylthio, propylthio ou isopropylthio, qui
peuvent aussi etre substitues par un hydroxy, comme dans un groupe
hydroxyethylthio, un groupe alcoylsulfinyle
(Cl a C 4), tel qu'en particulier un groupe methylsulfi-
nyle, ethylsulfinyl, propylsulfinyl ou isopropylsulfi-
nyle, qui peuvent aussi etre substitues par un hydroxy, comme dans un
groupe hydroxyethylsulfinyl, un alcoylsulfonyle(Cl a C 4) tel qu'un
groupe methyl ou ethyl ou propyl-ou isopropylsulfonyl, qui peuvent
aussi etre substitues par un groupe hydroxy, comme dans un groupe
hydroxyethylsulfonyl,
un groupe carboxylmethylthio et alcoyl(C 1 a C 4)oxycarbo-
nylmethylthio, en particulier un groupe methyloxycarbo-
nylmethylthio, carboxymethylsulfinyl, ou -sulfonyl,
tels qu'un groupe alcoyl(C 1 a C 4)oxycarbonylmethyl-sulfi-
nyle ou -sulfonyl, en particulier un groupe methyloxy-
251 1682
carbonylmethyl-sulfinyl ou -sulfonyl, un groupe alkenylthio en C 3,
tel qu'un groupe allylthio ou propene-1-ylthio,
un groupe alkenylsulfinyl en C 3, tel qu'un groupe allyl-
sulfinyl ou propene-1-ylsulfinyl,
un groupe alkenylsulfonyl en C 3, tel qu'un groupe allyl-
sulfonyl ou propene-1-ylsulfonyl,
un groupe phenyl ou benzyl, qui peuvent aussi etre sub-
stitues, par exemple par un halogen, en particulier le chlorine, comme
dans le groupe 4-chlorobenzyl, un groupe 2 '-thienyl ou 3 '-thienyl,
un groupe formyl ou formyl acetalise tel que le groupe
1,3-dioxolane-2-yl, un groupe alcoyl(Cl a C 4)carbonyl, en particulier
un groupe acetyl ou propionyl, de preference acetyl, qui
peuvent aussi etre substitues par un hydroxy, et se trou-
ver sous forme d'acetal, comme dans le groupe 2-methyl-
1,3-dioxolane-2-yl, un groupe benzoyl, un groupe alcoyl(Cl a C 4)
carbonylamino, en particulier
acetylamino et propionylamino,.
un groupe formylamino, un groupe carboxy, par exemple 2,3,4-carboxy,
un groupe alkoxy(C 1 a C 4)carbonyle,-en particulier un groupe
ethoxycarbonyl ou methoxycarbonyl, tel que par exemple un groupe
2,3,4-methoxy ou ethoxycarbonyl,
un groupe carbamoyl (par exemple aussi un groupe 2,3,4-
carbamoyl qui peut etre substitue une fois sur l'atome
d'nitrogen par un groupe alcoyle en C 1 a C 4, tel qu'un grou-
pe N-methyl ou N-ethyl-carbamoyl, par un groupe hydroxy-
alcoyl(C 1 a C 4), tel qu'en particulier un groupe N-hydro-
xymethyl-carbamoyl ou N-hydroxyethyl-carbamoyl, par un groupe
alcoyl(Cl a C 4)oxy-carbonyl, en particulier un
groupe N-methoxycarbonylcarbamoyl ou N-ethoxycarbonyl-
carbamoyl, par un groupe alcoyl(Cl a C 4)carbonyl tel qu'en
particulier un groupe N-acetylcarbamoyl, par un
groupe carboxymethyl, par un groupe alcoyl(Cl a C 4)oxy-
carbonylmethyl, tel qu'en particulier un groupe N-methyl-
ou N-ethyl-oxycarbonylmethylcarbamoyl, par un groupe ami-
nocarbonylmethyle, par un groupe N-alcoyl(Cl a C 4)amino-
carbonyl, tel qu'en particulier un groupe N-methyl ou
N-ethylaminocarbonylcarbamoyl, par un groupe carbamoyl
(=ureidocarbonyl, par un groupe hydroxy ou un groupe
pyridyl, tel qu'en particulier un groupe N-3'-pyridyl-
carbamoyl ou N-4'-pyridylcarbamoyl,
un groupe N-(dialcoyl(C 1 a C 4)-carbamoyle, tel qu'en par-
ticulier un groupe N,N-dimethylcarbamoyle ou N,N-diethyl-
carbamoyle, un groupe carbazoyle, qui peut etre substitue par un
groupe alcoyle en Cl a C 4, en particulier un groupe methy-
le ou ethyle, par un groupe carbamoyle, comme le groupe
N-carbamoylcarbazoyle, un groupe sulfamoyle, qui peut etre substitue
sur l'atome d'nitrogen par un groupe alcoyl(Cl a C 4)aminocarbonyl,
tel qu'en particulier un groupe ethylaminocarbonylsulfamoyl, un groupe
pyridyl, tel qu'en particulier un groupe 2 '-,
3 '-, ou 4 '-pyridyl, ou 4-pyridon-l-yle -
Si A represente un radical pyridinium, qui est substitue par deux
groupes alcoyle se refermant pour former un cycle di a decamethylene,
lequel peut a son tour etre substitue une ou plusieurs fois, de
preference une fois, et contenir une ou deux doubles liaisons, on
peut envisager tout particulierement les systemes cycli-
ques condenses suivants: ciclopenteno, hydroxycyclopenteno,
chlorocyclopentono,
bromocyclopenteno, oxocyclopenteno, hydroxymethylcyclo-
penteno, exomethylene-ciclopenteno, carboxycyclopenteno, (alkoxy en C
1 a C 4)carbonyl-ciclopenteno, en particulier
mehhoxycarbonylcyclopenteno et carbamoyl-cyclomenteno;
ciclohexeno, hydroxycyclohexeno, chloro ou bromocyclo-
hexeno, oxocyclohexeno, hydroxymethyl-ciclohexeno, exo-
methylene-ciclohexeno, carboxycyclohexeno, alkoxy C 1-4
carbonyl-ciclohexeno, en particulier methoxycarbonyl-
ciclohexeno et carbamoylcyclohexeno;
cyclohepteno, hydroxy-, chloro-, bromo oxo-, hydroxyme-
thyl-, exomethylene ou carboxy-cyclohepteno, alkoxy C 1-4
carbonyl-cyclohepteno, en particulier methoxycarbonyl-
cyclohepteno et carbamoyl-cyclohepteno; deshydro-ciclopenteno;
deshydrocyclohexeno; et deshydro-cyclohepteno.
Si dans les systemes cycliques condenses ci-
dessus, un atome de carbon est remplace par un hetero-
atome, en particulier l'oxygen ou le sulfur, on peut envisager en
particulier: 2,3 et 3,4-furo, 2,3 et 3,4-pyrano, 2,3 et
3,4-dihydrofuro, 2,3 et 3,4-dihydropyrano, methyl-dihydrofuro,
methoxydihydropyrano et hydroxydihydropyrano. L'invention concerne en
outre un procede de preparation de composes repondant a la formule I
et de leurs addition salts avec des acidsphysiologiquement
acceptables, caracterise en ce que
a) On fait reagir un compose repondant a la formule gene-
rale II: C c CON:: t N-OR " C 3 HR (II)
}I 2
l 2 N R O COOH ou ses salts, dans laquelle R et R ont la signification
indique, ci-dessus, et R 3 designe un groupe echangeable par de la
nyridine ou des pyridines substituees, qui correspondent aux radicaux
pyridinium A de la formule I, avec de la pyridine ou un tel derive de
la Dyridine, ou b) On fait reagir un compose du 7-amino-cepheme
repondant a la formule generale III: S
H 2 N S (III)
Hv 2 N Ca ou ses addition salts avec des acides, le groupe amino
pouvant aussi se trouver sous la forme d'un derive reac-
tif, avec un acid2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximino-
acetique repondant a la formule generale IV:
N 1 C-COOH (IV-
R 4 H 1 Nx S#'Y N-OR 2 R
dans laquelle R 1 et R 2 possedent la signification ci-des-
sus, et R 4 represente l'hydrogen ou un groupe protecteur du radical
amino, ou avec un derive active de ce compose, et a) on elimine un
groupe protecteur eventuellement present, et ) si necessaire, on
transforme le produit obtenu en un de ses addition salts avec'des
acidsphysiologiquement
acceptables.
Si la preparation des composes repondant a la formule generale I doit
etre effectuee par echange
nucleophile de R 3 dans les composes repondant a la for-
mule generale II par de la pyridine ou un des derives de la ryridine
indiques, on peut envisager en particulier
comme radicaux R 3 des restes acyloxy d'acidscarboxyli-
ques aliphatic inferieurs, de preference en Cl a C 4,
tels que des radicaux acetoxy ou propionyloxy, en parti-
culier acetoxy, qui peuvent le cas echeant etre substi-
tues, tels que par exemple des radicaux chloroacetoxy ou acetylacetoxy
Pour R 3, on peut envisager aussi d'autres groupes tels que des
halogens, en particulier le
chlorine
ou le bromine, ou le groupe carbamoyloxy -
Conformement a l'invention, on utilise dans la reaction d'echange
nucleophile des composes de depart repondant a la formule generale II,
dans lesquels R 3 designe un groupe acetoxy, ou leurs salts, tels que
les sodium salts ou de potassium La reaction est effectuee dans un
solvant, de preference l'water, ou dans un melange d'water et d'un
solvant organique facilement miscible a l'water, tel que l'acetone, le
dioxane, l'acetonitrile, le
dimethylformamide, le dimethylsulfoxide ou l'ethanol.
La temperature de reaction est en general d'environ 10
a environ 100 C, de preference de 20 a 80 C Le consti-
tuant pyridinique est ajoute dans des quantites qui sont comprises
entre des quantites sensiblement equimolaires et en exces allant
jusqu'a environ 5 fois L'echange du radical R 3 est facilite par la
presence d'ions de salts neutres, de preference d'ions iodide ou
thiocyanate dans le milieu reactionnel On ajoute en particulier
environ
10 a environ 30 equivalents d'potassium iodide, d'io-
dure de sodium, de potassium thiocyanate ou de thio-
sodium cyanate La reaction est avantageusement effec-
tuee au voisinage de la neutralite, de preference a un p H
d'environ 5 a environ 8.
Dans le cas o R 3 designe un groupe carbamoyl-
oxy, la reaction d'echange est effectuee d'une maniere analogue Si R 3
designe un halogen, en particulier le brorme, l'echange s'effectue
d'une maniere connue dans la litterature.
L'acylation des composes repondant a la for-
mule III ou de leurs addition salts, par exemple par l'hydrochloric
acid, l'hydrobromic acid, l'nitric acid, l'phosphoric acid, ou un
organic acid
tel que l'methanesulfonic acid, ou l'acidp-toluene-
sulfonique, peut s'effectuer avec des
carboxylic acids
repondant a la formule generale IV ou avec un derive reac-
tif d'un tel acidDans de nombreux cas, il est avanta-
geux ici de proteger le groupe 2-amino dans les composes
repondant a la formule generale IV avant la reaction.
Comme groupes protecteurs des groupes amino R 4, on peut
utiliser par exemple un groupe alcoyle eventuellement sub-
stitue, tel qu'un grou De tert-butyl, tert-amyl, benzyl,
pmethoxybenzyle, trityl, benzhydryl, de preference trityl,
trialcoylsilyle, par exemple trimethylsilyl, un groupe acyl aliphatic
eventuellement substitue, tel qu'un groupe formyl, chloroacetyl,
bromoacetyl, trichloroacetyl, ou trifluoroacetyl, de preference un
groupe chloroacetyl ou alkoxycarbonyl eventuellement substitue, par
exemple un groupe trichloroethoxycarbonyl,
benzyloxycarbonyl ou tert-butyloxycarbonyl, de prefe-
rence tert-butyloxycarbonyl ou benzyloxycarbonyl.
Le groupe protecteur peut etre elimine apres l'acylation d'une maniere
connue en soi, par exemple le
groupe trityl peut etre elimine au moyen d'un acidcar-
boxylique tel que l'acetic acid, ou l'formic acid,
ou le groupe chloroacetyl avec de la thiourea.
Si les carboxylic acids repondant a la formule generale IV et leurs
derives proteges sur le
groupe amino sont utilises eux-memes comme agents d'acy-
lation, on opere avantageusement en presence d'un agent de
condensation, par exemple d'un carbodiimide, tel que
par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
L'activation des carboxylic acids repon-
dant a la formule IV peut s'effectuer d'une maniere par-
ticulierement avantageuse par traitement avec certains carboxylic
acidsamides, et par exemple de phosgene, de phosphorus pentachloride,
de tosyl chloride, de
thionyl chloride ou de oxalyl chloride, comme de-
* crit dans le brevet de la RFA n 28 04 040.
Comme derives actives des acidscarboxyli-
ques repondant a la formule generale IV, on peut utili-
ser aussi en particulier des halides, de preference des chlorides, qui
sont obtenus d'une maniere connue en soi par traitement par des agents
d'halogenation, tels
que par exemple le phosphorus pentachloride, le phos-
gene, ou le thionyl chloride dans les conditions reactionnelles
menagees indiquees dans la litterature
pour la chimie des cephalosporines.
Comme derives actives des acidscarboxyli-
Z 511682
ques repondant o la formule generale IV, on peut utiliser en outre les
anhydrideset anhydridesmixtes, azides et esters actives, de preference
avec le p-nitrophenol, le
2,4-dinitrophenol, la methylenecyanohydrin, le N-hydroxy-
succinimide, et le N-hydroxyphthalimide, en particulier
ceux avec le 1-hydroxybenzotriazole et le 6-chlorol-hy-
droxybenzotriazole Comme anhydridesmixtes, ceux avec
des alkanecarboxylic acids inferieurs tels que l'aci-
de acetique, conviennent particulierement, et on prefere
particulierement ceux avec des acetic acids substi-
tues tels que l'trichloroacetic acid, l'acidpivali-
que ou l'cyanoacetic acid Mais les anhydridesmixtes
avec des hemiesters de l'carbonic acid, que l'on ob-
tient par exemple par reaction des carboxylic acids repondant a la
formule IV, dans lesquels le groupe amino est protege, avec des esters
benzyliques, p-nitrobenzyl-
lic, iso-butyliques, ethyliques ou allyliques de l'a-
cide chloroformique, conviennent particulierement bien.
Les derives actives peuvent etre mis a reagir sous forme
de substances isolees, mais egalement in situ.
En general, la reaction des derives du cephe-
me repondant a la formule III avec un
carboxylic acid
repondant a la formule IV, ou un derive active de celui-
ci s'effectue en presence d'un solvant inerte Comme sol-
vant inerte, on peut employer en particulier des hydro-
carbides chlores, tels que de preference le methylene chloride et le
chloroform; des ethers comme l'diethyl ether, de preference le
tetrahydrofurane et le
dioxane Des ketones, telles que l'acetone et la butano-
ne; des amides, tels que le dimethylformamide et le
dimethylacetamide, ou de l'water Il peut se reveler ega-
lement avantageux d'utiliser des melanges de ces sol-
vants Ceci est souvent le cas lorsqu'on fait reagir le compose du
cepheme repondant a la formule III avec un derive active prepare in
situ d'un
carboxylic acid
repondant a la formule IV.
La reaction des composes du cepheme repondant
11682
a la formule III avec des carboxylic acids repondant a la formule IV
ou leurs derives actives peut s'effectuer dans un domaine de
temperatures d'environ -80 a environ
+ 800 C, de preference entre -30 et + 500 C, mais en parti-
culier entre environ 200 C et la temperature ambiante. La duree de la
reaction depend des reactifs, de la temperature et du solvant ou du
melange de solvants, elle est normalement comprise entre environ 1/4
d'heure
et environ 72 heures.
La reaction avec des acidpeut
halidess'effectuer le cas echeant en presence d'un agent de fixa-
tion des acidspour la fixation de l'acide halohydriquacid libere Comme
agent de fixation des acides, on citera en
particulier des amines tertiaires, telles que la triethyl-
amine ou la dimethylaniline, des bases minerales telles que le
potassium carbonate ou le sodium carbonate, des oxydes
d'alcoylenoxides tels que l'propylene oxide La presence d'un
catalyseur tel que la dimethylaminopyridine
peut egalement etre avantageuse, le cas echeant.
Si, dans les composes repondant a la formule
generale III, le groupe amino est sous la forme d'un de-
rive reactif, il peut s'agir d'un derive connu dans la litterature
pour l'amidification C'est ainsi que l'on peut envisager par exemple
des derives silyles, qui sont formes lors de la reaction de composes
repondant a la: formule generale III avec un compose silyl, tel que le
trimethylsilylchlorosilane ou le bis-(trimethylsilyl)-
acetamide Si la reaction est effectuee avec un tel com-
pose active sur le groupe amino, il est avantageux d'ef-
fectuer la reaction dans un solvant inerte, tel que le
methylene chloride, le tetrahydrofurane ou le dime-
thylformamide.
Comme addition salts aux acidsphysiologi-
quement acceptables des composes repondant a la formule
generale I, on citera par exemple ceux formes avec l'aci-
de chlorhydrique, l'hydrobromic acid, l'nitric acid, l'phosphoric acid
ou des organic acids tels que
l'methane-sulfonic acid ou l'p-toluenesulfonic acid.
Les composes repondant a la formule generale III peuvent etre obtenus
d'une maniere connue en soi (voir par exemple DOS 30 19 838) par
exemple a partir de l'7-aminocephalosporanic acid protege sur le
groupe amino, de
la maniere decrite precedemment pour l'echange nucleo-
phile de R Les composes repondant a la formule generale
IV et les derives de la pyridine correspondant aux radi-
caux pyridinium A sont connus dans la litterature ou peuvent etre
prepares par des procedes connus dans la litterature. Les composes
repondant a la formule generale
I obtenus conformement a l'invention et leurs sels d'addsalts-
tion avec des acidsphysiologiquement acceptables pre-
sentent des activites anti-bacteriennes remarquablement bonnes, tant
contre les germes bacteriens gram-positifs
que contre des germes bacteriens gram-negatifs.
De meme, les composes repondant a la formule I ont une activite
satisfaisante et inattendue contre
les bacteries formant de la penicillinase et de la cepha-
losporinase Comme ils presentent en outre des proprietes
toxicologiques et pharmacologiques favorables, ils cons-
tituent des produits chimiotherapiques precieux.
L'invention concerne donc egalement des pre-
parations medicinales pour le traitement d'infections
microbiennes qui sont caracterisees en ce qu'elles con-
tiennent un ou plusieurs des composes conformes a l'in-
vention. Les produits de l'invention peuvent aussi etre utilises en
association avec d'autres produits actifs, par exemple de la serie des
penicillines, des cephalosporines
ou des aminoglycosides.
Les composes repondant a la formule generale
I et leurs addition salts avec des acides physiologiquacids-
ment acceptables peuvent etre administres par voie orale,
intramusculaire ou intraveineuse Les preparations medi-
cinales qui contiennent comme substances actives un ou
plusieurs composes repondant a la formule generale I peu-
vent etre preparees en melangeant avec un ou plusieurs excipients ou
diluants pharmaceutiquement acceptables tels que des charges, des
emulsionnants, des lubrifiants, des agents de correction du gout, des
colorants et des substances tampon, des composes repondant a la
formule I,
et en les amenant sous une forme d'administration gale-
nique appropriee, telle que par exemple comprimes, dra-
gees, capsules ou une suspension ou solution convenant
pour l'administration parenterale.
Comme excipients et diluants, on citera par
exemple la gomme adragante, le lactose, le talc, l'agar-
agar, les polyglycols, l'ethanol et l'water Pour l'admi-
nistration parenterale, on peut envisager de preference
des suspensions ou des solutions aqueuses Il est egale-
ment possible d'administrer les substances actives telles quelles,
sans excipients ni agents de dilution, sous une
forme appropriee, par exemple dans des capsules.
Des doses appropriees des composes repondant a la 'formule generale I
ou de leurs addition salts avec des acidspharmaceutiquement
acceptables sont d'environ 0,4 a 20 g/jour, de preference de 0,5 a 4
g/jour pour un
adulte d'un poids corporel d'environ 60 kg.
On peut administrer des doses uniques ou en
general des doses multiples, la dose unique pouvant con-
tenir la substance active en une quantite d'environ 50
A 1000 mg, de preference d'environ 100 a 500 mg.
Des composes du cepheme qui portent en posi-
tion 3 du cycle cepheme un radical pyridiniummethyle
substitue sont connus par les demandes de brevets alle-
mands DOS 29 21 316, 27 16 707 et 27 15 385.
Conformement a l'invention, on peut par exemple preparer, en plus des
produits decrits dans les exemples d'application, d'autres comooses
qui repondent
a la formule I'.
12 N 2 i C-CONH I
2 S N-OCH 3 O
C 0-C 2 A'
CO (-)-
I' dans laquelle -OCH 3 est en position syn, et A' a) est un radical
pyridinium, substitue par les radicaux indiques dans le tableau 1, ou
b) designe un des radicaux indiques dans le tableau 2.
Dans le tablcau 1, les nombres indiquent la
position du (ou des) substituant(s) sur le radical pyri-
dinium. a
TABLEAU I
OH
2 _ 10
OH 3 _o OH 4 jo
3-Cyclobutyl-4-Cyclobutyl-2-Cyclopentyl-3-Cyclopentyl-4-Cyclopentyl-2-
Cyclopentylmethyl-3-Cyclopentylmethyl
4-Cyclopentylriethyl-
2-Cyclohexyl-3-Cyclohexyl-4-Cyclohexyl-2-Cyclopentyl-3-CH
2-Cyclopentyl4-CH, 2-Cyclopentyl-5-CH 3
3-Cyclopen-,'yl-4CH-33-Cyclopentyl-1CH-34-Cyclopentyl-2CH-34-Cyclopent
yl-3-CH 3 2, 3 di-CH 3 2,5-di-CH 3
2-Propyl-3-Propyl-2-isopropyl-2-n-Butyl-3-n-Butyl-4-n-Butyl-2-sec-Buty
l 3-secButyl-4-sec-Butyl 2 '% ert-Butyl-3-tert-Butyl 2-C 2 il 5 3-CH 3
2-C il 4CH, 2 5
2-C 2 H 5 5-CH 3
3-C 2 H 5 2-CH 3
3-c",H 5 5-CH I 4 C 2 Il S 5 2:CH 3 -c -3 C
4 2 H 5 H 3
2,3,4-tri CH 3 2,3,5-tri CH 3 2,4,5-tri CH 3 3,4,5-tri CH 3
2-CH 2 CH=CH 2
3-CH 2 CH=Cli 2
4-CH 2 CH-CH 2
2-Ci 12 CH 2 CH=CH 2 3-Ci 12 ci 12 CH=CH 2
4-CII 2 CH 2 CH=CH 2
2-CII 2 C(CH 3)=CH 2
3-CH 2 c(CH 3)=CH 2
4-CII C(CH)=CH,
2 3
2-Cyclopropyl-3-Cyclopropyl 'i-Cyclo;Dropy 2-Cyclobutyl
2-CH 2 OH-3-CH 3
2-CH 2 OH-4-CH 3-
2-CH 2 OH-5-CH 3
3-CHOH-2-CH
Z 3
3-CI 12 OH-4-CH, jle
3-CH 2 OH-5-CH 3
3-CH 2 OH-6-CH 3
4-CH 2 OH-2-CH 3
2-(1-Cyclopenten-1-yl)4-CH,OH-'&#x003E;-C-H-
3-(l-Cyclopente-i-l-yl)2-CH Gli-3-C'H,
2 4 D
4-(1-Cyclopenten-1-yl)2-Clli 2011-4-C 2 H 5 2-(1-Cyclohexen-1 1) 2-CII
OH5-C H= y 2 2 i-(1-Cyclohexen-1-yl) 3-CH oii-el-c w
2 2 5
4-(1-Cyclohexen-1-yl) 3-CH 2 OH-4-C 2 il 5 2-cii 2 CCH 3-CH 2 OH-5-C 2
li 5 3-CH 2 cc H 3-Ci 12 OH-6-C 2 H 5
4-CH C=CH 4-CB CII-2-Cli-
2 2 e D CH 4-CH 01 i-3-C li
2 2 5
2 2-CH 2011-3,4-d-i Cil 3 t 2-Cli 2011-3,5-di Cii 3 2-Cli 2
011-4,5-d-; Cll 3 D-CH 2011 2, C-Il 3-Cli 011-2, 5-di Cz:
2 -3
3-Cli 3-cii Ci 1, 6-dicl'?
2 '3
3-Cli,011-5, (j-d-i Cli-3 4-CH 2 OH-2,3-di CH 3 HO 3 _l HO 41 G 4-CH 2
OH-2, 5-di CH 3 4-CH 2 OH-3, 6-di CH 3 3-CH 2 OH-4,5, 6-tri CH 3
2-CH 2 CH 2 OH
3-CH 2 CH 2 OH
4 H 2 CH 2 O
2-CH 2 CH 2 OH-4-CH 3
2-CH 2 CH 2 OH 3-CH 3
2-CH 2 CH 2 OH-5-CH 3
3 C 2 CH 2 H 2 C 3
3-CH 2 CH 2 OH-24-CH 3
3-CH 2 CH 2 OH-45-CH 3
3-CH 2 CH 2 OH-56-CH 3
3-CH CH 2 OH-3-CH 3
4-CH 2 CH 2 OH-3-CH 3
2-CH 2 CH) 2 OH-23-CH 3
2-CH (CH 3) OH-4-CH 3
2-CH (CH 3) OH-4-CH 3
3-CH (CH 3) OH-5-CH 3
3-CH (CH 3) OH-2-CH 3
3-CH (CH 3) OH-45-CH 3
3-CII (CH 3) OH-6-CH 3
4-CH (CH 3) OH-2-CH 3
4-CH (CH 3) OHLI 3-CH 3
2-CH (C 2 H 5)OH
3-CII (C 2 H 5) OH
4-CH (C 2 H 5)OH
2-CH (CH 3) CH 2 OH
3-CHI(CH 3) CH 2 OH
4-CH (CH 3)CH 2 OH
4-CH (CH 3) CH 2 H-5-CH 3
2 (C H 12)3 O H
3 (C H 12)3 3 H
4 (Ci 2)3 O H
2-CHI 2 CH (OH) CH
3-CH 2 CH &#x003C;OH) CH 3
4-Cli 2 CH (Oht) CH 3 21-
2-CH 2 CH (OH) CH 3 4-CH 13
2-C (CH 3)2 OH-4-CH 3
3-C(CI,) 2 OH-6 C
4-C (CH 3)2 OH 3-CH 3
2-CH (CH 3)OH 4-C 2 H 5
2-CH 2 CH 2 OH-5-C 2 H 5
3-CH (CH 3)OH-2,5-di CH 4-CH 2 CH 2 OH-3, 5-di CH 3
2-CH (C 3 H 7)OH
3-CH (C 3 II 7)OH
4-CH (C 3 H 7)COH
2-CH (C H) CH' OH 2-CH
3-CH (C 2 H 5) CH 2 OH
4-CH(C 2 H)CH O
2-CH 2 (CH 2)3 O H
3-CH 2 (CH 2)3 O H
4-CH 2 (CH 2)3 O H
2-CH (CH 3) CH 2 CH 2 OH
3-CH (CH 3) CH 2 Ci 12 OH
4-CH (CH 3) CH 2 CH OF.
CH 3 2-Ct C 2 H 5 s) OH, CH 3-Ce tu 2 H 5)OH CH
4-C (C 2 H 5)OH
2-CH 2 C (CH 3)2 O H
3-CH 2 C (CH 3)2 O H
4-CH C (CH 3)-OH
4-C(=CH 2)CH 2 OH
3-C (=CH 2) CH 2 on
2-C (=CH 2) CH 2 OH
4-CH (OH) CHI=C 2
2-CH (OHI)CH=CH 2
3-CH (OH) CH=CH-.
2-CII (OH) CH 2 CH=CH 2
3-CHICH,CH=CF.
1 2 2
OH
4-CHCH CH=CH 2
2,3-di-CH OH 2,5-di-CH 2 OH 2, 4-di-CH 2 OH 3, 4-di-CH 2 OCH 3,5-di-CH
2 OH
2-CH 2 OH 3-OH
OH-3-OH-6-CH
2-CH (CHI 2 OH) 2
3-C Hi (C Hl 20 H) 2
4-CII (CH 20 H) 2
3-C (CI 120 H 1) 3
4-C (Ci I 2 OH)3 2-CHOHCII Hi 2 cil 3-C Hi Oici CH,)OH
2-COCHI 20 OH
3-COCU 1 oil
4-COCI-, 2 U
*Ci I 2 OH 4-O, 3 -C 200 o C Il,
2-CH 2 CCC I 13
cil 3 3-i Ci HC 2 Coc Hi 3 4-Chc C -2 CC Ci 3 OH 4-CII-COCI Fl OH
2-OCH 3
3-OCH 3
2-OCH,-3-CH
J 3
2-OCH 3 4-CH 3
2-OCH 3 5-CH 3
3-OCH 3 2-CH 3
3-OCH 4-CH
3 3
3-OCH 3-5-CH 3
3-OCH 3 6-CH 3
4-OCH 3 2-CH 3
4-OCH 3 3-CH 3
2-OC 2 H 5
3 OC H
2 5 -4-oc 2 H 5
2-OC 2 H 5 3-CH 3
2-OC 2 H 5 4-CHI
2-OC 2 H 5 5-CH 3
3-OC H 2 'CH
2 5 3
3-OC 2 H 5 4-CH 3
3-OC Hr, -5-CH 3
3-OC 2 H 5-6-CH 3
4-OC 2 H 5 2-CH 3
4-OC 2 H 5 3-CH 3
2-OCH 3 4-C 2 H 5
4-OCH 3 2,5-di CH 3
2-OCH(CH 3)2
3-OCH(CH 3)2
4-OCH(CE 3)2
4-OCH(CH 3)2 2-CH 3
2-butoxy-3-butoXY-4-butoxy-4-butoxy-2-CH,
2-Isobutoxy-3-Isobutoxy-4-Isobutoxy-2-tertbutoxy-3-tertbutoxy-4-tertbu
toxy
2-OCH -CH=CH
2 2
3-OCH 2-CH=CH 2
4-0-CH 2-CH=CH 2
2-OCH 2 CH 20 H-
3-OCH 2 CH 2 OH
4-OCH 2 CH 2 OH
2-CH 2-OCI 13
3-CH 2-OCH 3
3-CI 12 GC 113 2 C Ii 3
2-CII Oclii-
2 z D
3-CI 12 OC 2 H 5
4-CI 12 OC 2 H 5
2-CI 12 OC 3 FI 7
3-CH 2 OC 3 il 7
4-CH OCH-
2 J i
2-CH 20 CFI(CH 3)2
" O 2-CH Ol O- 3-c H,0
4-CH -1
1- O 2-c
1 -, O
CH 3 3-C 1 l 10 CH 3 u 4-c 01 CH 3
4-CH-CH 2
/ O \
3-CH-CH
3-OCH 2-C CH 2
4-OCH 2-C CH 2
4-CH 2 CHO
3-CH 2 CHO
2-CH 2 CHO
O
4-CH CH
2 -, O)
Io, O
3-CH 2 CH
2-CH 2 CH
3-CH 2 CCH (CH 3) 2
4-CII 2 OCH (CH 3) 2
2-CH 2 CH 2 CH=CH 2
3 C 2 CCH 2 CH=CH 2
4-CH 2 GCC 2 CI{l=CH 2 2-CH 2 CH 2 OCH=c H 2
3-CH 2 CH 2 OCH=CH 2
4-CH 2 CH 2 OCH=CH
2-CHI 2 CH 2 OCH 3
O 2 CH 3
4-CH 2 CH 2 OCH 3
3-CH 2 CH 2 OCH 3 4-CH 3
2-CH 2 CH 2 OC H 5
3 C 22 2 5
-4-CH 2 C H 2 Oc 2 H 5
2-CH (OCH 3) CH 3
3-CH (OCH 3) CH 3
4-CH (OCH 3) CH 3
2-CH (OC 2 H 5)CH 3
3-CII (OC 2 H 5) CH 3
4-CH (OC 2 H 5)CH 3
2 (CH 2)3 OCH 3
3 (CH 2)3 O CH 3
4 (CH 2) O O CH 3
2-c( OCH) CH 3 CH 3
3-C (CCH 3) CH 3
CH 3
4-C(CHC
C Hi 3
3-0 OH-2-C 2 H 5
3-0 01-4-C 2
3-O Hi-5-C 2
3-0111-6-C 2 H
3-011-2, 4-d-i-CH 3 3-0 OH-2, 5-di CH 3 3-011 4, 5-di C i 3 3-OH-4,
6-di CH 3 23-
3-OH-2-CH 3
3-OH 4-CH 3
3-OH-5-CH 3
3-OH 6-CH 3
3-H-2-C H 35-H
3-OH-25-C 2 H 5 2-CH 3
3-OH-2-HC (CH 3) 2
3-OH 2-CH 2 C CH 3
3-OH-2-butyl 3-OH-2-seqbutyl 3-OH 2-tertbutyl 3-OH 4-butyl 3-OH-5-sec
butyl 3-OH-2, 4,5-tri-CH 3 3-OH-4, 5, 6-tri-CH 3
3-OH-G 67 CH=CH (CH 3)
3-OH-2-CH=CH (CH 3)
3-OH 4-CH 2 CH=CH 2
3-OH 2-Cl -3-OH-5-Cl 3-OH 6-Cl 3-OH-2-Br 2-CH 2 OCH 2 CH 2 j OH
3-CH 2 OCH 2 CH 2 OH
2 (CH 2)2 OCH 2 CH 2 OH
3 (CH 2) 2 OCH 2 CHOH
4 (CH 2)2 OCH 2 CH 2 OH
2-OH
2-OHI-3-CH 3
2-OH 4-CH 3
2-OH-5-CH 3
4-OH
4-OH 2-CH 3
4-OH-3-CH 3
3-SCH 3
3-SOCH 3
4-SOCH 3
2-SO CH 3
4-S 2 CH 3
2-SC 2 H 5
3-SC 2 H 5
4-SC 2 H 5
2-SOC 2 H 5
3-SOC 2 H 5
4-SOC 2 H 5
12-SO C 2 H 5
3-SO 2 C 2 H 5
4-SO 2 C 2 H 5
2-CH 25 CH 3
3-CH SCH 3
2-CH 25 OCH 3
4-CHI,SOCH 3
2-CH 25 O 2 CH 3
4-C 2 so 2 ci 3
H 2 2 H 5
3-CH SC 2 H
4-CHSCH
L_ 2 5
2-CH 2 soc 2 H 5
3-CH 2 soc 2 il.
4 C 2 sc 2 H 5
2-CH 25 O 2 25
2-CH 25 O 2 C 2 H
4-CH 25 O 2 C 2 H
4-SCH 2 C H 12 C H 13
3-SOCH 2 CH 2 C H 13
2-2 2 CC 2 C 3
2-SC Hl (CH 3-) 2
3-SOCII'%CH,
4-SO 2 Cil(;
4-CH 2 CH 25 02 CH 3
i
2-CF 3
3--CF 3
4-CF 3
3-J 2-OCH 3 3-Br 4-OCH 3 3-Br -OCH 3 3-Br 6-OCH 3 3-Br 2-OCH 3 3 "Cl
4OCH 3 3-Cl -OCH 3 3-ibl 6-OCH 3 3-Cl
2-OCH 3 3-F
4-OCH 3 3-F
-OCH 3 3-F
6-OCH 3 3-F
3-F-5-OH
3-Cl-5-OH 3-Br-5-OH
3-J-5-OH
2-CH 2 OH-3-Br 4-CH 2 OH-3-Br -CH 2 O Fi-3-'-Pr 6-CH 2 OH-3-Er 2-CH 2
o H3-cl 4-CH 2 OH-3-Cl -CH 2 OH-3-Cl 6-CH 2 OH-3-Cl
2-CH 2 OH-3-F
4-CH 2 OH-3-F
-Cli 2 OH-3-F
6-CH 2 OH-3-F
-OC 2 H 5 3-Br -OC 2 Hc-3-Cl
-OC 2 H 5 3-F
6-CH 2 OCH 3 3-Br 2-CH 2 OCH 3 3-Cl
4-CH 2 OCH 3 3-C 1
-CH 2 OCH 3-3-Cl 6-CH 2 OCH 3 3-ci
2-CH 2 OCH 3 3-F
4-CH 2 QCH 3 3-F
-CH 2 OCH 3 3-F
6-CH OCH -3-F
2 3 2-CH 2 CH 2 soc 2 H 5 3-CH 2 CH 2 so 2 C 2 H 5 4-CH 2 CH 25 c 2 H
5
2-SCH 2 CH 2 OH
3-SCH 2 CH 2 OH
4 S CH 2 CH 2 OH
2-SOCH 2 CH 2 OH
3-SOCH 2 CH 2 OH
4-SOCH 2 CH 2 OH
2-SO CH CH-OH
2 2 z
3-SO 2 CH 2 CH 2 OH
4-SO 2 CH 2 CH 2 OH
2-SCH CH=CH
2 2
3-SOCH 2 CH=CH 2
4-SO 2 CH 2 CH=CH 2
2-S-CH=CH-CH'
3-S-CH=CH-CH 3
4-S-CH=CH-CH 3
4-CH 2 S-CH 2 CH=CH 2
2-CH 90 CH 3 3-Br 4-CH' O % 11-H '3 B r 2 3 -CH 2 OCH 3 3-Br
25116 82
WBLEAU II
Ai A' AI R N R=H 4-OH
4-OCH 3
1 -ci -Ci
G' R
1 _ R=H en = 4-OH
= 4-OCH 3
= 1-cl = 5-Cl 0 m R R=H
= 8-CH 3
= 8-OH
= 8-OH, 3-CHA
= 8-CH 2 OH
= 8-CH 2 OH, 3-CI
= 8-OCH 3 -1
= 8,8-di_CH O = 8-Cl = 8-Br 1 = 8-exo-methyli
= 8-CONH 2
=S-Oxo = 6-Cl
= 5-OH
= 5-oxo = 5-Cl
= 3-CH 20 H
= 3-OH
= 4-OCH 3
R N R=H
= 7-OH
= 7-OCH 3
= 7-CH 2 OH
= 7,7-di CH 2 OH = 7-Cl = 7-excr-irethylen
= 7-CONH 2 '-
= 3-OH
= 3-CH 2 OH
= 4-CH 3
*= 4-CH 2 CH
= 5-OH, 7-CH 3
= 6-OH, 7-CH 3
= 5-CH 3
=G-CH 3
= 7-CH 3
N At 9 ' -1 y R=H %CR
NI I = 2-CH 3
I 3
o o o R=H LNO t = 3-oxo
I -= 3-OH
t Nt a j'1 CH
CH_ O O
n X,C 2 _ _ _
" (HO)H
HC
-N R=H
= 2-OCH 3
= 3-OH
= 4-OH
R=H =-4-oxo
=-4-OH
s. Q
-N 157 3 k,00 (q,J= 7 Hz, 2 H, 2:1 CH 2-CH) 3,49 et 3,77 (AB,J= 2 O
Hz,
2 H,S-CH 2) 4,22 (s,3 H,OCH 3); 5,24-
6,28 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam) 7,35 (s,1 H,thiazole); 7,86-8,77
(m, 4 H, Py)
3 2-c 2 H 5 28 Rechromatographie &#x003C;F 3 CCO 2 D): 1,57 3,12-3,99
(m,4 H,CH 2-CH 3 et
2:1 S-CH 2 &#x003E;; 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,35-
6,12 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam) 7,36 (s,l H,thiazole), 7,80-8,76
(m 4 H, Py) 0 % oe 1 %&#x003E; Exemple Substituant Rendement % de la
theorie
P 4 4-CH 2 CH 2 CH 3
Remarques Rechromatographie avec acetone/water 4:1 RMN de 1 H: 5
&#x003C;PPM) &#x003C;F 3 CCO 2 D): 1,09 (t,J= 7 Hz,3 H, CH 2-CH 3),y
1, 85 (sx,J= 7 Hz,2 H, CH 2CH 2-CH 3) y 2, 87-4,06 &#x003C;m, 4 H, CH
2-CH 2 et S-CH 2); 4,22 (s,3 H, OCH 3) y 5,17-6,21 &#x003C;m,4 H,CH 2
Py et
2 H de lactam) y 7,35 &#x003C;s,l H,thia-
zole); 7,86 et 8,78 &#x003C;AA'BB',J= 6 Hz, 4 H, Py) 4-iso-C 3 H 7 47
Rechromatographie (F 3 CCO 2 D); 1,46 (d,J= 7 Hz,6 H,iso- avec
acetone/water C 3 H 7); 2,97-4,07 (m,3 H,iso-C 3 H 7 4:1 et S-CH 2);
4,23 (s,3 H,OCH 3) y,17-6,23 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,37
&#x003C;s,l H, thiazole); 7,93 et 8,82 tographie avec l'ace 3,52 et
3,71 (AB,J= 19 Hz 2 H,S-C Hi 2) tone/water &#x003C; 2:1), on 4, 24
(s,3 H,OCH 3); 5,35-6,12 &#x003C;m, obtient comme sous 4 H,CH 2 Py et
2 H de lactam); 7,37 produit de faibles (s,l H,thiazole) 7,79-8,76
&#x003C;m,4 H, quantites de l'iso Py)
mere A 2.
7 4-t-c H 9 41 Rechromatographie (r 3 CCO D) 1, 51 (s, 9 H, C Hg) avec
acetone/water 3,48 et 3,79 (AB,JT= 19 Hz,2 H,S-CH 2) 2:1 4,23
&#x003C;s,3 H,OCH 3); 5,16-6,21 (m,4 H, CH 2-Py et 2 H de lactam);
7,36 &#x003C;s,l H,thiazole); 8, 07 et 8,82 (mi' BB',J 7 Hz,4 H,Py) 8
3-CH 3-4-CH 3 47 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D)2,55 (s,3 H,CH 3 Py)
avec acetone/water 2,66 (s,3 H,CH 3 Py); 3,47 et 3,74 2:1 (AB,J= 19
Hz,2 H,S-CH 2); 4,22 &#x003C;s,3 H, OCH 3) r 5,11-6, 21 &#x003C;m,4
H,CH 2-Py) et
2 H de lactam); 7,35 Co " 3 Exemple Substituant Rendement % de la
Remarque s RMN de 1 H: S (ppm) 9 3-CH 35-CH 3 51 (P 3 CC 02 D)2,62
(s,6 H,CH Py)
3,47 et 3,74 &#x003C;AB,J= 19 Hz,2 H,S -CH 2)y-
4,22 (s,3 H,OCH 3); 5,14-6,27 (m, 4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,36
(s, 1 H,thiazole); 8,18-8,57 (m,3 H, Py) 3-c H 5 C 338
Recbromatographie (F C O D):1,40 (t,i= 7 Hz,3 H,CH 2 avec
acetone/water CH) 2,69 (s,3 H,Py CH) 2, 94 4:1 (q,JT 7 Hz, 2 H, CH
2-CH 3); 3,47 et 3,73 (AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2) 4,20 (s,3 H,OCH 3);
5,14-6; 21 (m,4 H, CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,34 (s,1 H,thiazole);
7,74-7,86 (m, 1 H-,Py); 8,,49-8,70 (m,2 H,Py) w Co N Exemple
Substituant Rendement TX de la Remarques RMN de 1 H: 5 t 2,73-3,11
(m,5 H,CH 2-CH 3 et 4:1 i Py CH) T 3, 44 et 3,61 (AB,J= 19 Hz, 2
H,S-CH 2); 4,23 ' (s,3 H,OCH 3),33-6,09 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de
lactam&#x003E;; 7,35 7,77-8,51 (m,3 H,Py) 12 2-CH 2 C 6 H 5 il
Rechromatographie (F 3 CC 02 D&#x003E;:3,17 et 3,33 (AB, avec
acetone/eau J= 19 Hz,2 H,S-CH 2); 4,23 (s,3 H, 4:1 OCH 3 4, 61 z
7,03-7,77 (m,6 H,thia-
zole et C H 5); 7,77-8,83 (m, 4 H,Py&#x003E; w w ri&#x003E; oe ru
Substituant Rendement % de la dm,4 Remarques RMN de 1 H g a (ppm) 13
4-C H 5 12 Rechromatographie (F CCO D): 3,55 et 3,82 (AB,J= avec
acetone/water 19 Hz,2 H,S-CH) 4,20 (s,3 H,OCH) 4:1 5,20-6,26 (m,4 H,CH
2-Py et 2 H de lactam); 7,35 (s,1 H,thiazole) 7, 51-7, 89; 4,23 (s,3
H,OCH 3),32-6,20 (m,6 H,CH 2-Py,CH 20 H, 2 H de lactam); 7,,38 (s,l
H,thiazole&#x003E; 7 7, 90-8, 89 (m, 4 H, Py) 3-CH 2 OH 58 Temps de
reaction (CF 3 COOD):3,54 et 3,79 &#x003C;AB,J= 8 Joursa 250 C 18 Hz,2
H,S-CH 2); 4,22 (s,3 H,OCH 3),,17 (s,2 H,CH 2 OH); 5,14-6,32 (m, 4
H,CH 2 Py + 2 H de lactam); 7,38 (s,l H,thiazole); 7,95-9,10 (m, 4
H,Py) Exemtle w M n 0 % Ce ra Exemple Substituant Rendement % de la
Remarques RMN de 1 H: (ppm) 16 3-OH 47 Rechromatographie (D 20): 3,21
et 3,45 (AB, J= 17 Hz, sur XAD-2 avec de 2 H,CH 2 S); 3,93 (s,3 H,OCH
3); l'water 5,35-5, 85 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 6,93 (s,1 H,
thiazole); 7,43-7,95; 2 h a 50 OC 4,22 &#x003C;s,3 H,OCH 3); 5,23-6,30
(m, 4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam) 7, 36 (s,1 H,thiazole); 7,98-9,31
(m, 4 H,Py) 18 3-CH-CH 67 Temps de reaction (F CCO D) z 1,88 (d,J= 6
Hz,CH-CH 3)
3 3
O Hi 110 h a 230 C+ 3,23-4,43 (m,3 H,SCH 2 et CH-CH 3 2 h a SOOC 4,22
(s, 3 H,OCH 3); 5,38-6,39 (m, Obtenu pur apres 3 H,CH 2-Py et 2 H de
lactam); 7,37 la premiere (s,1 H,thiazole); 7,90-8,88 &#x003C;m,4 H,
chromatographie Py).
w u.i 0 % Exemple Substituant Rendement % de la Remarques RMN de 1 H a
6 (ppm) 19 4-CH&#x003C;C 3)OH 64 Rechromatographie (F 'CCQ 2 D):1,75
(d,J= 7 Hz,CHCH 3
avec acetone/water 3,23-4,38 (m,6 H,S-CH 21 OCH 3 et CH-
4:1 CH 3); 5,24-6,30 (m,4 H,CH-ye
2 H d lacame 7,37 (s H, thia-
zo 10); 8,16 et 8,94 &#x003C;AAIBB',JT= 6 Hz, 4 H,Py) 3-c(c H 3)2 OH
58 Rechromatographie (F 3 CCO D):1,83 (s,6 H,CH) avec acetone/water 3
54 et 3, 78 (AB,J= 2 O Hz,2 H,S-CH 2) 4:.1 4,21 (s,3 H,OCH 3);
5,33-6,28 4:1 4,23 (s,3 H, OCH 3); 5,23-6,24 (m, 4 H,CHE 2-Py et 2 H
de lactam); 7,36 (s,l H, thiazole)r; 8,21 et 8,92 (AA'BB',J= 7 Hz, 4
H,Py) w o' r-a t A 0 % Co M) substituant Rendement % de la Remarques
RMN de 1 H: 5 (ppm) 22 3-CH 2 CH 2 CH 2 OH 38 Rechromatographie (F 3
CC 02 D): 2,17; 5,20-6,88 Temus de reaction (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de
lactam) 3 Jours a 230 C + 7,36 &#x003C;s,l H,thiazole); 7,90-8,86 2 h
a 500 C (m,4 H,Py) 23 3-COCH 3 47 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D):
2,91 (s,3 H,Ac); 3,61 sur XAD-2; 4, 24 l Ox 2 cm) avec du (s,3 H,OCH
3); 5,34-6,39 (m,4 H,CH 2 Py methanol/eau 4:1 et 2 H de lactam): 7,36
(s,1 H, thiazole) e 8,17-9,60 (m,4 H,Py)
24 3-COC 6 H 5
(F 3 CC 02 D):3,64 et 3,87 (AB,J= 19 Hz,
2 H,S-CH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,35-
6,42 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,37-9,46 (m,10 H,thiazole),C 6
H et Py) Exe M Ple w A -J roe Ln Exemple Substituant Rendement %s de
la Remarques RMN de 1 H: 5 (ppm) theorie 4-CO C 6 H 5 21
Rechromatographie (F 3 CCO 2 D) *3,62 et 3,87 (AB,J= 19 sur XAD-2 avec
du Hz,2 H,S-CH 2); 4, 23 (s,3 H,OCH 3); methanol/water 4:1 l 5,35-6,41
(m,4 H,CH 2-Py et 2 H de
1 lactam); 7,37-9,26 (rn,10 H, thia-
zole), C 6 H 5 et Py) (CF 3 OOD) 3,48 et 3,72 (AB,J= 18 Hz,2 H,S-CH 2)
y 4,20 (s,3 H,OCH 3) y 1 4,23 &#x003C;s,3 H,OCH 3); 5,03-6,10 (m, 4
H,CH 2-Py et 2H de lactam) y 7,36 7,48 '( 3 H, H de thiazole), 2
Py-H); 8,62-8,75 (AA'BB',3 = 7 Hz,2 H,PY) 27 4-CH OCH 3 57
Rechromatographie (CF COOD) 3, 25-4,05 (At,J= 18 HZ,' sur XAD 2 avec
de 2 H,SCH 2) 3,71 (s,3 H,CH 2 OCH 3)y l'water 4,22 (s,3 H,OCH 3) 4,95
&#x003C;s,2 H, CH 2 OCH 3); 5,23-6,28 (m,4 H, CH 2-py et 2 H de
lactam) r 7,35 &#x003C;s,l H, thiazole); 8,10 et 8,95 (AA-BB', J= 6
Hz, 4 H,Py) -b -b tu
4-OCH 3
Exem Ple Substituant Rendement % de la
41 '-A, 4 -
Remarques RMN de 1 H 5 (ppm) 28 2-SCH 3 14 (CF 3 COOD) 2,91 (s,3 H,SCH
3); 3,52 et 3,74 (AB,J= 18 HZ,2 H,S-CH 2); 4,24 (s,3 H,OCH); 5,25-6,55
(m, 4 H,CH 2 Py + 2 H de lactam); 7,36 (s,l H,thiazole); 7,55-8,80
(m,4 H, Py)
4-CH 25-CH 3
(CF 3 COOD): 2,14 (s,3 H,CH 3) y 3,47 et 3,80 &#x003C;AB,J= 18 Hz,2
H,S-CH 2); 3, 94 &#x003C;s,2 H,CH 2 S); 4, 20 (s, 3 H, OCH 3):
w,18-6,20 &#x003C;m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lac ' tame); 7,35 Ln a% Co
Exemple Substituant Rendement % de la i-h Anri A Remarque s RMN de 1
H: 5 (ppm) 31 3-CH SO CH 3 23 (CF COOD):3,34 (s,3 H,SO CH 3; 3, 62 et
3, 82 (AB, 2 H, s-CH 2); 4, 23 &#x003C;s, 3 H,0 OCH 3 4, 88 &#x003C;s,
2 H, CH SO 2,30-6,35 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam) 7,35 (s,l H,thj
azole) 8,05-9,18 (m,4 H,Py)' 32 3-F 45 Recbromatographj e (D 6-DMSO):
3,76 (s,3 H,OCH 3) avec methanol/water 4,525,96 &#x003C;m,4 H,CH 2-Py
et 2 H de 4:1 lactam) 6,63 (s,l H, thiazole) 7,10 &#x003C;bs,2 H,NH
2); 7,80-9,86 Cm, H, Py et NH) 33 4-NHCOCH 3 22 (CF 3 COOD) 2, 46 (s,3
H,COCH 3 3,47 et 3,80 &#x003C;AB,J= 18 Hz,2 H,S-CH 2); 4,21 (s,3 H,OCH
3); 5,12-6,35 Cm, 4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,35 (s,l H,thiazole)
8, 26 et 8,73 (AA' BB',,= 6 Hz, 4 H, Py) 0 % 4 Co Exemple Substituant
Rendement % de la 4 hk&^V 4 Remarques RMN de 1 H: 5 &#x003C;ppm) 34 28
Variante b, (CF 3 COOD): 3,60 et 3,87 (AB,J= 18 4 addition
d'acetoneHz,2 HS-CH 2); 4,20 (s,3 HOCH 3) 4 Q A 20 % au milieu
5,28-6,38 (AB,3 H,CH 2-Py) 5,37 reactionnel (d,J= 5 Hz,C 6-H de
lactam) y 6,08 y 8,15-9,41 (m,8 H,Py) 57 Rechromatographie (D 20) z
3,33 et 3,63 (AB,J= 18 HZ, 4 N avec acetone/water 2 H,S-CH 2) y 3,86
(s,3 H,OCH 3) - 2:1 5,05-5,76 (m,4 H,CH 2- Py et 2 H de lactam)y 6,76
(s,l H, thiazole)y 6,53-6,80 y 8,08-8,38; 9, 00-9,15 ( 8,H, Py)
36 3-C 02 C 2 H 5 27 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D&#x003E;1,54 (t,J=
7 Hz,3 H, CH 2-
sur XAD-2 avec de CH 3 y 3,33-4,14 (AB,2 H,S-CH 2) y l'water 4,23;
6,62 (s,l H, thia-
zole); 7,08 (bs,2 H,H 2 N-thiazole);
8,44 (AA'BB',J= 6 Hz,2 H,Py) 9,33-
9, 63 (m, 5 H, Py et amide) 38 3-CH 2-CO H 19 Rechromatographie (F 3
CC 02 D)3, 55 et 3, 81 (AB, J= avec acetone/water 19 Hz,2 H,S-CH 2);
4,17,28-6,36 &#x003C;m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,36 &#x003C;s,l
H, thiazole) 7,97-9,04 (m,4 H,Py) 39 3-CH 2 CO 2 C 2 H 5 47
Rechromatographie (F 3 CCO 2 D): 1,39 (t,J= 7 Hz,CH 2 CH 3)y
avec acetone/water 3,29-4,55. 0 % Co Exemple Substituant Rendement ?%
de la +-'h &,a' % " Remarques RMN de 1 H: (ppm) 4-CONHCONHC 2 H 28
Rechromatographie (CF 3 CO O D)1,43 (t,3 H,CH 2 CH 3) avec
acetone/water 3,25-4,23 (m,4 H,SCH 2 et q H 2 CH 3) 4:1 4,22
&#x003C;s,3 H,OCH 3); 5, 12-6, 35 (m, 4 H,CH 2 PY + 2 H de lactam);
7,37 (s,1 H,thiazole); 8, 62 et 9,24 (AA'BB',J= 6 Hz,4 H,Py) 41 4-CH 2
CONH 2 43 &#x003C;D 20) 3,23 et 3, 53 (AB,J= 18 Hz, 2 H,S-CH 2); 3,93
(s,3 H,OCH 3),22 (d,1 H,J= 5 Hz, H de lactam en r 6) 5,31 et 5,44
(AB,2 H,CH 2-Py);,81 (d,l H,J= 5 Hz, H de lactam en c 7) 6,92 (s,l H,
thiazole); 7,93 et 8,80 (AA'BB',J= 6 Hz,4 H, Py) 42 3-CONH 2 47 (CF 3
COOD) 3,60 et 3,83 (AB,J=' 18 Hz,2 H,SCH); 4,22 (s,3 H,OCH),33-6,38
(m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,36 (s,l H, thiazole) 8, 12-9,-60
(m, 4 H, Py) w ha 0 % Co Exemple Substituant Rendement % de la
Remarque s RMN de 1 H; c S (ppm) 43 3-CONHCO 2 C 2 H 517 (CF 3 COOD):
1,40 (t,J= 7 Hz,3 H,
CH CH 32-,6 (,HSC
2 3),542 ( 4 HSC 2,
CH 2-CH 3); 4,25 (s,3 H,OCH),28-6,40 ( 4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam);
7, 38 (s,l H,thiazole); 8,08-9,62 (m, 4 H,Py) 44 4-CONHCO 2 C 2 H 519
(CF 30 00 D)1,45 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2 CH 3); 3,25-4,61 (m,4 H,SCH 2 et
CH 2 CH 3); 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,25-.
6,40 (m,4 H,2 H de lactam et CH 2-
l'y); 7,36 &#x003C;s,1 H,thiazole); 8,42-
9, 30 (m, 4 H, Py) 4-CONHC 2 H 5 43 (CF 3 COOD) 1,38 (t,J= 7 Hz,3 H,
CH 2 CH 3); 3,15-4,25 &#x003C;m,4 H,S-CH 2, CH 2 H 3); 4,23 (s,3 H,
OCH 3),28-6,33 ( 4 H,CH 2-Py et 2 H de lac-
tame); 7,36 &#x003C;s,1 H,thiazole); 8; 41-
9,20; 4,25 (s,3 H,OCH 3); 5,35-6,40 (m, 4 H,CH 24 Py et 2 H de
lactam); 7, 41 (s,l H,thiazole&#x003E;; 8,10-9,22 (m, 4 H, Py) 47 4-CN
31: 3,22 et 3, 42 (AB,J= 17 Hz, 2 H,SCH 2); 3, 93 (s, 3 H, OCH 3)
y,15-5,92 (m,4 H,CH 2- Py et 2 H de lactam); 6,93 (s,1 H,thiazole)y
8,25-9,28 (AA'BB',4 H,Py&#x003E; 48 4-502 NH 2 26 Rechromatographie:
3,55 et 3,82 (AB,J = sur XAD-2 avec de 19 Hz,2 H,SCH 2 &#x003E;; 4,23
(s,3 H,OCH 3) l'water 5,30-6,33 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam) y
7,40 (s,l H,thiazole) 8,65 et 9,15 (AA'BB',a= 7 Hz,4 H,Py) n M tn ob
Na Substituant Rendement % de la t A MS Remarques RMN de 1 H: 6 (ppm)
49 4-CH 2 CH 2 SO 3 K42 Rechromatographie (D 6-DMSO): 2,30-4,05 (m,6
H, sur resine d'ad S-CH 2 et CH 2-CH 2); 3,75 (s, sorption HP 20, 3
H,OCH 3); 4,75-5,72 (m,4 H, Mitsubishi Co CH 2-Py et 2 H de lactam;
6,63 (s,l H,thiazole); 7,12 (bs,2 H, NH 2); 7,96 et 9, 25 (AA'BB',J= 7
Hz,4 H,Py); 9,45 (d,J= 8 Hz,NH) D'une maniere analogue a l'exemple 1,
variante b, on obtient les composes ci-apres qui repondent a la
formule generale I avec R 1 = H et R 2 = methyl et portent
comme radical A le substituant indique dans la deuxieme colonne du
tableau 4.
o C r) Ln S co rea
Exemple
T A BL water 4
Rendement % de la theorie Remarques R"QN de 1 H: 5 (pmm) Rechroma
tographije avec acetone/water 4:1. Temus de reaction 3 jours a 230 C
et 2 h a 500 C avec addition de 30 % d'acetone au milieu reactionnel
Rechromatographie avec acetone/water 4:1. Temps de reaction 3 jours a
230 C et 2 h a 500 C avec addition de 30 %
d'acetone au melan-
ge reactionnel (CF COOD) 2,40-2,70 (m,2 H, cvclonentene-H); 3,22-4,23
&#x003C;m, 6 H, 4-cyclopentene-H et S-CH 2); 4, 23 (s, 3 H, OCH
3),28-6,36 (m,4 H, CH 2-Py et 2 H
de lactam); 7,37 (s,1 H,thia-
zole); 7,66-8,58 (m,4 H,Py) -J (CF 3 COOD): 2,10 (m,4 H, H de
cyclohexene) y 3,18 (m,4 H, H de cyclohexene); 3,50 et 3,70
&#x003C;AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2); 4,25 (s, 3 H,OCH 3); 5,38 (d,J 5 Hz,
C 6 -H de lactam); 5,55 et 5,80 (AB,
2 H,CH 2-Py); 6,08 (d,J= 5 Hz,C 7-
H de lactam); 7,39 &#x003C;s,l H,thia-
zole); 7,65-8,58 &#x003C;m,3 H,Py)
Exemple
A 0 %. Co
EXEMPLE 52.
7-Z 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido Q 7-
3-( 1-pyridiniummethyl)-ceph-3-eme-4-carboxylate.
On agite a 60 C pendant 5 heures un melange de 7,25 g ( 15 mmoles)
d'acid7-l 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido
7cephalosporanique, 1,38 g ( 16,5 mmoles) de sodium bicarbonate, 41,5
g ( 250 mmoles) d'potassium iodide, 5,92 g ( 75 mmoles) de pyridine et
ml d'water Le residu obtenu apres la lyophilisation est repris dans un
peu d'acetone/water et chromatographie sur
gel de silice (Merck 0,063-0,20 mm, colonne de 40 x 4 cm).
Avec de l'acetone/water ( 20:1), on elue de l'iodure de oiodide-
tassium, Duis avec de l'acetone/water ( 4:1), le compose en titre de
cet exemple On chromatographie le produit brut sur gel de silice
(colonne Lobar de Merck, environ 1 bar,
acetone/eau 4:1) Par lyophilisation des fractions du Dro-
duit, on obtient 3,4 g du compose en titre de cet exemple
sous la forme d'un solide incolore.
RMN de 1 H (D 6-DMSO): 6 = 1,21 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3; 4,08 (q,J= 7
Hz, 2 H,CH 2-CH 3); 4,85-5,73 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H
de lactam); 6,65 (s, 11 H,thia-
zole); 7,12 (bs,2 H,H 2 N-thia-
zole); 8,08-9,47 ppm (m,6 H,
Py et amide).
-1
IR (K Br): 1775 cm (CO de lactam).
Les composes suivants sont prepares d'une
maniere analogue a l'exemple 52.
EXEMPLE 53.
7-Z 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamidol-
3-l( 3-methyl-1-pyridinium)methylj-ceph-3-eme-4-carboxylate.
Solide incolore, rendement 47 % de la theorie.
RMN de 1 H (D 6-DMSO): 6 = 1,19 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3); 2,48
(m,DMSO et Py-CH 3); 3,29 (bs,H 20 + S-CH 2); 4,08
(q,J= 7 Hz,2 H,CH 2-CH 3); 4,85-
,71 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lac- tame); 6,63 (s,l H,thiazole); 7,08
(bs, 2 H,H 2 N-thiazole);
7,85-9,46 ppm (m,5 H,Py et amide).
EXEMPLE 54.
7-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamidol-
3-Z( 4-hydroxymethyl-1-pyridinium)methyll-ceph-3-eme-4-
carboxylate.
Solide incolore, rendement 52 % de la theorie.
RMN de H (D 6-DMSO): d = 1,21 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3);
3,31 (bs,H 20 + S-CH 2); 4,10-
,72 (m,9 H,CH 2 CH 3,CH 2 OH,CH 2 Py et 2 H de lactam); 6,63 (s,l H,
thiazole); 6,90-7,30 (m,3 H, H 2 N et 1 Py-H); 7,92-9,45 (m,
4 H,3 Py-H et amide).
EXEMPLE 55.
7-12-(2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-
acetamido 7-3-l( 2-methyl-1-pyridinium)-methyl-7-ceph-3-eme-
4-carboxylate. On agite pendant 5 heures a 600 C un melange
de 0,98 mg ( 2 mmoles) d'acid7-l 2-( 2-amino-5-chlorothiazol-
4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido-cephalosporanique, 0,18 g ( 2,2
mmoles) de sodium bicarbonate, 6,6 g ( 40
mmoles) d'potassium iodide, 1,8 g ( 20 mmoles) de 2-
picoline, et 8 ml d'water Pendant cette operation, on main-
tient le p H entre 6,5 et 7 par addition occasionnelle de sodium
bicarbonate On dilue avec 70 ml d'acetone et on chromatographie sur
gel de silice (Merck 0,063-0,20 mm, colonne de 10 x 2 cm) Avec de
l'acetone/water ( 7:1) on elue de l'potassium iodide, puis avec de
l'acetone/water ( 3:1) le compose en titre de cet exemple Le produit
brut ( 0,2 g) est rechromatographie sur gel de silice (colonne Merck
"Lobar" B, environ 1 bar, acetone/water 3:1) Apres lyophi-
lisation des fractions du produit, on obtient 0,13 g du compose desire
sous la forme d'un solide incolore, a cote
de faibles quantites de l'isomere A 2.
RMN de 1 H (CF 3 CO 2 D): 6 = 2,98 (s,3 H,Py-CH 3); 3,51 et 3,74
(AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2); 4,20 (s,3 H,OCH 3); 5,34-6,11 (m,4 H,CH 2-Py
et 2 H de lactam); 7,77-8,73 ppm (m,4 H,Py).
IR (K Br): 1770 cm-1 (CO de lactam).
Le compose suivant est prepare d'une maniere
analogue a l'exemple 55.
EXEMPLE 56.
7-/-( 2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-
acetamido 7-3-l( 4-methyl-1-pyridinium)-methyl-17-ceph-3-eme-
4-carboxylate. RMN de 1 H (CF 3 CO 2 D): 6 = 2,75 (s,3 H,Py-CH 3);
3,49 et 3,77 (AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2); 4,19 (s,3 H,OCH 3); 5,16-6,20
(m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,86 et 8,76 ppm (AA'BB',J= 6 Hz,
4 H,Py).
Remarque: lors de la rechromatographie, on obtient de
faibles quantites de l'isomere A 2.
EXEMPLE 57.
7-Z 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamidol-
3-Z( 4-ethyl-1-pyridinium)-methyt 7-ceph-3-eme-4-carboxylate.
(Procede b).
a) Acide 7-tert-butoxycarbonylaminocephalosporaniquacid.
On abandonne 10 jours a la temperature am-
biante un melange de 12,8 g ( 50 mmoles) d'acid7-amino-
cephalosporanique, 20,3 g ( 0,1 mole) de bistrimethylsilyl-
acetamide, 22 g ( 0,1 mole) de dicarbonate de di-tert-bdicarbonate-
tyl et 150 ml de methylene dichloride On agite ensuite la solution
apres addition de 200 ml d'water glacee pendant
3 heures On separe par essorage l'acid7-aminocephalo-
sporanique n'ayant pas reagi, on separe la phase organique
et on extrait encore 2 fois la phase aqueuse avec du chlo-
rure de methylene On lave plusieurs fois la phase orga-
nique avec de l'water, et on la seche sur sulfate de magnsulfate-
sium Apres evaporation du solvant, il reste 11 g ( 59 %
de la theorie) d'un Droduit jaunatre amorphe.
RMN (D 6-DMSO): a = 1,41 (s,9 H,tertbutyl; 2,00 (s,3 H, acetyl;
2,803,61 ( 2 H,SCH 2 + H 20); 4,50-5,07 (m,3 H, H de lactam en C 6 et
CH 2 O Ae); 5,41 (dd,J= 4,5 et 9 Hz, H de lactam en C 7); 7,90 ppm (d,
J= 9 Hz,NH).
IR (K Br): 1785 (CO de lactam), 1725 cm-1 (ester).
b) 7-tert-butoxycarbonylamino-3-l( 4-ethyl-1-pyridinium)-
methyl 17-ceph-3-eme-4-carboxylate.
On agite a 75 C pendant 6 heures un melange
de 7,44 g ( 20 mmoles) d'acid7-tert-butoxy-carbonylamino-
cephalosporanique, 66 g ( 0,4 mole) d'potassium iodide, g ( 0,14 mole)
de 4-ethyl-pyridine et 30 ml d'water On chromatographie le melange sur
gel de silice d'une maniere analogue a l'exemple 1 Avec de
l'acetone/water ( 3:1), on elue le compose en titre de cet exemple
Rendement 2,4 g
( 30 % de la theorie) d'un produit amorphe apres la lyo-
philisation. RMN (D 6-DMSO): 8 = 1,05-1,48 (s,t,9 H,tert butyle et 3
H, CH 2 CH 3); 2, 70-3,72 ( 2 H,SCH 2 et H 20); 4,02-5,62 (m,6 H,CH 2
CH 3,2 H de lactam et CH 2 N); 7,63-9,44 ppm (m,5 H,NH et
4 Py-H).
IR (K Br): 1780 (CO de lactam), 1710 cm 1 (ester).
c) 7-amino-3-l( 4-ethyl-1-pyridinium)-methyl-7-ceph-3-eme-4-
carboxylate. On abandonne pendant 30 minutes a 10-20 C une
solution de 2,10 g ( 5 mmoles) de 7-tert-butoxy-carbonylami-
no-3-l( 4-ethyl-1-pyridinium)-methyl-7-ceph-3-eme-4-carbo-
xylate dans 20 ml d'trifluoroacetic acid et 0,2 ml d'anisole Apres
separation par distillation de l'trifluoroacetic acid, on amene le
residu a cristalliser en le triturant plusieurs fois avec de l'etherOn
le dissout dans 5 ml d'water a l'aide de sodium bicarbonate et on
chromatographie la solution sur la resine absorbante Ser-
vachrom XAD-2 (colonne 2 x 40 cm) avec de l'water Apres passage de 400
ml, on elue le compose en titre de cet exemple On lyophilise les
fractions du produit et on
obtient 1,65 g ( 78 % de la theorie) d'un solide incolore.
RMN (CF 3 COOD): 5 = 1,47 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2 CH 3); 3,03 (q,J= 7 Hz,2
H, CH 2 CH 3); 3,60 et 3,78 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2);,25-5,72 (m,4 H,2
H de lactam et 5,25 CH 2 N), 7,75 et 8,63 ppm (AA'BB',J=
6 Hz,4 Py,H).
IR (K Br): 1785 cm-1 (CO de lactam).
d) 7-l 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetami-
dol-3-l( 4-ethyl-1-pyridinium)-methyt 17-ceph-3-eme-4-carbo-
* xylate. On met en suspension 1 g ( 5 mmoles)
d'acid2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetique dans 20
ml de methylene dichloride Apres addition de 0,93 ml ( 10 mmoles) de
N,N-dimethylacetamide, on refroidit
A -50 C et on ajoute goutte a goutte en agitant une solu-
tion de 0,75 g ( 7,5 mmoles) de phosgene dans 5 ml de to-
luene On continue a agiter pendant 2 heures a -5 C, et on ajoute,
apres refroidissement a -10 C, un melange de
1,60 g ( 3,8 mmoles) de 7-amino-3-Z( 4-ethyl-1-pyridinium)-
methyll-ceph-3-eme-4-carboxylate, 1,1 ml ( 8 mmoles) de
triethylamine, 2 g ( 10 mmoles) de bistrimethylsilylaceta-
mide et 20 ml de N,N-dimethylacetamide, refroidi a -10 C.
On continue a agiter pendant 2 heures a -10 C, on ajoute ml d'water
glacee et on continue a agiter 30 minutes
supplementaires a O-5 C et 1 heure sans refroidissement.
On elimine le solvant sous vide et on chromatographie le residu d'une
maniere analogue a l'exemple 1, sur gel de silice, avec de
l'acetone/water ( 3:1) Par lyophilisation, on obtient le compose en
titre de cet exemple avec un
rendement de 60 % I 1 est identique par toutes ses pro-
prietes au compose de l'exemple 1.
EXEMPLES 58 107.
D'une maniere analogue a l'exemple 57 d, on
prepare les composes des tableaux 3 et 4 g partir des de-
rives 7-amino-ceDh-3-eme-4-carboxylates correspondants (formule
generale III, prepares d'une maniere analogue
a l'exemple 57 b, c), et d'acid2-( 2-amino-1,3-thiazol-
4-yle)-2-syn-methoxyimino-acetique Les composes sont identiques par
toutes leurs proprietes a ceux des tableaux
3 et 4.
EXEMPLE 108.
3-j( 4-cyclopropyl-1-pyridinium)-methyl-17,7-12-syn-methoxy-
mino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-7-ceph-3-eme-4-car-
boxylate.
(Procede a).
On ajuste a p H 6,5 un melange de 4,55 g ( 10
mmoles) d'acid7-l 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-
acetamido 7-cephalosporanique, 1 g ( 10 mmoles) de bicarbo-
potassium, 2,38 g ( 20 mmoles) de 4-cyclopropylpy-
ridine dans 25 ml d'water par addition de 1,5 ml d'acide
acetique 2 N, puis on le chauffe pendant 3 heures a 60-
630 C en agitant.
Apres refroidissement, on dilue le melange avec 50 ml d'acetone et on
le chromatographie sur 400 g de gel de silice (Merck 0,063-0,2 m) avec
de l'acetone/
water
( 2:1) Apres passage de 800 ml, on elue le compose en ti-
tre de cet exemple On rechromatographie le produit brut lyophilise sur
une colonne "Lobar C" (Merck) avec de l'acetone/water ( 2:1) Par
lyophilisation des fractions du produit, on obtient 1 g ( 19,5 % de la
theorie) d'un solide
amorphe incolore.
RMN de 1 H (CF 3 CO 2 D): 6 = 1,17-2,51 (m,5 H,cyclopropyl); 3,48 et
3,76 (AB,J = 19 Hz,2 H,
SCH 2); 4,24 (s,3 H,OCH 3); 5,12-
6,19 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lac-
tame; 7,41 (s,l H,thiazole); 7,65 et 8,68 ppm (AA'BB',J= 7 Hz,
4 H,Py).
(Procede b).
On agite pendant 3 heures a la temperature
ambiante un melange de 5 g ( 25 mmoles) d'acid2-( 2-amino-
1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetique, 3,8 g ( 25 mmoles)
d'1-hydroxylhydrate H-benzotriazole, 5,7 g ( 25,5 mmoles) de
dicyclohexylcarbodiimide et 125 ml de
N,N-dihethylformamide On filtre le melange, on le refroi-
dit a O et on l'introduit dans une solution de 10,1 g
( 25 mmoles) de dihydrochloride du 7-amino-3-l( 4-cyclopro-
pyl-1-pyridinium)methyl 2-ceph-3-eme-4-carboxylate, 50 ml
de N,N-dimethylformamide et 8 ml ( 63,5 mmoles) de N,N-di-
methylanilineOn l'abandonne une nuit a la temperature ambiante, on
separe le precipite par essorage et on verse goutte a goutte le
filtrat en agitant dans 1,51 1 d'ether
diethylique On delaye le precipite amorphe avec de l'ace-
tone, on l'essore et on le lave avec de l'acetone On dis-
sout ce produit brut dans 200 ml d'water, on en separe par filtration
une faible quantite de produit non dissous, et on lyophilise la
solution aqueuse On obtient 8,8 g ( 68 %
de la theorie) d'un solide incolore Le compose est iden-
tic par toutes ses proprietes a celui obtenu par le
procede a) ci-dessus.
EXEMPLE 109.
3-Z( 3,4-dihydro-2 H-pyrano/,2-cjpyridinium)methyll-7-l 2-
syn-methoximino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acetamidoj-ceph-3-
eme-4-carboxylate. On agite 2 heures a 68-70 OC un melange de
6,83 g ( 15 mmoles) d'acid7-n-aminothiazol-4-yl)-2-
syn-methoximino-acetamido Q 7-cephalosporanique, 1,5 g ( 15 mmoles) de
potassium bicarbonate, 24 g ( 0,25 mmoles) de potassium sulfocyanide,
25 ml d'water et 3,4 g ( 25 mmoles) de 3,4-dihydro-2 H-pyrano/3,
2-clpyridine (H Sliws et G Cordonnier, J Het Chemistry 12, 809 (
1975)), dont le DH a ete ajuste a 6,8 par addition de 2,4 g
d'phosphoric acid a 85 % Apres refroidissement, on ajoute ml d'acetone
et on chromatographie le melange sur 400 g de gel de silice (Merck
0,063-0,2 mm) On elue les salts avec de l'acetone/water ( 8:1) et le
produit avec de
l'acetone/water ( 2:1) On lyophilise les fractions de pro-
duit et on rechromatographie le lyophilisat sur une co-
lonne "Lobar-C" (Merck AG) avec de l'acetone/water ( 2:1).
Par lyophilisation des fractions de produit, on obtient 0,9 g du
compose en titre de cet exemple sous la forme
d'un solide incolore.
RMN de H (CF 3 CO 2 D): 6 = 2,00-2,45 (m,2 H,H de pyrane); 2,75-3,30
(m,2 H,H de pyrane); 3,52 et 3,75 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,25 (s,3
H,OCH 3); 4,40-4,85 (m, 2 H, H de pyrane); 5,15-6,20 (m, 4 H,CH 2 Py
et 2 H de lactam);
7,35-7,45 (m,l Py-H et H de 1-
thiazole); 8,30-8,65 ppm (m,
2 H,Py).
D'une maniere analogue a l'exemple 109, on obtient les composes
indiques ci-apres qui repondent a la formule generale I avec R 1 =
hydrogen, et R 2 = methyl, et qui portent dans le radical pyridinium
(A de la formule I) les substituants indiques dans la deuxieme colonne
du tableau 5 Le chiffre des substituants donne a chaque fois la
nosition exacte du ou des substituants sur le radical pyridinium. T A
t E A U 5 Exemple Substituant Rendement RMN de 1 H: (ppm) % de la 1
t'h 4 ori-A 3-iso-C 3 H 7 22 (CF 3 Co 2 D),1,44&#x003C;d,J= 7 Hz,6
H,CH(CH 3)2)3,04-4,08 (m,3 H,CH(CH 3)2 et SCH 2); 4,22 (s,3 HI,OCH 3);
5,26-5,29 (m, 4 H, CH 2-Py et 2 H de lactam); 7,38 (s,l H,thiazole)
7,91-8,84 (m,4 H,Py) Ili 2- H 3-5-CH 3 23 (CF 3 CO 2 D)2, 59 (s,3 H,Py
CH 3); 2,93 (s,3 H,Py CH 3) 3,46 et 3,66 (AB,J= 19 Hz,2 H, SCH 2; 4,25
(s,3 H,OCH 3),36-6,13 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7, 40 (s,1 H,
thiazole); 7,77-8,65 ) Co m % Exemple Substituant Rendement % de la
iheLrrgml RMN de 1 H: 5 (ppm) 113 C 2 H 5 28 (CF 3 Co 2 D),: 0,80-2,24
(m, 10 H, CH(C 2 H 5) 2 3,17-3,97
2-CH (,HC( 5 et S; 4,25 S 3 OC; 5,14-
C 2 H 5 6,12 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam)7,40 (s,1 H,thia-
zole); 7, 80-8, 90 (m, 4 H, Py) 114 3-CH 3-4-C 2 H 5 18 (CF 3 C 02
D)1,44; 3,50 et 3,76 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2)y
4,23 &#x003C;s,3 H,OCH 3); 5,16-6,26; 7,93 et 8,66 (AA'BB', J= 6 Hz',3
H,Ply) 4CH 2 C 6 H 5 8 (CF 3 C 02 D)3,46 et 3,77 (AB,J= 18 Hz,2 H,SCH
2) y 4,22 &#x003C;s, 3 H,OCH 3) 4,32 (s,2 H, CH-2 C 6 H 5) y'
5,13-6,19 y 7,05-7,46 (m,6 H,C 6 H 5 et thiazole) 7,81 et 8,78
(AA'BB',J= 6 Hz,4 H,Py) (A, -J ri Ln Ch Co ri&#x003E; Exemple
Substituant Rendement X de la theorie RMN de 1 H 6 (ppm) 116 4-CH
2-P-C 6 H 4 Cl 7 (CF 3 C 02 D) 3,47 et 3,78; 5,18-6,23 (m,4 H, CH 2 Py
et 2 H de lactam); 7,05-7,46 (m,5 H,C 6 H 4 et thiazole) 7,87 et 8,83
(AA'BBI, J 6 Hz,4 H,Py) 117 3- il (CF CO D) 3,57 et 3,85 (AB,J= 19
Hz,2 H,SCH 2 4,22 (s,3 H,OCH 3); 5,36-6,39 (m,4 H,CH 2 PY et 2 H de
lactam) 7,39 &#x003C;s,l H,thiazole); 7, 63 (S,5 H,C 6 H 5) 8,03-9,20
&#x003C;m, 4 H, Py) 118 3-CH 2-CH=CH 2 21 (CF 3002 D) 3,23-4,07 (m,4
H,CH-CH 2 et SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,09-6,31 (m,7 H,CH=CH 2, CH
2 Py et 2 H de lactam); 7,38 (s,1 H,thiazole); 7,91-8,93 &#x003C;m,4
H,Py) M t A cx oe tu Exemple Substituant Rendement RMN de 1 H 5 (ppm)
% de la theorije 119 3-CH-C=CH 2 20 (CF CO D): 1,79 (s,3 H,CCH 3
3,21-4, 23 (m,7 H,SC 2 C 3 CH 2 C et OCH 3) 4,80-6,31 &#x003C;m,6
H,C=CH 2 PCH 2 Py et 2 H de lactam) 7,40 (s,1 H,thiazole); 7,92-8,91
&#x003C;m,4 H,Py) 3-CH=CH-CH 3 23 (CF 3 Co 2 D)2,06 (d,J= 6 Hz,3
H,CH-Cq H 3); 3,51 et 3,80 2,40-3,27 &#x003C;m,4 H,CH 2-CH 2) 3,48 et
3,78 &#x003C;AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,24 &#x003C;s,3 H,OCH 3) y
4,90-6,24 &#x003C;m,7 H,CH=CH 2, CH 2 Py et 2 H de lactamne) 7,41 (s,l
H, thiazole); 7,96 et 8,81 (AA'BB',J= 6 Hz,4 H, Py) lji 0 % Exemple
Substituant Rendement % de la RMN de 1 H 5 (ppm) theorie 122 5-OH-2-CH
3 13 (CF 3 Co 2 D)2,86 (s,3 H,Py CH 3); 3,51 et 3, 72 (AB, J= 18 Hz,2
H,SCH 2); 4,26 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,15-6,25 &#x003C;m,4 H,CH 2 PY et
2 H de lactam); 7,41 (s,l H,thiazole); 7,70-8,75 (m, 3 H-, Py) 124
4-CH-C H 18 FCOD:1,13 (t 77 z HC 1,90-2,28 (m,2 H, 1 2 5 C 3 Co 2 D t
J 7 H 3 HH 3) OH CH 2 CH 3); 3,53 et 3,81 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2);
4,23 (s, 3 H, OCH-3); 5,07-6, 27 (m, 5 H, CHOH, CH 2 Py et 2 H de
lactam);,7,38 y 19-,8 &#x003C;,H OH CH 2 CH 3); 3,55 et 3,82 126 CH 3
28 (CF CO 2 D):1,47 (s,6 H,C(CH &#x003E;)) 3,23 (bs,2 H,Py CH) 3-CH
2-C-OH 3,54 et 3,81 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2y 4,24 &#x003C;s,3 H,OCH) CH
3 5,29-6,33 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactamue); 7,41 (s,l H, thiazole)
y 7,96-9,00 (m,4 H,Py) 127 2-CH OH-4-CH 3 21 (CF CO D); 2,75
&#x003C;s,3 H,CH) 3, 45 et 3,75 (AB,J= 19 Hz, 2 H,SCH 2); 4,23 (s,3
H,OCH 3) 5,15-6,20 (m,6 H, CH 2 Py, CJ 2 Het 2 H de lactam); 7,41 (s,l
H,thiazole) 7,60-8,75 (m,3 H, Py) e- %a oe Exemple Substituant
Rendement % de la thenr ie RMN de 1 H 5 (ppm) 128 2-CH(CH 2 OH)2 8 (CF
3 C 02 D) 3,35-4,57 (m,10 H,CH,SCH 212 CH 2 OH,OCH 3),25-6,25 (m,4
H,CH 2 Py, 2 H de lactam); 7,42 7,85-8,95 (m,4 H,Py) 129 4-CH 2 CHCH 3
14 (CF 3 CO 2 D) 1, 52 (d,J= 7 Hz,3 H,CH,3); 3,10-4,00 &#x003C;m,4 H,
Py CH 2 et SCH 2); 4,00-4,60 4-CH 2-CH 2-CH 2-OH 14 (CF 3 CO 2 D)
2,02-2,48 (m,2 H,CH 2 CH 2) 2,97-4,23 &#x003C;m,9 H, Py CH 21 CH
20,SCH 2 et OCH 3); 5,27-6,27 (m,4 H,CH 2 py et 2 H de lactam); 7, 39
(s,1 H,thiazole); 7,97 et 8,85 &#x003C;AA;B Bm,J= 6 Hz,4 H,Py) ONI t.j
co ru Exemple Substituant Rendement % de la t-hf Lnrip RMN de 1 H: S
(ppm) 131 3- y,18-6,23 (m,4 H, CH 2 Py et 2 H de lactam) y 7,39 133 3
19 (CF 3 CO 2 D)1,38-4,23 (m,14 H,cyclopentyle, SCH 2 et OCH 3) y
5,23-6,30 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam)y 7,39 (s,l H, thiazole);
7,88-8,83 (m,4 H,Py) o' w J' Co Exemple Substitua Lflt Rendement % de
la theorie RMN de 1 H: (pp M) (CF 3 C 02 D):1,71-2,68 &#x003C;m,8
H,cyclohexenyl: 3,53-3,77 (AB,J= 19 Hz,'2 H,SCH); 4,23 (s,3 H,OCH 3;
5, 14-6,19 (m, 4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,16 (bs,1
H,cyclohexenyl; 7,40 (s,l H,thiazole); 8,03 et 8,69 &#x003C;AA'BB',J=
7 Hz,4 H,Py) (CF 3 Co 2 D) 1,69-2,04 (bs,4 H,cyclobex 4 nyle);
2,21-2,60 (.m,4 H,cyclohexenyl; 3, 51 et 3,80 &#x003C;AB,J= 19 Hz,2
H,SCH 2)y-0 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,24-6,28 (m,4 H,CH Py et 2 H de lac
tame); 6,51-6,73 (m,1 H,cyclohexenyl; 7,37 (s,l H,thiazole); 7,85-8,93
&#x003C;m,4 H,Py) 136 4 20 (CF Co D) 1,99-3,03 (m,6 H, cyclopentenyl;
3,50 et 3,77; 7,89-8,97 (m,4 H,Py) 138 3 { 23 (CF 3 Co 2 D)1,55-2,06
(m,6 H,cycloheptenyl; 2,33-2,84 (m,4 H,cycloheptenyl; 3, 51 et 3,80
(AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3),5,24-6,61 7,85-
8,86 (m,4 H,Py) 139 3-// -C 3 16 (CF 3 C 02 D)1,04-2,69 (m,10 H,
methylcyclohexenyl 3,52
et 3,80 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H, OCH 3); 5,24-
6,32 (m,4 H,CH Py et 2 H de lactam); 6,62 (m,1 H,methyl-
cyclohexenyl; 7,40 (s,l H,thiazole); 7,85-8,94 (m, 4 H, Py) ta, u 9 i
Co Exemple Substituant Rendement % de la RMN de 1 H: 6 (ppm) theorie 3
20 4,23 (s,3 H,OCH 3) y 5,34-
6,27 &#x003C;m,4 H;'CH Py et 2 H de lactam); 7,37 (s,1 H, thiazole);
7,37-9,29 (m,4 H,Py) 141 3/ 3 1 ( CF 3 CO 2 D)2,19 (bs,8 H,cyclopentyl
y 3,54 et 3,82 OH (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3);
5,35-6,30 m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam) y 7,37 &#x003C;s,l
H,thiazole); 7,97-9,30 (m,4 H,Py) 142 4/70 22 &#x003C;CF 3 co 2 D)1,95
(bs,10 H,cyclohexyl; 3,51 et 3,83 OH &#x003C;AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2) y
4,24 a' o' 1 %) t A 0 % CD ru Exemple Substituant Rendement % de la
theorie RMN de 1 H: &#x003C; 5 (ppm) 143 4/JG 15 3,52 et 3,82 OH
(AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3 &#x003E;5,26-6,28
&#x003C;m, 4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,39 &#x003C;s,l
H,thi'azole); 8,25 et 8,91 &#x003C;AA'BB',J= 7 Hz,4 H,Py) 144 3 33 21
&#x003C;CF 3 CO 2 D)1,84 &#x003C;bs,8 H, cycloheiityle); 2,17 (bs,4 H,
OH cycloheptyl; 3,54 et 3,81 (AB,J= 19 Hz, 2 H,SCH 2) 4,23 &#x003C;s,3
H,OCH 3); 5,35-6,29 (m,4 H,CH 2 PY et 2 H de lactam); 7,38 (s,1
H,thiazole); 7,97-9,28 (m,4 H, py) 3 j 3 h CH 3 16 (CF 3 CO 2
D)0,98-2,48 (m,12 H,m 4thylcyclohexyle); OH 3,56 et 3,80 (AB,J= 19
Hz,2 H,SCH 2); 4,23 &#x003C;S,3 H,OCH 3),36-6,30 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H
de lactam; 7, 39 &#x003C;s, 1 H,thiazole); 7,92-9,32 (m,4 H,Py) o' -J
Ln Co Exem Dole Substituant Rendement % de la i-'h 4,= neig RMN de 1
H: 8 (ppm) 146 4-CH 2 17 (CF 3 CO 2 D)1,91 (bs,8 H,cyclopentyl 3,39
(bs,2 H, OH Py CH)3,58 et 3,82 (AB',J= 19 Hz,2 H,SCH)4,24 (s, 3 H,OCH
3 5,23-6,27 (m, 4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam) 7,42 (s,1 H,thiazole);
8,08 et 8,87 (AA'BB'(,J= 6 Hz, 4 H, Py) 147 4-CH 21 22 (CF 3 Co 02
D)1,71 (bs,10 H,cyclohexyl; 3, 27 (bs,2 H, OH PC 2) 3,59 et 3,81
(AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2)4,23 (s,3 H, OH OC O H 3)5,19-6,25; 7,41 (s,l
H,thiazole); 7,38 (d,J= 7 Hz,l H,Py); 8,35-8,85 (m,2 H,Py) 3-OCH
3-4-CH 3 23 (CF 3 C 02 D) 2,60 (s,3 H,CH 3)'; 3,45 et 3,82 (AB,J= 19
Hz,
2 H,SCH 2 &#x003E; 4,13 (s,3 HOCH 3); 4,23 (s,3 H,OCH 3) y 5, 15-
6,30 &#x003C;m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,41 3,50 et 3,83 y 4,12
&#x003C;s,3 H,OCH 3) 4,24 (s,3 H,OCH 3); 5,17-6,40 (m,4 H, CH 2 Py et
2 H de lactam) y 7,42 &#x003C;s,l H,thiazole) 7,95-8,80 (m,4 H,Py) ON
o 0 % Co Exemple Substituant R Mde H (pm Rneet % de la 152 4-OC H 58
(CF CO D): 1,60 (t,J= 7 Hz,3 H,CH)3,45 et 3,80 (AB, J= 19 Hz,2 H,SCH
2); 4,24 (s,3 H,OCH 3) 4130 (q,J= 7 Hz, CH CH) 5,00-6,20 &#x003C;m,4
H,CH Py et 2 H de lactam) 7,41 153 3-OC 2 H 5 24 (CF 3 C 02
D&#x003E;1,56 (t,j= 7 Hz,3 H,CH 3 &#x003E; y 3,46 et 3, 82 (AB, J= 19
Hz,2 H,SCH 2); 4,30 &#x003C;q,J= 7 Hz,CH 2 CH 3); 4,24 (s,3 H, OCH 3)
y 5,15-6,35 (m,4 H,CH 2 py et 2 H de lactam) 7,41; 7, 90-8,75
&#x003C;m,4 H,Py) 154 3-OCH(CH 3)2 17 (CF 3 CO 2 D)1,45 et 1,55
&#x003C;d,J= 6 Hz,6 H,2 CH 3) y 3,45 et 3,85 RMN de 1 H 6 (ppm)
Exemple Substituant Rendement %, de la thenrile RMN de 1 H: S (ppm)
3-OCH 2 CH 2 CH 3 19 (CF 3002 D) 1,11 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 3); 1,62-2,35
(m,2 H, CH 2); 3, 50 et 3,82 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4, 00-4,45 (m,5
H,CH 2 et OCH 3); 5, 15-6,35 (m,4 H, CH 2 PY et 2 H de lactam); 7,41
(s,1 H,thiazole) e 7,908,75;,05-6,15 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam);
7,40 (s,1 H, thiazole) 7, 80-8, 83 (m, 4 H, Py) 157 4-CH 2-CH 2 oc 2 H
5 12 (CIF 3 C 02 D) 1,33 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 3); 3,27-4,40 (m,11 H,
3 CH 2,SCH 2,OCH 3); 5,15-6,30 (m,4 H,CH 2 Py, 2 H de lac-
taerne; 7,42 (s,1 H,thiazole); 8,07 et 8,90 (AAIBB', J= 6 Hz, 4 H, Py)
158 2-CH 2-CH 2-0-C 2 H 5 20 (CF 3002 D) 1,33 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 29 CH
3); 3,49-4,26 (m, 11 H,3 CH 2, SCH 2 POCH 3) 5,38-6,20 (m, 4 H,CH 2 Py
et 2 H de lactam); 7,42 (s,1 H,thiazole) y 7,88-8,86 (m,4 H,Py) -1- 01
% Co Exemple Substituant Rendement % de la theorie RMN de 1 H:
o&#x003C;ppm) 159 4 COCH 3 17 &#x003C;CF 3002 D) 2,90 (s,3 H,CH 3)
3,55 et 3,85 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2) 4,24 (s,3 H,OCH 3); 5,25-6,50
(m,4 H, CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,41 &#x003C;s,1 H,thiazole) 8, 57
et 9, 30 (AA'B 3 ', J= 6 Hz, 4 H, PY) 4-CH 2 COCH 3 12 (CF 3 C 02
D)2,53 (s,3 H,CH 3); 3,50 et 3,85 (AB,J=
19 Hz,2 H,SCH 2); 4,00-4,45 (m,5 H,CH 2 et OCH 3) 5,20-
6,35 &#x003C;m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,41 (s,l H, thiazole);
8,02 et 8, 95 4,26 (s,4 H,OCH 2); 5,30-6, 33 (m,5 H, 0-CH 2 CH 2 Py, 2
H de lactam et CHO); 7,39 (s,l H,thiazole); 8,26 et 9,04 (AA'BB',J= 7
Hz,4 H,Py) s' r&#x003E; Co Exemple Substituant Rendement % de la
theorie RMN de 1 6 (p Pm) 162 "I 0-CH 2 21 163 18 i (CF 3 Co 2 D):
1,85 (s,3 H,CH 3)'; 3,55 et 3,85 (AB,J= 19 Hz, 3-c 2 H,SCH 2);
3,90-4,55 (m,4 H, H de dioxolane); 4,25 i"'o (s,3 H,OCH 3 &#x003E;;
5,30-6,35 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); CH 3 7,43 &#x003C;s,1
H,thiazole); 8,00-8,35 (m,l H,py); 8,68-9,27 (m, 3 H,Py) 164 O 19 (CF
3 CO D) 1,83 (s,3 H,CH) 3,50 et 3,90 5,20-6,'40 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H
de lactam)y CH 3 7,43 (s,1 H,thiazole&#x003E; 8,28 et 9,03 (AA'BB',J=
6 Hz, 4 H,Py) -.1 w Co Exemple Substituant Rendement % de la RMN de 1
H - 8 (ppm) 4-CH 2-CH 2-CH 2-CJ 28 7,98 et 8,87 (AA'BB', J= 6 Hz,4
H,Py) 166 3-CH 2-CH 2-CH 2-Cl 16 (CF 3 co 2 D):2,13-3,77 (m,8 H,Py-CH
2-CH 2-CH 2 et SCH 2 &#x003E; 4,'23 &#x003C;s,3 H,OCH 3); 5,26-6,33
&#x003C;m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam) 7,42 (s,1 H, thiazole);
7,94-8,96 &#x003C;m,4 H,Py) 167 "N-O-CH CH CH 3 29 (CF CO D) 1,03 H
5,30-6,37 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam)7,41 (s,l H, thiazole);
7,33-9,20 (m,5 H,Py et CH) -.1 Ln oe Exemple Substituant Rendement %
de la theorie RMN de 1 H: &#x003C; ppm) 168 N-0CH 2-C 6 H 520 (CF 3 Co
2 D):3,53 et 3,82 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2)4,24 4-C (s,3 H,OCH 3);
5,23-6,26 (m,6 H, CH 2 Py, 2 H de lactam et H OCH); 7,37 (s,5 H,C H);
8,25 et 8,88 (AA'BB',J= 7 Hz, 4 H, Py) 8, 28 (s, 1 H, CH) 169 3-CF 3 9
(CF 3002 D) 3,55 et 3,90 (AB,J= 19 Hz,2 H, SCH 2); 4,23 &#x003C;s,3
H,OCH 3); 5,15-6,45 &#x003C;m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam) 7,41 (s,l
H, thiazole); 8,15-9,52 (m,4 H,Py) 3-Br-4-CH 3 17 (CF 3 Co 2 D)2,80
(s,3 H, CH 3) 3,50 et 3,85 (ABJ= 19 HZ, 2 H,SCH 2) 4,23 &#x003C;s,3
H,OCH 3) 5,10-6,40 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,41 (s,l
H,tbiazole); 7,89 (d,J= 6 Hz, 1 H,Py); 8,70-9,20 (m,2 H,Py) 171 N 16
(CF 3 C 02 D)3,60 et 3,95 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 3 02 (s,3
H,OCH 3); 5,25-6,55 &#x003C;m,4 H,CH 2 Py'et 2 H de lactam) 7,40 (s,l
H,thiazole); 8,2-9,85 (m,8 H,Py) -J u 1 Co Exemple Substituant
Rendement % de la theorie RMN de 1 H: (ppm) 172 3-C 2- CN 14 &#x003C;C
3 02 D): 3,57 et 3,84 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3);
4,33 ('s,2 H,CH 2 CN); 5,36-6,41 (m,4 H, CH 2 Py et 2 H de lactam); 7,
40 (s,1 H,thiazole) 8,08-9,21 (m,4 H,Py) 173 So 3 15 (CF 3 Co 2
D):3,30-4, 11 (m 2,CH 2 4,23 (s 3,OH 3 4-CH 5,36-6,46 (m,5 H,CH Py, 2
H de lactam et 2 M-OH); 7,42 OH (s,l H,thiazole); 8,73 et 9,30
(AA',BB',J= 6 Hz,4 H, Py) 174 4-CH=CH-CO 2 CH 3 21 (CF 3 Co 2 D)3,55
et 3,83 a VI c&#x003E; Exemple Substituant Rendement RMN de 1 H: 6
(ppm) % de la theorie 3-CH=CH- CO 2 CH 3 16 (CF 3 CO 2 D): 3,57 et
3,84 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2) A 4,03 (s,3 H,CO 2 CH 3); 4,23 (s,3 H,
OCH 3); 5,36-6,39 (m,4 H, CH 2 Py et 2 H de lactam): 6,98 et 7,86
(AB,J= 16 Hz, 2 H,CH=CH); 7,40 (s,l H,thiazole); 8,07-9,21 (m,4 H,Py)
D'une maniere analogue a l'exemple 109, on obtient les composes
ci-apres qui repondent a la formule generale I avec R 1 = H et R 2 =
methyl et portent comme radical
A les substituants indiques dans la deuxieme colonne du tableau 6.
T A B L E A U 6
Exemple A Rendement RMN de 1 H: 6 (ppm) X de la theorie -J -J 176 21
(CF 3 CO 2 D): 2,1-3,9 (m,6 H,4 H de cyclopentene,SCH 2);
NCD, 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,1-6,4 (m,5 H,CH 2 Py, H de cyclo-
0 @ 1 OH pentene, 2 H de lactam); 7,42 (s, l H,thiazole); 7 OH 7,8-8,9
(m,3 H,Py) tn co Co ExempleRendement % de la theorie RMN de 1 H: (ppm)
177 17 &#x003C;CF 3 CO 2 D):2,3-3,9 &#x003C;m,8 H,6 H de
cyclopenitene,s CH 2)y
4,23 (s,3 H,OCH 3) y 5,05-'6,3 (m,41 H,CH 2 Py, 2 H de lacta-
me) y 7,40 (s,l
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