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[5][_]
Molecule
(29/ 107)
[6][_]
zinc
(17)
[7][_]
water
(10)
[8][_]
glycerin
(9)
[9][_]
phenol
(9)
[10][_]
sodium hydroxide
(9)
[11][_]
hydrochloric acid
(7)
[12][_]
sulfate
(5)
[13][_]
sodium
(4)
[14][_]
zinc oxide
(4)
[15][_]
sodium Phosphate
(4)
[16][_]
PRO
(3)
[17][_]
sodium chloride
(3)
[18][_]
m-cresol
(3)
[19][_]
sodium acetate
(3)
[20][_]
glucose
(2)
[21][_]
methyl p-hydroxybenzoate
(2)
[22][_]
mycose
(1)
[23][_]
methionine
(1)
[24][_]
cyanogen bromide
(1)
[25][_]
cysteine
(1)
[26][_]
deso
(1)
[27][_]
threonine
(1)
[28][_]
suspen
(1)
[29][_]
mannitol
(1)
[30][_]
sorbitol
(1)
[31][_]
sodium s-phosphate
(1)
[32][_]
sodium citrate
(1)
[33][_]
xyde
(1)
[34][_]
p-methyl hydroxybenzoate
(1)
[35][_]
Physical
(32/ 95)
[36][_]
10 %
(18)
[37][_]
3 l
(10)
[38][_]
10 cm
(10)
[39][_]
de 10 cm
(9)
[40][_]
160 mg
(7)
[41][_]
38 mg
(4)
[42][_]
16 mg
(4)
[43][_]
20 mg
(3)
[44][_]
1,8 mg
(3)
[45][_]
0,14 mg
(2)
[46][_]
6,5 mg
(2)
[47][_]
70 mg
(2)
[48][_]
10 mg
(2)
[49][_]
0,01 %
(1)
[50][_]
0,01 mg
(1)
[51][_]
0,5 mg
(1)
[52][_]
0,1 mg
(1)
[53][_]
3 mg
(1)
[54][_]
0,7 mg
(1)
[55][_]
0,78 mg
(1)
[56][_]
4-6 mg
(1)
[57][_]
36 mg
(1)
[58][_]
25 mg
(1)
[59][_]
2,0 mg
(1)
[60][_]
10-15 mg
(1)
[61][_]
3,6 mg
(1)
[62][_]
1,2-2,4 mg
(1)
[63][_]
71 mg
(1)
[64][_]
6,0 mg
(1)
[65][_]
143 mg
(1)
[66][_]
0,63 mg
(1)
[67][_]
1,6 mg
(1)
[68][_]
Gene Or Protein
(12/ 87)
[69][_]
Proinsulin
(53)
[70][_]
Etre
(12)
[71][_]
Protamine
(12)
[72][_]
Protein
(2)
[73][_]
DANS
(1)
[74][_]
Rela
(1)
[75][_]
Tre
(1)
[76][_]
Carboxypeptidase B
(1)
[77][_]
Est-a
(1)
[78][_]
Proteases
(1)
[79][_]
Ral
(1)
[80][_]
NPH
(1)
[81][_]
Generic
(7/ 26)
[82][_]
amino acids
(7)
[83][_]
acid
(6)
[84][_]
sugar
(4)
[85][_]
sulfonates
(3)
[86][_]
carbohydrates
(2)
[87][_]
disulfide
(2)
[88][_]
salt
(2)
[89][_]
Disease
(5/ 20)
[90][_]
DIABETic
(16)
[91][_]
Caries
(1)
[92][_]
Neuropathies
(1)
[93][_]
Infections
(1)
[94][_]
Hypoglycemic
(1)
[95][_]
Substituent
(3/ 3)
[96][_]
amino
(1)
[97][_]
sulfhydryl
(1)
[98][_]
carboxy-amino
(1)
[99][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[100][_]
adjuvant
(1)
[101][_]
dispersants
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511867A1
Family ID 5244984
Probable Assignee Eli Lilly And Co Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title FORMULATIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DE L'INSULINE ET DE
LA PRO-INSULINE HUMAINES
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT, EN
ASSOCIATION AVEC UN SUPPORT PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE, DE
L'INSULINE HUMAINE ET DE LA PRO-INSULINE HUMAINE DANS UN RAPPORT
PONDERAL SE SITUANT ENTRE ENVIRON 1:100 ET ENVIRON 100:1, CETTE
COMPOSITION ETANT UTILE POUR LE TRAITEMENT DU DIABETE ET POUR
FAVORISER L'OBTENTION DE L'HOMEOSTASE HORMONALE NATURELLE AFIN
D'EMPECHER, D'ATTENUER OU DE FREINER SENSIBLEMENT LES COMPLICATIONS
DIABETic.
Description
_________________________________________________________________
t{ 2511867
FORMULATIONS PHAMACEUTIQUES COMPRENANT DE L'INSULINE
ET DE LA PRO-INSULINE HUMAINES.
Le diabete sugar est un trouble metabolique caracterise par le fait
que les tissus du corps ne parviennent pas a oxyder les carbohydrates
au regime
normal Son facteur le plus important est une defi-
cience en insuline Au cours des 60 dernieres annees,
les personnes souffrant du diabete ont ete considera-
blement aidees en recevant des quantites reglees d'in-
suline Actuellement, l'insuline utilisee par les diabetic a ete isolee
du pancreas des animaux, generalement des bovides et des porcs
L'insuline des bovides et des porcs a une structure differente
de celle de l'insuline produite par le pancreas humain.
Recemment, par la methodologie de l'ADN (ADN = acide
desoxyribonucleique) recombinant, il est devenu pos-
sible de preparer de l'insuline identique a celle produite par le
pancreas humnain Llutilisation de cette insuline permettra, au
diabetic, dtimiter le
systeme naturel plus etroitement que ce n'etait pos-
sible jusqu'a present.
Neanmoins, il est admis depuis longtemps que la seule administration
d'insuline a un diabetic est insuffisante pour retablir et/ou
maintenir l'etat metabolique normal Bien que l'insuline manifeste son
effet sur le metabolisme des carbohydrates, le diabete sugar provoque
des troubles supplementaires dont la plupart, sinon toussont en
relation avec la structure et la fonction des vaisseaux sanguins Les
deficiences
conduisant a ces troubles sont rarement corrigees com-
pletement par la therapie classique a l'insuline.
Les anomalies vasculaires associees au dia-
bete sont souvent appelees "complications du diabete".
Elles consistent generalement en changements micro-
angiopathiques donnant lieu a des lesions de la retine
et des reins La neuropathie represente une complica-
tion diabetic supplementaire qui peut etre en rela-
2 2511867
tion ou non, directement ou indfrectemelnt, avec les changements
microangiopathiques precites Parmi les
manifestations specifiques des complications du dia-
bete, il y a, par exemple: ( 1) les maladies de l'oeil, notamment la
retinopathie, la formation de la cataracte,
le glaucome et les paralysies musculaires extra-oculai-
res; ( 2) les maladies de la bouche, notamment la gingivite,
l'apparition accrue de caries dentaires, la periodontite et une plus
forte resorption de l'os alveolaire; ( 3) les neuropathies motrice,
sensorielle et autonome; ( 4) la maladie des grands vaisseaux; ( 5) la
micro-angiopathie; ( 6) des maladies de la
peau, notamment le xanthome du diabete sugar, la necro-
biose lipoldique du diabete sugar, la furonculose, la mycose et le
prurit; ( 7) des maladies des reins,
notanunent la glomerulosclerose diabetic, la nephro-
sclerose arteriolaire et la pyelonephrite; et ( 8) des problemes au
cours de la grossesse, notamment un accroissement des naissances de
gros bebes, des mises au monde d'enfants morts-nes, des fausses
couches,
des mortalites neo-natales et des defauts congenitaux.
Bon nombre et peut-etre la totalite des complications diabetic
resultent du fait qu'a elle seule, l'insuline ne parvient pas a
ramener le corps
a son equilibre hormonal naturel.
La presente invention concerne des composi-
tions pharmaceutiques permettant d'atteindre et de maintenir, chez un
sujet diabetic, un etat plus proche de lthomeostase hormonale
naturelle que celui pouvant 8 tre obtenu par lladministration
d'insuline seule. Des lors, la presente invention concerne une
composition pharmaceutique comprenant, en association
avec un support pharmaceutiquement acceptable, de ltin-
suline et de la proinsulin humaines, le rapport pon-
3 2511867
deral entre linsuline humaine et la proinsulin humaine se situant
entre environ 1:100 et environ:1.
Les deux constituants essentiels des com-
positions pharmaceutiques de la presente invention
sont l'insuline et la proinsulin humaines.
L'administration d'une combinaison dtinsu-
line et de proinsulin humaines en utilisant une composition suivant la
presente invention permet d'obtenir une utilisation plus naturelle du
glucose et un meilleur controle du glucose qu'avec l'insuline seule,
attenuant ainsi les complications
diabetic
nefastes qui ont ete decrites ci-dessus.
La proinsulin humaine peut etre obtenue de diverses manieres,
notamment par synthese organique, par isolation du pancreas humain
selon la methodologie classique et, plus recemment, selon la
methodologie
a l'acide desoxyribonucleiquacid recombinant.
Dans ses grandes lignes, la production de proinsulin en adoptant la
methodologie a liacide desoxyribonucleique recombinant consiste a
obtenir, par isolation et/ou par construction, une sequence
de codage d'acide desoxyribonucleiquacid pour la se-
quence des amino acids de la proinsulin humaine.
On introduit ensuite l'acide desoxyribonucleiquacid de
proinsulin humaine en phase de lecture dans un ve-
hicule approprie de clonage et d'expression Le ve-
hicule est utilise pour transformer un micro-organis-
me approprie, apres quoi le micro-organisme transforme est soumis a
des conditions de fermentation conduisant a: (a) la production de
copies supplementaires du
vecteur contenant le gene de proinsulin et (b) llex-
pression de la proinsulin ou un produit precurseur
de la proinsulin.
4 2511867
Si le produit d'expression est un precur-
seur de proinsulin, il comprendra generalement la sequence des amino
acids de la proinsulin humaine reunie a sa terminaison amino, a un
fragment d'une protein normalement exprimee dans la sequence de genes
dans laquelle le gene de proinsulin a ete
introduit La sequence d'amino acids de la pro-
insuline est reunie au fragment de protein par l'in-
termediaire d'un siege specifiquement clivable, no-
tamment la methionine Ce produit est habituellement
appele "produit genetique fusionne".
La sequence des amino acids de la pro-
insuline est clivee du produit genetique fusionne en utilisant du
cyanogen bromide, apres quoi les 1 S fractions sulfhydryl de la
cysteine de la sequence des amino acids de la proinsulin sont
stabilisees
par transformation en leurs S-sulfonates correspon-
dants. On purifie le proinsulin
sulfonateobtenu, puis on transforme le S-sulfonate de prsulfonate-
insuline purifie en proinsulin par formation des
trois liaisons disulfide correctement localisees.
La proinsulin obtenue est ensuite purifiee.
De meme, l'insuline humaine peut etre obte-
nue de diverses manieres, notamment par synthese organique, par
isolation du pancreas humain selon
des techniques classiques, par transformation dtin-
suline animale isolee, par transformation de pro-
insuline humaine et par la methodologie a l'acide
desoxyribonucleique recombinant.
Toutefois, lorsqu'elle est produite, la
proinsulin humaine peut etre clivee par voie enzy-
matique, par exemple, en utilisant de la trypsine et de la
carboxypeptidase B pour produire l'insuline
humaine.
2511867
En adoptant la methodologie a l'aciddeso-
xyribonucleique recombinant d'une maniere analogue a
celle decrite ci-dessus pour la production de pro-
insuline humaine, on peut preparer l'insuline humaine par l'expression
et l'isolation separees de la chaine A et de la chaine B de l'insuline
humaine en formant
ensuite leurs liaisons disulfide correctes.
L'insuline humaine peut egalement etre pre-
paree a partir de l'insuline de porcs L'insuline humaine se
differencie de l'insuline de porcs par un seul amino acid,
ctest-a-dire l'acidcarboxy-amino terminal de la chaine B L Ialanine,
c'est-a-dire l'amino acid B-30 de l'insuline de porcs, est clivee et
remplacee par la threonine A cet egard, on se
referera, par exemple, au brevet des Etats-Unis dt Ame-
rique n 3 276 961.
Les compositions de la presente invention
contiennent a la fois de l'insuline et de la pro-
insuline humaines L'insuline et la proinsulin humaines sont presentes
dans un rapport ponderal se situant entre environ 1:100 et environ
100:1 De preference, le rapport ponderal entre l'insuline et la
proinsulin humaines se situe entre environ 1:2 et environ 100:1, mieux
encore, entre environ
1:1 et environ 20:1 et, de maniere tout particulie-
rement preferee, entre environ 4:1 et environ 20:1.
On mentionnera ci-apres d'autres intervalles preferes
pour le rapport ponderal entre llinsuline et la pro-
insuline humaines: environ 1:30 a environ 100:1; environ 1:15 a
environ 100:1; environ 1:10 a environ:1; environ 1:30 a environ 20:1;
environ 1:15 A
environ 20:1 et environ 1:10 a environ 20:1.
Comme on l'a indique, les compositions de la presente invention sont
utiles pour favoriser l'obtention de lhomeostase hormonale naturelle
et
6 2511867
ainsi empecher ou attenuer ou encore freiner sensible-
ment les complications diabetic bien connues qui
ont ete mentionnees ci-dessus.
Il est admis que certains diabetic sont inaptes a recevoir
efficacement de llinsuline par injection sous-cutanee par suite de la
presence, a l'endroit de l'injection, de proteases qui detruisent
rapidement l'insuline avant qu'elle ait pu etre ab-
sorbee dans le courant sanguin et transportee vers les sieges
recepteurs Si ces diabetic doivent absolument recevoir de ltinsuline,
ils devront la recevoir par injection intraveineuse Les injections
intraveineuses repetees et indispensables sont inop-
portunes par suite de l'effet nefaste qu'elles exer-
cent sur les veines du receveur avec les infections
qui y sont associees On a decouvert que la pro-
insuline humaine nietait pas degradee par ces pro-
teases degradant l'insuline et que, partant, elle
pouvait etre administree par injection sous-cutanee.
Sa stabilite et, des lors, sa disponibilite favorisent
l'obtention d'une homeostase hormonale naturelle.
De plus, etant donne que l'insuline et la proinsulin ensemble forment
des complexes, on peut escompter que la proinsulin assurera une
protection pour l'insuline
qui est degradable dans d'autres conditions.
A la suite d'etudes recentes lPodlecki et al., "Diabetes'" 31,
supplement 2, 126 A ( 1982)l, on
a egalement note' que la proinsulin humaine se si-
tuait a l Vinterieur de tissus cibles, par exemple,
des cellules de graisse Bien que son action intra-
cellulaire particuliere a une echelle moleculaire soit encore
indeterminee, ces decouvertes etayent
davantage la description donnee dans la-presente spe-
cification selon laquelle la proinsulin humaine
joue un role actif et est indispensable pour ltobten-
7 2511867
tion de lthomeostose hormonale naturelle.
Outre le fait qu'elles favorisent llobten-
tion de lihomeostase hormonale naturele, les composi-
tions de l'invention dans lesquelles le rapport ponde-
ral entre l'insuline et la proinsulin humaines est egal ou inferieur a
environ 1:1, offrent l'avantage supplementaire d'exercer un effet
hypoglycemic de tres longue duree Dans les compositions preferees
offrant cet avantage supplementaire, le rapport pon-
deral entre ltinsuline et la proinsulin humainesse situe entre environ
1:100 et environ 1:1 Dtautres rapports ponderaux preferes entre
l'insuline et la proinsulin humaines se situent entre environ 1:30 et
environ 1:1, plus particulierement entre environ 1:30 et environ 1:10
ou entre environ 1:10 et environ
1:1 Grace a ces compositions, il est moins neces-
saire de recourir a des additifs classiques pour la formulation de
l'insuline, par exemple, la protamine qui est presente dans llinsuline
NPH (protamine neutre Hagedorn) ou le zinc en exces qui est present
dans l'insuline retard Ces deux additifs sont artificiels
et non physiologiques.
Dans "Diabetes" 31, supplement 2, 135 A
( 1982), Schluter et al decrivent des etudes demon-
trant que la fixation du recepteur d'insuline humaine
est favorisee par la presence de proinsulin humaine.
Ces resultats etayent egalement davantage la descrip-
tion de la presente specification selon laquelle la
disponibilite et la presence de la proinsulin humai-
ne favorisent ou retablissent llhomeostase hormonale naturelle. Bien
entendu, la quantite dans laquelle les compositions de la presente
invention doivent etre
utilisees pour maintenir l'homeostase hormonale na-
turelle ou pour atteindre un etat se rapprochant plus
8 2511867
etroitement de l'homeostase hormonale naturelle chez un sujet
diabetic&#x003E; dependra de la gravite de l'etat
diabetic De plus, cette quantite variera en fonc-
tion du mode d'administration Enfin, la quantite de composition
administree et la frequence de cette ad-
ministration seront laissees au choix du medecin par-
ticulier Toutefois, en regle generale, le dosage se
situera dans l'intervalle donnant environ 0,02 a envi-
ron 5 unites-d'activite d'insuline humaine par kg du
poids du corps et par jour, de preference, entre en-
viron 0,1 et environ 1 unite d'activite d'insuline
humaine par kg du poids du corps et par jour.
On administre la composition par voie pa-
renterale notamment, par voie sous-cutanee, par voie
intramusculaire et par voie intraveineuse, Les com-
positions de la presente invention comprennent les
ingredients actifs, a savoir l'insuline et la pro-
insuline humaines ensemble avec un support pharmaceu-
tiquement acceptable pour ces dernieres et eventuel-
lement avec d'autres ingredients therapeutiques La quantite totale des
ingredients actifs presents dans la composition se situe entre environ
99, 99 et environ 0,01 % en poids Le support doit etre acceptable en
ce sens qu'il doit etre compatible avec d 1 autres com-
posants de la composition et il ne doit pas etre ne-
faste pour le receveur de celle-ci.
Les compositions de la presente invention, qui sont appropriees pour
une administration par voie
* parenterale, comprennent avantageusement des suspen-
sions et/ou des solutions aqueuses steriles des in-
gredients pharmaceutiquement actifs, ces solutions
ou suspensions etant, de preference, rendues isotoni-
ques avec le sang du receveur en utilisant generale-
ment du sodium chloride, de la glycerin, du glu-
cose, du mannitol, du sorbitol et des agents analogues
9 2 2511867
connus En outre, les compositions peuvent contenir liun ou lautre
adjuvant tel que des agents tampons, des agents de conservation, des
agents dispersants, des agents favorisant un debut rapide de
l'activite, des agents favorisant une prolongation d'activite et
d'autres agents connus Comme agents specifiques de conservation, on
mentionnera, par exemple, le phenol,
le m-cresol, le methyl p-hydroxybenzoate et autres.
Comme agents tampons specifiques, on mentionnera, par exemple, le
sodium s-phosphate l'sodium acetate,
le sodium citrate et autres.
De plus, on peut utiliser un acidtel que
ltacide chlorhydrique, ou une base telle que l'hydro-
xyde de sodium pour regler le p H En regle generale,
le p H de la composition aqueuse se situera entre en-
viron 2 et environ 8, de preference, entre environ
6,8 et environ 8.
Parmi d'autres additifs appropries, on men-
tionnera, par exemple, l'ion zinc bivalent dont la quantite, s'il est
present, se situe generalement entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg
par 100 unites d'insuline humaine, de meme qu'un protaminesalt (par
exemple, sous forme de son sulfate) dont la quantite, s'il est
present, se situe generalement entre environ 0,1 mg et environ 3 mg
par 100 unites
diactivite dlinsuline humaine.
On donnera ci-apres des exemples de composi-
tions pharmaceutiques particulieres suivant la pre-
sente invention.
Exemple 1
Formulation d'insuline humaine reguliere neutre/pro-
insuline humaine lrapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine = 100:1 a 40 unites
d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline zinc
humaine ( 28 unites/mg) 400 unites Pro-insuline humaine 0,14 mg Phenol
(distille) 20 mg glycerin 160 mg water et soit de l'hydrochloric acid
a 10 %, soit de sodium a 10 %: quantite suffisante pour obtenir une
composition d'un volume de 10 cm 3 et d'un
p H final de 7-7,8.
Exempie 2
Formulation d'insuline humaine reguliere neutre/pro-
insuline humaine lrapport ponderai entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine = 20:1 A 100 unites
d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline zinc
humnaine ( 28 unites/mg) 1 000 unites Pro-insuline humaine 1,8 mg
Phenol (distille) 20 mg glycerin 160 mg water et soit de
l'hydrochloric acid a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10 %:
quantite suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm
3 et
d'un p H final de 7-7,8.
Exemple 3
Formulation d'insuline humaine protamine-zinc/pro-
insuline humaine lrapport ponderai entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine = 20:1 a 40 unites
dlinsuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline zinc
humaine ( 28 unites/mg) Pro-insuline humaine Phenol (distille) 400
unites 0,7 mg mg 11 i 2511867 zinc oxide 0,78 mg glycerin 160 mg
protamineSulfate 4-6 mg sodium Phosphate (cristaux) 38 mg water et
soit de l'hydrochloric acid a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10 %:
quantite suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm
3 et
d'un p H final de 71-7,4.
Exemple 4
Formulation dtinsuline humaine protamine-zinc/pro-
insuline humaine lrapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine = 1:1 A 100 unites
d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline zinc
humaine ( 28 unites/mg) 1 000 unites Pro-insuline humaine 36 mg Phenol
(distille) 25 mg zinc oxide 2,0 mg glycerin 160 mg protamineSulfate
10-15 mg sodium Phosphate (cristaux) 38 mg water et soit de ltacide
chlorhydrique a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10 %: quantite
suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3
et d'un p H final de 7,1-7,4.
Exemple 5
Formulation dlinsuline humaine isophane-protamine-
zinc/proinsulin humaine lrapport ponderal entre l'insuline humaine et
la proinsulin humaine = 4:1
a 40 unites d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline zinc
humaine ( 28 unites/mg) 400 unites Pro-insuline humaine 3,6 mg
m-cresol (distille) 16 mg Phenol (distille) 6,5 mg glycerin 160 mg
protamineSulfate 1,2-2,4 mg sodium Phosphate (cristaux) 38 mg water et
soit de l'hydrochloric acid a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10 %:
quantite suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm
3
et d'un p H final de 7,1-7,4.
Exemple 6
Formulation d'insuline humaine isophane-protamine-
zinc/proinsulin humaine lrapport ponderal entre l'insuline humaine et
la proinsulin humaine = 1:2
A 100 unites d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la compositions on melange: Insuline zinc
humaine ( 28 unites/mg) 1 000 unites Pro-insuline humaine 71 mg
m-cresol (distille) 16 mg Phenol (distille) 6,5 mg glycerin 160 mg
protamineSulfate 3,o-6,0 mg sodium Phosphate (cristaux) 38 mg water et
soit de l'tacide chlorhydrique a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10
%: quantite suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10
cm 3
et d'un p H final de 7,1-7,4.
Exemple 7
Formulation d'une suspension d'insuline zinc humaine/
proinsulin humaine lrapport ponderal entre 11 insu-
line humaine et la proinsulin humaine = 1:10 A 40
unites d'insuline par cm 3 l.
1 t 3 2511867 Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange:
Insuline zinc humaine ( 28 unites/mg) 400 unites Pro-insuline humaine
143 mg sodium Acetate (anhydre) 16 mg sodium chloride (granulaire) 70
mg methyl p-hydroxybenzoate 10 mg zinc oxide 0,63 mg water et soit de
ltacide chlorhydrique a 10 %e soit de l'sodium hydroxide a 10 %:
quantite suffisante pour obtenir une composition dt'mun volume de 10
cm 3
et dtun p H final de 7,2-7,5.
Exemple 8
* Formulation d'une suspension d'insuline zinc humaine/
proinsulin humaine lrapport ponderal entre llinsu-
line humaine et la proinsulin humaine = 20:1 A 100
unites d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline zinc
humaine ( 28 unites/mg) 1 000 unites Pro-insuline humaine 1,8 mg
sodium Acetate (anhydre) 16 mg sodium chloride (granulaire) 70 mg
p-methyl hydroxybenzoate 10 mg zinc oxide 1,6 mg water et soit de
l'hydrochloric acid a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10 %:
quantite suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm
3
et d'un p H final de 7,2-7,5.
Exemple 9
Formulation dtinsuline humaine reguliere neutre/pro-
insuline humaine lrapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine = 100:1 a 40 unites
d'insuline par cm 3 l.
Pour preparer 10 cm 3 de la composition, on melange Insuline sodium
humaine ( 28 unites/mg) 400 unites Pro-insuline humaine 0,14 mg Phenol
(distille) 20 mg glycerin 160 mg water et soit de l'hydrochloric acid
a 10 %, soit de l'sodium hydroxide a 10 %: quantite suffisante pour
obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 et
d'un p H final de 7-7,8.
Exemple 10
Formulation d'insuline humaine reguliere neutre/pro-
insuline humaine lrapport ponderai entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine = 20: 1 A 100 unites d'insuline par cm 3 l Pour
preparer 10 cm 3 de la composition, on melange: Insuline sodium
humaine ( 28 unites/mg) Pro-insuline humaine Phenol (distille)
glycerin water et soit de l'hydrochloric acid a l'sodium hydroxide a
10 %: quantite obtenir une composition dlun volume de
p H final de 7-7,8.
1.000 unites 1,8 mg mg mg %, soit de suffisante pour cm 3 et d'un
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composition pharmaceutique caracterisee en ce
qu'elle contient en association avec un support pharmaceuti-
quementacceptable, de l'insuline humaine et de la proinsulin humaine
dans un rapport ponderal de l'insuline humaine a la proinsulin humaine
d'environ 1: 100 a environ 100: 1.
2 Composition suivant la revendication 1, carac-
terisee en ce que le rapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine se situe entre environ 1: 10 et environ 100: 1 et
de preference entre environ
1: 2 et environ 100 1.
3 Composition suivant l'une quelconque des reven-
dications 1 et 2, caracterisee en ce que le rapport ponderal entre
l'insuline humaine et la proinsulin humaine se situe entre environ 1:
1 et environ 20: 1 et de preference entre
environ 4: 1 et environ 20: 1.
4 Composition suivant l'une quelconque des reven-
dications 1 et 2, caracterisee en ce qu'elle contient l'ion
zinc bivalent.
Composition suivant l'une quelconque des reven- dications 1 et 2,
caracterisee en ce qu'elle contient un
salt
de protamine.
6 Composition suivant la revendication 1, caracte-
risee en ce que le rapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine se situe entre environ 1: 30 et environ 100: 1 et
de preference entre environ 1: 15 et
environ 100: 1.
7 Composition suivant la revendication 1, caracte-
risee en ce que le rapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine se situe entre environ 1: 30 et environ 20 1 et de
preference entre environ 1: 15 et
environ 20; 1 ou entre environ 1: 10 et environ 20: 1.
8 Composition suivant la revendication 1, caracte-
risee en ce que le rapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine se situe entre environ 1 * 30 et
environ 1: 1.
9 Composition suivant la revendication 1, carac-
terisee en ce que le rapport ponderal entre l'insuline humaine et la
proinsulin humaine se situe entre environ
1: 30 et environ 1; 10.
10 Composition suivant la revendication 1, carac- terisee en ce que le
rapport ponderal entre l'insuline humaine et la proinsulin humaine se
situe entre environ 1: 10
et environ 1: 1.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [104][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [105][_]
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sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
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using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
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13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
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