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[5][_]
Molecule
(103/ 636)
[6][_]
Br
(143)
[7][_]
water
(57)
[8][_]
bromine
(39)
[9][_]
OH
(36)
[10][_]
COOH
(34)
[11][_]
benzene
(30)
[12][_]
formic acid
(25)
[13][_]
iodine
(19)
[14][_]
CHOH
(16)
[15][_]
NH-CO-
(16)
[16][_]
acetic acid
(12)
[17][_]
chloride
(11)
[18][_]
hydrochloric acid
(10)
[19][_]
butanol
(10)
[20][_]
methylglucamine
(10)
[21][_]
CO-
(8)
[22][_]
dimethylacetamide
(8)
[23][_]
monoethanolamine
(7)
[24][_]
Hexabrix
(7)
[25][_]
thionyl chloride
(6)
[26][_]
isopropyl ether
(6)
[27][_]
CONH
(5)
[28][_]
DES
(4)
[29][_]
hydrogen
(4)
[30][_]
ammonia
(4)
[31][_]
aniline
(4)
[32][_]
-N-COR
(3)
[33][_]
-CO-R
(3)
[34][_]
sulfuric acid
(3)
[35][_]
ethanol
(3)
[36][_]
tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid
(3)
[37][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic acid
(3)
[38][_]
isopropanol
(3)
[39][_]
tribromo-2,4,6-bis(hydroxyethyl-carbamoyl)-3,5-chloroacetanilide
(3)
[40][_]
-NH
(2)
[41][_]
carbon
(2)
[42][_]
-C-H
(2)
[43][_]
COOR
(2)
[44][_]
hydrazine hydrate
(2)
[45][_]
phthalhydrazide
(2)
[46][_]
methylethylketone
(2)
[47][_]
dioxan
(2)
[48][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyla
mino-3-benzoyl)glycylamino-5-benzoic acid
(2)
[49][_]
chloroacetyl chloride
(2)
[50][_]
chlorine
(2)
[51][_]
Adipiodone
(2)
[52][_]
Bismuth
(1)
[53][_]
-P-Y
(1)
[54][_]
nitrogen
(1)
[55][_]
C-Ar
(1)
[56][_]
-SO
(1)
[57][_]
O-Ar
(1)
[58][_]
(CO)e
(1)
[59][_]
-O
(1)
[60][_]
-S-
(1)
[61][_]
-CONH-R
(1)
[62][_]
=O
(1)
[63][_]
amino-5-benzoic acid
(1)
[64][_]
acetic anhydride
(1)
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methyl iodide
(1)
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bisulfite
(1)
[67][_]
HOCHH
(1)
[68][_]
N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5-benzoic acid
(1)
[69][_]
N-acetylamino-5-benzoic acid
(1)
[70][_]
tribromo-2,4,6-N-acetylamino-3-benzoic acid
(1)
[71][_]
tribromo-2,4,6-amino-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoic acid
(1)
[72][_]
tribromo-2,4,6-amino-3-N-acetylamino-5-benzoic acid
(1)
[73][_]
isophthalamic acid
(1)
[74][_]
tetrabutylammonium
(1)
[75][_]
HOCHCHH
(1)
[76][_]
NCH
(1)
[77][_]
phthalyl-glycine
(1)
[78][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5-benzoic acid
(1)
[79][_]
ninhydrin
(1)
[80][_]
N-acetylamino-5-benzoic acid chloride
(1)
[81][_]
acetone
(1)
[82][_]
propyl chloride
(1)
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triethylamine
(1)
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carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoic acid chloride
(1)
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acetyl chloride
(1)
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BrBr
(1)
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benzoic acid
(1)
[88][_]
tribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benz
oic acid chloride
(1)
[89][_]
benzoic acid chloride
(1)
[90][_]
Cl
(1)
[91][_]
CONHCHCHH
(1)
[92][_]
amino-3-isophthalic acid
(1)
[93][_]
tribromo-2,4,6-amino-5-isophthalic acid chloride
(1)
[94][_]
tribromo-2,4,6-amino-5-isophthalic acid
(1)
[95][_]
propylamine chloride
(1)
[96][_]
tribromo-2,4,6-bis(hydroxy-ethylcarbamoyl)-3,5-aniline
(1)
[97][_]
ammonium chloride
(1)
[98][_]
sodium
(1)
[99][_]
propylamine
(1)
[100][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-ani
line
(1)
[101][_]
tribromo-2,4,6-N-acetoxyethyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-ani
line
(1)
[102][_]
dichloroethane
(1)
[103][_]
sodium bicarbonate
(1)
[104][_]
calcium chloride
(1)
[105][_]
methanol
(1)
[106][_]
phthalic anhydride
(1)
[107][_]
ethyl acetate
(1)
[108][_]
glucamine
(1)
[109][_]
Physical
(199/ 281)
[110][_]
500 ml
(7)
[111][_]
98 percent
(6)
[112][_]
99 percent
(6)
[113][_]
100 percent
(5)
[114][_]
200 ml
(5)
[115][_]
97 percent
(5)
[116][_]
2 N
(5)
[117][_]
100 ml
(4)
[118][_]
2 d
(3)
[119][_]
5 N
(3)
[120][_]
0,52 mole
(3)
[121][_]
95 percent
(3)
[122][_]
101 percent
(3)
[123][_]
104 percent
(3)
[124][_]
150 g
(3)
[125][_]
135 g
(3)
[126][_]
1 litre
(3)
[127][_]
105 percent
(3)
[128][_]
60 ml
(2)
[129][_]
de 100 percent
(2)
[130][_]
10 ml
(2)
[131][_]
300 ml
(2)
[132][_]
10 N
(2)
[133][_]
100 g
(2)
[134][_]
130 ml
(2)
[135][_]
600 ml
(2)
[136][_]
Rf 0,05
(2)
[137][_]
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(2)
[138][_]
50 ml
(2)
[139][_]
0,296 mole
(2)
[140][_]
4,6 N
(2)
[141][_]
68,2 g
(2)
[142][_]
de 24 percent
(2)
[143][_]
de 63 percent
(2)
[144][_]
78 ml
(2)
[145][_]
290 g
(2)
[146][_]
54 g
(2)
[147][_]
96 percent
(2)
[148][_]
85 percent
(2)
[149][_]
de 60 percent
(2)
[150][_]
18 ml
(2)
[151][_]
29 g
(2)
[152][_]
5 percent
(2)
[153][_]
56,4 g
(2)
[154][_]
0,55 mole
(2)
[155][_]
6 N
(1)
[156][_]
-20 l
(1)
[157][_]
5 cal
(1)
[158][_]
3 d
(1)
[159][_]
4 d
(1)
[160][_]
194 g
(1)
[161][_]
1-mole
(1)
[162][_]
4 litres
(1)
[163][_]
820 ml
(1)
[164][_]
230 ml
(1)
[165][_]
9 moles
(1)
[166][_]
2 litres
(1)
[167][_]
410 g
(1)
[168][_]
de 95 percent
(1)
[169][_]
230 g
(1)
[170][_]
0,5 mole
(1)
[171][_]
240 g
(1)
[172][_]
42 g
(1)
[173][_]
45 ml
(1)
[174][_]
30 g
(1)
[175][_]
de 71 percent
(1)
[176][_]
189 g
(1)
[177][_]
0,4 mole
(1)
[178][_]
184 ml
(1)
[179][_]
0,92 mole
(1)
[180][_]
32,4 ml
(1)
[181][_]
75 ml
(1)
[182][_]
1 ml
(1)
[183][_]
157 g
(1)
[184][_]
de 81 percent
(1)
[185][_]
62,8 g
(1)
[186][_]
50 g
(1)
[187][_]
de 50 percent
(1)
[188][_]
96,5 percent
(1)
[189][_]
75,5 percent
(1)
[190][_]
65,5 percent
(1)
[191][_]
20 percent
(1)
[192][_]
95,2 percent
(1)
[193][_]
84,5 percent
(1)
[194][_]
64,5 percent
(1)
[195][_]
81 percent
(1)
[196][_]
0,348 mole
(1)
[197][_]
520 ml
(1)
[198][_]
25,5 ml
(1)
[199][_]
0,2 mole
(1)
[200][_]
900 ml
(1)
[201][_]
de 80 percent
(1)
[202][_]
135 ml
(1)
[203][_]
20 ml
(1)
[204][_]
58,9 g
(1)
[205][_]
de 43,5 percent
(1)
[206][_]
93 percent
(1)
[207][_]
56 percent
(1)
[208][_]
322 g
(1)
[209][_]
0,7 mole
(1)
[210][_]
392 g
(1)
[211][_]
1,75 mole
(1)
[212][_]
Rf 0,7
(1)
[213][_]
Rf 0,55
(1)
[214][_]
204 ml
(1)
[215][_]
15 percent de
(1)
[216][_]
175 g
(1)
[217][_]
de 48,5 percent
(1)
[218][_]
1 percent de
(1)
[219][_]
296 g
(1)
[220][_]
0,59 mole
(1)
[221][_]
de 50,5 percent
(1)
[222][_]
107 ml
(1)
[223][_]
0,74 mole
(1)
[224][_]
de 3 percent de
(1)
[225][_]
43 g
(1)
[226][_]
270 g
(1)
[227][_]
1,3 litre
(1)
[228][_]
1,04 mole
(1)
[229][_]
de 98,6 percent
(1)
[230][_]
300 grammes
(1)
[231][_]
62,5 percent
(1)
[232][_]
146 g
(1)
[233][_]
0,138 mole
(1)
[234][_]
270 ml
(1)
[235][_]
54 ml
(1)
[236][_]
21 g
(1)
[237][_]
de 34 percent
(1)
[238][_]
Rf 0,2
(1)
[239][_]
3N
(1)
[240][_]
45 percent
(1)
[241][_]
Rf 0,1
(1)
[242][_]
Rf 0,07
(1)
[243][_]
13,5 percent
(1)
[244][_]
103 percent
(1)
[245][_]
86,5 percent
(1)
[246][_]
729 g
(1)
[247][_]
1,73 mole
(1)
[248][_]
1800 ml
(1)
[249][_]
465 g
(1)
[250][_]
104 g
(1)
[251][_]
0,404 mole
(1)
[252][_]
180 ml
(1)
[253][_]
145 ml
(1)
[254][_]
2,4 moles
(1)
[255][_]
168 g
(1)
[256][_]
de 84 percent
(1)
[257][_]
Rf 0,4
(1)
[258][_]
515 g
(1)
[259][_]
1,02 mole
(1)
[260][_]
775 ml
(1)
[261][_]
377 ml
(1)
[262][_]
4,7 moles
(1)
[263][_]
1750 ml
(1)
[264][_]
215 g
(1)
[265][_]
36 percent
(1)
[266][_]
de 10 g
(1)
[267][_]
0,02 mole
(1)
[268][_]
de 23,2 g
(1)
[269][_]
0,04 mole
(1)
[270][_]
2 g
(1)
[271][_]
5,2 g
(1)
[272][_]
98,7 percent
(1)
[273][_]
22 percent
(1)
[274][_]
200 g
(1)
[275][_]
0,446 mole
(1)
[276][_]
400 ml
(1)
[277][_]
165 g
(1)
[278][_]
de 79,3 percent
(1)
[279][_]
65,3 g
(1)
[280][_]
0,140 mole
(1)
[281][_]
25,2 ml
(1)
[282][_]
0,1146 mole
(1)
[283][_]
de 400 ml
(1)
[284][_]
80 g
(1)
[285][_]
de 82,5 percent
(1)
[286][_]
0,115 mole
(1)
[287][_]
de 74,8 ml
(1)
[288][_]
0,78 ml
(1)
[289][_]
260 ml
(1)
[290][_]
46 g
(1)
[291][_]
de 75,4 percent
(1)
[292][_]
28 g
(1)
[293][_]
0,0573 mole
(1)
[294][_]
36 ml
(1)
[295][_]
36,5 g
(1)
[296][_]
0,086 mole
(1)
[297][_]
30 minutes
(1)
[298][_]
150 ml
(1)
[299][_]
5 g
(1)
[300][_]
30,5 g
(1)
[301][_]
0,033 mole
(1)
[302][_]
de 83 ml
(1)
[303][_]
13 ml
(1)
[304][_]
15 ml
(1)
[305][_]
40 ml
(1)
[306][_]
36 g
(1)
[307][_]
13 g
(1)
[308][_]
32 percent
(1)
[309][_]
Generic
(16/ 124)
[310][_]
acid
(75)
[311][_]
radical
(19)
[312][_]
amines
(11)
[313][_]
salts
(3)
[314][_]
sugar
(2)
[315][_]
alkoxy
(2)
[316][_]
ammonium salt
(2)
[317][_]
cation
(2)
[318][_]
ether
(1)
[319][_]
ester
(1)
[320][_]
carbons
(1)
[321][_]
alkanoyl
(1)
[322][_]
alcohol
(1)
[323][_]
tri-bromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl-amino-5-am
ylindans
(1)
[324][_]
tri-bromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl-amino-5-am
ylindans
(1)
[325][_]
sodium salts
(1)
[326][_]
Substituent
(59/ 118)
[327][_]
tribromo
(13)
[328][_]
methyl
(7)
[329][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl
(6)
[330][_]
amino
(5)
[331][_]
acetyl
(4)
[332][_]
tribromo-2,4,6-amino
(4)
[333][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl
(4)
[334][_]
iodo
(3)
[335][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(3)
[336][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino
(3)
[337][_]
N-methyl-N-acetylamino
(3)
[338][_]
tribromo-2,4,6-N-acetylamino
(3)
[339][_]
glycylamino
(3)
[340][_]
oxy
(2)
[341][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-amino
(2)
[342][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-acetylamino
(2)
[343][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl
(2)
[344][_]
tribromo-2,4,6-amino-3-N-acetylamino
(2)
[345][_]
tribromo-2,4,6-amino-3-N-methyl-N-acetylamino
(2)
[346][_]
adipoyldiimino
(2)
[347][_]
N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl
(2)
[348][_]
tribromo-2,4,6-N-acetoxy-ethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(2)
[349][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-aminoacetamido
(2)
[350][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-3-amino
(2)
[351][_]
carboxy
(1)
[352][_]
N-methylcarbamoyl-3-amino
(1)
[353][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-N-acetylamino
(1)
[354][_]
2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-acetylamino
(1)
[355][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamido
(1)
[356][_]
N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-acetylamino
(1)
[357][_]
amino-3-N-acetylamino
(1)
[358][_]
2,4,6-amino
(1)
[359][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-(tribromo-2,4,6-N-methylcarba
moyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl)glycylamino
(1)
[360][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl-carbamoyl-3-aminoacetamido
(1)
[361][_]
tribromo-2,4,6-N-phthalimido
(1)
[362][_]
acetoxyethylcarbamoyl-3-phthalimidoacetylamino
(1)
[363][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl
(1)
[364][_]
benzoyl
(1)
[365][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-aminoacetamido
(1)
[366][_]
O-acetyl
(1)
[367][_]
N-acetoxyethyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(1)
[368][_]
tribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl
(1)
[369][_]
2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-(tribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoy
l-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl)glycyl
(1)
[370][_]
(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl)glycyl-amino
(1)
[371][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-aminoacetylamino
(1)
[372][_]
carbamoyl-3-amino
(1)
[373][_]
tribromo-2,4,6-bis(N-hydroxyethylcarbamoyl)-3,5-phenyl
(1)
[374][_]
carbamoyl-methyl-17-aminoacetamido
(1)
[375][_]
thionyl
(1)
[376][_]
chloroacetyl
(1)
[377][_]
(tribromo-2,4,6-bis(N-hydroxyethylcarbamoyl)-3,5-phenyl)carbamoyl-meth
yl
(1)
[378][_]
aminoacetamido
(1)
[379][_]
tribromo-2,4,6-(N-methyl-acetamido)
(1)
[380][_]
N-methyl-N-acetyl-amino-3-amino
(1)
[381][_]
tribromo-2,4,6-(N-methyl-acetamido)-3-(N-acetoxyethylcarbamoyl)-5-N-pe
ntaacetoxy
(1)
[382][_]
pentaacetyl
(1)
[383][_]
tribromo-2,4,6-(N-methylacetamido)-3-(N-hydroxyethylcarbamoyl)
(1)
[384][_]
(N-methylacetamido)-3-(N-acetoxyethylcarbamoyl)-5-N-pentaacetoxy
(1)
[385][_]
2,4,6-N-methylcarbamoyl
(1)
[386][_]
Gene Or Protein
(11/ 18)
[387][_]
Etre
(6)
[388][_]
Tre
(3)
[389][_]
CHH
(1)
[390][_]
MCOB
(1)
[391][_]
Etha
(1)
[392][_]
CHCH
(1)
[393][_]
Brf
(1)
[394][_]
CO I
(1)
[395][_]
LCO
(1)
[396][_]
70 K
(1)
[397][_]
Proteins
(1)
[398][_]
Organism
(2/ 8)
[399][_]
iodes
(5)
[400][_]
rat
(3)
[401][_]
Disease
(2/ 2)
[402][_]
Agita
(1)
[403][_]
Tic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511871A1
Family ID 1996879
Probable Assignee Guerbet Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR AUGMENTER LA TOLERANCE DES PRODUITS OPACIFIANTS
ET PRODUITS OPACIFIANTS AINSI OBTENUS
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE POUR AUGMENTER LA TOLERANCE DE
PRODUITS OPACIFIANTS COMPRENANT DES COMPOSES BENZENIQUES SUBSTITUES
SUR LE NOYAU PAR PLUSIEURS ATOMES D'iodine, TOUT EN OBTENANT UNE
OPACITE DU MEME ORDRE DE GRANDEUR, CARACTERISE EN CE QUE L'ON REMPLACE
UNE PARTIE DES COMPOSES BENZENIQUES SUBSTITUES SUR LE NOYAU PAR
PLUSIEURS ATOMES D'iodine PAR DES COMPOSES BENZENIQUES SUBSTITUES SUR
LE NOYAU PAR PLUSIEURS ATOMES DE bromine.
Description
_________________________________________________________________
1. La presente invention concerne des produits opacifiants utilises
pour la radiographie.
On utilise depuis longtemps comme produits opa- cifiants des composes
iodobenzeniques presentant sur le noyau benzenique plusieurs atomes
d'iodine, en general 3 atomes d'iodine par noyau benzenique, et divers
autres substituants Ces autres substituants sont des groupes
pharmacologiquement acceptables qui permettent l'admi- nistration des
composes chez l'homme et les animaux Ces substituants sont
generalement choisis pour conferer aux composes une hydrosolubilite
suffisante en vue de l'ad- ministration de ces composes en solution
aqueuse.
De multiples solutions ont ete proposees jusqu'a present pour
augmenter la tolerance des composes iodoben- zeniques utilises comme
produits opacifiants.
Un premier type de solution a consiste a syn- thetiser des structures
presentant deux ou trois noyaux benzeniques triiodes (voir par exemple
les brevets US-A-
3 290 366 et GB 1 346 795).
Un second type de solution a consiste a choisir les substituants
autres que les atomes d'iodine de facon a obtenir une meilleure
tolerance En particulier, on s'est oriente vers des structures non
ioniques, c'est- a-dire ne presentant pas de substituants ionisants
tels que des groupes carboxy (voir par exemple les brevets
DE-A-2 031 724 et FR-A-2 253 509).
Un troisieme type de solution a consiste a syn- thetiser des composes
di ou tribenzeniques polyiodes dissymetriques presentant un seul
groupe ionisant (voir par exemple le brevet US-A-4 014 986).
La Demanderesse a cherche a resoudre le pro- bleme de l'augmentation
de la tolerance des composes iodobenzeniques d'une maniere
fondamentalement differente de ce qui a ete fait jusqu'a present.
2. Elle a decouvert que, contrairement a ce que l'on pouvait attendre,
si l'on remplace dans les produits opacifiants que l'on utilise en
radiographie, en partie les composes iodobenzeniques par des composes
bromoben- zeniques, non seulement on augmente la tolerance des pro-
duits opacifiants, mais on obtient une opacite du meme ordre de
grandeur.
Ce dernier fait est particulierement surprenant, car, normalement, on
devait s'attendre a ce que le rempla- cement partiel des composes
iodobenzeniques par des com- poses bromobenzeniques entraine une
diminution notable de l'opacite En effet, il est connu que l'opacite
d'un atome aux rayons X est sensiblement proportionnelle a la
puissance 3 de son numero atomique (J Duheix, V Bismuth,
M Laval-Jeantet Traite-de radiodiagnostic, vol 1 -
L'image radiologique, Mass: i}x et Cie, 1969) Le numero atomique du
bromine est 35, alors que celui de l'iodine est 53 L'opacite conferee
par le bromine devrait donc etre trois a quatre fois plus faible On
pouvait donc s'attendre a ce que la presence d'atomes de bromine a la
place d'une partie des atomes d'iodine conduise a une reduction impor-
tante de l'opacite Au contraire, on peut obtenir par le remplacement
partiel des composes iodobenzeniques par des composes bromobenzeniques
des opacites qui sont du meme ordre de grandeur que celles obtenues
avec des produits opacifiants ne comprenant que des composes
iodobenzeniques.
Il s'ajoute a ceci un avantage economique important car le bromine est
actuellement bien moins onereux que l'iodine.
En consequence, la presente invention a pour ob- jet un procede pour
augmenter la tolerance de produits opa- cifiants comprenant des
composes benzeniques substitues sur le noyau par plusieurs atomes
d'iode,tout en obtenant une opacite du meme ordre de grandeur,
caracterise en ce que l'on remplace une partie des comcposes
benzeniques substitues sur le noyau par plusieurs atomes d'iodine par
des composes 3. benzeniques substitues sur le noyau par plusieurs
atomes de bromine.
On peut remplacer avantageusement de 1/3 a 2/3 des composes
iodobenzeniques par des composes bromoben- zeniques. La presente
invention a etalement pour objet des produits opacifiants pour la
radiographie, presentant une tolerance plus grande que celle des
produits opacifiants comprenant uniquement des composes
iodobenzeniques et une opacite du meme ordre de grandeur que ces
produits opaci- fiants, caracterises en ce qu'ils comprennent des
melanges de composes benzeniques substitues sur le noyau par plu-
sieurs atomes d'iodine et des composes benzeniques substi- tues sur le
noyau par plusieurs atomes de bromine.
Dans ces produits opacifiants, les composes bro- mobenzeniques
representent avantageusement de 1/2 a 2/1 (en moles) des composes
iodobenzeniques De preference, le nombre de moles ces composes
bromobenzeniques est egal au nombre de moles des composes
iodobenzeniques Dans les melanges, les composes bromobenzeniques
peuvent etre des analogues des composes iodobenzeniques ou des
composes de structure differente.
Le procede selon la presente invention est tout a fait general et
s'applique a tous les composes iodo- benzeniques.
Les produits opacifiants selon la presente in- vention peuvent
notamment contenir des melanges de deux ou plusieurs des composes
suivants, l'un au moins etant bromine et un autre au moins etant
iodine.
I Les composes de formule
Q 9 Q 3
X 4. dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et
Q 1 ' Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologique- ment acceptables.
II Les composes de formule X X (II) X
Y 1 -P-Y 2
X Q 4 dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et
Q 1 ' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Y 1 ' Y 2 et P sont des groupes
pharmacologiquementacceptables. III Les composes de formule
Q 1 Q 3 Q 4 x x x x x l I Q 5 dans laqu Br, et sont des elle les
substituants X sont choisis parmi I et QI' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Q 51 Y 1,
Y 2, Y 3, Y 4, Pl et P 2 groupes pharmacologiquement acceptables.
IV Les composes de formule 5. IV Les composes de formule XX I x y 2 X
Q 4 (IV) Q 2 A¦ y 1 P X t (IV)
Y 3 Q 6
X dans laquelle les substituants sont choisis parmi I et Br, et Q 1 I
Q 21 Q 3 Q 4 ' Q 5 ' Q 6 ' Y 1 ' Y 2, Y 3 et P etant des groupes
pharmaceutiquement acceptables.
On donnera ci-apres des exemples de groupes de type Q, Y, Z et P. 1)
Groupes de type Q. a) l'hydrogen b) des groupes amines hydrophiles
tels que e des groupes A de formule
-P N
-RX) R 4 dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n= O a 6 et les radicaux R 1, R
2, R 3 et R 4 sont des groupes de formule -(CHZ) T avec a = O a 5 a Z
= H ou OH T = H ou OH (CH 2)b-O(CH 2)d-Ol avec b = 1 a 5 Ld = d d 5 p
= 1 a 5 reste de sugar 6. Comme exemples typiques de tels groupes, on
peut citer les groupes de formule:
I H 2 OH / CH 2-CH 2 OH
-NH-CH; -N 2 CHH t / =V-C 3;
2 OH """CH 2-CH 2 OH CH 3
N C-(CHOH) H; NH
I Il N Ho H O des groupes de formule
-N -C-A
I Il (CH 2) n H O dans laquelle N = O a 3 et A est un groupe nitrogen
tel que defini ci-dessus.
G des groupes de formule
-N N = O
(CH 2) n H avec N = O A 3 G des groupes de formule
N SO 3 H
(CHZ) a T dans laquelle Z = H ou OH T = H ou OH al= O a 3 c) des
groupes etherou estertels que o des groupes alkoxy en C 1 a C 6
eventuel- lement substitues, notamment par des groupes carbons ou des
groupes amines tels que le groupe A defini precedemment; 6 des groupes
de formule O -) (CH 2)n (CHZ 1)a T 1 dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n = O
a 6 a = O a 6 Z 1 = H, OH ou NH 2 T 1 = H, OH ou NH 2 e des groupes de
formule -0-C-Ar dans laquelle Ar represente un radical aromatique e
des groupes de formule O C A ou O C C A I dans lesquelles A est tel
que defini precedemment. d) des groupes sulfonyles tels que G le
groupe -SO 3 H P les groupes de formule -502-A dans laquelle A est tel
que defini prece- demment. e) des groupes lies par un carbon tels que
e des groupes de formule -(CHZ)a T dans laquelle a = O a 6 Z = H ou OH
T = H ou OH G des groupes de formule -(CH 2)n-O-Ar dans laquelle Ar
represente un radical aromatique e des groupes de formules OH -(CH 2)n
-C-H ou -(CH 2) -CH OH il
2 - OH
-(CH 2)n OH
-(CH 2) -C-A
2 n-il o dans lesquelles n= O a 6
A est tel que defini pre- cedemment 8. e des groupes de dans laquelle
G des groupes de dans laquelle formule -g-O-(CHZ)a T a= O a 6 Z = H ou
OH T = H ou OH formule - C = NH I O(CHZ) a T a= 0 a 3 Z = H ou OH T =
H ou OH le groupe -C N 2) Groupes de type Y (bivalents) a) des groupes
lies par un carbon tels que G des groupes de formule (CHZ)-a T a _-C
(CHZ)-b Tn L b n dans laquelle a, b = O a 6 N = 1 A 4 Z = H ou OH T =
H ou OH E le groupe
G des groupes de formule H -
O (CHZ) T a dans laquelle a = O a 6 Z = H ou OH T = H ou OH O le
groupe CH - SH b) des groupes d'autre type tels que le groupe S - o e
des groupes de formule S - O(CH 2)n H avec N 1 = 1 6 le groupe oxy o -
G 9 le groupe oxy O -
-20 l 9. G des groupes de formule
N '.
(CHZ)a T dans laquelle a = O a 3 Z, T = H ou OH e des groupes de
formule (CHZ) b T
-N N
(CHZ) T a dans laquelle a, b = O a 3 Z, T = H ou OH 3) Groupes de type
P. Les groupes P divalents peuvent repondre aux formules generales fi
l (CO)e (CHU) f (CHV) (Co)h CHZ) T d L(CHB) ou N SO N -
(CHZ) a T (CHB)i D dans lesquelles d, e, h, j = 0, 1 ou 2 a, f, g, i =
O a 6 Z, U, B, V= H, OH, Br, (CH 2)n COOH avec N = OA 3 T, D =H ou OH
D'autres restes peuvent etre intercales dans le pont, tels que les
groupes de formules -O, -S-
C 2 CH 2-
H CH 3 -O-H 10. Les groupes P trivalents peuvent etre des groupes de
formule
(CH 2) k CO-
-CO (CH 2) k-N
(CH 2) k CO- avec k = O a 4.
Parmi les composes bromes ou iodes-de fornule I, des classes
particulierement avantageuses sont celles formees par 1 les composes
de formule Qla x Qe (Ia) Q 2 a 3 a X dans laquelle X est Br ou I Qa
est un groupe -COOH (generalement salifie par une base
pharmacologiquement acceptable),
Q 2 a represente un atome d'hydrogen, un radi-
1 R 5 cal de formule -CO-N R 5 et R 6 etant un atome d'hy- n drogene,
un radical alcoyle inferieur, hydroxyalcoyle in- ferieur ou
alcanoyloxyalcoyle inferieur, un groupe amino ou un radical de formule
-N-COR R 7 etant un radical i 7, 7 R 8 alcoyle inferieur,
hydroxyalcoyle inferieur ou
alkoxy
(inf) alcoyle (inf) et R 8 un atome d'hydrogen, un radi- cal alcoyle
inferieur ou hydroxyalcoyle inferieur, Q 3 a represente un groupe
amino ou un radical de formule 1-N-CO-R 9 dans laquelle R 9 et R 10
ont les significations donnees respectivement pour R 7 et R 8 11. 2
les composes de formule X Q 2 b Q 3 b (1 b) x dans laquelle X est Br
ou I Olb represente un radical de formule
-N CHOH (CHOH)5 H
R 11 Rl 11 Rl etant un atome d'hydrogen ou un radical alcoyle
inferieur Q 2 b represente un radical de formule -12 -CO-N R dans
laquelle R 12 et R 13 ont R 13 les significations donnees
respectivement pour R 5 et R 6 reprsente un radical de formule Qwh
represente un radical de formule -S "
I R 14
-CO-N 14 dans laquelle R 14 et R 15 ont les significations donnees
respectivement pour R 5 et R 6 ou un radical de formule -N -CO-R 16 R
17 dans laquelle R 16 et R 17 ont les significa- tions donnees
respectivement pour R 7 et R 8.
3 les composes de formule 12. -X 02 c dans laquelle X Qlc Q 2 c est Br
ou I represente un dans laquelle represente un x (Ic) radical R 18 est
radical de formule -CONH-R 18 un reste de sugar -N-COR 19, dans R 20
laquelle R 19 et R 20 ont les significations donnees respectivement
pour R 7 et R 8, et represente un radical de formule /R 21 -CO-N, dans
laquelle R 21 et R 22 ont
N R 22 les significations donnees respectivement pour R 5 et R 6, ou
un radical de formule -N -CO-R 23, dans laquelle R 23 et R 24 ont R 24
les significations donnees respectivement pour R 7 et R 8.
Parmi les composes de formule II des classes particulierement
avantageuses sont celles formees par 1 les composes de formule -X X (I
Ia) Q 2 d
NH CHOH
Y Ir IN -CO(1
X (CHZ) H n 2 dans laquelle X est Br ou I Qld est un groupe -COOH
(generalement salifie Q 3 c CH 2) n 13. par une base
pharmacologiquement acceptable and #x003E;.
Q 2 d et-Q 3 d sont des radicaux ayant les memes significations que Q
2 a' Q 2 d pouvant egale- ment representer un radical -C 20 H Q 4 d
represente un groupe -NH 2 ou un radical de formule -N CO-R 25 dans
laquelle R 25 a la
CHOH-25 R 25
R 26 signification donnee pour R 7 ou est un ra- dical polyhydroxy
alcoyle inferieur et R 26 a la signification donnee pour R 8 ou est un
radical alkanoyl inferieur, Z est H ou OH n 1 = 1 A 5 n 2 =O A 6.
2 Les composes de formule X?le X 3 e Q Q (I Ib) Q 2 NH-CO-(CH 2)n CONH
Q 4 e
X X dans laquelle X est Br ou I Qie et Q 3 e sont des groupes COOH
(generalement salifies par des bases pharmacologiquement acceptables)
Q 2 e et Q 4 e ont les significations donnees pour Q 2 a' Parmi les
composes de formule IV, une classe particulierement avantageuse est
celle constituee par les composes de formule 14 Q 3 f Q 3 f o Q CH 2
CONH 1 4 f
X X X
Q 2 SI N CHOH-CH 2-N
(CHZ)n H CH 2 CONH Q 6 f dans laquelle X est Br ou I Q 1 f est un
groupe COOH (generalement salifie par une base pharmacologiquement
acceptable Q 2 f t Q 3 f ' Q 4 f' Q 5 f et Q 6 f ont les
significations donnees pour Q 2 a,Z est H ou OH et N = O A 6.
Les composes bromobenzeniques nouveaux peuvent etre prepares selon les
procedes utilises pour preparer les analogues polyiodes A cet effet,
on peut mettre en oeuvre notamment des reactions classiques de
bromation, d'alcoylation, d'acylation, (par condensation d'un chlo-
rure d'acidsur une amine ou un alcohol) et de salification, largement
decrites pour les analogues polyiodes.
Les exemples suivants illustrent la preparation des composes
bromobenzeniques.
EXEMPLE I
I Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5
benzoique.
COOH Br and #x003E;, Br
CH NH C/ N-COCR 3
Br CH 3
1) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-amino-5
benzoique.
15. COOR Br CH 3 NC Br Er
On met en suspension 194 g (1-mole) d'acidN-methylcarbamoyl-3-amino-5
benzoique dans 4 litres d'water et 820 ml d'hydrochloric acid
concentre On ajoute goutte a goutte 230 ml (9 moles) de bromine On
poursuit l'agitation pendant 24 heures a temperature ambiante On
essore, on lave le precipite dans 2 litres d'water a 90 C puis on
seche pendant 24 heures a 110 C.
On obtient 410 g d'acidbrut, soit un rendement de 95 percent.
Controle de purete: 1) CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid
(60/25/20)
Rf produit de depart: 0,1 Rf produit bromine: 0,7
2) Purete d'apres le dosage de bromine: 98 percent.
2) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-N-acetylamino-5 benzoique.
COOH Br Br
CH NH Y NPCOCH
Br a) Condensation.
On met en suspension 230 g (0,5 mole) d'tribromo-2,4,6
Nmethylcarbamoyl-3 amino-5-benzoic acid dans ml d'acetic anhydride et
100 ml d'acetic acid.
On ajoute goutte a goutte 60 ml d'sulfuric acid concen- tre (la
temperature ne doit pas depasser 55-60 C) On agite pendant 1 heure a
55 C a la fin de l'addition d'a- cide sulfurique La solution obtenue
est versee dans un litre d'water + glace Il y a precipitation On agite
a temperature ambiante pendant 24 heures On essore, on lave 16. a
l'water On seche a l'etuve pendant 16 heures a 80 "C.
On obtient 240 g d'acidbrut, soit un rendement de 100 percent. b)
Purification.
La purification se fait par cristallisation du ammonium salt.
On met en suspension 42 g d'acidbrut dans 45 ml d'water On ajoute de
l'ammoniaquammonia 1 ON jusqu'a dissolu- tion (soit p H = 7-8) On
agite pendant 24 heures a tempe- rature ambiante Il y a
cristallisation On essore, on clairce par 10 ml d'water Le precipite
est dissous dans 500 ml d'water a 90 C On effectue deux traitements au
noir 3 SA pendant 2 heures a 80 C On precipite le produit par
l'hydrochloric acid 1/10 On essore, on lave a l'water, on seche a 80 C
pendant une nuit.
On obtient 30 g de produit, soit un rendement de 71 percent.
Controle de purete:
1) CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid
(60/25/20)
Rf du produit de depart: 0,7 Rf du produit acetyl: 0,35 dans l'eluant
butanol/acetic acid/
water
(60/11/25)
Rf du produit de depart: 0,75 Rf du produit acetyl:0,3 2) Purete
d'apres le dosage de bromine: 100 percent
3) Purete d'apres le dosage a la soude: 99 percent.
3) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5
benzoique. a) Methylation.
COOH Br Br CH 3 MCOB N-CHOH Cu 3 Br CH 3 17.
On dissout 189 g (0,4 mole) d'acidtribromo-
2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-acetylamino-5 benzoique dans 184 ml de
soude 5 N (0,92 mole) On ajoute 32,4 ml (0,52 mole) d'methyl iodide et
on agite pendant 24 heures a temperature ambiante La fin de reaction
est controlee par CCM dans l'eluant: butanol/acetic acid/water 50/11/
On verse la solution dans 300 ml d'water et 75 ml d'a- cide
chlorhydrique concentre Il y a precipitation On laisse cristalliser
pendant 5 heures, puis on essore Le precipite est repris dans 500 ml
d'water On ajoute de la soude 10 N jusqu'a dissolution, puis on ramene
le p H a 4 par addition d'acetic acid Pour decolorer la solution on
ajoute 1 ml d'une solution de bisulfite de soudbisulfite On precipite
en milieu acide, on essore, on lave a l'water et on seche pendant 24
heures a 80 C.
On obtient 157 g de produit, soit un rendement de 81 percent pour la
methylation. b) Purification.
La purification se fait par recristallisation dans le melange
ethanol-eau.
On met en suspension 100 g d'acidbrut dans 500 ml d'water On chauffe a
80 C, on ajoute lentement 130 ml d'ethanol a 95 percent, soit jusqu'a
dissolution complete On fil- tre et on laisse recristalliser sous
agitation pendant
24 heures On essore, on clairce par le melange eau-etha- nol et on
seche a l'etuve pendant 24 heures a 80 C.
On obtient 62,8 g de produit que l'on dissout dans 200 ml d'water et
de soude On ajuste a p H = 4-5:par l'acetic acid et on fait deux
passages au noir On filtre, puis on acidifie par l'hydrochloric acid
concen- tre Apres essorage, lavage a l'water, sechage a 80 C pen- dant
24 heures, on obtient 50 g de produit pur, soit un
*rendement de 50 percent.
Controle de purete: 1) CCM dans l'eluant butanol/acetic acid/ water:
50/11/25 Rf du produit de depart: 0,3
Rf du produit methyl: 0,25 et 0,35.
18. 2) Purete d'apres le dosage au methylate: 97 percent
3) Purete d'apres le dosage de bromine: 97 percent.
EXEMPLE II
Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamido-
5 benzoique COOH Br Br
H O CHCH 2 C 2 NHCO N-COCH 3
Br H 3
1) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5 benzolque COOH
Br HOCHH 2 N Ho Br
L'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-
3 amino-5 benzolque est prepare comme dans l'exemple I-1 a partir de
l'N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5-benzoic acid.
Rendement: 96,5 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/acide frmique
acid 25/20
Rf du produit de depart: 0,05 Rf du produit bromine: 0,55
Purete d'apres le dosage de bromine: 100 percent.
2) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-acetylamino-5
benzolque COOH B -Br
HOCH 2 CH 2 NHCO NHCOCH 3
Br 19.
L'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-acetylamino-5
benzoique est prepare comme dans l'exemple I-2 a partir de
l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5 benzolque.
Rendement acetylation: 75,5 percent.
Rendement purification: 65,5 percent.
Contro 181 e de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf produit de depart: 0,55 Rf produit acetyl: 0,25.
Purete d'apres le dosage de bromine: 101 percent
Purete d'apres le dosage au methylate: 100 percent.
3) Preparation de l'tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3 Nmethyl
N-acetylamino-5-benzoic acid COOH Br B
HOCH 2 CH 2 NHCO N-COCH 3
Br CH 3
L'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-
3 N-methyl-N-acetylamino-5 benzoique est prepare comme dans l'exemple
I-3 a partir de l'acidtribromo-2,4,6
N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-acetylamino-5 benzolque.
Rendement global (de methylation et de purifi- cation): 20 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/formic acid:
60/25/20.
A Rf du produit de depart: 0,25 A Rf du produit methyl: 0,25 CCM dans
l'eluant butanol/CH 3 COOH/
water 11/25
Rf du produit de depart: 0,20 Rf du produit methyl: 0,18-0,32 20.
Purete d'apres le dosage au methylate: 98 percent
Purete d'apres le dosage de bromine:104 percent.
EXEMPLE III
I Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl N-ade- tylamino-3
benzoiqcue COOH Br, Br
N-COCH 3
Br CH 3
1) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-amino-3 ben- zoique COOH Br _
Br Br
L'tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid est pre- pare comme dans l'exemp
Ie I-1 a partir de l'acidamino-
3 benzolque.
Rendement: 95,2 percent.
Contr 81 e de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20:
Rf du produit de depart: 0,2 Rf du produit bromine: 0,85
Purete d'apres le dosage de bromine: 99 percent.
2) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-acetylamino-
3 benzoique C Oo O r Br Br
NHCOCH 3
Br 21. 2 I L'tribromo-2,4,6-N-acetylamino-3-benzoic acid est prepare
comme dans l'exemple I-2 a partir de
l'acidtribromo-2,4,6-N-acetylamino-3 benzolque.
Rendement: 84,5 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/formic acid Rf du
produit de depart: 0,85
Rf du produit acetyl: 0,6.
Purete d'apres le dosage au methylate de so- dium: 97 percent.
3) Preparation de l'tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic
acid COOH Br j Br
N-C O CH i 3 Br CH 3 L'tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic
acid est prepare comme dans l'exemple I-3 a partir de
l'acidtribromo-2,4,6-N-acetylamino-3 benzo Ique.
Rendement global de methylation et de purifi- cation: 64,5 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/formic acid:
25/20.
Rf du produit de depart: 0,6 Rf du produit methyl: 0,75 CCM dans
l'eluant butanol/CH 3 COOH/water 50/11/ 25 Rf du produit de depart:
0,45 Rf du produit methyl: 0,55 Purete d'apres le dosage au
methylate:98 percent Purete d'apres le dosage de bromine:99 percent
22.
EXEMPLE IV
Preparation de
l'tribromo-2,4,6-amino-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoic acid COOH
Brf 9, Br
N-COCH 3
Br CH 3 1) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-amino-3-N-acetylamino-5
benzolque COOH Br sr
2 N HCOCH 3
Br L'acidtribromo-2,4,6-amino-3-N-acetylamino-5 benzolque est prepare
comme dans l'exemple I-1 a partir de l'acidamino-3-N-acetylamino-5
benzolque.
Rendement: 95 percent.
Contr 181 e de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf du produit de depart: 0,07 Rf du produit bromine: 0,65
Purete d'apres le dosage de bromine: 97 percent.
2) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-amino-3-N-methyl-N-acetylamino-5 benzolque -Br CH
3 23.
L'acidtribromo-2,4,6-amino-3-N-methyl-N-acetyl-amino-5 benzoique est
prepare comme dans l'exemple I-3 a partir de
l'tribromo-2,4,6-amino-3-N-acetylamino-5-benzoic acid. Rendement: 81
percent. Controle de purete: CCM dans l'eluant butanol/acetic
acid/water/
11/25
Rf du produit de depart: 0,4 Rf du produit methyl: 0,32 et 0,47 Purete
d'apres le dosage de bromine: 98 percent
Purete d'apres le dosage au methylate:101 percent.
EXEMPLE V
Preparation de l'adipoyldiimino-5,5 'bis(tribromo-2,4,6-amino-5
Nmethyl isophthalamic acid a) Condensation
COOH COOH
Br, r B Br Br
CH 3 NNHCO -"N-CHOH(CH 2)4 CONH CONHCEI 3
Br Br
On dissout 150 g (0,348 mole)
d'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-amino-5 benzoique dans 520 ml
de dimethylacetamide On ajoute goutte a goutte 25,5 ml
(0,2 mole) de chlorure d'adipoyleechloride maintenant la tempe- rature
entre 20 et 25 C On agite pendant 12 heures a temperature ambiante.
La fin de reaction est controlee par CC 4.
On verse la solution dans 900 ml d'water; il y a precipitation On
maintient l'agitation pendant 16 heu- res Apres essorage, lavage a
l'water et sechage a 60 C pendant 24 heures, on obtient 135 g de
produit, soit un rendement de 80 percent. b) Purification La
purification se fait par cristallisation du ammonium salt.
24. On met en suspension 135 g de produit dans 135 ml d'water, on
ajoute de l'ammoniaquammonia 10 N jusqu'a dissolu- tion (soit p H=
7-8) On maintient sous agitation pendant
24 heures Il y a cristallisation Apres essorage, clair- cage par 20 ml
d'water, on dissout le precipite dans 500 ml d'water et l'on fait un
passage au noir 3 SA On filtre, puis on acidifie par l'hydrochloric
acid concentre On es- sore, on lave a l'water, on seche a l'etuve
pendant 16 heu- res a 80 C -
On obtient 58,9 g de produit purifie, soit un rendement de 43,5
percent pour la purification.
Controle de purete: -
CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/10
Rf du produit de depart: 0,7 Rf du produit condense: 0,45 Purete
d'apres le dosage de bromine:104 percent Purete d'apres le dosage au
methylate: 93 percent
Purete d'apres le dosage au tetrabutylammonium: 104 percent.
EXEMPLE VI
Preparation del'acide adipeyldiidmino-5,5 'bis (
tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid
COOH COOH
Br 4 Br Br B Br
NHCO(CH 2)4 CHOH
-Br Br
L'acidadipoyldiimino-5,5 'bis(tribromo,2,4,6-amino-
3 benzolque)est prepare comme dans l'exemple V en partant de
l'tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid.
Rendement de condensation: 100 percent Rendement de purification: 56
percent Controle de purete: 25. CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/10
Rf du produit de depart: 0,85 Rf du produit condense: 0,5 Purete
d'apres le dosage de bromine: 99 percent
Purete d'apres le dosage de methylate: 101 percent.
EXEMPLE VII
Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-(tribromo-2,4,6-N-methy
lcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl)glycylamino-5 benzoique
COOR CH -N-COCH
Br Br Br Br
HOCHCHH 2 NHCO NHCOCH 2 NHCO CONHCH 3
Br Br
1 -Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl-carbamoyl-3-aminoacetamido-5
benzoique a) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-phthalimido
1 acetoxyethylcarbamoyl-3-phthalimidoacetylamino-5 benzoique.
COOH Br/j Br C) clo NCH 2 COOCH 2 CH 2 NHCQ'NHCOCH 2 N 2 Br On dissout
322 g (0,7 mole)
d'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5benzoique dans
600 ml de diemthylacetamide On ajoute par fractions 392 g (1,75 mole)
de acidphthalyl-glycine Apres 48 heureschlorided'agitation a
temperature ambiante, on verse la solution dans deux litres d'water a
70 C Il y a preci- pitation; on poursuit l'agitation pendant une
demi-heure et on essore.
Le produit est utilise sans sechage et sans puri- fication dans
l'etape suivante.
26. Controle: CCM dans eluant benzene/MEC/formic acid 60/25/
: Rf 0,7 (produit de depart: Rf 0,55). b) Preparation de
l'tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5-benzoic
acid. COOH Br, Br
HOCH 2 CH 2 NHCOL NHCOCH 2 NH 2
Br
On met en suspension le produit obtenu precedem- ment dans 2,4 1
d'water et 204 ml d'hydrazine hydrate.
On chauffe a 90 C pendant 1 heure, on maintient l'agita- tion pendant
48 heures a temperature ambiante Il y a cristallisation Ensuite, on
essore et on clairce a l'water.
On obtient un produit qui contient 10 a 15 percent de phthalhydrazide
Le produit est repris dans 1 litre d'water et 100 ml d'sulfuric acid
concentre; le melante est porte a 90 C On separe l'insoluble par
filtration, puis on ajuste le p H a 3-4 par l'ammoniaquammonia On
laisse la cristallisation se poursuivre pendant une nuit a temperature
ambiante.
Apres essorage, lavage a l'water, sechage a l'etuve, on recupere 175 g
de produit, soit un rendement de 48,5 percent.
Controle de purete: 1) CCM dans eluant benzene/MEC/formic acid /25/20:
Rf 0,05 (tache jaune orange par revelation a la ninhydrin).
Il reste environ 1 percent de phthalhydrazide a Rf
0,75.
2) Purete d'apres le dosage d'iodine: 98 percent.
2-Preparation du tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3 Nmethyl
N-acetylamino-5-benzoic acid chloride CHOH Ci DE Br 27. On met en
suspension 296 g (0,59 mole)
d'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-
benzolque dans 600 ml de thionyl chloride On chauf- fe a 80 C avec
agitation pendant 3 heures On obtient une solution; on evapore sous
vide le thionyl chloride en exces Le residu pateux est repris dans 500
ml d'isopropyl ether; on agite a temperature ambiante pendant 24
heures Il y a cristallisation Apres essorage, clair- cage par
l'isopropyl ether, on lave le precipite sous agitation pendant 24
heures a temperature ambiante dans
250 ml d'acetone On essore, on clairce par 50 ml d'ace- tone, puis on
seche le produit sous vide.
On obtient 150 g de produit beige clair, soit un rendement de 50,5
percent.
Controle de purete: 1) CCM (apres reaction avec la monoethanolamine,
en exces dans le dimethylacetamide) dans eluant benzene/
methylethylketone/formic acid 60/25/20): Rf du produit de depart 0,57
Rf du produit condense avec la monoethanolamine 0,35
2) Dosage de acidpar la propyl chloride- amine: 105 percent.
3 Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxy-ethylcarbamoyl-3
(tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl Nacetylamino-5 benzoyl)
glycylamino-5 benzoique a) Condensation
On met en suspension 135 g (0,296 mole) d'a- cide
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-aminoacetamido-5 benzoique
dans un melange de dimethylacetamide
(300 ml) et de triethylamine (107 ml, soit 0,74 mole).
On ajoute a cette suspension 150 g, soit 0,296 mole, de chlorure
d'acide tribraao-2,4,6 N-mrthyl
carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoic acid chloride On agite a
45 C pendrant 3 heures La fin de reaction est controlee par CCM: il
reste moins de 3 percent de produit de depart On verse la solution
dans 1 litre d'water, puis on acidifie 28. par l'hydrochloric acid
concentre Il se forme un leger precipite; on maintient l'agitation a
temperature ambiante pendant 8 jours.
Apres essorage, lavage a l'water, sechage a 60 C pen- dant 24 heures,
on obtient 68,2 g de produit, soit un ren- dement de 24 percent. b)
Purification On dissout 68,2 g de produit dans 130 ml d'ethanol absolu
au reflux Puis, on laisse recristalliser a temperature ambiante
pendant 24 heures On essore, on clairce On dissout le produit dans 200
ml d'water et de soude On ajuste a p H= 4-5 par l'acetic acid et l'on
fait deux passages au noir On filtre, puis on acidifie par
l'hydrochloric acid concentre.
Apres essorage, lavage a l'water, sechage a 600 C pendant 24 heures,
on obtient 43 g de produit, soit un rendement de 63 percent pour la
purification.
Controle de purete
CCM dans l'eluant benzene/MEC/acidfor- mique 60/25/20 Rf de l'amine:
0,07 Rf de l'acidcorrespondant au chlorure d'acidchloride: 0,7 Rf du
produit condense: 0,4 Purete d'apres le dosage de bromine: 100 percent
Purete d'apres le dosage au methylate: 97 percent.
EXEMPLE VIII
Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3
(tribromo-2,4,6 N-hydrixyethylcarbamoyl-3
N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl) glycylamino-5 benzoique
COOH CH 3-N-COCH 3
I 3 3
Br Br Br Br
HOCH 2 CH 2 NHCO' NHCOCH 2 NHCO CONHCH 2 CH 20 H
Br Br 29.
1) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-acetoxy-ethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
-5 benzoique COOH Br C Br
CH 3 CHOH-N CONHCH 2 CH 2 OCOCH 3
Br CH 3 On met en suspension 270 g (0,52 mole) d'acidtribromo-2,4,6
Nhydroxyethylcarbamoyl-3 N-methyl-N-acetylamino-5 benzoique dans 1,3
litre de dioxan On ajoute 78 ml (1,04 mole) de acetyl chloride, puis
on chauffe a 80 u C pendant 8 heures On elimine le dioxan par eva-
poration sous vide On obtient 290 g de produit, soit un rendement de
98,6 percent.
Ce produit est utilise sans purification.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf du produit de depart: 0,25
Rf du produit O-acetyl: 0,40.
2) Preparation du acidtribromo-2,4,6
chloride
N-acetoxyethyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5 ben- zoique COC 1
ABr Br CH 3 CHOH CONMCH 2 CH 2 o Coci 13 CH Br On met en suspension
290 g (0,52 mole)
d'acidtribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl-amino
-5 benzoique dans 500 ml de thionyl chloride.
On chauffe a 80 C pendant 4 heures On elimine sous vide l'exces de
thionyl chloride.
Apres sechage, on obtient 300 grammes de produit, soit un rendement de
100 percent Ce produit est utilise sans purification. 30. 3)
Condensation
COOH CH 3-N-COCH 3
BrBr Br Br
HOCH 2 CH 2 NHCONHCOCH 2 O CONHCH 2 CH 2 OCOCH 3
*Br Br
La preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3
(tribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl-
S 3 N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl) glycylamino-5 benzoique est
prepare comme dans l'exemple VII, a partir de l'tribromo-2,4,6
Nhydroxyethylcarbamoyl-3 aminoac 6 tamido-5 benzoic acid et du
tribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benz
oic acid chloride.
Rendement de condensation: 62,5 percent.
Ce produit est utilise sans purification.
4) Saponification
On dissout 146 g (0,138 mole) d'acidtribromo-
2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-(tribromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoy
l-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl)glycyl- amino-5 benzoique dans
270 ml de soude 2 N On chauffe a
C pendant 2 heures On ajuste a p H= 6-7 par l'acidchlo- rhydrique et
l'on fait deux passages au noir On filtre, puis on precipite en milieu
acid(p H=l) On essore, on clairce et l'on seche a l'etuve pendant 20
heures a 60 'C.
On obtient 54 g de produit, soit un rendement de 24 percent.
Controle de purete CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf du produit de depart: 0,1
A Rf du produit saponifie: 0,05.
) Purification
Elle se fait par cristallisation dans l'isopropanol. On met en
suspension 54 g de produit brut dans
54 ml d'isopropanol On chauffe a 80 'C pendant 2 heures.
On agite a temperature ambiante pendant une nuit; il y a
cristallisation On essore, on clairce par l'isopropanol, 31. puis on
lave le produit a l'water Apres sechage a l'etuve a 80 C pendant 16
heures, on obtient 21 g de produit, soit un rendement de purification
de 34 percent.
Controle de purete:
J CCM: dans l'eluant benzene/MEC/formic acid /25/20: Rf 0,05 dans
l'eluant butanol/acetic acid/
water 11/25: Rf 0,2 et 0,3.
EXEMPLE IX
Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3
(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl)glycyl-amino-5
benzoique
COOH CH 3N-COCH
Br Br Bri Br
CH 3 NHCO/ NH-COCH 2 NHCO.
Br Br 1) Preparation de
l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-aminoacetylamino-5 benzolque
COOH Br-, Br CH 3 NHCO r Q'NHCOCH 2 NH Br Il est prepare comme a
l'exemple VII-1 a partir de l'acidtribromo-2,4,6 Nmethyl
carbamoyl-3-amino-5 benzolque.
Rendement obtenu: 45 percent Controle de purete: CCM dans eluant
benzene/MEC/formic acid 60/25/20: Rf 0,1 dans eluant butanol/acetic
acid/water /11/25: Rf 0,07
Purete d'apres le dosage de bromine: 96 percent.
32. 2) Preparation du tribromo-2,4,6-N-methyl Nacetylamino-3 benzoic
acid chloride Coci Br Br IZO Cl C
1 3
Br CH 3
Il est prepare comme a l'exemple VII-2 en uti- lisant
l'tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-3-benzoic acid. Rendement
obtenu: 85 percent Controle de purete: CCM (apres reaction avec la
monoethanolamine, en exces dans le dimethylacetamide) dans eluant
benzene/ methylethylketone/formic acid 60/25/20 Rf du produit de
depart: 0,7 Rf du produit condense avec la monoethanolamine: 0,5 3)
Preparation de l'
tribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyla
mino-3-benzoyl)glycylamino-5-benzoic acid
COOH CH 3 -N-COCH 3
Br B Br Br Br CH NHCO b M-COCH COL
3 21
Br Br
L'tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-(tri-bromo-2,4,6-N-methyl-N-acety
lamino-3-benzoyl)glycylamino-5-benzoic acid est prepare comme dans
l'exemple VII en partant de
l'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5 benzolque et
du acidtribromo-2,4,6
chloride
N-methyl-N-acetylamino-3 benzolque.
Rendement de condensation: 85 percent
Rendement de purification: 13,5 percent.
Controle de purete: CCY dans l'eluant benzene/ LMEC/formic acid
60/25/20 Rf de l'amine: 0,05 Rf de l'acidcorrespondant au chlorure
d'acidchloride: 0,85 Rf du produit condense: 0,5 33. Purete d'apres le
dosage du bromine: 96 percent
Purete d'apres le dosage au methylate: 103 percent.
EXEMPLE X
Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3 bis
/i(tribromo-2,4,6-bis(N-hydroxyethylcarbamoyl)-3,5-phenyl)
carbamoyl-methyl-17-aminoacetamido-5 benzoique
COOH CONHCCH 2 CH 20 H
Br Br Br Br CH 3 NHCO lo NHCOCH N-CH 2 CONH I CONHCH 2 CH 20 H Br CH
Br CH 2 CO I NH Bt Br
HOCH 2 CH 2 NCC CONHCHCHH 20 H
Br 1) Preparation de la
tribromo-2,4,6-bis(hydroxyethyl-carbamoyl)-3,5-chloroacetanilide
NHCOCH 2 C 1
Br- Br
HOCH 2 CH 2 NH 2 LCO- percent CONHCH 2 CH 20 H
Br a) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-amino- isophtalique NH 2 Br
B r
HOOC COOH
Br Cet acidest prepare comme dans l'exemple
I-1 a partir de l'amino-3-isophthalic acid.
Rendement: 86,5 percent.
Controle de purete: 34. CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf du produit de depart: 0,1 Rf du produit bromine: 0,8 Purete d'apres
le dosage de bromine: 99 percent. b) Preparation du
tribromo-2,4,6-amino-5-isophthalic acid chloride NH 2 Br Br
C 1 CHOH ' 'COC 1
Br - On met en suspension 729 g (1,73 mole)
d'tribromo-2,4,6-amino-5-isophthalic acid dans 1800 ml de chlo- rure
de thionyl On chauffe a 80 C pendant 8 heures On elimine sous vide le
thionyl chloride en exces On re- prend le concentrat dans 1 litre
d'isopropyl ether Il y a cristallisation On essore, on clairce par
l'isopropyl ether Apres sechage sous vide, on obtient 465 g, soit un
rendement de 60 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf de l'acidde depart: 0,8 Rf du produit apres condensation avec la
monoethanolamine: 0,4.
Purete d'apres le dosage de acidpar la propylamine chloride: 105
percent. c) Preparation de la
tribromo-2,4,6-bis(hydroxy-ethylcarbamoyl)-3,5-aniline.
NH 2 Br,Br
HOCCH 2 CH 2 NHC O CONHCH 2 CH 20 H
Br
On dissout 104 g (0,404 mole) de chlorure d'chloride- cide
tribromo-2,4,6-amino-5 isophtalique dans 180 ml de 35.
dimethylacetamide On ajoute goutte a goutte 145 ml (2,4 moles) de
monoethanolamineen maintenant la temperature entre 20 et 25 C On agite
pendant 16 heures a temperature ambiante On verse dans un litre
d'water glacee Il y a pre- cipitation On agite pendant 24 heures a
temperature am- biante, on essore, on lave a l'water et on seche a 80
C pendant 16 heures.
On obtient 168 g de produit, soit un rende- ment de 84 percent.
Controle de purete:
CCM dans l'eluant benzene/MEC/acidfor- mique 60/25/20: Rf 0,4.
Purete d'apres le dosage de bromine: 98 percent. d) Preparation de la
tribromo-2,4,6-bis(hydroxy-ethylcarbamoyl)-3,5-chloroacetanilide.
Condensation On dissout 515 g (1,02 mole) dans 775 ml de
dimethylacetamide On ajoute goutte a goutte 377 ml (4,7 moles) de
chloroacetyl chloride en maintenant la tempe- rature entre 20 et 30 "C
On agite pendant 16 heures a tem- perature ambiante, on verse dans 4,5
1 d'water glacee Il y a precipitation On essore, on clairce a l'water
Ce pro- duit est utilise sans sechage.
Controle de purete:
CCM dans l'eluant benzene/MEC/acidfor- mique 60/25/20 Rf du produit de
depart: 0,4 Rf du produit condense 0,85 Saponification On met en
suspension le produit ci-dessus dans 1750 ml de soude 2 N On agite a
temperature ambiante pendant 16 heures On acidifie par l'hydrochloric
acid (p H= 1) On essore, on lave a l'water et l'on seche a 80 C
pendant 16 heures On obtient 215 g, soit un rendement de
36 percent.
Controle de purete: CCM dans benzene/MEC/formic acid 60/25/20 36. Rf
du produit de depart: 0,4 Rf du produit chloroacetyl: 0,2 Purete
d'apres le dosage de bromine: 99 percent
Purete d'apres le dosage de chlorine: 105 percent.
2) Preparation de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3 bis
/(tribromo-2,4,6-bis(N-hydroxyethylcarbamoyl)-3,5-phenyl)carbamoyl-met
hyl/ aminoacetamido-5 benzoique a) Condensation On melange une
solution de 10 g (0,02 mole)
d'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-aminoacetamido- benzoique
dans 18 ml de soude normale avec la solution de 23,2 g (0,04 mole) de
tribromo-2,4,6-bis(hydroxyethyl-carbamoyl)-3,5-chloroacetanilide.
Apres une heure de chauffage a 85 C, on rajoute 18 ml de soude
normale, puis on maintient le chauffage a
C pendant 20 heures On refroidit la solution a 20 C.
On acidifie a p H= 1 par l'hydrochloric acid concentre.
Il se forme une gomme qui cristallise apres 16 heures a temperature
ambiante On essore, on lave a l'water et l'on seche a l'etuve a 60 C
pendant 24 heures On obtient 29 g d'acidbrut. b) Purification On met
en suspension les 29 g d'acidbrut dans 60 ml d'water et l'on ajuste a
p H= 7 par la soude On filtre l'insoluble puis on acidifie a p H
inferieur ou egal a 1, par l'hydrochloric acid concentre On essore le
precipite et on lave a l'water.
Le precipite est mis en suspension dans 10 ml d'water, on ajoute de
l'ammoniaquammonia jusqu'a neutralite.
Dans la solution, on ajoute 2 g de ammonium chloride.
On agite a temperature ambiante pendant 48 heures Il y a
cristallisation On essore, on dissout le precipite dans 50 ml d'water
On traite deux fois au noir On preci- pite par l'hydrochloric acid
Apres essorage, lavage a l'water et sechage, on obtient 5,2 g de
produit purifie 37. Controle de purete CCM dans l'eluant
butanol/acetic acid/ water 50/11/25 Rf du produit chlorine de depart:
0,65 Rf du produit amine de depart: 0,07 Rf du produit de
condensation: 0,2 Purete d'apres le dosage de bromine: 98,7 percent
Dosage de purete d'apres le dosage au me- sodium: 95 percent.
EXEMPLE XI
Preparation de la tribromo-2,4,6-(N-methyl-acetamido)-3
(Nhydroxyethylcarbamoyl)-5 N-gluconyl aniline
NHCO(CHOH)5 H
Br Br
CH 3 CON 22 percent 2
C Co CONHCH 2 CH 2 OH CH Br 1) Preparation du acidtribromo-chloride,
4,6 N-methyl-N-acetyl-amino-3-amino-5 benzoique COC 1 Br Br
CH CON 2
3 u i H 2 CH 3 Br On met en suspension 200 g (soit 0,446 mole)
d'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-3-amino-5 benzolque dans
200 ml d'isopropyl ether On ajoute goutte a goutte 200 ml de thionyl
chloride On agite pendant 4 heures a 80 C et pendant une nuit a
temperature ambiante On evapore le melange a l'evaporateur rotatif
jus- qu'a obtention d'un residu et l'on reprend ce residu dans 400 ml
d'isopropyl ether On agite a temperature ambiante pendant 24 heures;
il y a cristallisation Apres essorage, claireage et sechage a 40 OC
pendant 24 heures, 38. on obtient 165 g de produit, soit un rendement
de 79,3 percent.
Controle de purete
CCM dans l'eluant benzene/MEC/acidfor- mique 60/25/20 Rf du produit de
depart: 0,7-0,8 Rf du chlorure d'acidchloride: 0, 5 (apres
condensation avec la monoethanolamine Purete d'apres le dosage a la
propylamine:,5 percent.
2) Preparation de la
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-ani
line o
CNHCH 2 CH 2 OH
B
CH 3 CHOH 2
CH Br
On dissout 65,3 g (0,140 mole) de chlorure d'chloride- cide
tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-3-amino-5 benzoique dans 100 ml
de dimethylacetamide On ajoute goutte a goutte 25,2 ml d'ethanolamine
(0,1146 mole), en refroidissant eventuellement de facon que la
temperature ne depasse pas 25 C On agite pendant deux jours a tem-
perature ambiante.
On verse la solution dans un melange de 400 ml d'water et 80 g de
glace Il y a precipitation On maintient l'agitation pendant 48 heures
Apres essorage, lavage, claircage et sechage, on obtient 56,4 g de
produit, soit un rendement de 82,5 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf du produit de depart: 0,7-0,8
Rf du produit condense: 0,55.
3) Preparation de la
tribromo-2,4,6-N-acetoxyethyl-carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-ani
line 39. o Il
CNHCH 2 CH 2 OCOCH
1 22 3
Br Br CH CON Nj IR 3 1 v 2 CH 3 Br
On met en suspension 56,4 g (0,115 mole) de
tri-bromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl-amino-5-am
ylindans un melange de 74,8 ml d'acidace- tic et 0,78 ml d'sulfuric
acid On agite pendant 3 heures a 80 C puis a temperature ambiante
pendant 12 heures On verse la solution dans 260 ml d'water permutee et
quelques glacons; il y a cristallisation Apres clair- cage et sechage
on obtient 46 g de produit, Soit un ren- dement de 75,4 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/20
Rf de l'amine OH: 0,55
Rf de l'amine O-acetylee: 0,75.
4) Preparation de la
tribromo-2,4,6-(N-methyl-acetamido)-3-(N-acetoxyethylcarbamoyl)-5-N-pe
ntaacetoxy gluconyl aniline
NHCO(CHOCOCH 3)5 H
Br Br
CH 3 CON'C _ONONHCCH 2 CH 20 COCH 3
CH 3 Br
On met en suspension 28 g (0,0573 mole) de
tri-bromo-2,4,6-N-acetoxyethylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl-amino-5-am
ylindans 36 ml de dimethylacetamide et l'on ajoute par fractions, 36,5
g de acidglucchloride- nique pentaacetyl (0,086 mole) On agite a
temperature ambiante pendant 48 heures On ajoute 78 ml d'water dans la
solution; on agite pendant 30 minutes On extrait la 40. phase aqueuse
au dichloroethane par 4 fois 150 ml On lave la phase aqueuse par 4
fois 250 ml d'une solution de sodium bicarbonate a 5 percent, puis par
2 fois 500 ml d'water. Apres sechage sur calcium chloride, on filtre
et on evapore sous vide le dichloroethaneOn obtient
,5 g de produit, soit un rendement de 63 percent.
Controle de purete: CCM dans l'eluant butanol/acetic acid/
water
50/11/25
Rf de l'amine OH: 0,2 Rf de l'amine O-acetylee: 0,65 Rf du produit
condense avant saponification: 0,5.
5) Preparation de la
tribromo-2,4,6-(N-methylacetamido)-3-(N-hydroxyethylcarbamoyl)-5
N-gluconyl aniline
NHC O (CHOH) N
Br E Br
CH 3 CON' CONHCH CH OH
311 22
CH 3 Br On dissout 30,5 g (0,033 mole) de tribromo-2,4,
6 (N-methylacetamido)-3-(N-acetoxyethylcarbamoyl)-5-N-pentaacetoxy
gluconyl aniline dans un melange de 83 ml d'water, 13 ml d'hydrazine
hydrate et 15 ml de methanol.
On agite a 45 C pendant 6 heures et a temperature ambiante pendant 12
heures On introduit dans le melange 40 ml d'water et 36 g d'phthalic
anhydride On agite a 70 C pen- dant 4 heures et a temperature ambiante
pendant 48 heures.
Apres essorage, on traite au noir 3 SA les jus de filtration a 60 C
pendant 3 heures, on evapore les jus au tiers du volume initial, on
extrait par 6 fois 200 ml d'ethyl acetate.
Apres evaporation a sec, on obtient 13 g de pro- duit, soit un
rendement de 60 percent.
Controle de purete: 41. CCM dans l'eluant benzene/MEC/
formic acid 25/10
Rf du produit avant saponification: 0,05 Rf du produit apres
saponification: 0,55 On donnera ci-apres des resultats d'essais
compara- tifs effectues avec les melanges de composes bromobenze-
niques et de composes iodobenzeniques.
1 Opacite L'opacite a ete mesuree indirectement a l'aide de
l'impression produite sur un film photographique par un faisceau de
rayons X traversant une cuve contenant une solution aqueuse des
composes La transparence du film apres developpement a ete mesuree a
l'aide d'un densito- metre optique Dans chaque cas, la mesure a ete
effectuee sur le meme film et avec la meme source de rayons X (70 k V)
par comparaison avec un produit opacifiant servant de reference. Comme
produit de reference, on a utilise l'Hexabrix qui est une solution de
sodium salts et de methylglucamine de l'ioxaglic acid a 32 percent en
iodine.
Les melanges ont ete testes sous forme de solutions aqueuses de
melanges de methylglucaminesalts des compo- ses iodes et bromes
contenant au total le meme nombre de moles de composes que l'Hexabrix.
Les resultats sont donnes dans le tableau I ci- apres
TABLEAU I
Produit opacifiant Opacite relative/Hexabrix Melange equimolaire de
methylglucaminesalt d'ioxaglic acid et 0,905 d'analogue
bromine
(Exemple VII)
42. On constate que l'opacite du melange est tres proche de celle de
l'Hexabrix Pour obtenir avec les me- langes la meme opacite qu'avec
une mole de produit uni- quement iodine, il faut seulement 0,55 mole
de produit
iodine
*et 0,55 mole de produit brcmre.
2 Toxicite aigue intracisternale La toxicite aigue intracisternale a
ete mesuree chez le rat selon la methode de E Melartin, P Tuohimaa,
R.Dabb,Investigative Radiology, 1970, vol 5, n 1, 13-21.
Les resultats sont donnes dans le tableau II.
TABLEAU II
3 Liaison proteique Le degre d'interaction avec les proteins est un
indice de la tolerance des produits opacifiants Plus cette interaction
est faible et meilleure est la tolerance.
La liaison proteique a ete etudiee selon la tech- nique Brodersen (J
of Clinical Investigation, 1974, vol 4, 1353-1364).
Toxicite aigue IC rat Produit opacifiant DL 50 gmole/rat Contrix 0,028
Melange equimolaire Contrix + analogue bromine (Sel de methylglucamine
du compose de l'exemple
I-1-2) 0,033
methylglucaminesalt de l'acidtriodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3
Nacetylamino-5 benzo Ique 43. Les resultats sont donnes dans le
tableau III
TABLEAU III
Les melanges de composes iodes et de composes bro- mes peuvent donc
etre utilises comme produits opacifiants a des fins radiologiques.
La forme pharmaceutique preferee est constituee par des solutions
aqueuses de melanges de composes iodes et bromes. Les solutions
aqueuses contiennent generalement de a 100 g de melange de composes
iodes et de composes bromes et la quantite injectable de telles
solutions peut varier generalement de 5 a 100 ml.
Liaison proteique Produit opacifiant -moles 1
methylIoxaglate- glucamine 122
Melange equimolaire ioxa- methylglucamine + analogue bromine 102 (Sel
de methylglucamine du compose de l'exemple VII)
Adipiodone de methyl-glucamine 12800
Melange equimolaire adipiodone de methylglucamine + analogue bromine
(Sel de methylglucamine du compose de l'exemple VI) 8100 44.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede pour augmenter la tolerance de produits opacifiants
comprenant des composes benzeniques substitues sur le noyau par
plusieurs atomes d'iodine, tout en obtenant une opacite du meme ordre
de grandeur, caracterise en ce que l'on remplace une partie des
composes benzeniques substitues sur le noyau par plusieurs atomes
d'iodine pardes composes benzeniques substitues sur le noyau par
plu-sieurs atomes de bromine.2 Procede selon la revendication 1,
caracteriseen ce que l'on remplace de 1/3 a 2/3 des composes
iodo-benzeniques par des composes bromobenzeniques.3 Produits
opacifiants pour la radiographie, pre-sentant une tolerance plus
grande que celle des produitsopacifiants comprenant uniquement des
composes iodobenze-niques, et une opacite du meme ordre de grandeur
que cesproduits opacifiants, caracterises en ce qu'ils compren-nent
des melanges de composes benzeniques substitues surle noyau par
plusieurs atomes d'iodine et des composes ben-zeniques substitues sur
le noyau par plusieurs atomes debrome.4 Produits opacifiants selon la
revendication 3, caracterises en ce que les composes
bromobenzeniquesrepresentent de 1/2 a 2/1 (en moles) des composes
iodo-benzeniques. 5 Produits opacifiants selon la revendication 4,
caracterises en ce que le nombre de moles des composes
bromobenzeniques est egal au nombre de moles de composes
iodobenzeniques. 6 Produits opacifiants selon la revendication 3,
caracterises en ce qu'ils contiennentdes melanges de deux ou plusieurs
composes suivants, l'un au moins etant bromine et un autre au moins
etant iodine, I Les composes de formule 45. X X (I) Q 3 x dans
laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, etQI' Q 2 et Q
3 sont des groupes pharmacologique-ment acceptablest II Les composes
de formule X X (II) X Y 3 -P-y
2 X dans laquelle les substituants X sont choisis parmi 'I et Br, et
QI' Q 2 ' Q
3 ' Q 4, Y 1, Y 2 et P sont des groupes pharmacologiquement
acceptables 1 III Les composes de formuleQ 31 3 Q 4X (III) Q 5 X dans
laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et 46. QI 2 '
Q 32 ' Q 3 ' Q
4 ' Q
5 ' Y 1 ' Y 2 ' Y 3 ' Y 4 ' Pl et P 2 sont des groupes
phiarmacologiquement acceptables, IV Les composes de formule Q x x X 3
X o x y 2 XT, 4Q 2 A¦ Y 1 P X (IV)Y 3 I Q 6X x dans laquelle les
substituants X sont choisis parmi I et Br, et QI 1 Q 2 ' Q 3 Q 4 ' g 5
' Q
6 ' Y'1, Y 2, Y 3 et P etantdes groupes pharmaceutiquement
acceptables.7 Produits opacifiants selon l'une quelconque
desrevendications 3 a 6, caracterises en ce qu'ils sontconstitues
d'une solution aqueuse d'un melange de composesiodobenzeniques et de
composes bromobenzeniques.
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