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[5][_]
Generic
(32/ 134)
[6][_]
acid
(20)
[7][_]
halogen
(19)
[8][_]
carboxylic acid
(11)
[9][_]
alcohol
(11)
[10][_]
alkyl
(8)
[11][_]
salts
(8)
[12][_]
ACyl
(5)
[13][_]
benzyl ester
(5)
[14][_]
alkoxycarbonyl
(4)
[15][_]
acyloxy
(4)
[16][_]
phenyl-alkyl
(4)
[17][_]
alkoxy
(4)
[18][_]
alkylcarbonyl
(4)
[19][_]
alkali metals
(3)
[20][_]
methyl ester
(3)
[21][_]
ether
(2)
[22][_]
ammonium salts
(2)
[23][_]
alkaline earth metal
(2)
[24][_]
trichloroethyl-ester
(2)
[25][_]
sulfoxide
(1)
[26][_]
cation
(1)
[27][_]
primary alcohol
(1)
[28][_]
secondary alcohol
(1)
[29][_]
oxide
(1)
[30][_]
formic acids
(1)
[31][_]
nitriles
(1)
[32][_]
hydrocarbons
(1)
[33][_]
metals
(1)
[34][_]
fatty acids
(1)
[35][_]
lithium salts
(1)
[36][_]
nitro-benzyl-ester
(1)
[37][_]
ester
(1)
[38][_]
Molecule
(61/ 118)
[39][_]
Ph
(21)
[40][_]
COOR
(10)
[41][_]
hydrogen
(8)
[42][_]
acetic acid
(5)
[43][_]
potassium
(3)
[44][_]
sodium
(2)
[45][_]
chlorine
(2)
[46][_]
methanol
(2)
[47][_]
ethanol
(2)
[48][_]
n-propanol
(2)
[49][_]
isopropanol
(2)
[50][_]
butanol
(2)
[51][_]
sec-butanol
(2)
[52][_]
tert-butanol
(2)
[53][_]
chloroform
(2)
[54][_]
ammonium
(2)
[55][_]
formic acid
(2)
[56][_]
magnesium
(2)
[57][_]
calcium
(2)
[58][_]
barium acetate
(2)
[59][_]
CF
(1)
[60][_]
IR'
(1)
[61][_]
tert-butyl hypochlorite
(1)
[62][_]
bonyl
(1)
[63][_]
bromine
(1)
[64][_]
iodine
(1)
[65][_]
isobutanol
(1)
[66][_]
tert-amyl alcohol
(1)
[67][_]
diethyl ether
(1)
[68][_]
1,2-dimethoxyethane
(1)
[69][_]
tetrahydrofurane
(1)
[70][_]
acetonitrile
(1)
[71][_]
butyronitrile
(1)
[72][_]
dichloromethane
(1)
[73][_]
dichloro-ethane
(1)
[74][_]
dibromo-ethane
(1)
[75][_]
chlorobenzne
(1)
[76][_]
ammonium formate
(1)
[77][_]
ammonium acetate
(1)
[78][_]
tetra-ethylammonium
(1)
[79][_]
formate
(1)
[80][_]
tetra-ethylammonium acetate
(1)
[81][_]
tetra-propylammonium
(1)
[82][_]
tetrabutylammonium acetate
(1)
[83][_]
tetrabutylammonium tosylate
(1)
[84][_]
tetra-ethylammonium tosylate
(1)
[85][_]
tetrabutylammonium perchlorate
(1)
[86][_]
triethylbenzylammonium chloride
(1)
[87][_]
barium
(1)
[88][_]
perchloric acid
(1)
[89][_]
sodium hydroxide
(1)
[90][_]
barium oxide
(1)
[91][_]
platinum
(1)
[92][_]
lithium acetate
(1)
[93][_]
methylene chloride
(1)
[94][_]
sodium bicarbonate
(1)
[95][_]
sodium sulfate
(1)
[96][_]
acetate
(1)
[97][_]
hexane
(1)
[98][_]
magnesium oxide
(1)
[99][_]
OCIH
(1)
[100][_]
Substituent
(54/ 73)
[101][_]
nitro
(4)
[102][_]
phenyl
(4)
[103][_]
acetyl
(3)
[104][_]
ethyl
(3)
[105][_]
formyl
(2)
[106][_]
propanoyl
(2)
[107][_]
p-tolyloxyacetyl
(2)
[108][_]
methyl
(2)
[109][_]
isopropyl
(2)
[110][_]
butyl
(2)
[111][_]
oxy
(2)
[112][_]
2-acetoxy-7-phenoxy
(2)
[113][_]
2-acetoxy
(2)
[114][_]
phenylthio
(1)
[115][_]
Z-oxy
(1)
[116][_]
chloro
(1)
[117][_]
phenylacetyl
(1)
[118][_]
phenoxyacetyl
(1)
[119][_]
p-chlorophenoxyacetyl
(1)
[120][_]
benzoyl
(1)
[121][_]
p-chlorobenzoyl
(1)
[122][_]
methoxycarbonyl
(1)
[123][_]
ethoxycarbonyl
(1)
[124][_]
n-propoxycarbonyl
(1)
[125][_]
propoxycarbonyl
(1)
[126][_]
n-butyloxycarbonyl
(1)
[127][_]
tert-butyloxycarbonyl
(1)
[128][_]
chloromethoxycarbonyl
(1)
[129][_]
bromomethoxycarbonyl
(1)
[130][_]
2-bromoethoxycarbonyl
(1)
[131][_]
2-trichloroethoxycarbonyl
(1)
[132][_]
2,2,2-tribromo-ethoxycarbonyl
(1)
[133][_]
formyloxy
(1)
[134][_]
acetoxy
(1)
[135][_]
propanoyloxy
(1)
[136][_]
p-bromobenzoyloxy
(1)
[137][_]
propyl
(1)
[138][_]
tert-butyl
(1)
[139][_]
2-chloro-ethyl
(1)
[140][_]
2-bromo-ethyl
(1)
[141][_]
2-trichloro-ethyl
(1)
[142][_]
benzyl
(1)
[143][_]
diphenylmethyl
(1)
[144][_]
phenylmethyl
(1)
[145][_]
2-phenylethyl
(1)
[146][_]
o-methoxybenzyl
(1)
[147][_]
p-nitrobenzyl
(1)
[148][_]
p-chlorobenzyl
(1)
[149][_]
p-methoxybenzyl
(1)
[150][_]
n-propyl
(1)
[151][_]
n-butyl
(1)
[152][_]
iso-butyl
(1)
[153][_]
Z-acetoxy
(1)
[154][_]
R-2-acetoxy
(1)
[155][_]
Physical
(35/ 62)
[156][_]
5 Hz
(9)
[157][_]
4 V
(4)
[158][_]
89 %
(3)
[159][_]
de 5 m
(3)
[160][_]
82 %
(3)
[161][_]
500 m
(2)
[162][_]
4 ml
(2)
[163][_]
3 g
(2)
[164][_]
1685 cm
(2)
[165][_]
9 Hz
(2)
[166][_]
87 %
(2)
[167][_]
6 ml
(2)
[168][_]
200 mg
(2)
[169][_]
1690 cm
(2)
[170][_]
5 g
(2)
[171][_]
90 %
(1)
[172][_]
50 m
(1)
[173][_]
15 g
(1)
[174][_]
2 cm
(1)
[175][_]
32 g
(1)
[176][_]
31 g
(1)
[177][_]
80 %
(1)
[178][_]
6 g
(1)
[179][_]
1 g
(1)
[180][_]
0,091 g
(1)
[181][_]
3 Hz
(1)
[182][_]
3 ml
(1)
[183][_]
186 mg
(1)
[184][_]
4 cm
(1)
[185][_]
0,46 g
(1)
[186][_]
1340 cm
(1)
[187][_]
306 g
(1)
[188][_]
8 Hz
(1)
[189][_]
192 mg
(1)
[190][_]
13 Hz
(1)
[191][_]
Gene Or Protein
(9/ 19)
[192][_]
Etre
(8)
[193][_]
DANS
(3)
[194][_]
Mng
(2)
[195][_]
CC1
(1)
[196][_]
Crm
(1)
[197][_]
Trai
(1)
[198][_]
Cmn
(1)
[199][_]
Est 6
(1)
[200][_]
Spo
(1)
[201][_]
Chemical Role
(1/ 2)
[202][_]
antibiotic
(2)
[203][_]
Organism
(1/ 1)
[204][_]
mule
(1)
[205][_]
Disease
(1/ 1)
[206][_]
Alcoholic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2512026A1
Family ID 1908739
Probable Assignee Otsuka Kagaku Yakuhin Kk
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 2-OXYCEPHALOSPORINES
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION EST RELATIVE A UN PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES
DE 2-OXYCEPHALOSPORINE DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'hydrogen, UN GROUPE ACyl, OU DANS
LAQUELLE R, R, OU R ONT LA SIGNIFICATION DONNEE CI-DESSUS A UNE
OXYDATION PAR ELECTROLYSE D'UN carboxylic acid INFERIEUR, OU D'UN
alcoholINFERIEUR PRIMAIRE OU SECONDAIRE, ET D'UN ELECTROLYTE DE
SUPPORT.
Description
_________________________________________________________________
I - L'invention est relative a un procede pour la preparation de
derives
de 2-oxycephalosporine et plus specialement a un procede pour la
preparation de derives de 2-oxycephalosporine de formule
R 1 NH S OR 4
R 2 1
N R
COOR 3
dans laquelle R est un atome d'hydrogen, un groupe acyl ou un groupe
alkoxycarbonyl inferieur eventuellement substitue par un atome
d'halogen, Z R est un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un
groupe acyloxy
eventuellement substitue par un atome d'halogen, R est un atome
d'hydro-
gene, un groupe alkyl inferieur eventuellement substitue par un atome
d'ha-
logene, ou un groupe phenyl-alkyl inferieur, pouvant Ptre substitue
par un groupe nitro, un atome d'halogen ou un groupe alkoxy inferieur
sur le noyau phenyl, et R est un groupe alkyl inferieur primaire ou
secondaire ou un
groupe alkylcarbonyl.
Les derives de 2-oxycephalosporine de formule (I) prepares selon le
present procede sont utiles comme produits intermediaires pour la
prepara-
tion d'antibiotic du type cephalosporine substitue en position Z de
formule R 1 NH S Nu
N 5 ALNSC R 2 (A)
R COOM
I 2
dans laquelle R et R sont definis comme ci-dessus, Nu est un groupe
me-
thylthio, ethythio ou phenylthio, et M est du potassium ou du sodium.
Les composes de formule (A) presentent une activite antibacteriennes,
et sont specialement utiles pour l'inhibition des bacteries
gram-positives Les
composes de formule (A) peuvent etre prepares a partir du compose de
for-
mule (I) comme indique schematiquement ci-apr&#x003E;s -2
1 H S IR'
I ' i( O
COOR-
I nucleophiles 1 R 1 NHS Nu l Ais /R 2
COOR 3
saponification RPNH S Nu
-N- R 2 (A)
O N R
COOM
I 2 -ess
dans lesquelles R, R, M et Nu sont definis comme ci-dessus.
Parmi les procedes conventionnels pour la preparation de derives de
2-oxycephalosporine, on peut citer par exemple ( 1) un procede dans
lequel on fait reagir un peracide avec un derive de cephalosporine de
formule
R 1 NH S
CC1 N (II)
COOR 3
3 - dans laquelle R 1, R et R sont definis comme ci-dessus, pour
obtenir le
sulfoxide correspondant que l'on transforme ensuite en derive de
2-acetox-
cephalosporine de formule (I) selon le rearrangement du Pummerer (D O.
Spry, Tetrahedron Lett, 1972, 3717), et ( 2) un procede dans lequel on
fait reagir du chlorine, de l'tert-butyl hypochlorite et du
Nchlorosuccinimide dans un solvant alcoholic avec le derive de
cephalosporine de formule I), formant ainsi le derive de
2alcoxycephalosporine de formule (I) (J Chem. Soc, (C) 1970, 340; D O
Spry, Tetraledron Lett, 1972, 3717; H.
Yanagisawa et al, J Antibiotics, 29, 969 ( 1976); C U Kim et D N Mc-
Gregor, Tetrahedron Lett, 1978, 409), etc. Toutefois ces procedes ont
plusieurs inconvenients Par exemple, le procede ( 1) necessite deux
etapes, requiert des conditions extremement precises pour le
rearrangement de Pummerer et demande des manipulations compliquees Le
procede ( 2) requiert des quantites stoechiometriques
d'agent de chloration, et produit par consequent de grandes quantites
de pro-
duits secondaires.
En outre, ces procedes conventionnels necessitent un travail plein de
precautions avec les reactifs, les procedures reactionnelles et de
purifi-
cation sont laborieuses et ces procedes ne sont pas interessants au
point de
vue economique.
Un but de l'invention est de pourvoir a un procede pour la preparation
des derives de formule (I) en un seul stade).
Un autre but de l'invention est de pourvoir a un procede pour preparer
facilement les derives de formule (I) avec des rendements eleves, et
avec
Z 5 un peu de produits secondaires.
Encore un autre but de l'invention est de pourvoir a un procede pour
la
preparation des derives de formule (I) d'une facon commercialement
avan-
tageuse a l'aide de reactifs faciles a manipuler et selon une
procedure simple.
Ces buts et d'autres caracteristiques seront decrits plus en detail
ci-
apres.
La presente invention pourvoit a un procede de preparation de derives
de 2-oxycephalosporine de formule
12026
-4 -
R 1 NH 1 S OR 4
&#x003E;; X C R 2 ( 1 I)
OI
COOR 3
dans laquelle R est un atome d'hydrogen, un groupe acyl ou un groupe
alkoxycarbonyl eventuellement substitue par un atome d'halogen, R est
un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe acyloxy eventuel-
lement substitue par un atome d'halogen, R est un atome d'hydrogen, un
groupe alkyl inferieur, eventuellement substitue par un atome
d'halogen, ou un groupe phenyl-alkyl inferieur eventuellement
substitue par un groupe
nitro, un atome d'halogen, ou un groupe alkoxy inferieur sur le noyau
phe-
nyle, et R est un groupe alkyl inferieur primaire ou secondaire ou un
groupe alkylcarbonyl inferieur, caracterise en ce que l'on soumet un
derive de cephalosporine de formule
R 1 NH S
2 (II)
R
COOR 3
1 2 3 -ess N xdto dans laquelle R, R et R sont definis comme
ci-dessus, a une oxydation electrolytique, en presence d'un carboxylic
acid inferieur et d'un primary alcohol inferieur ou d'un secondary
alcohol inferieur, et d'un electrolyte
de support.
Des recherches intensives ont ete conduites pour developper un procede
commercialement avantageux en vue de la preparation de derives de
Z-oxy-
cephalosporine de formule (I) Il a ete trouve que les derives de
cephalos-
porine de formule ( 1) peuvent etre prepares avec des rendements
eleves selon un procede extremement simple qui consiste a oxyder par
voie electrolytique
les derives de cephalosporine de formule (II) en presence d'un
acidcarbo-
xylique inferieur ou d'un alcoholinferieur primaire ou secondaire,
ainsi que d'un electrolyte de support Les reactifs necessaires pour ce
procede sont -5- faciles a manipuler, l'isolement et la purification
du compose envisage sont aisement realisables et la formation de
produits secondaires est limitee a un minimum pour la fabrication de
derives de formule (I), et ce procede convient donc parfaitement a une
exploitation commerciale L'invention est basee sur ces nouvelles
decouvertes. Des exemples de groupe acyl representes par R dans le
produit de
depart de formule (II) sont: le formyl, I'acetyl, le propanoyl, le
chloro-
acetyl, le phenylacetyl, le phenoxyacetyl, le p-chlorophenoxyacetyl,
le p-tolyloxyacetyl, le benzoyl, le p-chlorobenzoyl, etc Parmi les
groupes alkoxycarbonyl eventuellement substitues par un atome
d'halogen, on peut
citer le methoxycarbonyl, l'ethoxycarbonyl, le n-propoxycarbonyl,
l'iso-
propoxycarbonyl, le n-butyloxycarbonyl, le tert-butyloxycarbonyl, le
chloromethoxycarbonyl, le bromomethoxycarbonyl, le 2-chloroethoxycar-
bonyl, le 2-bromoethoxycarbonyl, le 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl,
le 2,2,2-tribromo-ethoxycarbonyl, etc. L'atome d'halogen represente
par R est le chlorine, le bromine, l'iodine, etc Des exemples de
groupes acyloxy eventuellement substitues par un
atome d'halogen sont: le formyloxy, l'acetoxy, le propanoyloxy, le
ben-
zoyloxy, le p-tolyloxyacetyl, le p-bromobenzoyloxy, etc. Parmi les
groupes alkyl inferieurs eventuellement substitues par un atome
d'halogen, representes par R, on peut citer:le methyl, l'ethyl, le
propyl, l'isopropyl, le butyl, le tert-butyl, le 2-chloro-ethyl, le
2-bromo-ethyl, le 2, Z, 2-trichloro-ethyl, etc. Les groupes
phenylalkyl inferieurs eventuellement substitues par un groupe nitro,
un atome d'halogen ou un groupe alkoxy inferieur sur le
noyau phenyl, sont par exemple: le benzyl, le diphenylmethyl, le tri-
phenylmethyl, le 2-phenylethyl, I'o-methoxybenzyl, le p-nitrobenzyl,
le p-chlorobenzyl, le p-methoxybenzyl, etc. Des exemples de groupes
alkyl inferieurs primaires ou secondaires representes par R dans les
derives de 2-oxycephalosporine de formule (I)
sont l'ethyl, le methyl, le n-propyl, l'isopropyl, le n-butyl, le sec-
butyl ou l'iso-butyl, etc. Les groupes alkylcarbonyl inferieurs sont
par exemple, le formyl, l'acetyl, le propanoyl, etc. 6 - Selon la
presente invention, le compose de formule (II) est oxide par
voie electrolytique dans un carboxylic acid inferieur ou un
alcoholinfe-
rieur primaire ou secondaire Les carboxylic acids inferieurs qui
conviennent sont par exemple les formic acids, acetique, propionique,
etc Des alcohols inferieurs primaires ou secondaires qui conviennent
sont
par exemple: le methanol, I'ethanol, le n-propanol, l'isopropanol, le
n-
butanol, l'isobutanol, le sec-butanol, etc Cette oxydation
electrolytique donne lieu a la formation de derives de
2-oxycephalosporine de formule (I) dont le groupe OR correspond au
type d'carboxylic acid inferieur, ou
d'alcoholinferieur primaire ou secondaire utilise La acidcar-
boxylique inferieur ou dialcool primairalcohol ou secondaire
inferieur, bien qu'elle ne soit pas soumise a des limites
particulieres, est comprise entre environ et environ 500 parties en
poids, par partie en poids de derive de cephalos-
porine de depart de formule (II).
Selon la presente invention un solvant inerte approprie peut etre
ajoute
a l'carboxylic acid inferieur ou a l'alcoholinferieur primaire ou
secon-
daire Le solvant inerte est mis en oeuvre en une quantite comprise
entre environ 1 et environ 90 % en volume, basee sur le volume du
melange Un
grand nombre de solvants inertes qui n'interferent pas avec la
reaction elec-
trolytique peut convenir, tel que le tert-butanol, l'tert-amyl alcohol
et des alcohols tertiaires similaires: l'diethyl ether, l'ether
dibuthyliquether, le 1,2-dimethoxyethane, le tetrahydrofurane et des
ethers similaires; l'acetonitrile, le butyronitrile et les nitriles
similaires; le dichloromethane, le chloroform, le dichloro-ethane, le
dibromo-ethane, le chlorobenzne et
des hydrocarbons halogens similaires.
Selon l'invention on utilise un electrolyte de support Comme
electrolyte
de support on peut choisir un des salts habituellement employes dans
l'oxy-
dation electrolytique, tels que le ammonium formate, l'ammonium
acetate,
le tetra-ethylammoniumformatel'tetra-ethylammonium acetate, l'ace-
tetra-propylammonium, l'tetrabutylammonium acetate, le
tetrabutylammonium tosylate, le tetra-ethylammonium tosylate, le
tetrabutylammonium perchlorate, le triethylbenzylammonium chloride et
des ammonium salts ou d'ammonium quaternaire similaires; les
metals
salts12026
-7- alcalins ou de alkaline earth metal avec l'formic acid, acetique
ou propionique et des fatty acids inferieurs similaires, tels que les
lithium salts, de sodium, de potassium, de magnesium, de calcium, de
barium, etc; et les alkali metalssalts avec l'perchloric acid et des
acidsperhalogenes similaires Au cas oh la reaction est effectuee en
presence de l'carboxylic acid inferieur, il est preferable d'utiliser
comme electrolyte de support le salt metallique de l'carboxylic acid
inferieur deja mis en oeuvre En pareil cas, le sel de l'carboxylic
acid peut etre forme en ajoutant de l'sodium hydroxide ou de
potassium, de l'barium oxide, de magnesium, de calcium, etc Bien que
variable en fonction de differents
parametres, notamment de la forme de l'electrode et de la cellule
electro-
lytique, la quantite preferee d'electrolyte de support est
habituellement la
quantite de saturation.
Bien que toute electrode habituellement utilisee dans cette technique
puisse convenir, on choisit de preference celles en platinum ou en
charbon.
L'electrolyse pec Lt etre realisee a potentiel controle ou a tension
appliquee constante, elle peut etre effectuee aussi a densite de
courant constante,
comprise, par exemple, entre environ 1 et environ 500 m A/cm, de pre-
ference entre environ 3 et environ 50 m A/cm La quantite d'electricite
requise est variable et depend du type du milieu reactionnel ou de
l'elec-
trolyte de support, etc Habituellement, on fait passer par mole de
compose de formule (II) une charge electrique comprise entre environ 2
et environ
F, de preference entre environ 2 et environ 15 F Bien qu'une tempera-
ture entre environ -10 et environ 60 'C convienne, l'electrolyse peut
etre
realisee a des temperatures inferieures ou superieures a cette gamme.
Les derives de 2-oxycephalosporine de formule (I) peuvent etre prefe-
rees aisement dans la colonne chromatographique habituelle, par
recris-
tallisation, etc. La presente invention sera decrite plus en detail a
l'aide des exemples non limitatifs ci-dessous dans lesquels Ph designe
un groupe phenyl et Ac
le groupe acethyle.
8 -
Exemple 1
Synthese de l'acidmethyl ester( 6 R, 7 S)-2-acetoxy-7-phenoxy-
acetamidodeacetoxycephalo sporanique o l Ph OCH 2 CNH ' S o? X N
COOCH 3
Ph OCH 2 CNH S OC Ci 13
O
COOCH 3
Une quantite de 0, 15 g d'lithium acetate est dissoute dans 4 ml
d'acetic acid On ajoute a la solution O, 3 g d'ester methylique
d'acide 7-Phenoxyacetamrnidodeacetoxycephalosporaniquacidmethyl ester
Au moyen d'electrodes en charbon ( 2 cm) on enduit l'electrolyse
pendant environ 18 heures a un courant constant de 5 rn A, a 4 V et a
20 C Ensuite, on extrait le melange
reactionnel avec du methylene chloride ou avec du chloroform L'ex-
trait est lave avec une solution aqueuse de sodium bicarbonate et
seche sur du sodium sulfate anhydre Le solvant es t elimine et on
obtient un liquide jaune clair ( 0, 32 g) On soumet le liquide a une
chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme eluant un
melange 1/1 d'acetate
d'ethyl et d'hexane, ce qui fournit 0, 31 g du compose recherche
Rende-
ment 89 % (IR) 3350, 1780, 1740, 1730, 1685 cm (NMR) S 2, 05 ( 3 H,
s), 2, 08 ( 3 H, s), 3, 77 ( 3 H, s), 4,46 (ZH, s), 5, 05 ( 1 H, d, J=
5 Hz), _ 9 -,81 ( 1 H, d-dn J= 9 et 5 hz), 6,22 ( 1 H, s), 6, 7-7,4 (
5 H, ni) 7, 58 ( 1 H, d, J= 9 Hz)
La procedure indiquee ci-dessus est repetee avec les acidacetsalts-
que suivants, donnant les composes recherches avec ies rendements
ciapres acetic acidsalt Rendement Ac O Na 80 % (Ac O)2 Mg 87 % (Ac O)2
Ba 89 %
Exemple 2
Synthese de l'acidtrichloroethyl-ester( 6 R, 7 S)-Z-acetoxy-7-phe-
noxyacetamidodeacetoxycephalosporanique o if Ph CH 2 CNH s
O'
COOCH 2 CC 13
o Ph OCH 2 CNH S O Ac COOCH 2 C Ct 3 On dissout 0, 6 g d'barium
acetate dans 6 ml d'acetic acid et 4 ml de tert-butanol A cette
solution on ajoute 0, 1 g d'trichloroethyl-ester de
l'acide 7-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporaniquacid Au moyen
d'elec-
trodes en charbon ( 2 crm), on conduit l'electrolyse pendant envrion
4, 5
heures a un courant constant de 5 m A, a 4 V et a Z 20 C On repete la
proce-
dure de l'exemple 1, ce qui donne 0,091 g du produit recherche
Rendement
82 %.
(NMR) t 2, 1 0 ( 6 H, s), 4, 47 ( 2 H, s), 4,83 ( 2 H, A Bq, J= 3 Hz)
5, 10 (lH, d, J= 5 Hz),,88 (lH, d-d, J= 9 et 5 Hz), -
Exemple 3
Synthese d'acidbenzyl ester( 6 R, 7 S)-2-acetoxy-7-phenoxyace-
tamidodeacetoxyc ephalo sporanique o Ph OCH 2 CNH S C CH 2 Ph COOCH 2
Ph Ph OCH 2 FW COOCH 2 Ph
mg d'magnesium oxide sont dissous dans 2, 3 ml d'acetic acid.
A la solution on ajoute 200 mg d'acid7phenoxyacetamrnbenzyl ester-
dodeacetoxycephalosporanique On conduit l'electrolyse pendant 9, 5
heures
a un courant constant de 5 m A, a 4 V et entre 20 et 25 C Le dernier
trai-
tement s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient 186 mg du
compose
recherche Rendement 82 %.
-1 (IR) 3450, 1790, 1745, 1730, 1690 cm (NMR) J 1,98 ( 3 H, s), 2, 00
( 3 H, s) 4, 40 ( 2 H, s),,00 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5, 16 ( 2 H, s),, 76
(lH, d-d, J= 9 et 5 Hz), 6, 17 (lH, s), 6,6-7,4 ( 11 H, m) 11 -
Exemple 4
Synthese d'acidnitro-benzyl-ester( 6 R, 7 S)-2-acetoxy-7-phenoxy-
acetamidododeacetoxycephalosporanique o Ph OCHCNH S N I
COOCH 2/ NO 2
O O Ph OCH 2 CNH S O Ac
( N
COOCH ? NO
* C 005 H 2 X 3 o 2 2 On dissout 0, 5 g d'barium acetate dans 6 ml
d'acice acetique A la solution on ajoute 0, 5 g du produit de depart
Au moyen d'electrodes de charbon ( 4 cm), on conduit l'electrolyse
pendant 22 heures a un courant constant de 5 m A, a 4 V et entre 10 C
et 15 C Ensuite, on traite comme
dans l'exemple 1, et on obtient 0,46 g du produit recherche Rendement
82 %.
-1 (IR) 3350, 1770, 1730, l 680, 1340 cm (NMR) c 2, 00 ( 6 H, s), 4,
42 ( 2 H, s), 5, 02 (IH, d, J= 5 Hz), 5,2 Z ( 2 H, s), 5, 80 ( 1 H,
d-d, J= 9 et 5 Hz), 6, 19 ( 1 H, s), 6, 60-7,40 ( 6 H, m), 7,75 ( 4 H,
q)
Exemple 5
Synth&#x003E;se d'acidbenzyl ester( 6 R, 7 S)-2-acetoxy-7-phenylaceta-
midodeacetoxycephalosporanique 12- o COOCH 2 Ph l Ph OCH 2 CNH,, s
COOCH 2 Ph O Ph OCH 2 CNH vy-
cephalosporanique ( 0, 3 g) est electrolyse de la facon del'exemple 1,
donnant
0, 306 g du derive recherche Rendement 87 %.
(IR) 3400, 1780, 1740, 1675 cmn-
(NMR) 1, 93 ( 3 H, s), 2, 05 ( 3 H, s), 3, 82 ( 3 H, s), 4, 45 ( 2 H,
s), 4, 80 ( 1 H, d, J =ZH z), 4, 88 ( 1 H, d-d, J= 2 et 8 Hz), 6, 13 (
1 H, s), 6,7-7,5 ( 6 H, m)
Exemple 9
Synthese d'acidbenzyl ester( 6 R, 7 R-2-acetoxy-7-phenoxyaceta-
mi dodeacetoxyce 6 phalosporanique
2 512026
o Ph OCH CNH oii Ph O CH CNHS OA COOGH Ig Ph
L'acidbenzyl ester( 6 R, 7 R)-7-phenoxyacetamidodeac 6 toxyc&.
phalosporani que ( 200 mng) est 6 lectrolyse de la facon de l'exemple
3, donnant
203 mng du compose recherche Rendement 89 %.
(IR) 3400, 1780, 1735, 1685 cm (NM R)S 1, 91 ( 3 H, s), 2, 04 ( 3 H,
s), 3, 48 ( 2 H, s), 4, 80 ( 1 H, d, J=Z Hz),, Q O O (H, d-d, J= 2 et
9 Hz),, 28 ( 2 H, s), 6, 18 ( I H, s), 6, 2 -7, 4 ( 11 H, m
Exemple 10
Synthelse d'esterm acid( 6 R, 7 S)-2-ac&toxy-7-ph 6 noxyac&ta-
mnido cephalo spo raniqu e e Ph OCH 2 CINH NX XO Ac
COOCH 3
o Ph OCIH 2 CNH N A
COOCH 3
L'ester methylique de l'acide 7 -phenoxyacetamidocephalosporanique
acidmethyl ester( 200 mg) est electrolyse comme dans l'exemple 1,
donnant 192 mg du compo-
se recherche Rendement 90 'I.
(IR) 3350, 1790, 1735, 1690 cm-
(N MR) &#x003C; 2, 05 ( 3 H, s), 2, 10 ( 3 H, s), 3, 91 ( 3 H, s),-
4, 55 ( 2 H, s), 4, 98 ( 2 H, A Bq, J= 13 Hz), 6, 22 ( 1 H, d, J= 5
Hz) 6, O l ( 1 H, d-d, J 14 et 5 Hz), 6, 8-7, 5 ( 6 H, m) a 18-
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1) Procede pour la preparation de derives de 2-oxycephalosporine de
formule
R 1 NH S OR 4
A N -t R 2 ( 1 I)
O 3
COOR 3
dans Iaquelle R est un atome d'hydrogen, un groupe acyl, ou un groupe
alkoxycarbonyl inferieur, eventuellement substitue par un atome
d'halogen, R est un atome d'hydrogen, un atome d'halogen ou un groupe
acyloxy
eventuellement substitue par un atome d'halogen, R est un atome
d'hydro-
gene, un groupe alkyl inferieur eventuellement substitue par un atome
d'ha-
l 15 logene ou un groupe phenyl-alkyl inferieur eventuellement
substitue par un groupe nitro, un atome d'halogen, ou un groupe alkoxy
inferieur sur le noyau phenyl, et R est un groupe alkyl inferieur
primaire ou secondaire ou un groupe alkyl-carbonyl inferieur,
caracterise en ce que l'on soumet un derive de cephalosporine de
formule OO R 1 NH0/l// R 2
COOR 3
1 2 3
dans laquelle R, R ou R ont la signification donnee ci-dessus a une
oxy-
dation par electrolyse d'un carboxylic acid inferieur, ou d'un
alcohol
inferieur primaire ou secondaire, et d'un electrolyte de support.
2) Procede selon la revendication 1 caracterise en ce que l'acidcarbo-
xylique inferieur est l'formic acid, l'acetic acid ou l'acidpropioni-
que.
3) Procede selon la revendication I caracterise en ce que
l'alcoholinfe-
rieur primaire ou secondaire est le methanol, l'ethanol, le
n-propanol,
l'isopropanol, le n-butanol, l'iscbutanol ou le sec-butanol.
4) Procede selon la revendication l caracterise en ce que l'acidcarbo-
12026
19 - xylique inferieur ou l'alcoholinferieur primaire ou secondaire
est mis en oeuvre en une quantite comprise entre environ 5 et environ
500 parties en poids pour uip partie en poids de derives de
cephalosporine de formule (II) ) Procede selon la revendication l
caracterise en ce que l'electrolyte est un ammonium salt ou d'ammonium
quaternaire, un sel d'usalt alkali metal ou d'un alkaline earth metal
avec un carboxylic acid inferieur,
ou un sel d'usalt alkali metal avec un acidperhalogene.
6) Procede selon la revendication 1 caracterise en ce que
l'electrolyse est effectuee a une densite de courant comprise entre
environ 1 et environ
500 m A/cm 2.
7) Procede selon la revendication l caracterise en ce que l'on fait
passer une charge electrique comprise entre environ 2 et environ 50 F
parmo Ie de
compose de formule (II).
8) Procede selon la revendication l caracterise en ce que
l'electrolyse
est effectuee a une temperature comprise entre environ -10 et environ
60 'C.
? ?
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