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[5][_]
Molecule
(26/ 125)
[6][_]
L-DOPA
(44)
[7][_]
hydrochloride
(18)
[8][_]
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine
(13)
[9][_]
L-Dopa-et
(12)
[10][_]
2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine
(8)
[11][_]
mannitol
(4)
[12][_]
magnesium Stearate
(4)
[13][_]
carbon dioxide
(2)
[14][_]
methylene chloride
(2)
[15][_]
fumaric acid
(2)
[16][_]
(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine
(1)
[17][_]
silaL-Dopa
(1)
[18][_]
water
(1)
[19][_]
m-hydroxybenzylhydrazine
(1)
[20][_]
?-methyldopa
(1)
[21][_]
cetyl alcohol
(1)
[22][_]
stearyl alcohol
(1)
[23][_]
glyceryl monostearate
(1)
[24][_]
lactose
(1)
[25][_]
phosphate dicalcium
(1)
[26][_]
chlor
(1)
[27][_]
hydrate
(1)
[28][_]
L-Dopa Phosphate monocalcium
(1)
[29][_]
phosphate monocalcium
(1)
[30][_]
Mannitol calcium Carbonate
(1)
[31][_]
calcium carbonate
(1)
[32][_]
Physical
(26/ 56)
[33][_]
60 percent
(8)
[34][_]
5 percent
(6)
[35][_]
20 percent
(5)
[36][_]
80 percent
(4)
[37][_]
15 percent
(4)
[38][_]
30 percent
(3)
[39][_]
10 percent
(3)
[40][_]
4 percent
(3)
[41][_]
2 percent
(2)
[42][_]
50 percent de
(2)
[43][_]
0,1 N
(1)
[44][_]
70 percent
(1)
[45][_]
50 percent
(1)
[46][_]
3 percent
(1)
[47][_]
de 0,149 mm
(1)
[48][_]
60 ml
(1)
[49][_]
100 mg
(1)
[50][_]
25 mg
(1)
[51][_]
1970 J
(1)
[52][_]
de 1 h
(1)
[53][_]
6 minutes
(1)
[54][_]
2 h
(1)
[55][_]
54 minutes
(1)
[56][_]
0,2 pg/h/ml
(1)
[57][_]
de 400 mg
(1)
[58][_]
10 percent de
(1)
[59][_]
Gene Or Protein
(8/ 49)
[60][_]
DECARBOXYLASE
(30)
[61][_]
Est-a
(7)
[62][_]
Etre
(6)
[63][_]
DANS
(2)
[64][_]
Ricin
(1)
[65][_]
Tric
(1)
[66][_]
Classi
(1)
[67][_]
Mgl
(1)
[68][_]
Polymer
(12/ 33)
[69][_]
Hydroxypropylmethylcellulose
(10)
[70][_]
Polyvinylpyrrolidone
(5)
[71][_]
Hydroxypropylcellulose
(4)
[72][_]
Methylcellulose
(2)
[73][_]
Carboxy Methylcellulose Sodium
(2)
[74][_]
Carboxypolymethylene
(2)
[75][_]
Cellulose
(2)
[76][_]
Carboxymethylcellulose
(2)
[77][_]
Pectine
(1)
[78][_]
Alginates
(1)
[79][_]
Carbopol
(1)
[80][_]
Ethylcellulose
(1)
[81][_]
Generic
(5/ 12)
[82][_]
hydrates
(4)
[83][_]
alcohols
(4)
[84][_]
fatty acids
(2)
[85][_]
acid
(1)
[86][_]
esters
(1)
[87][_]
Substituent
(3/ 9)
[88][_]
1-dl-seryl
(7)
[89][_]
(3,4-dihydroxyphenyl)?-hydrazino-?-methyl
(1)
[90][_]
N1-dl-seryl
(1)
[91][_]
Chemical Role
(1/ 3)
[92][_]
excipients
(3)
[93][_]
Disease
(1/ 2)
[94][_]
Tic
(2)
[95][_]
Organism
(2/ 2)
[96][_]
acacia
(1)
[97][_]
guar
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2512676A1
Family ID 29321228
Probable Assignee Hoffmann La Roche
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSITION A LIBERATION COMMANDEE HYDRODYNAMIQUEMENT
EQUILIBREE
Abstract
_________________________________________________________________
<P>LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION A LIBERATION
COMMANDEE HYDRODYNAMIQUEMENT EQUILIBREE.</P><P>CETTE COMPOSITION
COMPREND:</P><P>A.COMME INGREDIENT ACTIF, UNE L-DOPA QUI EST EFFICACE
POUR OBTENIR LES NIVEAUX DESIRES DE L-DOPA DANS LE SANG ET UNE
QUANTITE D'UN INHIBITEUR DE DECARBOXYLASE QUI EST EFFICACE POUR LA
L-DOPA DANS LA COMPOSITION ET OU LE RAPPORT DE LA L-DOPA A
L'INHIBITEUR DE DECARBOXYLASE VA D'ENVIRON 4: 1 A ENVIRON 10: 1 ET,
</P><P>B.EN POURCENTAGE PONDERAL PAR RAPPORT AU POIDS TOTAL DE LA
COMPOSITION, D'ENVIRON 5 A ENVIRON 80 D'UN HYDROCOLLOIDE OU D'UN
MELANGE D'HYDROCOLLOIDES; JUSQU'A ENVIRON 60 D'UNE MATIERE GRASSE OU
D'UN MELANGE DE MATIERES GRASSES ET JUSQU'A ENVIRON 80 D'ADDITIFS
PHARMACEUTIQUES INERTES COMESTIBLES.</P><P>APPLICATION AU TRAITEMENT
DE LA MALADIE DE PARKINSON.</P>
Description
_________________________________________________________________
La L-Dopa, la (-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine, est un compose
connu qui est important dans le traitement therapeutique de la maladie
de Parkinson.
Un grand nombre des inhibiteurs de decarboxylase sont egalement des
composes connus Ainsi, le chlorhydrate de hydrochloride
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine est decrit dans
Hegedus et coll brevet americain n 3 178 476 et est efficace comme
inhibiteur de la decarboxylase.
L'emploi d'une combinaison de L-Dopa-et d'un inhi- biteur specifique
de decarboxylase, le chlorhydrate de hydrochloride
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine, dans le traitemement
de la maladie de Parkinson est decrit dans
Bartholini et coll brevet americain no 3 557 292.
L'emploi de la L-Dopa seule dans un comprime a desintegration rapide
est decrit dans Sheth et coll, brevet americain N O 3 632 778.
Jusqu'a present, il fallait utiliser de grandes L-Dopa dans le
traitement de la maladie de Parkinson car une grande partie de la
LDopa administree est metabolisee par des enzymes,a savoir une
decarboxylase, dans l'estomac ou le sang avant que la L-Dopa ne
traverse la barriere hemato-encephalique o son activite therapeutique
est utilisee.
On peut materiellement augmenter la L-Dopa oralement administree
traversant intacte la barriere hemato-encephalique, c'est-a-dire que
l'activite anti-
Parkinson est "potentialisee", silaL-Dopa est administree en
combinaison avec un inhibiteur connu de la decarboxylase.
Cependant, les formulations regulieres de capsules et de comprimes
contenant de la L-Dopa-et un inhibiteur de la decarboxylase, tout en
presentant initialement des niveaux sanguins de L-Dopa plus eleves,
n'entretiennent pas ces niveaux sanguins au-dela d'un pic initial qui
est semblable a celui obtenu lorsque la L-Dopa est administree seule.
12476
Les formulations a liberation commandee classiques contenant de la
L-Dopa ne menent pas a la reponse therapeu- tic desiree, c'est-a-dire
de haut niveauxsanguinsde L-Dopa.
Selon l'invention, on a trouve que les formula- tions a liberation
commandee hydrodynamiquement equilibrees contenant a la fois de la
L-Dopa-et un inhibiteur de decarboxylase fournissent des niveaux
sanguins superieurs de L-Dopa.
Plus particulierement, l'administration orale de capsules ou de
comprimes a liberation commandee hydrodynaxniquawnt equi- librees
contenant a la fois de la L-Dopa-et un inhibiteur de decarboxylase non
seulement n'accroit-pas significativement le niveau de L-Dopa dans le
sang, mais aussi aboutit a des niveaux sanguins de L-Dopa plus
soutenus qu'a partir de capsules ou de comprimes reguliers contenant a
la fois de la L-Dopa-et un inhibiteur de decarboxylase ou a partir de
capsules ou de comprimes a liberation commandee classiques contenant
soit la L-Dopa seule, soit une combinaison de L-
Dopa et d'un inhibiteur de decarboxylase.
L'administration orale de L-Dopa-et d'inhibiteur de decarboxylase a
partir d'une formulation a liberation commandee est amelioree par une
forme posologique capsule ou comprime hydrodynamiquement equilibree.
Dans les compositions a liberation commandee uti- lisees dans la
pratique de l'invention, les formes poso- logiques, que ce soit sous
forme de capsules ou de comprimes, restent capables de flotter et
flottent librement dans le liquide gastrique pendant une duree
prolongee au cours de laquelle presque tous les ingredients actifs
contenus dans les formulations sont liberes dans le liquide gastrique.
Les formulations qui restent intactes et capables de flotter dans le
liquide gastrique tandis que presque tous le medicament est libere
sont decrites par les specialistes.
Voir, par exemple, les brevets americains N O 4 126 672; 4 140 755 et
4 167 558 o sont decrites des formulations
12676 pour la preparation de capsules et de comprimes a libera- tion
commandee pour l'administration orale Les capsules et comprimes sont
hydrodynamiquement equilibres de maniere a avoir une densite
inferieure a 1 au contact avec le liquide gastrique, et restent donc a
flotter dans le liquide gastri- que qui a une densite comprise entre
1,004 et 1,010 Ces formulations a liberation commandee comprennent un
melange des ingredients actifs avec un ou plusieurs hydrocolloldes
hydrophiles. Apres ingestion orale de la capsule ou du comprime a
liberation commandee, l'enveloppe de la capsule ou le revetement du
comprime, selon les cas, se dissout et la formu- lation vient au
contact du liquide gastrique Les hydrates hydrocolloldes les plus
externes formant, en fait, une barriere exterieure faisant grossir
quelque peu la capsule ou le compri- me et empechant l'water de
penetrer L'aptitude a flotter re- sulte de la combinaison de cette
augmentation de volume de la forme posologique et du fait que les
vides centraux dans la capsules ou le comprime restent secs a cause de
la barriere mentionnee ci-dessus La masse gelatineuse molle obtenue
acquiert et garde une densite inferieure a 1 Au fur et a mesure que la
couche la plus externe d'hydrates se dissout lentement, la L-Dopa-et
l'inhibiteur de la decarboxylase sont lentement liberes par diffusion
et/ou par erosion.
Ensuite, de nouvelles couches externes d'hydrates se forment a partir
des hydrocollo Ides des lors exposes, maintenant ainsi l'integrite de
la barriere Le processus est continu, la forme posologique restant
capable de flotter dans le liquide gastrique jusqu'a ce que tous les
medicaments soient prati- quement epuises La matrice restante, qui
flotte toujours dans le liquide gastrique, est lentement dispersee ou
eliminee.
Le schema de liberation et les niveaux sanguins resultants obtenus
avec ces formulations a liberation commandee ont des avantages par
rapport aux mecanismes a liberation commandee classiques.
Les inhibiteurs de decarboxylase fonctionnent en inhibant
l'decarboxylase et aboutissent ainsi a un accroissement de la
concentration de L-Dopa administresdans le plasma On connatt beaucoup
d'inhibiteurs de decarboxylase de ce genre Parmi ces inhibiteurs de
decarboxylase connus appropries, a l'utilisation dans ces formulations
a liberation commandee hydrodynamiquement equilibrees, on peut citer:
a) le chlorhydrate de hydrochloride
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine, b)
l'acid$-(3,4-dihydroxyphenyl)?-hydrazino-?-methyl- propionique, c) la
m-hydroxybenzylhydrazine, et d) 1 ' ?-methyldopa.
Le chlorhydrate de hydrochloride
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazine est l'inhibiteur de
decarboxylase prefere de l'invention.
Les hydrocolloldes appropries a l'utilisation dans ces formulations a
liberation commandee comprennent une ou plusieurs gommes, substances
cellulosiques modifiees ou '- substances proteiques hydrophiles
naturelles, partiellement ou totalement synthetiques, anioniques, ou,
de preference, non ioniques, comme, par exemple, l'acacia, la gomme
adra- gante, la gomme de caroube, la gomme de guar, la gomme de
karaya, l'agaragar, la pectine, la carraghenine, les alginates
solubles et insolubles, la methylcellulose,
l'hydroxypropylmethylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxy
methylcellulose sodium, le carboxypolymethylene (Carbopol-
Cabot Corporation), la gelatine, la caseine, la zeine, la bentonite,
la Yeegum (R T Vanderbilt Co), etc Un hydro- collolde prefere est
l'hydroxypropylmethylcellulose L'emploi de telles matieres dans un
compose pharmaceutique est egale- ment connu des specialistes Ainsi,
Kaplan et coll, brevet americain n 3 555 151 decrit ljemploi de tels
colloides dans des preparations anti-acides a liberation commandee.
Les hydrocolloides utilises doivent s'hydrater en milieu acide,
c'est-adire le liquide gastrique avec un p H equivalant a
l'hydrochloric acid 0,1 N (p H d'environ 1,2).
En outre, bien que la densite initiale de certaines formula- tions
contenues dans les preparations a liberation commandee de l'invention
et, en particulier, les comprimes, puisse etre superieure a 1, il est
essentiel que la formulation soit hydrodynamiquement equilibree pour
avoir une densite inferieure a 1 lorsqu'elle vient au contact avec les
liquides gastriques pour assurer la flottabilite Il existe un certain
nombre de procedes permettant d'ajuster la vitesse de libe- ration
d'un medicament a partir d'une formulation a libera- tion commandee
Tout d'abord, le choix d'un hydrocolloide ou melange d'hydrocollo Ides
particuliers peut affecter la vitesse de liberation; ainsi les
hydrocolloldes haute visco- site, p ex l'hydroxypropylmethylcellulose,
4000 cps, s'hydratent plus lentement et maintiennent une masse molle
pendant plus longtemps que les hydrocolloides basse viscosite, p ex
l'hydroxypropylmethylcellulose, 10 cps En outre, on peut a Jouter a la
formulation des matieres grasses comes- tibles pharmaceutiquement
inertes ayant une densite inferieure a 1 pour abaisser la propriete
d'hydrophilie de la formulation et donc accroitre la flottabilite Les
exemples de telles matieres comprennent une qualite purifiee de cire
d'abeille; les fatty acids; les alcohols gras a longue chaine comme,
p. ex., l'cetyl alcohol, l'stearyl alcohol; les esters d'fatty acids
comme, p ex, le glyceryl monostearate; l'huile de ricin hydrogenee,
etc. On peut egalement incorporer dans ces formulations a liberation
commandee d'autres ingredients non toxiques comes- tibles reconnus
dans la technique de composition pharmaceu- tic comme des excipients,
c'est-a-dire des agents tampons,
126-76 des agents de conservation, des stabilisateurs, des lubri-
fiants pour comprimes, etc. La quantite d'ingredient hydrocollolde
presente dans ces formulations a liberation commandee peut varier dans
un large intervalle, c'est-a-dire d' environ 5 percent en poids a
environ 80 percent en poids La quantite d'hydrocollolde varie en
relation avec les quantites et proprietes de l'ingredient actif et des
additifs pharmaceutiques inertes utilises.
Generalement, la quantite d'hydrocolloide est comprise entre environ
15 percent en poids et environ 60 percent en poids.
Lorsqu'une matiere grasse ou un melange de matieres grasses est
present(e) dans les formulations a liberation commandee, cette matiere
comprend jusqu'a environ 60 percent en poids de la formulation totale
En general, lorsque les formulations contiennent une matiere grasse,
cette matiere est presente entre environ 5 percent et environ 30
percent en poids La quantite de matiere grasse est gouvernee par les
quantites et caracte- ristiques physiques de l'ingredient actif comme
de l'hydro- collolde, l'objectif etant d'obtenir une formulation
hydro- dynamiquement equilibree, c'est-a-dire une formulation qui
acquiert une densite inferieure a 1 dans les liquides gas- tric.
La quantite d'additifs pharmaceutiques inertes co- mestibles qui peut
etre presente dans les formulations a li- beration commandee varie
egalement avec les quantites et proprietes physiques des autres
ingredients Ces matieres qui ont elles-memes une densite inferieure a
1, p ex. l'ethylcellulose ou autre agent de gonflement, accroissent la
flottabilite de la formulation On peut egalement utiliser dans la
formulation de faibles quantites d'agents generateurs de carbon
dioxide pour accroitre la flottabilite aussi longtemps que la densite
de la forme posologique n'est pas trop elevee Lorsque de telles
substances generent du carbon dioxide, des bulles deviennent captives
de la couche externe d'hydrates et, ainsi, accroissent la flottabilite
de la formulation Plus important, il est possible d'utiliser la
selection des additifs pharmaceutiques inertes pour modifier la
vitesse de lib e ration des ingredients actifs a partir de la
formulation Ainsi, les excipients solubles, p ex le lactose, le
mannitol, etc, accroissent la vitesse de libe- ration, tandis que les
excipients insolubles, p ex le phosphate dicalcium, la terra alba,
etc, diminuent la vitesse de liberation Lorsque de tels additifs
pharmaceutiques sont inclus dans les formulations, ils peuvent etre
presents en une quantite allant jusqu'a 80 percent en poids de la
formulation finale Generalement, ces additifs pharmaceutiques
classiques sont presents en une quantite allant d'environ 5 percent en
poids a environ 60 percent en poids de la formulation L'inclusion et
le choix de telles matieres est la encore considere comme rele- vant
des connaissances des specialistes.
Les compositions pour capsules ou comprimes a libe- ration commandee
hydrodynamiquement equilibrees peuvent contenir d'environ 10 percent
en poids a environ 70 percent en poids de L-
Dopa, et, de preference, d'environ 20 percent a environ 50 percent en
poids.
La quantite d'inhibiteur de decarboxylase dans les compositions pour
capsules ou comprimes a liberation commandee hydrodynaiquement
equilibrees depend de l'inhibiteur particulier utilise L'intervalle
efficace est d'environ 2 percent a environ 20 percent en poids et, de
preference, d'environ 4 percent a environ 10 percent en poids.
L'inhibiteur de decarboxylase prefere dans la pratique de l'invention
est le chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-
N 2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine La chlor- hydrate de hydrate
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine dans les compositions
pour capsules ou comprimes a libera- tion commandee hydrodynamiquement
equilibrees peut varier d'environ 3 percent a environ 15 percent en
poids, et est de preference d'environ 4 percent a environ 10 percent
en poids.
Les facteurs qui influencent les quantites d'ingre-
12676 dients actifs presentes dans ces formulations a liberation
commandee comprennent la quantite necessaire pour une dose
therapeutique complete, la densite des ingredients actifs, les
proprietes hydrophiles ou hydrophobes des ingredients actifs, la
stabilite, etc Ces proprietes sont connues et sont facilement
determinees par les specialistes. Le rapport de la L-Dopa a
l'inhibiteur de decarboxylase peut varier d'environ 10 parties de
L-Dopa a environ 3 parties de
L-Dopa pour une partie en poids d'inhibiteur de decarboxylase.
Le rapport de la L-Dopa au hydrochloride de
N 1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine peut ega- lement
varier considerablement Le rapport est d'environ 5 parties a environ 3
parties en poids de L-Dopa pour une partie en poids d'inhibiteur de
decarboxylase Le rapport prefere est d'environ 4:1.
On prepare les formulations a liberation commandee hydrodynamiquement
equilibrees par des techniques bien connues des specialistes Dans la
plupart des cas, il suffit de melanger a fond tous les ingredients en
un melange homogene et de moudre ou de reduire le melange en fines
particules jusqu'a une taille particulaire relativement fine, c'est-a-
dire que toutes les particules passent a travers un tamis de 0,149 mm
d'ouverture de maille Le broyage du melange a une taille particulaire
tres fine et, en particulier, des hydro- colloldes, ne gene pas le
mecanisme de liberation commandee et, en fait, exerce sur lui un effet
positif Dans certaines circonstances les techniques pharmaceutiques
classiques de compression en briquettes("slugging"), de granulation
humide ou d'extrusion peuvent etre necessaires pour obtenir une
capsule ayant un poids approprie une fois remplie ou pour preparer le
comprime Cependant, il est essentiel que les hydrocolloldes ne soient
pas captifs dans des granulations pour eviter toute difficulte
ulterieure d'hydratation lorsqu'ils
12676 viennent au contact avec le liquide gastrique Pour les capsules,
on prefere broyer le melange jusqu'a une taille par- ticulaire fine et
remplir completement la capsule.
Pour les comprimes, 'Les ingredients sont, de prefe- rence, granules
puis on comprime la composition en comprimes.
Les comprimes peuvnt etre fabriques sur un equipement classi- que de
fabrication de comprimes Cependant, les comprimes ne doivent pas etre
comprimes a un degre de durete telle qu'il ne leur permette pas
d'acquerir une densite inferieure a 1 lorsqu'ils viennent au contact
avec le liquide gastrique.
La durete des comprimes est donc critique et depend de la densite
initiale de la formulation et de la taille du comprime.
Les exemples suivants precisent l'invention.
Exemple 1
Formulation A On prepare des capsules a liberation commandee
hydrodynamiquement equilibrees a partir de la formulation suivante:
Ingredient
Chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-N 2-
(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine L-Dopa Phosphate monocalcium Huile
de coton hydrogenee Hydroxypropylcellulose Mannitol
Hydroxypropylmethylcellulose Talc mg/capsule 29,63
102,00
24,37,00 4,00,00,00,00
340,00
On melange le chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-N 2-
(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine, la L-Dopa, le phosphate
monocalcium et l'huile de coton hydrogenee et on broie On granule
alors ce melange pulverulent avec de l'hydroxypropyl-cellulose
dissoute dans l'alcoholChmelange alors le mannitol et
l'hydroxypropylmethylcellulose et on broie et on ajoute le melange
pulverulent au granule On seche le melange granule obtenu, on le
melange avec le lubrifiant au talc et on le repartit dans des
capsules.
Formulation B On prepare des capsules regulieres a partir de la
formulation suivante: Ingredient
Chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-N 2-
(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine L-Dopa Polyvinylpyrrolidone
methylene chloride Cellulose microcristalline Talc magnesium Stearate
mg/capsule 29,91
101,00
1,00 qs 13,50 6,50 6,50
152,41
On melange le chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-N 2-
(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine et la L-Dopa-et on broie.
On granule alors ce melange pulverulent avec la polyvinyl pyrrolidone
dans le methylene chloride On seche le granule et on broie les
granules On ajoute la cellulose micro- cristalline, le talc, et le
magnesium stearate On melange a fond la composition et on la verse
dans des capsules.
Formulation C On prepare des comprimes a hydrodynamiquement
equilibrees a partir de suivante: Ingredient L-Dopa Mannitol calcium
Carbonate Carboxymethylcellulose Polyvinylpyrrolidone
Hydroxypropylmethylcellulose
Chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-N 2-
(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine fumaric acid Talc liberation
commandee la formulation mg/comprime
204,00
23,00,00,00,00,00 58,00,00 12,00 magnesium Stearate 3,00
545,00
On granule la L-Dopa, le mannitol, le calcium carbonate et la
carboxymethylcellulose avec une partie de la polyvinylpyrrolidone dans
l'alcoholOn ajoute l'hydroxypropylmethylcellulose au granule que l'on
seche alors pendant la nuit.
On melange le chlorhydrate de hydrochloride 1-dl-seryl-N 2-
(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine avec l'fumaric acid et on granule
avec le reste de polyvinylpyrrolidone dans l'alcoholOn seche alors le
granule.
On melange la granulation de L-Dopa-et la granulation de chlorhydrae
de N 1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine avec le talc et
le magnesium stearate On compresse ensemble des proportions
quantitatives de chaque corps sur des poincons 1/2 S C a une durete de
5-8 SCU.
La durete ne doit pas depasser 12 SCU.
Exemple 2
Etudes in vitro
On evalue ci-dessous les formulations a libera- tion controlee
hydrodynamiquement equilibrees de l'exemple 1 sous forme de capsules
et de comprimes, ainsi que la cap- sule reguliere de l'exemple 1,
quant a la liberation in vitro de L-Dopa-et de chlorhydrate de
hydrochloride 1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine.
On dispose individuellement les capsules et les comprimes dans 60 ml
du liquide gastrique dans une bouteille et on fait tourner a 20 tpm Le
liquide utilise est a un p H de 1,2 (p H normal du liquide gastrique)
On retire des echantillons a certains intervalles de temps et on dose
par spectrophotometrie la L-Dopa-et le hydrochloride de
N 1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine.
Le tableau ci-dessous enumere les resultats de la liberation in vitro
Les lettes sous le titre "formulation" correspondent aux lettres
utilisees pour la formulation particuliere de l'exemple 1. Duree
percent de liberation Formulation heures L-Dopa Inhibiteur de
decarboxylase A
Capsule a libe- ration commandee, hydrodynamique- ment equilibree 0,50
37 40
1,00 63 65
2,00 94 95
B (capsule reguliere) 0,25 102 89 C (comprime a liberation com-
mandee, hydrody- namiquement equi- libre) 0,50 26 32
1,00 80 91
2,00 105 107
Etudes in vivo On determine la L-Dopa apres administration a l'homme
de capsules regulieres (for- mulation B de l'exemple 1) ou de capsules
a liberation com- mandee hydrodynamiquement equilibrees (formulation A
de l'exemple 1), contenant chacune 100 mg de L-Dopa-et 25 mg de N
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine.
On determine la biodisponibilite relative des for- mulations en
utilisant 5 su Jets masculins On administre les
12676 formulations avec l Ou mi dieau apres un j"une nocturne.
On recueille des echantillons de sang des sujets dans des tubes
heparinises immediatement avant l'administration de la dose, 5 fois
pendant les deux premieres heures apres l'administration puis a des
intervalles d'l h pendant 9 a h On mesure la concentration de L-Dopa
dans le sang par une modification du procede de Spiegel et Tonchen
(Spiegel, H. E et Tonchen, A E l 1970 J): Semiautomated method for
measurement of dopa in plasma, Clin Chem 16, 763.
On compare des echantillons avec des standards de plasma sanguin Les
resultats sont les suivants: 2 x (100 + 25) mg 4 x (100 + 25) mg
L-Dopa plasmatique (capsules) (capsules)
Norm Lib Com Norm Lib com.
Pic de concentra- tion, pg/ml 1,9 0,97 2,6 Delai precedant le pic de
con- centration (h) 1,1 2,9 2,6
Surface compri- se sous la courbe pg/h/m 11 3,2 2,0 10,1 On compare
les donnees sur le niveau de plasma dans le sang avec une preparation
standard Pour la posologie a 2 x (100 + 25) mg, il y a une difference
entre les formulations a liberation commandee et les formulations
normales Les pics eleves de concentration de L-Dopa dans le sang que
l'on obtient avec les capsules normales ne se produisent pas avec les
capsules a liberation commandee hydrodynamiquement equili- brees Le
moment du pic est retarde de 1 h et 6 minutes pour les capsules
normales a 2 h et 54 minutes pour les capsules a liberation commandee,
ce qui indique une vitesse d'absorp- tion plus lente.
A la posologie la plus elevee l 4 x (100 + 25) mgl, la surface
comprise sous la courbe niveau plasmatique/concen- tration dans le
temps est plus grande, et ce de facon disproportionnee, que ce qu'on
observe apres la dose de
2 x (100 + 25) mg.
Capsule a liberation commandee (200 + 50) mg - surface comprise sous
la courbe 2 + 0,2 pg/h/ml
Capsule a liberation commandee (400 + 100) mg -
-1 surface comprise sous la courbe 10 + Pg/h/ml; Les malades prenant
des capsules normales ne peuvent tolerer la dose de 400 mg (p ex
desordre gastrique).
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composition a liberation commandee hydrodynamiquement equilibree
comprenant a) comme ingredient actif, une L-Dopa qui est efficace pour
obtenir les niveaux desires de L-Dopa dans le sang et une quantite
d'un inhibiteur de decarboxylase qui est efficace pour la L-Dopa dans
la composition et o le rapport de la L-Dopa a l'inhibiteur de
decarboxylase va d'environ 3 1 a environ 10:1 partiesenpoidset, b) en
pourcentage ponderal par rapport au poids total de la composition,
d'environ 5 percent a environ 80 percent d'un hydrocollolde ou d'un
melange d'hydrocolloldes; jusqu'a environ 60 percent d'une matiere
grasse ou d'un melange de-matieres grasses et jusqu'a environ 80
percent d'addditifs pharmaceutiques inertes comestibles, grace a quoi
ladite composition, lorsqu'elle est utilisee sous forme de capsules ou
de comprimes, est hydrodynamiquement equilibree de maniere qu'au
contact avec le liquide gastrique, ladite capsule ou ledit comprime
acquiere et garde une densite inferieure a 1, pouvant ainsi flotter
dans le liquide gastri- que et gardant une aptitude a flotter dans le
liquide gastri- que jusqu'a ce que pratiquement tous les ingredients
actifs qui y sont contenus aient ete liberes.
2 Composition selon la revendication 1 o l'inhibiteur de i 25
decarboxylase est le chlorhydrate de hydrochloride
1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine et o le rapport de la
L- Dopa a la N1-dl-seryl-N 2 _-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine
varie entre environ 5:1 et environ 3:1.
3 Composition selon la revendication 1 qui comprend, en pour- centages
ponderaux par rapport au poids total de la composi- tion, a) d'environ
20 percent a environ 50 percent de L-Dopa; b) d'environ 2 percent a
environ 20 percent d'un inhibiteur de decarboxylase; c) d'environ 15
percent a environ 60 percent d'hydrocolloide; d) Jusqu'a environ 30
percent d'une matiere grasse ou d'un melange de matieres grasses et e)
d'environ 5 percent a environ 60 percent d'additifs pharmaceutiques
inertes comestibles et o le rapport de la L-Dopa a l'inhibiteur de
decarboxylase est d'environ 4:1 a environ 10:1.
4 Composition selon la revendication 2 qui comprend, en pourcentages
ponderaux par rapport au poids total de la composition, a) d'environ
20 percent a environ 50 percent de L-Dopa; b) d'environ 4 percent a
environ 10 percent de chlorhydrate de hydrochloride
-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine; c) d'environ 15
percent a environ 60 percent d'un hydrocollolde, d) Jusqu'a environ 30
percent d'une matiere grasse ou d'un melange de matiere grasse et e)
d'environ
5 percent a environ 60 percent d'additifs pharmaceutiques inertes
comestibles et o le rapport de la L-Dopa au chlorhydrate de
hydrochloride 1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine est
d'environ 4:1. Composition selon l'une des revendications 1-4 o
l'hydro-collolde ou melange d'hydro-colloldes est choisi dans le
groupe constitue par la methylcellulose, l'hydroxypropylcellulose,
l'hydroxypropylmethylcellulose, la carboxymethylcellulose sodium et le
carboxypolymethylene.
6 Composition selon l'une des revendications 1 a 4 o l'hydro- collolde
est l'hydroxypropylmethylcellulose.
? ?
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the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [100][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [101][_]
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