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[5][_]
Molecule
(88/ 208)
[6][_]
dipropylamino-2-hydrobromide
(12)
[7][_]
water
(11)
[8][_]
carbon
(10)
[9][_]
hydrogen
(9)
[10][_]
OH
(7)
[11][_]
acetic anhydride
(7)
[12][_]
ethanol
(7)
[13][_]
toluene
(7)
[14][_]
CHO
(6)
[15][_]
nitre
(6)
[16][_]
benzene
(5)
[17][_]
methylene chloride
(5)
[18][_]
NHR
(4)
[19][_]
hydrobromic acid
(4)
[20][_]
formic acid
(4)
[21][_]
hydrochloric acid
(4)
[22][_]
amino-2-hydrochloride
(4)
[23][_]
Br
(4)
[24][_]
benzylamine
(3)
[25][_]
nitrogen
(3)
[26][_]
palladium
(3)
[27][_]
formylamino-7-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(3)
[28][_]
dihydrobromide
(3)
[29][_]
methanol
(3)
[30][_]
1,2,3,4-naphthalene
(2)
[31][_]
=CHO
(2)
[32][_]
nitric acid
(2)
[33][_]
amino-5-hydroxy-6-tetrahydronaphthalene
(2)
[34][_]
dipropylamino-2-Dihydrobromide
(2)
[35][_]
amino-7-hydroxy-6-tetra-hydro-1,2,3,4-naphthalene
(2)
[36][_]
isopropyl alcohol
(2)
[37][_]
monohydrobromide
(2)
[38][_]
hydroxy-6-tetrahydronaphthalene
(2)
[39][_]
amino-8-hydroxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(2)
[40][_]
AMINO-2-TETRAHYDRO-1,2,3,4-naphthalenE
(1)
[41][_]
CF
(1)
[42][_]
DES
(1)
[43][_]
naphthalene
(1)
[44][_]
CO
(1)
[45][_]
methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalenone
(1)
[46][_]
dihydro-3,4-naphthalene
(1)
[47][_]
-CH
(1)
[48][_]
amino-2-tetra-hydronaphthalene
(1)
[49][_]
tetrahydronaphthalenone
(1)
[50][_]
boron tribromide
(1)
[51][_]
Dipropylamino-2-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[52][_]
methoxy-6-tetrahydronaphthalenone
(1)
[53][_]
dipropylamine
(1)
[54][_]
2,3,4-naphthalene
(1)
[55][_]
dipropylamino-2-methoxy-6-tetrahydronaphthalene
(1)
[56][_]
potassium carbonate
(1)
[57][_]
hydroxy-6-nitro-5-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[58][_]
dipropylamino-2-methoxy-6-nitro-5-tetrahydronaphthalene
(1)
[59][_]
amino-5-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[60][_]
hydroxy-6-nitro-5-tetrahydronaphthalene
(1)
[61][_]
dipropylamino-2-methoxy-6-nitro-7-tetrahydro-naphthalene
(1)
[62][_]
Nickel
(1)
[63][_]
dipropylamino-2-Monohydrobromide
(1)
[64][_]
amino-7-hydroxy-6-tetrahydronaphthalene
(1)
[65][_]
ethyl acetate
(1)
[66][_]
acetylamino-5-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[67][_]
acetic acid
(1)
[68][_]
hydroxy-6-formylamino-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[69][_]
Acetylamino-2-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[70][_]
methoxy-6-tetrahydronaphthalene
(1)
[71][_]
methylethylketone
(1)
[72][_]
Acetylamino-2-amino-7-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[73][_]
diamino-2,7-Dihydrochloride
(1)
[74][_]
hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[75][_]
tetrahydronaphthalene
(1)
[76][_]
boron
(1)
[77][_]
acetone
(1)
[78][_]
2,7-dihydrochloride
(1)
[79][_]
monohydrochloride
(1)
[80][_]
hydroxy-7-formyl-amino-8-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[81][_]
Dipropylamino-2-methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[82][_]
methoxy-7-tetrahydronaphthalenone
(1)
[83][_]
Dipropylamino-2-nitro-8-methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[84][_]
Dipropylamino-2-amino-8-methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[85][_]
hydroxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[86][_]
Cl
(1)
[87][_]
pentobarbital sodium
(1)
[88][_]
N,N-dipropyl-dopamine
(1)
[89][_]
sulpiride
(1)
[90][_]
dopamine
(1)
[91][_]
dipropylamino-2-formylamino-5-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
(1)
[92][_]
tetrahydro-1,2,3,4-naphthalenone
(1)
[93][_]
2-NH-R
(1)
[94][_]
Physical
(63/ 90)
[95][_]
15 minutes
(5)
[96][_]
2 N
(4)
[97][_]
100 ml
(4)
[98][_]
50 ml
(4)
[99][_]
9 g
(3)
[100][_]
150 ml
(2)
[101][_]
0,3 M
(2)
[102][_]
48 percent
(2)
[103][_]
98 percent
(2)
[104][_]
200 ml
(2)
[105][_]
1 g
(2)
[106][_]
5 ml
(2)
[107][_]
3 ml
(2)
[108][_]
12 N
(2)
[109][_]
de 0,35 M
(2)
[110][_]
500 mg
(2)
[111][_]
2 d
(2)
[112][_]
300 ml
(1)
[113][_]
20 ml
(1)
[114][_]
200 mg
(1)
[115][_]
300 mg
(1)
[116][_]
200 g
(1)
[117][_]
21 g
(1)
[118][_]
60 ml
(1)
[119][_]
7 ml
(1)
[120][_]
10 minutes
(1)
[121][_]
800 g
(1)
[122][_]
7 g
(1)
[123][_]
250 ml
(1)
[124][_]
5 percent
(1)
[125][_]
2 ml
(1)
[126][_]
42 ml
(1)
[127][_]
1,34 g
(1)
[128][_]
3 g
(1)
[129][_]
0,7 ml
(1)
[130][_]
2,2 g
(1)
[131][_]
de 50 ml
(1)
[132][_]
1,5 g
(1)
[133][_]
25 ml
(1)
[134][_]
10 ml
(1)
[135][_]
0,46 ml
(1)
[136][_]
1,2 g
(1)
[137][_]
de 10 g
(1)
[138][_]
de 5,9 ml
(1)
[139][_]
100 mg
(1)
[140][_]
de 100 ml
(1)
[141][_]
de 100 mg
(1)
[142][_]
de 0,3 M
(1)
[143][_]
4,7 ml
(1)
[144][_]
1,5 equivalent
(1)
[145][_]
10 N
(1)
[146][_]
30 g
(1)
[147][_]
600 ml
(1)
[148][_]
23 g
(1)
[149][_]
2,7 ml
(1)
[150][_]
2 g
(1)
[151][_]
0,83 ml
(1)
[152][_]
1,69 g
(1)
[153][_]
de 20 g
(1)
[154][_]
500 ng
(1)
[155][_]
24 g
(1)
[156][_]
de 150 mg/kg
(1)
[157][_]
3N
(1)
[158][_]
Generic
(12/ 47)
[159][_]
acids
(15)
[160][_]
ether
(9)
[161][_]
ALKyl
(7)
[162][_]
ADDITION salts
(4)
[163][_]
alkanOyl
(3)
[164][_]
dialkyl-amine
(2)
[165][_]
diamine
(2)
[166][_]
salt
(1)
[167][_]
anhydrides
(1)
[168][_]
monohydrate
(1)
[169][_]
alcohol
(1)
[170][_]
amine
(1)
[171][_]
Substituent
(17/ 23)
[172][_]
methoxy
(3)
[173][_]
amino
(3)
[174][_]
nitro
(2)
[175][_]
formylamino-5-hydroxy
(2)
[176][_]
amino-2-tetrahydro
(1)
[177][_]
amino-2-methoxy
(1)
[178][_]
hydroxy
(1)
[179][_]
acetyl
(1)
[180][_]
tetrahydro
(1)
[181][_]
Dipropylamino-2-amino-7-methoxy-6-tetrahydro
(1)
[182][_]
dipropylamino
(1)
[183][_]
methoxy-6-tetrahydro
(1)
[184][_]
Acetylamino-2-nitro-7-methoxy-6-tetrahydro
(1)
[185][_]
acetamido-2-amino
(1)
[186][_]
diamino
(1)
[187][_]
formyl
(1)
[188][_]
propyl
(1)
[189][_]
Gene Or Protein
(6/ 10)
[190][_]
Naph
(3)
[191][_]
DANS
(2)
[192][_]
Etre
(2)
[193][_]
LEURS
(1)
[194][_]
Etha
(1)
[195][_]
Tyl
(1)
[196][_]
Disease
(2/ 4)
[197][_]
Tic
(3)
[198][_]
Hypertension
(1)
[199][_]
Organism
(2/ 2)
[200][_]
mule
(1)
[201][_]
rat
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2512814A1
Family ID 2000246
Probable Assignee Synthelabo
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES D'AMINO-2-TETRAHYDRO-1,2,3,4-naphthalenE, LEUR
PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
Abstract
_________________________________________________________________
COMPOSES SOUS FORME DE RACEMATES OU D'ENANTIOMERES, CARACTERISES EN CE
QU'ILS REPONDENT A LA FORMULE GENERALE(I)
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE alkanOyl
COMPTANT DE 1 A 4ATOMES DE carbon, ET
R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE ALKyl COMPTANT DE 1 A
4ATOMES DE carbon,
LE GROUPE OH SE SITUANT EXCLUSIVEMENT EN POSITION6 OU 7, AINSI QUE
LEURS ADDITION salts A DES acidsACCEPTABLES EN PHARMACOLOGIE.
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet des derives
d'amino-2-tetrahydro-1,2,3,
4 naphthalene, un procede pour les preparer, et leur application en
therapeutique.
Les composes de l'invention repondent a la formule generale(I)
R 2
R
HO (I)
R 1-NH dans laquelle R 1 represente un atome d'hydrogen ou un groupe
alkanoyl comptant de 1 a 4 atomes de carbon, et R 2 represente un
atome d'hydrogen ou un groupe alkyl comptan de 1 a 4 atomes de carbon,
le groupe OH se situant exclusivement en position 6 ou 7.
Leurs addition salts a des acidsacceptables en pharmaco- logie font
egalement partie de l'invention.
Les composes de l'invention comportant dans leur molecule un atome de
carbon asymetrique (position 2), ils peuvent se presenter sous forme
de racemates ou d'enantiomeres.
Les composes preferes de l'invention sont ceux dans la for- mule
desquels R represente CHO ou CH 3 CO et R 2 represente C 3 H 7, le
groupe OH etant en position 6 et le groupe NHR 1 en position 5.
Les composes de l'invention peuvent etre prepares a partir de
methoxy-6 ou de methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalenone-2, produits
du commerce, repondant a la formule (II)
CH O (II) que l'on fait reagir avec la benzylamine ou avec une
dialkyl-amine de formule (III)
R' -NH-R'
(III) dans laquelle R'2 est un alkyl en C 14, pour obtenir
l'amino-2-methoxy-6 ou -= dihydro-3,4-naphthalene de formule (IV) R 2
-2
-CH 30 (IV)
Par hydrogenation sous pression on obtient
l'amino-2-tetra-hydronaphthalene de formule (VI /R 2 R (V) que l'on
soumet ensuite a une nitration Celle-ci fournit un melange de deux
isomeres nitres respectivement en 5 et 7 lorsque le groupe CH 30 est
en 6, ou en 6 et 8 lorsque le groupe CH 30 est en 7, d'apres la
formule (VI) -R 2 N R. CE 31 (VI) Les derives nitres de formule (VI)
sont nouveaux lement partie de l'invention On procede ensuite lation
de l'un des derives nitres, apres l'avoir isomere, obtenant ainsi un
hydroxy-salt ou -7 hydronaphtalene de formule (VII) _/R 2 fs N et font
ega- a la demethy- separe de son amino-2 tetra-
HO (VII) Par reduction catalytique (Pd, Ni Raney) du groupe nitro on
aboutit a la diamine de formule (VIII) R 2
Q 2
HO (VIII)
NR 2 que l'on soumet enfin, si on le: ds 4 re une N-acylation au moyen
d'un acidde formule Ri OH, ou d'un de ses derives acylants, R 1 etant
tel que defini ci-dessus, pour obtenir le compose de formule (I).
La condensation de la diamine(III) avec la tetrahydronaphthalenone(II)
peut faire a chaud, dans un solvant non polaire tel que le benzene, en
presence d'un acidtel que l'acide paratoluenesulfoniquacid.
On procede ensuite a une hydrogenation dans le meme recipient de
reaction, en presence d'un catalyseur d'hydrogenation et sous
pression.
La nitration de 1 'amino-2 tetahydronaphtalene (V) peut de faire
ensuite de maniere connue Lorsque le groupe amino n'est pas alkyl (R 2
=H), il convient de proteger prealablement l'nitrogen en l'acylant,
par exemple au moyen d'acetic anhydride, et en eliminant de nouveau le
groupe acetyl a la fin du processus de-preparation. On separe ensuite
les deux isomeres nitres (VI) de maniere connue, par exemple par
chromatographie sur colonne.
La demethylation du derive nitre, separe de son isomere s'effectue par
exemple par action de l'hydrobromic acid ou par action de boron
tribromide suivie d'une salification.
Le groupe nitro du compose de formule (VII) est ensuite reduit par
l'hydrogen, en presence d'un catalyseur tel que le palladium sur
support de carbon, et egalement sous pression.
Enfin l'acylation fournissant le compose final (I) peut s'eff E tuer
de maniere connue, a-froid, par l'formic acid ou ace- tic en presence
d'acetic anhydride, ou par les anhydridesdes acidssuperieurs.
12814
Les exemples suivants illustrent la preparation de quelques composes
de l'invention Les analyses et lesspectres IR et RMN confirment la
structure des composes.
EXEMPLE 1 dipropylamino-2-hydrobromide formylamino-5-hydroxy-6 t 6
trahydro-1,2,3,4-naphthalene.
(R.=CHO, R 2 =C 3 H 7) a)
Dipropylamino-2-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
Dans 300 ml de benzene, sous atmosphere d'nitrogen, on introduit g de
methoxy-6-tetrahydronaphthalenone-2, 20 ml de dipropylamine et 200 mg
d'acide paratoluenesulfoniquacid On chauffe ensuite le melange, devenu
noir, au reflux pendant 12 heures, l'water de condensa- tion etant
eliminee par entrainement azeotropique Puis on concentre la solution
qui contient le compose (IV), jusqu'a un volume d'environ 100 ml Pour
l'hydrogenation, on lui ajoute 150 ml d'ethanol, 300 mg de Pt O 2 et
on effectue une hydrogenation,sous une pression d'environ 0,3 M Pa,
jusqu'a cessation de Irabsoiii 5 ii-.
Apres elimination du catalyseur, on chasse les solvants sous pression
reduite, et on reprend l'huile noire residuelle par du toluene, pour
l'extraire avec de l'hydrochloric acid normal Ensuite on neutralise la
solution chlorhydrique par un alcali, on l'extrait par du toluene, on
seche la phase organique, on la filtre sur 200 g d'alumine neutre, et
on acheve l'elution'au moyen de methylene chloride.
Par concentration on obtient une huile pratiquement incolore. b)
Dipropylain-2 metoxy-6:nitto-5 et 7 tetrahydro-'I,2,3,4-naphthalene.
Tout en refroidissant le melange, on ajoute 21 g de
dipropylamino-2-methoxy-6-tetrahydronaphthalene a 60 ml
d'acidtrifluoroace- tic Ensuite, en maintenant la temperature a
environ O C, on ajoute goutte a goutte 7 ml d'nitric acid (d= 1,42) On
agite encore 10 minutes, et on verse le tout dans de l'water et on
extrait l'insoluble par du methylene chloride; on agite la phase
organique avec une solution de potassium carbonate et on la lave a
l'water.
Apres sechage et evaporation, on soumet la gomme brune obtenue a une
chromatographie sur colonne d'alumine neutre (800 g) en eluant avec du
toluene Le compose le moins polaire est l'iso- mere nitre en 5 On
obtient 9 g de chacun des isomeres Le compose nitre en 5 fond a
198-200 C, le compose nitre en 7 fond a 158-160 C (sous formes de
chlorhydlates). c) dipropylamino-2-hydrobromide
hydroxy-6-nitro-5-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On introduit 9 g de
dipropylamino-2-methoxy-6-nitro-5-tetrahydronaphthalene dans 100 ml
d'hydrobromic acid a 48 percent et on chauffe au reflux pendant 2
heures On chasse ensuite l'acidsous pressio reduite, et on reprend le
residu trois fois avec de l'water que l'on evapore pour eliminer toute
trace d'acidLe solide obtenu, recristallise dans l'water, forme un
monohydrate qui fond
A 236 C (avec decomposition). d} dipropylamino-2-hydrobromide
amino-5-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On met en suspension 7 g de dipropylamino-2-hydrobromide
hydroxy-6-nitro-5-tetrahydronaphthalene dans 250 ml d'ethanol, et on
effectue une hydrogenation a temperature ambiante, en presence d'lg de
palladium sur charbon a 5 percent, sous une pres- sion d'environ 0,3 M
Pa Ensuite on evapore le solvant et on triture le residu dans
l'etherLe produit obtenu fond a 215-
218 C (avec decomposition). e) dipropylamino-2-hydrobromide
formylamino-5-hydroxy-6 t 6 trahydro-1,2,3,4-naphthalene.
A 2 ml d'formic acid a 98 percent, maintenus a O?C, on ajoute en une
fois 0, 42 ml d'acetic anhydride et on laisse a O OC pendant 15
minutes Ensuite, toujours au bain de glace, on y introduit, a la
spatule, 1,34 g de bromhydrate de dipropylamhydrobromide- no-2
amino-5-hydroxy-6-tetrahydronaphthalene, et on agite le tout pendant
une heure a O C Apres addition d'etheret fil- tration du solide, on
recristallise ce dernier dans le mini- mum d'ethanol On obtient le
compose qui fond a 199 C.
EXEMPLE 2 dipropylamino-2-hydrobromide
formylamino-7-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
(R 1 =CHO, R 2 =C 3 H 7) a)
Dipropylamino-2-amino-7-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4 naph- talene.
On introduit 9 g de
dipropylamino-2-methoxy-6-nitro-7-tetrahydro-naphthalene obtenus selon
l'exemple 1 b) dans 200 ml d'ethanol, ainsi que 1 g de Nickel de Raney
A temperature ambiante on effectue une hydrogenation sous pression
jusqu'a cessation de l'absorption Apres evaporation du solvant il
reste une huile que se revele assez oxydable a l'air. b)
dipropylamino-2-Dihydrobromide
amino-7-hydroxy-6-tetra-hydro-1,2,3,4-naphthalene -
On introduit le produit precedemment obtenu dans 100 ml d'hydrobromic
acid a 48 percent, on chauffe au reflux pendant 10 heures puis on
chasse l'acidsous pression reduite en l'eliminant ensuite completement
par entrainement avec un melange toluene/ethanol, dans un evaporateur
rotatif Apres recristallisation dans l'isopropyl alcohol, le
dihydrobromide fond a 205 C (avec decomposition). c)
dipropylamino-2-Monohydrobromide
amino-7-hydroxy-6-tetra-hydro-1,2,3,4-naphthalene.
A 3 g de dihydrobromide dissous dans 50 ml d'water on ajoute 5 ml de
resine Amberlite LA 2 en solution dans 50 ml d'ether de petrolether On
agite pendant 15 minutes a temperature ambiante, on separe la phase
aqueuse et on l'evapore a sec pour isoler le monohydrobromide brut,
sous forme amorphe et coloree, que l'on utilise tel quel pour la
formylation. d) dipropylamino-2-hydrobromide
formylamino-7-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
A 3 ml d'formic acid a 98 percent maintenu a O C on ajoute 0,7 ml
d'acetic anhydride et laisse le tout pendant 15 minutes a O C.
On y ajoute ensuite 2,2 g de dipropylamino-2-hydrobromide
amino-7-hydroxy-6-tetrahydronaphthalene et on agite encore une heure a
O C.
Apres addition de 50 ml d'etheret filtration du solide, on
recristallise ce dernier dans un melange 50/50 de methanol/ ethyl
acetate On obtient 1 g du produit final qui fond a
213 C (avec decomposition).
EXEMPLE 3 dipropylamino-2
acetylamino-5-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
(R=COCH 3, R 2 =C 3 H 7)
A 1,5 g de dipropylamino-2-hydrobromide
amino-5-hydroxy-6-tetrahydronaphthalene (obtenu selon l'exemple ld)
dans 25 ml de methylene chloride a O C, on ajoute 10 ml d'acetic acid
et-0,46 ml d'acetic anhydride On agite pendant une heure, on ajoute-de
l'etheret on recristallise le soli- de dans l'ethanol On obtient 1,2 g
de produit fondant a
2/4,55 C
EXEMPLE 4 amino-2-hydrochloride
hydroxy-6-formylamino-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene. a)
amino-2-hydrochloride methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4 naph- talene. On
chauffe a reflux pendant deux heures un melange de 10 g de mxthoxy-6
Tetrahydronabhtalnone-2 dans 150 ml de benzene et de 5,9 ml de
benzylamine avec 100 mg d'acide paratoluenesulfoniquacid, sous
atmosphere d'nitrogen L'water de condensation est eliminee par
entrainement azeotropique On concentre le melange a un volume de 100
ml et on le soumet a une hydrogenation cataly- tic en presence de 100
mg de Pt O 2, sous une pression de 0,3 M Pa et a temperature ambiante
On elimine le catalyseur par filtration et on ajoute 4,7 ml
d'hydrochloric acid 12 N au filtrat On procede alors a une seconde
hydrogenation en presence de lg de palladium sur charbon,A environ 60
C, a une pression de l'ordre de 0,35 M Pa.
On elimine le catalyseur, on chasse les solvants sous pression reduite
et on recristallise le produit forme dans l'isopropyl alcohol; il fond
a 254 C. b) Acetylamino-2-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On dissout le amino-2-hydrochloride methoxy-6 tetrahydronaphtalere
dans un melange d'water et de methylene chloride, et on y ajoute de la
soude U O N jusqu'a p H= 12 On ajoute alors 1,5 equivalent d'acetic
anhydride, en maintenant le p H entre 10 et 12 par la soude 10 N, et
en refroidissant le melange vers 15 C Ensuit on amene le p H entre 7
et 8, et l'on separe la phase organique on la seche et on l'evapore Le
residu recristallise dans l'ether de petrolether, fond a 175 C. c)
Acetylamino-2-nitro-7-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4 naph- talene. On
introduit par petites quantites 30 g d'acetylamix-2
methoxy-6-tetrahydronaphthalene dans 600 ml d'nitric acid (d= 1,38),
en maintenant la temperature entre -5 et -10 C La reaction est
terminee lorsque la dissolution est totale On verse alors la solution
dans 2 1 d'water et de glace, on filtre le solide, on le lave et le
seche On obtient ainsi un melange des deux isomeres mononitres, l'un
en position 5, l'autre en position 7, et du compose dinitre On les
separe sur une colonne de silice, avec un melange 99/1 de
methylethylketone/methanol Le compose nitre en 7 fond a 175 C. d)
Acetylamino-2-amino-7-methoxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
En-effectuant une hydrogenation dans les conditions decrites a
l'exemple 2 a), on obtient, avec un rendement quantitatif, un produit
qui fond a 158 C. e) diamino-2,7-Dihydrochloride
hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
A 23 g d'acetamido-2-amino-7 methxy-6 tetrahydronaphthalene dissous
dans du methylene chloride a -60 C, on ajoute 2,7 ml de tribro- mure
de boron On laisse revenir a temperature ambiante, on refroidit a -60
C et on neutralise avec du methanol Apres evaporation a sec, on ajoute
de l'hydrochloric acid 12 N et on chauffe a reflux pendant 48 heures
On laisse alors re- froidir et on filtre les cristaux formes, on les
lave a l'acetone puis a l'etheret on les seche On recueille le produit
qui-fond au dessus de 300 C. f) amino-2-hydrochloride
formylamino-7-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
A 2 g de dichlorhydrate de diamix-2,7-dihydrochloride
hydroxy-6-tetrahydronaphthalene dissous dans 50 ml d'water, on ajoute
5 ml de resine Amberlite LA 2 en solution dans 50 ml d'ether de
petrolether On agite pendant 15 minutes a temperature ambiante, on
recueille la phase aqueuse et on l'evapore a sec On obtient ainsi le
12814 monohydrochloride avec un rendement quantitatif Ensuite, a 3 ml
d'formic acid sur bain de glace, on ajoute 0,83 ml d'acetic anhydride
et on laisse pendant 15 minutes a O C.
Toujours au bain de glace on y ajoute alors 1,69 g du chlorhy-
diamino-2,7 hydroxy-6-tetrahydronaphthalene precedeament obtenu, et on
agite encore pendant une heure Apres addition d'ether, et filtration
du solide, on recristallise ce dernier dans le minimum d'ethanol Il
fond a 235 C (avec decomposition).
EXEMPLE 5 dipropylamino-2-hydrobromide
hydroxy-7-formyl-amino-8-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
(Ri=CHO, R 2 =C 3 H 7) a)
Dipropylamino-2-methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On chauffe a reflux pendant 15 heures un melange de 20 g
de:methoxy-7-tetrahydronaphthalenone-2 dans 200 ml de benzene avec 500
ng d'acide paratoluenesulfoniquacid en entrainant l'water de condensa-
tion On evapore ensuite le benzene, on ajoute 100 ml d'etha- nol et
500 mg de Pt O On hydrogen a temperature ambiante, sous une pression
de l'ordre de 0,35 M Pa, jusqu'a la fin de l'absorption 7 on elimineh
Ie catalyseur, on evapore l'alcohol, on verse le produit dans
l'hydrochloric acid i N, on lave la solution avec du toluene, on la
neutralise avec un alcali, on l'extrait par du toluene, on la sache,
on filtre la phase organique ainsi obtenue sur alumine neutre, que
l'on lave au toluene, et on evapore le filtrat Il reste 24 g d'une
huile incolore. b)
Dipropylamino-2-nitro-8-methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On opere la nitration comme a l'exemple 1 b) et on separe les deux
isomeres Le derive nitre en 7 est sous forme d'huile. c)
Dipropylamino-2-amino-8-methoxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On opere la reduction comme a l'exemple 1 c) d)
dipropylamino-2-Dihydrobromide
amino-8-hydroxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
La demethylation s'effectue dans les conditions de l'exemple 2 b) L
produit obtenu fond a 270 C (avec decomposition) e)
dipropylamino-2-hydrobromide
amino-8-hydroxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
On traite avec une resine Amberlite LA 2, comme decrit ci- dessus, le
dihydrobromide pour obtenir le monohydrobromide brut, amorphe, que
l'on utilise tel quel. f) dipropylamino-2-hydrobromide formyalmino8
hydroxy-7-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
La formylation s'effectue dans les memes conditions que celles
decrites a l'exemple 2 d) Le compose fond a 232,5 C.
Les structures et proprietes physiques de quelques composes de
l'invention sont resumees dans le tableau suivant.
251281 i 4 il
TABLEAU
X-R 2 < 1) Exemple Position Position R 1 R 2 F(O C)
OH NHR l d) 6 5 H C H 215-218 3.7 (H Br) l e) 6 5 CHO C 3 H 199 (H Br)
2 d) 6 7 CHO C 3 H 213 (H Br) 3 6 5 CH 3 Co C 3 H 7 244-5 (H Br) 4 e)
6 7 H H 300 (2 H 01) 4 f) 6 7 CHO H 235 (H Cl) f) 7 8 CHO C 3 H 7
232,5 (H Er)
Les composes de l'invention ont ete soumis a des essais phar-
macologiques qui ont mis en evidence leur activite antihyper- tensive.
On a constate ainsi que sur le rat ou sur le chien anesthesie au
pentobarbital sodium, la tension arterielle diminue net- tement apres
des injections de 10 a 100 yg/kg par voie intra- veineuse. Par
ailleurs, administres au chien par voie intraveineuse ou
intraduodenale, les composes de l'invention inhibent les re- ponses
aux stimulations electriques de la membrane nictitante et du coeur,
leur activite etant dans ce cas environ 20 fois supe- rieure a celle
d'un dopaminergique connu, la N,N-dipropyl-dopamine.
Les effets des composes de l'invention sont bloques par l'ac- tion du
sulpiride, un antagoniste connu de la dopamine.
Enfin leur toxicite aigne chez la souris est de l'-ordre de mg/kg par
voie intraveineuse et de 150 mg/kg par voie orale. Compte-tenu de
leurs proprietes, les composes de l'invention sont utilisables pour le
traitement de maladies cardiovascu- laires, en particulier pour le
traitement de l'hypertension.
Ils peuvent etre administres a raison de doses journalieres de 1 a 500
mg par unites de prise contenant par exemple de 1 a mg de substance
active.
251-2814
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composes sous forme de racemates ou d'enantiomeres, carac-terises en
ce qu'ils repondent a la formule generale (I) R2 HO 2R 1 -NHdans
laquelle R 1 represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkanoyl
comptant de 1 a 4 atomes de carbon, et R 2 represente un atome
d'hydrogen ou un groupe alkyl comptant de 1 a 4 atomes de carbon, le
groupe OH se situant exclusivement en position 6 ou 7, ainsi que leurs
addition salts a des acidsacceptables en pharmacologie.
2 Composes selon la revendication 1, caracterises en ce que,dans la
formule (I), R 1 represente un groupe formyl ou ace-tyl, et R 2
represente un groupe propyl.3 Composes selon la revendication 2,
caracterises en ce quele groupe OH est en position 6 et le groupe NHR
1 est en posi-tion 5.4 Le
dipropylamino-2-formylamino-5-hydroxy-6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene
, et ses addition salts a des acidsaccepta-bles en
pharmacologie.Procede de preparation des composes selon la
revendication caracterise en ce que l'on fait reagir une
tetrahydro-1,2,3,4-naphthalenone-2 de formule (II) OCH
3 O (II)dans laquelle le groupe methoxy se trouve en position 6 ou 7
avec la benzylamine ou une dialkylamine de formule (III)R'
2-NH-R'2(III) dans laquelle R'2 represente un groupe alkyl comptant de
1 a 4 atomes de carbon, puis on effectue une hydrogenation du compose
obtenu, repondant a la formule (IV) R 2.-2CH 302C 3N o RR(IV) dans
laquelle R 2 est tel que defini a la revendication 1, pour obtenir le
compose de formule (V) R 2 CH 30 (V)que l'on soumet a une nitration
puis a une separation d'iso-meres pour obtenir un compose de formule
(VI) R 2CH 3 'R 2 (VI)Npuis on effectue une demethylation du compose
obtenu, d'o re-sulte un compose de formule (VII) R / 2 R 2HO (VII)NO
2que l'on soumet ensuite a une reduction catalytique par l'hy-drogene
pour obtenir un compose de formule (VIII) R 2 N RH XR(VIII)H 2 N et
enfin, si on le desire, on effectue une N-acylation pour obtenir un
compose de formule I tel que defini dans larevendication 1.6 Procede
selon la revendication 5, caracterise en ce qu'on effectue une
acylation de l'amine de formule (V), dans laquell R 2 =H, avant
d'effectuer la nitration, et une desacylationavant d'effectuer
l'acylation finale -7 Composes necessaires comme intermediaires dans
un procedede preparation selon l'une des revendicatiors 5 et 6,
carac-terises en ce qu'ils repondent a la formule (VI) R 2N 2R 21 CH 3
I N R(VI)N 2 dans laquelle R 2 represente un atome d'hydrogen ou un
groupe alkyl comptant de 1 a 4 atomes de carbon, le groupe
methoxyetant en position 6 ou 7.8 Medicament contenant un compose
selon l'une quelconque desrevendications 1 a 4.9 Composition
pharmaceutique, caracterisee en ce qu'elle contient a titre de
substance active un compose selon l'unequelconque des revendications 1
a 4, associe a un vehiculeacceptable en pharmacologie.
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