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[5][_]
Molecule
(101/ 409)
[6][_]
-CH
(56)
[7][_]
BENZOTHIAZOLINE
(33)
[8][_]
OH
(22)
[9][_]
-H
(19)
[10][_]
hydrogen
(14)
[11][_]
ethyl acetate
(12)
[12][_]
calcium
(10)
[13][_]
lactose
(10)
[14][_]
carbon
(9)
[15][_]
Me
(9)
[16][_]
hydrochloric acid
(8)
[17][_]
water
(8)
[18][_]
Et
(8)
[19][_]
dimethylformamide
(7)
[20][_]
sodium chloride
(7)
[21][_]
Ar-H
(7)
[22][_]
magnesium sulfate
(6)
[23][_]
methanol
(6)
[24][_]
prepar
(6)
[25][_]
sodium hydroxide
(5)
[26][_]
Fumarate
(5)
[27][_]
CO
(5)
[28][_]
DMSO
(5)
[29][_]
magnesium stearate
(5)
[30][_]
N-R
(4)
[31][_]
3-acetyl-2-hydrochloride
(4)
[32][_]
chloroform
(4)
[33][_]
-Cl
(4)
[34][_]
Br
(4)
[35][_]
2-H
(4)
[36][_]
4-H
(4)
[37][_]
2-phenyl-benzo-thiazoline
(3)
[38][_]
ethanol
(3)
[39][_]
diethylamine
(3)
[40][_]
NCH
(3)
[41][_]
CR
(3)
[42][_]
Sec
(2)
[43][_]
COOH
(2)
[44][_]
-CHO
(2)
[45][_]
tert-butylamine
(2)
[46][_]
sodium hydride
(2)
[47][_]
nitrogen
(2)
[48][_]
3-acetyl-2-(2-hydroxyphenyl)benzothiazoline
(2)
[49][_]
3-dimethylaminopropyl chloride
(2)
[50][_]
sulfate
(2)
[51][_]
3-acetyl-2-Fumarate
(2)
[52][_]
fumaric acid
(2)
[53][_]
Dimaleate
(2)
[54][_]
potassium hydroxide
(2)
[55][_]
methylene chloride
(2)
[56][_]
Ph
(2)
[57][_]
H2
(2)
[58][_]
OHCH
(2)
[59][_]
4-OH
(2)
[60][_]
Ca++
(2)
[61][_]
CF
(1)
[62][_]
DES
(1)
[63][_]
-COR
(1)
[64][_]
hydroxide
(1)
[65][_]
chloride
(1)
[66][_]
2-(3-aminopropoxy)phenyl-benzothiazoline
(1)
[67][_]
3-aminopropyl bromide
(1)
[68][_]
acetate
(1)
[69][_]
methylamine hydrochloride
(1)
[70][_]
sodium cyanoborohydride
(1)
[71][_]
N-methylcyclohexylamine
(1)
[72][_]
1-(3,4-dimethoxyphenethyl)piperazine
(1)
[73][_]
maleic acid
(1)
[74][_]
ethyl 4-chlorobutyrate
(1)
[75][_]
phenyl-3-benzothiazoline
(1)
[76][_]
thanol
(1)
[77][_]
2-3-(carboxy)propoxylphenyl-benzothiazoline
(1)
[78][_]
triethylamine
(1)
[79][_]
isobutyl chloroformate
(1)
[80][_]
morpholine
(1)
[81][_]
citric acid
(1)
[82][_]
hexane
(1)
[83][_]
OHCI
(1)
[84][_]
OCII
(1)
[85][_]
arate
(1)
[86][_]
OCHI
(1)
[87][_]
IROH
(1)
[88][_]
CHR
(1)
[89][_]
Met
(1)
[90][_]
Dihydrochloride
(1)
[91][_]
Difumarate
(1)
[92][_]
Dioxalate
(1)
[93][_]
Inp
(1)
[94][_]
Oxalate
(1)
[95][_]
HI
(1)
[96][_]
CIH
(1)
[97][_]
-CHH
(1)
[98][_]
depen
(1)
[99][_]
paration
(1)
[100][_]
oxygen
(1)
[101][_]
contrac
(1)
[102][_]
sodium citrate
(1)
[103][_]
ADP
(1)
[104][_]
glycerol butyl-p-hydroxybenzoate
(1)
[105][_]
5-mEthoxy-phenyl-benzothiazoline
(1)
[106][_]
butox
(1)
[107][_]
Physical
(113/ 171)
[108][_]
2 N
(12)
[109][_]
50 mg
(7)
[110][_]
7 mg
(5)
[111][_]
50 ml
(4)
[112][_]
3 mg
(4)
[113][_]
60 mg
(4)
[114][_]
10 ml
(3)
[115][_]
2 l
(3)
[116][_]
30 ml
(3)
[117][_]
80 percent
(3)
[118][_]
20 ml
(3)
[119][_]
30 mg
(3)
[120][_]
500 mg
(3)
[121][_]
5 ml
(2)
[122][_]
20 minutes
(2)
[123][_]
3,40 g
(2)
[124][_]
75 percent
(2)
[125][_]
10 minutes
(2)
[126][_]
5 percent
(2)
[127][_]
12 l
(2)
[128][_]
5 N
(2)
[129][_]
de 50 percent de
(2)
[130][_]
3 l
(2)
[131][_]
240 mg
(2)
[132][_]
120 mg
(2)
[133][_]
250 mg
(2)
[134][_]
440 mg
(2)
[135][_]
1,31 g
(1)
[136][_]
4,21 ml
(1)
[137][_]
2 ml
(1)
[138][_]
1,3 g
(1)
[139][_]
81 percent
(1)
[140][_]
1,64 g
(1)
[141][_]
1,82 g
(1)
[142][_]
3,5 g
(1)
[143][_]
de 0,26 g
(1)
[144][_]
1,36 g
(1)
[145][_]
de 0,61 g
(1)
[146][_]
1,0 g
(1)
[147][_]
56 percent
(1)
[148][_]
0,83 g
(1)
[149][_]
1,2 g
(1)
[150][_]
de 3,48 g
(1)
[151][_]
10,3 ml
(1)
[152][_]
3,4 g
(1)
[153][_]
de 6,55 g
(1)
[154][_]
100 ml
(1)
[155][_]
8,10 g
(1)
[156][_]
10,0 g
(1)
[157][_]
1,26 g
(1)
[158][_]
4,9 g
(1)
[159][_]
65 percent
(1)
[160][_]
4,50 g
(1)
[161][_]
4,2 g
(1)
[162][_]
70 percent
(1)
[163][_]
3,64 g
(1)
[164][_]
0,71 g
(1)
[165][_]
3 ml
(1)
[166][_]
2,78 g
(1)
[167][_]
50 percent
(1)
[168][_]
3,34 g
(1)
[169][_]
5,01 g
(1)
[170][_]
2,32 g
(1)
[171][_]
24 g
(1)
[172][_]
de 1,59 g
(1)
[173][_]
de 8,13 g
(1)
[174][_]
de 4,95 g
(1)
[175][_]
8,67 g
(1)
[176][_]
de 7,71 g
(1)
[177][_]
de 2 N
(1)
[178][_]
5,72 g
(1)
[179][_]
de 1,79 g
(1)
[180][_]
0,51 g
(1)
[181][_]
0,68 g
(1)
[182][_]
0,44 g
(1)
[183][_]
1,60 g
(1)
[184][_]
2 h
(1)
[185][_]
3 N
(1)
[186][_]
750 percent
(1)
[187][_]
1 percent
(1)
[188][_]
265-Ci
(1)
[189][_]
5 M
(1)
[190][_]
30 N
(1)
[191][_]
3 cc
(1)
[192][_]
6 M
(1)
[193][_]
21 l
(1)
[194][_]
53 s
(1)
[195][_]
6 s
(1)
[196][_]
de 20 ml
(1)
[197][_]
10 M
(1)
[198][_]
3,8 percent
(1)
[199][_]
0,25 ml
(1)
[200][_]
14 pl
(1)
[201][_]
1 g/ml
(1)
[202][_]
50 M
(1)
[203][_]
19-21 g
(1)
[204][_]
0,5 percent de
(1)
[205][_]
de 0,5 ml
(1)
[206][_]
20 g
(1)
[207][_]
150 mg
(1)
[208][_]
70 mg
(1)
[209][_]
110 mg
(1)
[210][_]
385 mg
(1)
[211][_]
25 mg
(1)
[212][_]
365 mg
(1)
[213][_]
10 mg
(1)
[214][_]
480 mg
(1)
[215][_]
102 mg
(1)
[216][_]
56 mg
(1)
[217][_]
2 mg
(1)
[218][_]
329,8 mg
(1)
[219][_]
0,02 mg
(1)
[220][_]
380 mg
(1)
[221][_]
Generic
(38/ 135)
[222][_]
alkyl
(19)
[223][_]
radical
(18)
[224][_]
amine
(15)
[225][_]
alkoxy
(10)
[226][_]
alkanoyl
(7)
[227][_]
halogeno
(6)
[228][_]
salts
(5)
[229][_]
halogen
(5)
[230][_]
alkenoyl
(5)
[231][_]
ether
(5)
[232][_]
acid
(5)
[233][_]
alkylamino
(4)
[234][_]
halogenoalkyl
(2)
[235][_]
cycloalkyl
(2)
[236][_]
phenylalkyl
(2)
[237][_]
alkylene
(2)
[238][_]
halide
(2)
[239][_]
lower alkanoyl
(1)
[240][_]
lower alkyl
(1)
[241][_]
lower alkoxy
(1)
[242][_]
halogeno-lower alkyl
(1)
[243][_]
substituted alkyl
(1)
[244][_]
substituted alkanoyl
(1)
[245][_]
substituted alkenoyl
(1)
[246][_]
phenyl-lower alkyl
(1)
[247][_]
branched alkylene
(1)
[248][_]
carboxylic acid
(1)
[249][_]
aldehyde
(1)
[250][_]
hydrochlorides
(1)
[251][_]
sulfates
(1)
[252][_]
phosphates
(1)
[253][_]
maleates
(1)
[254][_]
fumarates
(1)
[255][_]
methanesulfonates
(1)
[256][_]
p-toluenesulfonates
(1)
[257][_]
oxalates
(1)
[258][_]
aminoalkyl halides
(1)
[259][_]
sugar
(1)
[260][_]
Substituent
(53/ 124)
[261][_]
3-acetyl
(17)
[262][_]
hydroxy
(13)
[263][_]
phenyl
(11)
[264][_]
nitro
(8)
[265][_]
cyano
(4)
[266][_]
acetamino
(4)
[267][_]
sulfamoyl
(3)
[268][_]
furylcarbonyl
(3)
[269][_]
epoxy-
(3)
[270][_]
2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl
(3)
[271][_]
pyridyl
(2)
[272][_]
piperidyl
(2)
[273][_]
phenylcarbonyl
(2)
[274][_]
phenylcarbonyloxy
(2)
[275][_]
benzoyl
(2)
[276][_]
benzyl
(2)
[277][_]
carboxy
(2)
[278][_]
2,3-epoxypropoxy
(2)
[279][_]
3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy
(2)
[280][_]
methyl
(2)
[281][_]
N-cyclohexyl
(2)
[282][_]
N-cyclohexyl-N-methylamino
(2)
[283][_]
3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy
(1)
[284][_]
3-chloro-2-hydroxypropoxy
(1)
[285][_]
3-dimethylaminopropoxy
(1)
[286][_]
3-diethylaminopropoxy
(1)
[287][_]
3-chloropropoxy
(1)
[288][_]
3-methylaminopropoxy
(1)
[289][_]
3-oxo-propoxy
(1)
[290][_]
ethyl
(1)
[291][_]
5-(N-cyclohexyl-N-methylamino)pentyloxyl
(1)
[292][_]
3-acetyl-2f-2-(3-chloropropoxy)
(1)
[293][_]
3-acetyl-2-12-(5-bromopentyloxy)
(1)
[294][_]
(N-cyclohexyl-N-methylamino)propoxyl
(1)
[295][_]
3-acetyl-2-13-(3-chloropropoxy)
(1)
[296][_]
4-(3,4-dimethoxyphenethyl)
(1)
[297][_]
ethoxylphenyl
(1)
[298][_]
2-chloroethoxy
(1)
[299][_]
3-(ethoxycarbonyl)propoxyl-phenyl
(1)
[300][_]
3-acetyl-2E-2-3-(carboxy)propoxy
(1)
[301][_]
ethoxycarbonyl
(1)
[302][_]
morpholinocarbonyl
(1)
[303][_]
acetyl
(1)
[304][_]
methoxy
(1)
[305][_]
cyclohexyl
(1)
[306][_]
3-pyridylmethyl
(1)
[307][_]
2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)ethyl
(1)
[308][_]
amino
(1)
[309][_]
propoxy
(1)
[310][_]
butoxy
(1)
[311][_]
5-methoxyphenyl
(1)
[312][_]
ethyl-aminoi-butoxy
(1)
[313][_]
formyl
(1)
[314][_]
Gene Or Protein
(19/ 33)
[315][_]
Etre
(13)
[316][_]
Est-a
(2)
[317][_]
Cou
(2)
[318][_]
DANS
(1)
[319][_]
CES
(1)
[320][_]
Desf
(1)
[321][_]
Ril
(1)
[322][_]
Amn
(1)
[323][_]
Etha
(1)
[324][_]
Tyl
(1)
[325][_]
Hdc
(1)
[326][_]
Oxii
(1)
[327][_]
Krc
(1)
[328][_]
Defl
(1)
[329][_]
DHSO
(1)
[330][_]
Cl 2
(1)
[331][_]
Semai
(1)
[332][_]
Nvl
(1)
[333][_]
Ris
(1)
[334][_]
Polymer
(6/ 17)
[335][_]
Cellulose
(6)
[336][_]
Carboxymethylcellulose Calcium
(4)
[337][_]
Polyvinylpyrrolidone
(2)
[338][_]
Hydroxypropylcellulose
(2)
[339][_]
Starch
(2)
[340][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
[341][_]
Organism
(3/ 4)
[342][_]
rats
(2)
[343][_]
Animal
(1)
[344][_]
mule
(1)
[345][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[346][_]
anticoagulant
(1)
[347][_]
excipients
(1)
[348][_]
Disease
(2/ 2)
[349][_]
Cardiovascular Diseases
(1)
[350][_]
Gout
(1)
[351][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[352][_]
Ph 3020
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2512820A1
Family ID 2578197
Probable Assignee Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHIAZOLINE UTILES COMME MEDICAMENTS
ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
PCT No. PCT/JP82/00363 Sec. 371 Date Apr. 14, 1983 Sec. 102(e) Date
Apr. 14, 1983 PCT Filed Sep. 10, 1982 PCT Pub. No. WO83/00865 PCT Pub.
Date Mar. 17, 1983.This invention relates to benzothiazoline
derivatives of the formula [I] and salts thereof, which are useful for
(i) treating cardiovascular diseases, and (ii) as the active
ingredient of pharmaceutical compositions. Formula [I] follows: [I]
wherein R1 is lower alkanoyl; R2 is one or more group(s) selected from
hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen, nitro,
halogeno-lower alkyl and sulfamoyl; R3 is R6 is hydrogen, alkyl,
substituted alkyl, alkanoyl, substituted alkanoyl, alkenoyl,
substituted alkenoyl or furylcarbonyl; R7 is hydrogen, hydroxy,
phenyl-lower alkyl or banzoyl; Z is strainght or branched alkylene
containing 1 to 6 carbon atoms; m is 0 or 1; n is 0 or 1; and p is 5.
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHIAZOLINE UTILES
COMME MEDICAMENTS ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; LES DERIVES DE
BENZOTHIAZOLINE DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU LES SYMBOLES SONT DEFINIS; UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES
COMPOSES, QUI SONT NOTAMMENT UTILES COMME MEDICAMENTS POUR LE
TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES, EST EGALEMENT DECRIT.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux derives de benzothiazoline
utiles comme medicaments et un procede pour leur preparation.
L'invention concerne des derives de benzothiazoline de formule lIl et
leurs salts, OH
{ 1 R
R o R 1 represente un radical alkanoyl inferieur; R represente un ou
plusieurs atomes d'hydrogen ou un ou plusieurs radicaux alkyl
inferieur, alkoxy inferieur, hy- droxy, halogeno, nitro, halogenoalkyl
inferieur ou sulfamoyl; R 3 represente R 4 (CH 2)n N -N N-R N p -N(CH
2 N 2)p
R R au -COR 8
R et R 5 qui peuvent etre semblables ou differents represen- tent
chacun un atome d'hydrogen ou un radical alkyl infe- rieur, cycloalkyl
ou alkyl inferieur substitue dont le ou les substituants sont choisis
parmi les radicaux hydroxy, phenyl, pyridyl, piperidyl ou
phenylcarbonyl et ledit noyau phenyl peut etre resubstitue par un ou
plusieurs ra- dicaux alkyl inferieur, hydroxy, halogeno, alkoxy
inferieur nitro, cyano, acetamino et alkylamino inferieur;
R 6 represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl con- tenant 1 a
8 atomes de carbon, alkanoyl contenant 2 a 8 atomes de carbon,
alkenoyl contenant 2 a 8 atomes de car- bone ou furylcarbonyl, chacun
de ces radicaux alkyl, al- canoyle et alkenoyl pouvant etre substitue
par un ou plu- sieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy,
phenyl et phenylcarbonyloxy et ledit noyau phenyl pouvant etre re-
substitue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les ra-
2 - dicaux alkyl inferieur, hydroxy, halogeno, alkoxy inferieur,
nitro, cyano, acetamino et alkylamino inferieur; R 7 represente un
atome d'hydrogen ou un radical hydroxy, phenylalkyl inferieur ou
benzoyl; R represente un radical hydroxy, alkoxy inferieur,, \-N/-R ou
-N O; \RS Z represente un radical alkylene droit ou ramifie contenant
1 a 6 atomes de carbon; m est O ou 1; n est O ou 1; p est 4 ou 5, o
les termes alkyl inferieur, alkoxy inferieur et alkanoyl inferieur
designent des radicaux ayant 1 a 6 atomes de car- bone. Les composes
de l'invention sont de nouveaux derives de benzothiazoline dont le
substituant en position 3 du cycle benzothiazoline est un alkanoyl
inferieur et celui en posi- tion 2 est un phenyl qui est resubstitue
par un groupe etheren une position-quelconque Des derives de
2-phenyl-benzo-thiazoline ont ete mentionnes par H Breuer et coll
(bre- vet US n 3 720 683), H D Cossey et coll (J Chem Soc,
1965, 954) et P J Palmer et coll (J Med Chem, 14, 248).
Le brevet US N O 3 720 683 precite concerne des derives de
2-phenylbenzothiazoline dont le noyau phenyl est substitue par un
alkyl, etc, mais non par un groupe etheret dont les effets
pharmacologiques sont anti-inflammatoires et antimi- crobiens. Cossey
et coll et Palmer et coll ont decrit des derives de
2-phenylbenzothiazoline dont le noyau phenyl est substitue par un
groupe ethermais dont le substituant en- position 3 n'est pas un
alkanoyl inferieur mais un atome d'hydrogen, un alkyl, un benzyl, etc
et l'effet pharma- cologique est antimicrobien.
Les composes de l'invention ne sont pas seulement 3 - nouveaux par
leur structure chimique mais ils se sont ega- lement reveles utiles
pour le traitement de maladies cardio- vasculaires et un tel effet sur
les maladies cardiovasculai- res n'a pas ete observe chez les derives
connus de benzothiazoline.
Les maladies cardiovasculaires sont l'angine de poi- trine,
l'arythmie, la thrombose, etc, et on utilise comme agents
therapeutiques desf -bloquants, des inhibiteurs de l'agregation
plaquettaire, des antagonistes du calcium, etc.
Les tests pharmacologiques ont montre que les compo- ses de
l'invention ont un effet superieur d'antiagregation plaquettaire et
d'antagonisme du calcium, si bien qu'ils sont utiles contre les
maladies cardiovasculaires.
Les procedes pour preparer les composes de l'inven- tion sont resumes
comme suit.
On effectue la reaction du compose de formule lIIl avec le compose de
formule lIIIl, OH
OH + X-Z-(CH) -R 3
(II) R (III) o X est un halogen (il en est de meme ci-apres) ou la
reac- tion dans l'ordre inverse, c'est-a-dire la reaction du compo- se
de formule lIVl avec le derive de type amine, OH tp O_-Z-(CH) m-(CH 2)
q-Y+ derivede/amine -)((IV) Il 2
R R o Y represente un halogen ou un radical carboxy ou formyle et
Y et -OH peuvent etre unis pour former un cycle epoxy-
Le derive de type amine est R 4 HN, HN N-R HN O ou R
-2512820
-4- H'I H 2)p R q est O ou 1, et il en est de meme ci-apres.
Les procedes sont expliques en detail comme suit.
La reaction du derive hydroxyland de formule IIl avec l'halogenure
dehalideformule lIIIl ne necessite pas de con- ditions particulieres
et on peut employer les procedes con- nus generalement utilises pour
la reaction d'un derive hy- droxyle avec un halide, mais de preference
on effectue la reaction dans un solvant organique (par exemple le
dimethylformamide) en presence d'une base, par exemple Na H) La
reaction du compose de formule lIVl avec le derive de type amine se
divise en les reactions a)-d) suivantes. a) OH O-Z-(CH) -(CH 2) -X +
derive de type anie-_(I) Ril R 2 (y) (V)
R R b) S -Z-(CH)m -(CH 2)q COOH + d e N -M 2 q-COOH + derive d ipe
amn*e i(3
R (VI) c)OH t O-Z(CH) -(CH 2) -CHO + deie de type ane-_ and #x003E;(
RF R 2 (VII) d) O-Z-CH CH 2 + derive de type amine-(I)
R 2 (VIII)
12820
-5- Des conditions particulieres sont inutiles dans les reactions
precitees Les procedes que l'on utilise generale- ment pour une
reaction d'un derive de type amine avec un ha- logenure, un derive
d'carboxylic acid, un derive de type aldehyde ou un derive de type
epoxy peuvent etre utilises. On peut transformer les composes de
l'invention en acidLes sels dsaltsacide sont obtenus selon les proce-
des generaux utilisant des acidsmineraux ou des acidsor- ganiques Des
exemples de salts acceptables en pharmacie des composes sont les
hydrochlorides, sulfates, phosphates, lac- tates, maleates, fumarates,
methanesulfonates, p-toluenesulfonates, oxalates, etc. Les composes de
formule lIl ont des stereoisomeres par suite de l'existence d'un ou
plusieurs atomes de carbon asymetriques et ces isomeres font partie de
l'invention.
Des exemples figurent ci-apres et les composes de l'invention figurant
dans les tableaux I a IX.
Les attributions des spectres de RMN du tableau X correspondent a la
numerotation de la formule lIXl.
6 2 ' 31
4 (IX)
6 ' 5 '
Exemple 1
3-acetyl-2-hydrochloride l
2-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)phenyll benzothiazoline
(compose n 86)
On dissout 1,31 g de 3-acetyl-2-l 2-(2,3-epoxypropoxy)phenyll
benzothiazoline et 4,21 ml de tert-butylamine dans 10 ml d'ethanol et
on porte la solution a reflux pen- dant une heure Apres
refroidissement, on ajoute 2 ml d'a- cide chlorhydrique 2 N dans
l'ethyl acetate au melange reactionnel et on concentre la solution
sous vide On ajou- te de l'etherau residu pour produire des cristaux
On re- cueille les cristaux par filtration pour obtenir 1,3 g (81
percent) du compose desire.
Les proprietes physiques figurent dans le tableau VII On prepare les
composes indiques dans le tableau VII selon un procede semblable a
celui decrit ci-dessus en uti- lisant les derives de type amine
correspondants.
Exemple 2
3-acetyl-2-hydrochloride l 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyll
benzothiazoline (compose n 86).
On dissout 1,64 g de 3-acetyl-2-l 2-(2,3-epoxypropoxy)phenyll
benzothiazoline, 1,82 g de 3-acetyl-2 l
2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phenyll benzothiazoline et 10 ml de
tertbutylamine dans 30 ml d'ethanol et on porte la solution
A reflux pendant 3 heures On concentre la solution sous vi- de et on
dissout le residu dans l'ethyl acetate On lave la solution avec une
solution saturee de sodium chloride et on seche sur magnesium sulfate
anhydre On ajoute de l'hydrochloric acid 2 N dans l'etherA cette
solution pour produire des cristaux On filtre les cristaux pour
obtenir
3,5 g (80 percent) du compose desire.
Les constantes physiques des cristaux sont les me- mes que celles du
compose obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 3
3-acetyl-2-l 2-(3-dimethylaminopropoxy)phenyll benzothiazoline
(compose n 7).
A une suspension de 0,26 g d'sodium hydride dans du dimethylformamide
anhydre, on ajoute goutte A goutte sous atmosphere d'nitrogen A la
temperature ordinaire, 1,36 g de
3-acetyl-2-(2-hydroxyphenyl)benzothiazoline dissous dans 5 ml de
dimethylformamide anhydre Apres l'addition, on agite le melange
reactionnel pendant 20 minutes A la temperature or- dinaire On ajoute
a la solution une solution de 0,61 g de 3-dimethylaminopropyl chloride
dans 10 ml de dimethyl-formamide anhydre On agite le melange
reactionnel pendant
2 heures A 800 C et on lave avec de llhexane normal apres re-
froidissement et on verse dans de l'water glacee On extrait l'huile
separee avec de l'ethyl acetate On lave la cou- che organique avec une
solution normale d'hydroxyde de shydroxide- dium, de l'water et une
solution saturee de chlorure de schloride-
7 - dium dans l'ordre indique et on seche sur sulfate de magnsulfate-
sium anhydre On chasse l'ethyl acetate sous vide pour obtenir 1,0 g
(56 percent) du compose desire.
Les proprietes physiques figurent dans le tableau I. On prepare les
composes indiques dans les tableaux
I, II et III selon un procede semblable a celui decrit ci- dessus en
utilisant les derives de benzothiazoline et les aminoalkyl halides
substitues correspondants.
Exemple 4
3-acetyl-2-hydrochloride l 2-(3-aminopropoxy)phenyl-benzothiazoline
(compose n 1).
En remplacant le 3-dimethylaminopropyl chloride- le par 0,83 g de
3-aminopropyl bromide dans le mode ope- ratoire de l'exemple 3, on
obtient 1,2 g du compose desire.
Les proprietes physiques figurent dans le tableau I.
Exemple 5
3-acetyl-2-hydrochloride E 2-(3-diethylaminopropoxy)phenylj
benzothiazoline (compose n 10).
A une solution de 3,48 g de 3-acetyl-2 l 2-(3-chloropropoxy)phenyg
benzothiazoline dans 20 ml d'ethanol, on ajoute 10,3 ml de
diethylamine et on porte le melange a-re- flux pendant 2 heures Apres
avoir chasse sous vide l'etha- nol et l'exces de diethylamine, on
ajoute de l'acetate d'acetate- thyle et de l'water au residu On
extrait la couche organique avec de l'hydrochloric acid normal, on
alcalinise la cou- che acidavec une solution normale d'sodium
hydroxide et on extrait par l'ethyl acetate On lave la couche organi-
que avec une solution saturee de sodium chloride et on se- che sur
magnesium sulfate anhydre On chasse le solvant sous vide et on dissout
l'huile obtenue dans le methanol On ajoute a la solution de
l'hydrochloric acid dans l'ethyl acetate pour obtenir 3,4 g (80
percent) du compose desire.
Les proprietes physiques figurent dans le tableau I. On prepare les
composes indiques dans les tableaux I, II, III et VIII selon un
procede semblable a celui decrit 8 - ci-dessus en utilisant les
derives de benzothiazoline et les derives de type amine
correspondants.
Exemple 6
3-acetyl-2-Fumarate 2-(3-methylaminopropoxy)phenyll benzothiazoline
(compose no 2).
A une solution de 6,55 g de 3-acetyl-2-l 2-(3-oxo-propoxy)phenyll
benzothiazoline dans 100 ml de methanol, on ajoute 8,10 g de
methylamine hydrochloride et 10,0 g de o tamis moleculaire (3 A),
broye en petits morceaux On ajoute a la suspension, 1,26 g de sodium
cyanoborohydride et on agite le melange pendant 1 heure a la
temperature ordinaire.
On ajoute de l'hydrochloric acid 2 N au melange reaction- ne I et on
chasse le methanol sous vide On lave la couche aqueuse avec de l'ethyl
acetate, on alcalinise avec une solution 2 N d'sodium hydroxide et on
extrait par l'ace- ethyl On lave la couche organique avec une solution
saturee de sodium chloride et on seche sur sulfate de msulfate-
gnesium anhydre On chasse le solvant sous vide et on dis- sout l'huile
obtenue dans le methanol On ajoute a la solu- tion de l'fumaric acid
et de l'ethyl acetate pour ob- tenir 4,9 g (65 percent) du compose
desire.
Les proprietes physiques figurent dans le tableau I.
Exemple 7
3-acetyl-2-Fumarate E 2-E 5-(N-cyclohexyl-N-methylamino)pentyloxyl
-5-methoxyphenyll benzothiazoline (compose no 21).
En remplacant la 3-acetyl-2f-2-(3-chloropropoxy) phenyll
benzothiazoline par 4,50 g de 3-acetyl-2-12-(5-bromopentyloxy)-5
methoxyphenyll benzothiazoline et la di-ethylamine par 3,40 g de
N-methylcyclohexylamine dans le mo- de operatoire de l'exemple 5, on
obtient 4,2 g (70 percent) du com- pose desire.
Les proprietes physinues figurent dans le talbeau I. On prepare Les
composes indiques dans le tableau I selon un proceae semblable a celui
decrit ci-dessus en uti- lisant les derives de benzothiazoline et les
derives de ty-
-9- pe amine correspondants.
Exemple 8
3-acetyl-2-Fumarate
3-D-(N-cyclohexyl-N-methylamino)propoxyl-4-hydroxyphenyljbenzothiazoli
ne (compose no 37).
On agite A 100 C pendant 1 heure, 3,64 g de
3-acetyl-2-13-(3-chloropropoxy)-4-hydroxyphenyg benzothiazoline et
3,40 g de Nmethylcyclohexylamine Apres refroidissement
A la temperature ordinaire, on dissout le melange reaction- nel dans
50 ml de chloroform, on lave la solution avec de l'hydrochloric acid
normal, une solution normale d'hydroxyde de sodium et une solution
saturee de sodium chloride dans l'ordre indique et on seche sur
magnesium sulfate anhydre On chasse la chloroform sous vide et on
purifie le residu par chromatographie sur une colonne de gel de
silice.
On dissout le produit huileux dans 20 ml d'ethyl acetate.
On ajoute a la solution 0,71 g d'fumaric acid dans 3 ml de methanol
pour obtenir 2,78 g (50 percent) du compose desire.
Les proprietes physiqules figurent dans le tableau I: On prepare les
composes indiques dans les tableaux II et III selon un procede
semblable A celui decrit ci-dessus en utilisant les derives de
benzothiazoline et les derives de type amine correspondants.
Exemple 9
3-acetyl-2-Dimaleate 2-l 2-l 4-(3,4-dimethoxyphenethyl)-l-
piperazinyll ethoxylphenyl Jbenzothiazoline (compose n 57).
On agite A 110 C pendant une heure 3,34 g de 3-ace- tyl-2-E
2-(2-chloroethoxy)phenyllbenzothiazoline et 5,01 g de
1-(3,4-dimethoxyphenethyl)piperazine Apres refroidissement A la
temperature ordinaire, on dissout le melange reactionnel dans 50 ml de
chloroform, on lave la solution avec de l'aci- de chlorhydrique
normal, une solution normale d'sodium hydroxide et une solution
saturee de sodium chloride dans l'ordre indique et on seche sur
magnesium sulfate anhydre.
On chasse le chloroform sous vide et on dissout l'huile ob- tenue dans
50 ml d'ethyl acetate On ajoute A la solution 2,32 g d'maleic acid
dans 30 ml d'ethyl acetate pour - obtenir 2, 24 g (80 ') du compose
desire.
Les proprietes physiques figurent dans le talbeau IV.
On prepare les composes indiques dans les tableaux
I, IV, V, VI et VIII selon un procede semblable a celui de- crit
ci-dessus en utilisant les derives de benzothiazoline et les derives
de type amine correspondants.
Exemple 10
3-acetyl-2-l 2-l 3-(ethoxycarbonyl)propoxyl-phenyl Jbenzothia- zoline
(compose n 97).
A une suspension de 1,59 g d'sodium hydride dans ml de
dimethylformamide anhydre, on ajoute goutte a gout- te sous atmosphere
d'nitrogen a la temperature ordinaire une solution de 8,13 g de
3-acetyl-2-(2-hydroxyphenyl)benzothiazoline dans 30 ml de
dimethylformamide anhydre Apres l'ad- dition, on agite le melange
reactionnel pendant 20 minutes a la temperature ordinaire On ajoute au
melange reaction- nel une solution de 4,95 g de ethyl 4-chlorobutyrate
dans ml de dimethylformamide anhydre et on agite pendant 5 heu- res a
70 C Apres refroidissement a la temperature ordinaire, on verse le
melange reactionnel dans de l'water glacee et on extrait par l'ethyl
acetate.
* On lave la couche organique avec une solution nor- male d'potassium
hydroxide, de l'water, de l'acidchlorhy- drique normal et une solution
saturee de sodium chloride dans l'ordre indique et on seche sur
magnesium sulfate anhydre On chasse le solvant et on purifie l'huile
obtenue par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour
obtenir 8,67 g (75 percent) du compose desire.
Les proprietes physiques figurent dans le talbeau IX.
Exemple 11 3-acetyl-2E-2-3-(carboxy)propoxy J phenyl-3-benzothiazoline
(compose n 96).
A une solution de 7,71 g de 3-acetyl-2-l 2-l
3-(ethoxycarbonyl)propoxyljphenyllbenzothiazoline dans 50 ml de me-
thanol, on ajoute une solution de 2 N d'hydroxyde de -sodium hydroxide
il - et on agite le melange reactionnel pendant 2 heures a la tem-
perature ordinaire On chasse le methanol sous vide On aci- difie le
residu avec de l'hydrochloric acid 2 N pour ob- tenir 5,72 g (80
percent) du compose desire.
Les proprietes physiques figurent dans le tableau IX
Exemple 12
3-acetyl-2-l 2-l 3-(morpholinocarbonyl and #x003E;propoxyjphenylj
benzo-thiazoline (compose n 100).
A une solution de 1,79 g de 3-acetyl-2-l
2-3-(carboxy)propoxylphenyl-benzothiazoline et 0,51 g de triethylamine
dans 20 ml de methylene chloride anhydre, on ajoute goutte a goutte
0,68 g de isobutyl chloroformate en agi- tant a -13 C et on agite
pendant encore 10 minutes a la me- me temperature On ajoute goutte a
goutte a la soltuion
0,44 g de morpholine dans 5 ml de methylene chloride.
Apres l'addition, on agite le melange reactionnel pendant une heure en
refroidissant par l'water glacee et pen- dant une heure a la
temperature ordinaire On lave le melan- ge reactionnel avec une
solution a 5 percent d'citric acid, de l'water, une solution
d'potassium hydroxide normale et une solution saturee de sodium
chloride dans l'ordre indique et on seche sur magnesium sulfate
anhydre On chasse le solvant sous vide pour obtenir 1,60 g (75
percent) du compose de- sire. Les proprietes physiques figurent dans
le tableau IX On prepare les composes indiques dans le tableau IX
selon un procede semblable a celui decrit ci-dessus en uti- lisant les
derives de type amine correspondants.
Tableau I
Compose 2 4 No R R R pde dement (Solvant de r prep ar reris talli-
3 4 5 75 193-195 1455, 1371, 1320, 1266, 1221, 1095,
41 CH Ph 3020, 2940, 1678, 1598, 1488, 1462
4 * 1 H H 2 3 5 75 235 5-238 O 1376, 1244, 1226, 1098, 744
-CH Ph (dec)
* 1 OC 3 3 5 70 165-169 3420, 2940, 1676, 1514, 1462, 1378,
H 2 CH and #x003E; 3 CH 1324, 1262, 1250, 1228, 1022, 746
* 1 -H -H 2 3 209-210 3430, 1670, 1460, 1387, 1354, 1325,
6 H -CH 3 -CH 3 2 80 (Me OH-Ac O Et) 1272, 1245, 1230, 1170, 1103,
1050,
1022, 930, 750
______________________________________________________________________
____ _______________________________________________________
7H-CH 3 -CH 3 3 3 56 92 5-94 5 1678, 1600, 1466, 1376, 1312, 1274,
H -CH 3 -CH 33 56 H((Me 2 CH)20 1246, 1218, 1006, 746 hexane)
8 * 1 H -CH -H 3 5 7 130-142 3400, 2930, 2910, 1672, 1464, 1380,
8 '1 H -CH 3 3 5 75
3 (Me OH - Ac O Et) 1322, 1272, 1242, 1224, 750 9 * 3 H -CH -CH 2 Ph 3
5 80 159-162 3450, 1676, 1580, 1490, 1466, 1380, 9 * H -CH 3 -CH 2 h
3, 5 80 159-162 70 O
3 750, 702
* 1 HC 154-156 3480, 3420, 2930, 1676, 1462, 1378,
H -CH 2 CH 3-CH 2 CH 3 3 5 80 (Me OH Ac O Et) 1320, 1270, 1240, 1224,
1098, 752
H2 C 3 -CH 2 CH 34 80
* 1 H 2 CH 3 -CH 2 CH 3 4 5 80 amorph 3420, 1665, 1465, 1380, 1324,
1270,
1230, 748
121 H " 3 5 65 amorph 2940, 2870, 1684, 1468, 1380, 750 3 * H -1 C 01
-i 12 l 3 96 14193320, 1666, 1466, 1380, 1314, 1236, 13 _ H -Cl_ 2 ci
2 OHCI_ 2 CII_ 2 _ 3 9 60 145-149 748
_ -____ _ _ -_ -22 - _ 22 ru tr 4 te r O Co Tableau 1 suite c ompo se
Meittode Ren 1,C R 4 dedement (Solvenc R Bc No R 2 r 5 prepar rriafi I
Ra,
141 3-OCH 3 -CH 3 -CH 3 3 3 70 221-222 3410, 1665, 1580, 1465, 1375,
1343,
3 3 3 (Mea H and #x003E;1270, 1232, 1060, 1030, 753, 740
* 1 3 OH -H-H 4 56 19 20 3420, 2930, 1675, 157514601375,
3-C 3 -C -C 3 56 9-0 1268, 753, 740
16 30 * 3 CH 37 3400, 2930, 1710, 1665, 1575, 1460,
3 3 N' 1370, 1268, 1055, 745
17 * 3-OCH 3 -CH 3 4 and #x003C; 5 60 197-198 3550, 3460, 2950, 1675,
1660, 1482,
3 3 \j 1466, 1380, 1272, 1055, 775, 750
18 5 OH -CH -CH 3 3 73 165 5-166 3430, 1672, 1580, 1492, 1465, 1373,
-OCH 3 3 3 (MO)1207, 1053, 870, 749
1 * 4 5 OH -H 3 58 191 5-192 3420, 3180, 2860, 1769, 1670, 1498, 19"f
13 -C 1460, 1380, 1368, 1300, 1280, 1209,
3 1060, 750, 715
2 * 4 5-OCH -CH 4 6 147-148 3420, 1670, 1493, 1463, 1372, 1275,
3 3 4 \ 5 f 6 (CH 3 CN) 1240, 1208, 1037, 743, 720
21 * 2 5-0 CH 3 -CH 3 5 7 70 155 5-157 5 3420, 2930, 1670, 1466, 1380,
1275,
3 3 1207
224 5-OCH 3 -,CH 3 6 7 55 135-137 3440, 1675, 1493, 1465, 1380, 1280,
3 3\ii/ 1210, 1040, 750, 720, 700 23 5 OCH -H -HC 3-CH O anrh 3424,
1664, 1493, 1463, 1377, 1321, 23 * -OCH 3 -C 3 -I 2 CH 2 ':OH 3 4 98
mr 1272, 1262, 1236, 1208, 1155, 1028 24 * 52 CH-C O C H 4 9 70
arnorph 3336, 1664, 1493, 1464, 1397, 1274,
24 5-0 CH 3 2 2 1208, 1036, 748
* 1 OCH 3 3424, 1668, 1510, 1496, 1466, 1272,
5-O Ct 13 -H -C 2 CH 2 3 4 9 7 mr 1262, 1237, 1208, 1025, 750 percent
A' 1 percent and #x003E; percent cn Qo
Tableau I su it e Compose2 MeahodeRen MP -1 No R SR r 4 prpar dement
(Solvantd IR and #x003C;I 261S-Cl-CH 3 CH 3 3 3 70 193-195 53420,
1678, 1466, 1376, 1226 265-Ci-CH 3 -CH 3 3 70 (me and #x003C; 2
CH)201110, 1035, 764 Et O 2 * 1 3 5 7 0-0 3420, 1668, 1598, 1528, 14
t,4,
27 3-NO 2 -CH 3 3 70 0310 1376, 1348, 1319, 1270, 1225,
* 2 3420, 1670, 1610, 1591, 1515,
28 * 25 H 02-CH 3 -CH 3 3 3 65 159-160 1463, 1379, 1340, 1268, 1225,
28S-NO 23 3 (MOOHCH 3 C1078, 1032, 980, 745
2 * 2 35 5018 -C Hdc 3460, 1693, 1670, 1588, 1512, 2 3 3 5 5 e 168-16
and #x003C;Hec N)1461, 1375, 1336, 1265, 1212 and #x003C;Pe H-C 3
C1074, 741 5 N*-H-2 4 5 60 17 3420, 1695, 1591, 1510, 1465,
23 176 -17 1379, 1341, 1267, 1226, 1079,
5
* 2340170165151 51
31 5-NO 2 -CH 3 H 5 7 70 172-174 (dec and #x003E;40)70 65 51 51 23 (Me
OHCH CN) 1467, 1380, 1336, 1265, 1230, 1461, 1377, 1335, 1268, 1227,
and #x003C;e H-C 3 CN 1077, 982, 749
3352-C 2 3400, 3290, 1678, 1612, 1592,
33 5-NO H-H 3 9 55 83-85 1580, 1522, 1466, 1348, 1338,
2 2 Q (Ac O Et)1268, 1080, 748 3423-OCII 3-i r\ 3 5 6 5-5 3420, 1705,
1677, 1570, 1530, -N O 65 OE1463: 13702: 1340, 114 1273
763, 738
* 1 C hl rhydra e* 2 Fu arate * 3 Malcate * 4 Oxii 1 ate * 5 M 4
onohydrate -I Lfl NI CO * 1 hydrochloride* 2 Fumarate
Tableau Il
R 2 R 4
R 5 4 R O'CH)y N mi.hode lRen mnp (percent) ain
* 1 -CH 3 3 70 162-164 3420, 1716, 1680, 1606, 1586,
H -H -C Hi 3 3 7 6-6 1463, 1381, 1306, 1288, 954 -CH 3a 30 3340, 1675,
1585, 1510, 1480, 36 4-OH -Q -CH 33 3 Huil e 1430, 1300, 1270, 1141,
750 and #x003C;neat)
* 1 3400, 1670, 1575, 1510, 1462,
37 4-OH -CH -I\ 3 8 50 130-133 40)35 30 30 22
1230, 1208, 985, 745
* 2 3400, 1660, 1512, 1460, 1380,
38 4-OCHI -CH 4 5 85 amorph 13012513,12070
3 3 34,155 13,120 5
3 * 2 4-O -H 3 5 7 15-7 3420, 1662, 1606, 1513, 1464,
2 3 1375, 1343, 1314, 1272, 745
* 2 3430, 1665, 1610, 1580, 1510,
6-NO 2 C 3 3 \ 6 6-7 1468, 1378, 1318, 1290, 1226, ui * 1 Fumarate * 2
hydrochloride ru Ln r percent) Co 1 ru c and #x003E; compose No.
Tableau MI
E' 4 -(i 2) r N R I 9 jel OE edmp(C) compose RR Sp pr ent and
#x003C;Solvant de -
No R 24 R 5 r (Ex Pa ment recristalli IROH -CH 3 8 40 huile i 330,
1666, 1575, 1502, 1461, 473-OH -CH 3 3 84 hu e 1376, 1340, 1270, 1216,
1121, 1025, 745 and #x003C;neat) 481 3-OC -CH -CH 8 aorh 3420, 1662,
1510, 1460, 1375,
3 3 3 1335, 1256, 1230, 1132, 1025,.
A 49 3-OCH -CH 3 -CH 3 4 5 70 amorph 3420, 1665, 1510, 1462, 1375,
3 33 1255, 1230, 1132, 1025, 750
* 1340 166 152 145 138
3-OCH -CH -' 3 5 75 amnorph 34016615216,17,
3 3 \'-' 1255, 1230, 1135, 1027, 750
A 7
* 1 A 3400, 1663, 1510, 1460, 1378,
51 3- OCH -CH 4 5 70 amorph 125 132 125 74
A 3315, 12 05 4 o-a -a. ru
Co - r percent) CD Tableau III (suite) Compose ne percent 5 oaeRendu
MP) CD
Tableau IV
"-\ 6 compose Mgt 9 ede Rende M,)vn de prepar ment ae sa 3 i IR(K Br,
cm' No R 2 R 6 r ExNo)(percent) Bat ian
* 1 3400, 1664, 1460, 1376, 1322,
56 * H -CH 3 3 3 65 213-215 1272, 1226, 746
A
* 2 OCH 3 3430, 1683, 1615, 1573, 1513, 57 2 -CH 22 CW 45-0 CH, 2 9 80
181-182 (dec and #x003E; 1460, 1375, 1352, 131 1238, 1225, 1098, 1024,
864,
755, 743
* 3 1416 (e 3420, 1705, 1682, 1651, 1586, 59 -C O CH 2 -0 CH 2 9 60
1416 (e 1511, 1459, 1374, 1263, 1223, H 2 2 O OH 3 Me OH CH 30 N and
#x003E; 1152, 1022, 751 * 3 _C CH A 149151 (e 3420, 1712, 1679, 1647,
1590,
H -COCH OC 3 9 75 (C N 1513, 1460, 1375, 1262, 1227,
(C 3 C 1155, 1023, 975, 750
* 4 (E) r OCH 3 3420, 1670, 1640, 1585, 1512, 61 * H -C O CH=C He-OCH
3 3 9 85 131-132 (dec and #x003E; 1459, 1374, 1260, 1138, 1022, 3 (Me
OHEt 20 and #x003E; 740 * 2 O CHR 8-82 (e 3430, 1671, 1618, 1572,
1492, 62 5-OCH 3 -CH 2 CH 2- 1462, 1377, 1353, 1322, 1260, 3 22 '/3
and #x003C;Me OH CH 3 CN1236, 1207, 1155, 1099, 1025,
862, 745
* 5, and #x003C; CH 3 197 5-198 5 3420, 1708, 1668, 1575, 1495,
63 5-OCR -CH 2 CH 2--CH 3 4 9 65 (e H-HE 1461, 1373, 1295, 1267, 1233,
3 and #x003C;Me OR -CH 3 CN) 1205, 1152, 1022, 973, 743 * 2 SC 3 9 70
195 5-197 5 (dc 3440, 1664, 1580, 1500, 1466, 64 5-O O Gt 3 -ci 12 CH
2- and #x003C; 1-0 CH 3 1381, 1208, 1023, 865 Lnl __e Tableau IV
(suite) compose Met poede Rende-(IL Of Vant de -
NomS R 2 R 6 r prepar ment recristalli IR and #x003C;K Br, cm I (Ex
No) (sation
OC" 3430, 1670, 1618, 1570, 1465,
2 3 188-1891380, 1354, 1260, 1240, 1210,
* 5-OCH 3 CH 2 CH 2 C -H 3 6 9 60 1027, 865
* 2 C 3480, 1700, 1672, 1620, 15475,
66 5-C CH 2 C 2 OH 4 9 80 186-187 (dec and #x003E; 1490, 1468, 1380,
1359, 1276, (M Oi CH 3 CN and #x003E; 1210, 1070, 865, 746 * 1 _d CH 3
3420, 1674, 1588, 1500, 1460, 67 5-CH -CH- and #x003C;CH _OCH 4 9 60
239-240 and #x003C;dec) 1420, 1376, 1232, 1212, 1120,
OCH 3 1040, 758
* 2 3 HCO O-CH 3 49 8 175-177 3430, 1664, 1571, 1492, 1465,
68 *5-OCH 3-CH 2:C -OCH 3 4 9 80 MOU CH CN) 1379, 1360, 1277, 1208,
1102,
68 5-OCH 3 on-OCH 3 49 181-182 5C de C)1378, 1355, 1330, 1210, 1123,
3 H 3 862, 746
* 3 3 1 nCH420, 1701, 1660, 1641, 1590, 713 5-OCH 3 -COC OCH 3 9 65
130131 (dec) 1515, 1499, 1463, 1372, 1272, 3 2 3 (ACO Et and
#x003E;1260, 1231, 1207, 1140, 1023,
980, 750
* 6 O O CH 3 3430, 1641, 1580, 1509, 1462,
72 5-OCH 3 -COCH-CH no-0 CI 13 3 9 70 175-176 (dec) 1373, 1260, 1207,
1136, 1022,
(CH 3 CN) 975, 863, 745
* 2 3420, 1676, 1610, 1580, 1510,
732 5-NO 2 -(CH 2)7 CH 3 3 9 75 176 5-177 5 1468, 1380, 1342, 1272,
1080,
273 Ln Tableau IV (suite) U 9 Bagace mnp compose Rende-(Solvant de No
R 2 R 6 r (repg rmenti t li IR and #x003C;K Br, cm-') No R R (EX No)
afi osali
* 2 OCH 3 3420, 1660, 1573, 1508, 1461,
74 * 2 N -CH C Hi - and #x003C;(CW-OCH 3 9 90 156 5-158 1378, 1338,
1262, 1231, 1199, 745-N O 22 ' O 3 e H-CHC 11810512086,71
3450, 1650, 1590, 1466, 1340,
-NO 2
-CO 6 CH 3
3 9 70 90-92 5
and #x003C;C Cd E 3 Et 20)
1270, 748, 712
3 9 75 144-145 3410, 1378, 1011,
1661, 1572, 1508, 1462,
1337, 1267, 1225, 1074,
860, 741
* 2 5 N 2-H O 1315 1013, 863, 745, 701 8 199-202 (dec I'3400, 1663,
1647, 1597, 1510, 7 * 8 5-NO 2 -CH 2 CO and #x003C;C'-OH 3 9 75 199
SO-20 and #x003C;dc) 1463, 1398, 1380, 1339, 1271,
78 2 2 0 181-183 1513, 1484, 1466, 1384, 1339, a a a a 1273, 1229,
1080, 759, 742 801 3-0 CH 3 cc O"H 3 97 4-10 and #x003C;e 3410, 1662,
1514, 1460, 1374, -NO 2 2 2 ' d 3, 1060, 1021, 951, 747 * 1
Dihydrochloride * 2 DiMaleate * 3 Fumarate * 4 Chlorhyjdretn* 5
Difumarate * 7 O Xcalate * 8 Dioxalate * 6 M 14 a 1 ate -
76 * 2
-NO 2
-CH 2 C-
M e r and #x003E;)
Tableau V
)N r-N-R 6 A cR 2 f _ C o mp 6 Rende fovant de R Krc No RI R 6 r
prepar ment recriaalli I(Bc
OCH 3 3450, 1682, 1620, 1580, 1515.
81 4-OCH 3 -CH 2 CH 2-\ 1 and #x003E;-OCH 34 9 85 168-169 1460, 1375,
1359, 1336, 1260,
3 2 2 j 3 and #x003C;M(e OHCH 3 CN)1240, 1139, 1027, 865, 745 Tableau
VJI 0-C) -N-R 6 Ac R comp ose de Falv Rnd 1 ant de -
No R 2 R 6 r orepar ment recri stalli IR and #x003C;K Br, cm (Ex No)
() sation)
* 1 2-OCH 3 3420, 1712, 1660, 1575, 1509,
82 Hi -CH 2 CH 2-0 -C 33 9 60 175-177 and #x003C;dec) 1462, 1373,
1300,'1260, 1233, 2 1 C and #x003E;
Q-CH -N R 4
Tableau VII e i 2 C 2 R compose defl O Rende (Inp('c and #x003E; R 45
e nt a(Slvant de I(Bc' No R R prepar Men recriatalli Tab leau VIII lJJ
7 3 Ac R 2 a 1 uwc Rendu (m P(oc)
*Compose2 9 (e Solvant de - c ompos RR r 2 a: int re liii IR
* 3 3408, 1664, 1610, 1592, 1509,
94 S-NO 2 -ND -OHI 3 9 75 175-178 and #x003C;dec) 1459, 1381, 1340,
1270, 1226, 2 NO CH 2- and #x003E; 3 9 70 190-191) 1510, 1465, 1376,
1339, 1269, 2 ND and #x003C; 14 e OCH 3 1195, 744, 701 * 1
Chlarhydrate * 2 Fumarate * 3 Oxalate M A M ut. Co M percent,
Tableau IX compose no ende C and 'f,nt de I(Bw-1 No RI' r prepar ment
recristulli I1243, 1159, 1022, 975, 747,
1670, 1639, 1599, 1460, 1373,
, 3 12 75 133-134 1325, 1267, 1227, 1100, 1098,
(Ac O Et) 1028, 750 *Fuiaijrate M 8 ru r\ and #x003E; Co q percent CI
-II (12)7 Co-Ra
CUN' _J
Ac
Tableau X compose 6 (P Ma H No Solvant 0.023 (12 H i, C 2 CH 2 CH 21
l-C(CH 2 and #x003E; 5), 2 22, 2 60-2 83 2 90-3 50 and #x003C; 3 H, M,
-C H 2 A-C Dli), 4 21, 8 ONSO-d 6 6 70-7 50 (811,l, C 2 Het Ar-H), 7
70-8 10 (1 H, Mi, C 4-H)10 80-il 50 and #x003C; 1 H, br, li Cl) 0.90-2
20 (16 H, m, -OCH 2 C 2 CH 2 CH 2 CH 2 Mi-C and #x003C;H 2), 2 21
2.53), 2 60-3 40 and #x003C; 3 H, Mni I-C, 3 57 21DMSO-d 2 O 3 21
DNSO-d 6 380-430 6 40- 7 50 and #x003C; 7 H, ni, C 2et Ar-H), 6 49,,,
7 70-8 20 (1 H,, C 4 H), 10 20-11 30 (2 H, br, -Co 2 Hx 2) 0.73-2 40
(18 H, m, -OCH 2- 4- CH 2 N'4-C(H 2 and #x003E; 5 and #x003E;, 2 20 (3
Hi, s, -COC Hl 3, 2 67 22 (H s, -NCH 3,2 80-3 40 * and #x003C; 3 H, m,
-C NH 5 and #x003C; 3 H, SOCH),Ln DMSO-d 6 3 80-4 23 (2 H,, - OCH 2),
6 43 (1 H, d, J-2 0, C 6 '-H), 6 63-7 40 (6 H, Mi, C 2 H et Ar- H), 7
67-8 20 and #x003C; 1 H, Mi, C 4-H), 9 17 and #x003C; 2 H, br s, Co 2
Hx 2) 1.60-2 10 and #x003C; 4 H, m, -OCH 2 C CH 2 CH 2) 2 21, 2 70-72
90 (3 H, M, -N-CH 3, 2 90-3 40 and #x003C; 6 H, e, -CH 2 NCH 2 CH 2-),
3 56, 6 60-7 30, 7 70-8 10 (1 H, m, C 4) 10.90-11 50 and #x003C; 1 H,
br, HC 1) 0.85-2 17, 2 * 28 (3 H, s, -COCH), 2 53 (3 H,
222 2-2 53 s,-N-CH 3 and #x003E;, 2 72-3 30 and #x003C; 3 H, m, -CH
N-CH), 4 32 and #x003C; 2 H, br t, J= 5 0, OCH 2) 29 DMSO-d 6 6 50 6
83-7 48 (4 H, ni, C 2H, C 5H, C 6H et C 7H), 7 26 4 Coe 8.17 and
#x003C; 111,, 9 65, 2 28, 2 70 and #x003C; 2 H, a, H 20), 2 88, 6 58-7
42 (6 H 4, mi, C 2 H et Ar-H), 7 48-7 92 and #x003C; 2 H, m, C 4 H et
C 3 H), 7 78, 8 12 and #x003C; 1 H, dd, J-9 0, 3 0, C 4-1) 8.38 and
#x003C; 1 H, dd, J= 4 5,2,CI), 8 52 and #x003C; 114, d, J-2 0, -")
0.90-2 40 (1214, ni, -0 CR 2 C 2 H 21 CH 2) 2 24, 2 53-2 77 and
#x003C; 3 H, m, -Il-CH 3), 2 90-3 40 (3 H, Mi, -CH 1 k-C 2 'H, 3 68
and #x003C; 6 H, s, -0 CR 3 x 2), 54 Dmso-d 6 3 91, 6 58 and #x003C; 2
H, S, C 2 -H et C 6 ' H, 7 01 (1 HI, s, C 2 -H), 7 00-7 40 (3 H, ni,C
5C H e C 7 H,777-810 HMC 4 H) 10.68-11 20 (1 H 4, br, HC 1)N
0.80-2 30 2 24 and #x003C; 314, a, -COCE 3), 2 50-
2- 2-2 2 N' (C-25 3 '
2.84) 2 80-3 40 and #x003C; 3 H 4, ni, -CH 2 IN-CO), 3 63, DMSO-d 6 3
70-4 10 and #x003C; 2 H, ni, -OCH 2), 6 55 (2 H, s, CH et C 6 '-H), 7
00-7 50, 7 80-8 10 and #x003C; 1 H, Mi, C -H), 10 70-11 20 (1 H, br,
Hcl) 1.40-2 00 and #x003C; 4 H, ni, -OCH 2 CH 2 C 2 CH 2 N'-), 2 20
and #x003C; 314, a, -Ca OC 3) 2 50-3 20 (1414, ni CIH 2 N, and
#x003C;Cli 2 2 NCH CH 2-), 3,55, 3 67 37 63 DMSO-d 6 3 H 4, s, -OCH),
3 * 87-4 32 and #x003C; 2 H, ni, -OCH 2)6 45 and #x003C; 1 H, d,1-2 0,
C 6 -H),
6 -3 69--
6.57 and #x003C; 411, a, H x 2), 6 67-7 35 and #x003C; 9 HR, ni, C 2-H
et Ar-H), 7 63-8 13 and #x003C; 1 H, ni, C 4-H), 10 83 Tableau X
(Suite) compose Solvant (ppm and #x003E;, J-Hz 1.50-2 20 and #x003C; 4
H, m, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N-), 2 25, 3 * 64 (3 H,, -0 CH 3 and
#x003E;, 3 78 (6 H, -2 -2 67 DHSO-d 6 s, -OCH 3 x 2), 3 80-4 30 (2 H,
mi, -0 CH 2- and #x003E;, 6 43, 6 6 3 (2 H, H, C 2 CH 3), 6 80-7 40 (6
H, al, C 2-H et Ar-H and #x003E;, 7 80-8 10 o (111,n, 4 H)1, 11 00-13
50 1.45-2 03 (4 H# m ni c and #x003E; and #x003E; O 2 27 and #x003C; 3
H, s, -COCH 3) 2 05-3 78 (11 H, mi, -2 DMSO-d 6 -CHH -) 4 11-4 61 and
#x003C; 2 H, ni, -0 CR 2-), 6 89-7 55 (1011, m, C 2-H -H 2 et, Ar-H),
7 70 and #x003C; 1 H 1, d, J-2 5, C 6 '-H), 7 81-8 31 (1 H, ni, C
4-H), 8 28 (1 H, dd, J-9 0, 2 5, C 41-Hl), 9 48
Dans le tableau X, Ar-H signifie H aromatique non assigne. c and
#x003E;,
12820
_ 28 -
Activites pharmacologiques Les antagonistes du calcium ont non
seulement des effets benefiques potentiels dans le traitement de
nombreu- ses maladies, mais ils servent egalement d'outils de recher-
che utiles pour elucider le couple excitation-contraction dans divers
types de muscles (A Fieckenstein, Ann Rev.
Pharmacol, 17, 149-166, 1977) On a donc examine l'activite
d'antagonisme du calcium des composes de l'invention.
Test pharmacologique I
Les potentiels d'action des muscles lisses de l'u- terus, de la
bandelette du colon et de la veine porte depen- dent de l'ion calcium
et par consequent ces preparations de muscles lisses sont utiles pour
les tests de selection des antagonistes du calcium On a mesure
l'activite d'antagonis- me du calcium des composes selon la methode
utilisant la pre- paration de bandelette du colon du cobaye.
Une bandelette du colon isolee de cobaye a ete mise en suspension dans
une cuve a organe de 20 ml contenant de la solution de Krebs a 321 C
dans laquelle on a fait barboter du gaz carbonique a 5 percent dans
l'oxygen Apres equilibrage, le muscle a ete lave avec de la solution
de Krebs sans Ca++ puis-le muscle a ete relache au niveau de base et
mis en sus- pension dans la solution de Krebs sans Ca ++ a teneur
elevee en K. Le muscle a ete mis en contact avec les composes etudies
cinq minutes avant l'addition de Ca Cl 2 et la contrac- tion provoquee
par Ca Cl (3 x 10 M) a fait l'objet d'un enregistrement isotonique.
L'activite d'antagonisme du calcium a ete represen- tee par la
concentration du compose etudie produisant une inhibition de 50
percent de la contraction provoquee par Ca++ (CI 50)
Comme le montre le tableau X, les composes de l'in- vention ont une
activite d'antagonisme du calcium.
Les plaquettes sanguines jouent un role important non seulement dans
l'hemostase mais egalement dans la throm-
29 - bose Une hyperagregabilite plaquettaire tend a accroitre le
nombre des agregats plaquettaires circulants ce qui peut con- tribuer
au developpement d'arythmies cardiaques, d'un arret cardiaque ou d'un
infarctus du myocarde Ces maladies cardio- vasculaires peuvent etre
evitees par l'inhibition de l'agre- gation plaquettaire Par
consequent, nous avons etudie l'ef- fet des composes sur l'agregation
plaquettaire in vitro et nous avons constate qu'ils avaient une
activite antiagregan- te. Test pharmacologique II Du sang a ete
preleve A un lapin anesthesie avec
0,1 volume de sodium citrate A 3,8 percent comme anticoagulant.
Du plasma riche en plaquettes a ete isole par centrifugation
A 650 tr/min pendant 10 minutes A la temperature ordinaire.
Apres incubation du plasma riche en plaquettes (0,25 ml) avec diverses
concentrations des composes etudies (14 pl) pendant une minute A 37 C,
du collagene (concentration fina- le: 3 1 g/ml) ou de l'ADP
(concentration finale: 3 l M) ont ete ajoutes pour provoquer une
agregation et les profils d'a- gregation ont ete suivis avec
l'agregometre RIKADENKI A six canaux L'experience temoin utilisait du
solute sale au lieu du compose etudie.
L'activite antiagregante a ete representee par la concentration du
compose etudie qui provoque une inhibition de 50 percent de la reponse
du temoin.
Comme le montre le tableau XI, les composes de l'in- vention ont une
activite antiagregante.
Tableau X
Activite d'antagonisme du calcium Compose n CI O lMi 23 6,6 x 10 o 7
33 5, 2 x 10 _ 63 6,4 x 10-7
67 4,7 x 10-
12820
-
Tableau XI
Activite anti-agregante Compose n ci 50 M C 50 lMl 8 4,6 x lo-6 21 1,3
x 10-6 22 1,1 x 10-6 29 3,2 x lo-6 54 3,1 x l O 6 2,0 x o 10-6 2,7 x o
10-6 Test de toxicite La toxicite aigue gure dans le tableau XII.
(Animal) des composes de l'invention fi-
Des rats males de souche ddy-SLC (ages de 4 semai- nes et pesant 19-21
g) ont ete places dans une piece d'ele- vage a temperature et humidite
constantes (23 1 C; 55 - percent) et alimentes avec de l'aliment en
boulettes et de l'water a volonte pendant une semaine Les rats
presentant une crois- sance normale ont ete choisis pour l'essai.
(Methode ad'administration) Les composes a etudier ont ete mis en
suspension dans une suspension /aa 0,5 percent de gomme adragante et
administres par voie orale a la dose de 0,5 ml/20 g de poids corporel.
Tableau XII
Compose N O DL 50 (mg/Kg)
29 and #x003E; 2 000
63 03 000
67 and #x003E; 1 000
12820
31-
Les composes peuvent etre administres par voie ora- le ou parenterale
Les formes d'administration sont les com- primes, les capsules, les
granules, les poudres, les suppo- sitoires, les injections, etc La
dose est ajustee selon les symptomes, la forme d'administration, etc
mais generalement les posologies journalieres sont comprises entre 1
et 5 000 mg de preference 10 a 1 000 mg en une ou quelques prises
divi- sees.
Des exemples de compositions figurent ci-dessous.
Exemples de compositions a) comprimes compose 8 30 mg lactose 150 mg
cellulose cristalline 50 mg carboxymethylcellulose calcium 7 mg
magnesium stearate 3 mg total 240 mg compose 21 50 mg lactose 120 mg
cellulose cristalline 60 mg carboxymethylcellulose calcium 7 mg
magnesium stearate 3 mg total 240 mg compose 22 60 mg lactose 120 mg
cellulose cristalline 60 mg carboxymethylcellulose calcium 7 mg
magnesium stearate 3 mc 250 mg total
-12820
_ 32 _ compose 23 lactose cellulose cristalline carboxymethylcellulose
calcium magnesium stearate mg mg mg 7 mg 3 mg total 250 mg compose 33
70 mg lactose 110 mg cellulose cristalline 60 mg
carboxymethylcellulose cal cique 7 mg magnesium stearate j 3 mg total
2 z 50 mg ordinaire b) On peut traiter les comprimes avec une
pellicule d'enrobage et de plus les enrober de sugar. granules compose
63 polyvinylpyrrolidone lactose hydroxypropylcellulose talc mg mg 385
mg * 50 mg mg total 500 mg compose 29 50 mg polyvinylpyrrolidone 25 mg
lactose 365 mg hydroxypropylcellulose 50 mg talc 10 mg 500 mg total
_ 33 _ poudre compose 54 lactose starch silice colloidale mg 500 mg
440 mg mg total 1 000 mg compose 67 50 mg lactose 480 mg starch 440 mg
silice colloidale 30 mg total 1 000 mg capsules compos 6 55 30 mg
lactose 102 mg cellulose cristalline 56 mg silice colloidale 2 mg
total mg compose 95 glycerol butyl-p-hydroxybenzoate mg 329,8 mg 0,02
mg 380 mg c) d) total 34 -
Claims
_________________________________________________________________
Revendications.1 Composes caract 6 rises par le fait qu'ils repon-dent
a la formule I et leurs salts: CH N m 1 t N Z-(CH) M-R 3 (I ou R R R
repr 6 sente un radical alcanoyle inferieur; R represente un ou
plusieurs atomes d'hydrogen ou un ouplusieurs radicaux alkyl
inferieur, alkoxy inferieur, hy-droxy, halogeno, nitro, halogenoalkyl
inferieur ou sulfamoyl; R 3 represente -(CH 2)n-N / -R 6, N, _ (C 2)p
R 2 ou -CO Ra;R et R 5 qui peuvent etre semblables ou differents
repre-sentent chacun un atome d'hydrogen ou un radical alkyl
inferieur, cycloalkyl ou alkyl inferieur substitue dontle ou les
substituants sont choisis parmi les radicaux hy-droxy, phenyl,
pyridyl, piperidyl ou phenylcarbonyl et ledit noyau phenyl peut etre
resubstitue par un ou plusieursradicaux alkyl inferieur, hydroxy,
halogeno, alkoxy infe-rieur, nitro, cyano, acetamino et alkylamino
inferieur;R 6 represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl
con-tenant 1 A 8 atomes de carbon, alkanoyl contenant 2 A 8atomes de
carbon, alkenoyl contenant 2 a 8 atomes de car-bone, ou furylcarbonyl
Chacun de ces radicaux alkyl, al-canoyle et alkenoyl pouvant etre
substitue par un ou plu-sieurs radicaux choisis parmi les radicaux
hydroxy, phenyl et phenylcarbonyloxy, et ledit noyau phenyl pouvant
etre resubstitue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi
lesradicaux alkyl inferieur, hydroxy, halogeno, alkoxy in-ferieur,
nitro, cyano, acetamino et alkylamino inferieur; R 7 represente un
atome d'hydrogen ou un radical hydroxy, phenylalkyl inferieur ou
benzoyl; R 8 represente un radical hydroxy, alkoxy inferieur,12820- R
4 I-Nua u; R Z represente un radical alkylene droit ou ramifie
contenant 1 a 6 atomes de carbon; m est O ou I; n est O ou 1; p est 4
ou 5,o les termes alkyl inferieur, alkoxy inferieur et alcanoy-le
inferieur designent des radicaux ayant 1 a 6 atomes de carbon.2
Compose selon la revendication 1, o m est 0.3 Compose selon la
revendication 1,o m est 1,n est 1 et Z est -CH 2-.2 I4 Compose selon
la revendication 1 o R est unradical acetyl.Compose selon la
revendication 1, ou R est unatome d'hydrogen.6 Compose selon la
revendication 2, o R est unradical methoxy ou nitro.7 Compose selon la
revendication 2, o R est unradical methyl et R 5 est un radical
cyclohexyl.8 Compose selon la revendication 2, o R 7 est unradical
benzyl et p est 5.9 Compose selon la revendication 2, o R est un
radical methyl et R 5 est un radical 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl. 10
Compose selon la revendication 2, o R est unatome d'hydrogen et R 5
est un radical 3-pyridylmethyl.11 Compose selon la revendication 2, o
R est unradical 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl ou
2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)ethyl. 12 Composes selon la revendication
1,qui consistent en:la 3-acetyl-2-l
2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyll benzothiazoline,2 51282036
-la 3-acetvl-2-l 2 l 3 (N,-cciohexyl-N-mnethvl amino)propoxy Jphe-nvl
J-benzothiazoline,la 3-acetvl-2-L 2-E 5
(N-cyclohexyl-N-mnethylamino)pentoxyj-5-methoxyphenvljbenzothiazoline,
la 3-acetyl-2-{ 2-{ 6 (N-cyclohexyl-Nmethvlamino)hexvloxy J
-5-mEthoxy-phenyl-benzothiazoline,_ la 3-acetyl-2l 4-E 3
(N-cyclohexyl-N-methylamino)propoxyj -3,
5dimethoxyphenyllbenzothiazoline,la 3-acetyl-2-l 4-l 3
(N-cyclohexyl-N-methylamino)butox Yj-3,5-dimethoxyphenylj
benzothiazoline, la 3-ctlg E-3 (-ylhxl Nmtvaiopoo 15 nitrophenyll
benzothiazoline, la 3-ct 12 l-3 (-ezliprdlpooy irpe nyl
Jbenzothiazoline,la 3-acetyl-2-l 2-l 4-E 4-l
2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl 13 i Pie-razinyij
-butoxyj-5-methoxyphenyljbenzothiazolinle, -la 3-ct 12 l'---2
(,,-rmtoyhnlehl-i perazinyl butoxy J-5-methoxyphenyl-I
Jbenzothiazoline, la 3-ct 12-2 E-Nl-34 dmtoyhnlehl
ethyl-aminoi-butoxy-5-mnethoxyphenyilbenzothiazoline,-et la 3-ct
121-ir 3 l 3 prdlehlai(popoxyl-ph 6 nyljbenzothiazoline.-13 Procede
pour preparer un compose selon la reven-dication 1, caracterise en ce
qu'on fait reagir un compose de formule lillavec un compose de formule
7 IIIl, OH + X-Z(LH)m-R 3 ** 1 and #x003C;I) R R I)o X est un halogen
ou un procede dans lequel l'ordre de reaction est inverse,c'est-a-dire
dans lequel on fait reagir un compose de for-mule LIVlavec un derive
de type amine,128 '2037 - OHt 9-z Z_(i H)m (CH 2)q-Y + derive de type
amine-(IV) R Rou Y est un halogen ou un radical carboxy ou formyl et Y
et -OH peuvent etre unis pour former un cycle epoxy; le d 6 rive de
type amine est R 4 HN -R HN/ ou HN H 2)p R?R 5 Rq est O ou
1. 14 Nouveaux medicaments utiles notamment pour le traitement des
maladies cardiovasculaires,caract 6 ris 6 S par le fait qu'ils
contiennent comme produit actif au moins uncompose selon l'une
quelconque des revendications 1 a 12.15 Nouveaux medicaments selon la
revendication 14, contenant de plus un ou plusieurs excipients
acceptables en pharmacie.
? ?
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