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[5][_]
Molecule
(140/ 504)
[6][_]
hydrogen
(40)
[7][_]
cyclobutene-3,4-dione
(38)
[8][_]
methanol
(36)
[9][_]
ethanol
(22)
[10][_]
nitrogen
(19)
[11][_]
hydrate
(19)
[12][_]
hydrochloride
(17)
[13][_]
sulfur
(16)
[14][_]
oxygen
(14)
[15][_]
water
(13)
[16][_]
Cl
(13)
[17][_]
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione
(11)
[18][_]
propylamine
(11)
[19][_]
histamine
(10)
[20][_]
carbon
(10)
[21][_]
methylthio-7-ethylamine
(7)
[22][_]
Cimetidine
(6)
[23][_]
methylene chloride
(6)
[24][_]
27-nonane
(5)
[25][_]
amino-7-cyclobutene-3,4-dione
(5)
[26][_]
cyclobutene-3,4-dioneOn
(5)
[27][_]
acetonitrile
(5)
[28][_]
phthalimide
(5)
[29][_]
isopropanol
(4)
[30][_]
OH
(4)
[31][_]
nonane
(4)
[32][_]
sodium hydroxide
(4)
[33][_]
dimethoxycyclobutene-3,4-dione
(4)
[34][_]
1-amino-2-methoxycyclobutene-3,4-dione
(4)
[35][_]
Br
(4)
[36][_]
cyclobutene
(4)
[37][_]
burimamide
(3)
[38][_]
N-Alk
(3)
[39][_]
ammonia
(3)
[40][_]
ethylamine
(3)
[41][_]
methylamine
(3)
[42][_]
piperidine
(3)
[43][_]
DMF
(3)
[44][_]
R=CH
(2)
[45][_]
Metiamide
(2)
[46][_]
NHR
(2)
[47][_]
furan
(2)
[48][_]
acetone
(2)
[49][_]
KOH
(2)
[50][_]
7-nonane
(2)
[51][_]
methoxycyclobutene-3,4-dione
(2)
[52][_]
dihydrochloride
(2)
[53][_]
suspen
(2)
[54][_]
3-aminomethylpyridine
(2)
[55][_]
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dioneOn
(2)
[56][_]
1-amino-2-methoxycyclobutene
(2)
[57][_]
tetrahydrofuran
(2)
[58][_]
hydrobromide
(2)
[59][_]
2-methoxyethanol
(2)
[60][_]
CF
(1)
[61][_]
DES
(1)
[62][_]
tomac
(1)
[63][_]
X=S
(1)
[64][_]
X=NCN
(1)
[65][_]
imidazole
(1)
[66][_]
pyridine
(1)
[67][_]
thiazole
(1)
[68][_]
isothiazole
(1)
[69][_]
thiophene
(1)
[70][_]
CR
(1)
[71][_]
trans-vinylene
(1)
[72][_]
chlorine
(1)
[73][_]
fluorine
(1)
[74][_]
bromine
(1)
[75][_]
iodine
(1)
[76][_]
methanesulfonate
(1)
[77][_]
benzenesulfonate
(1)
[78][_]
p-bromobenzenesulfonate
(1)
[79][_]
p-toluenesulfonate
(1)
[80][_]
dimethylformamide
(1)
[81][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[82][_]
Li
(1)
[83][_]
triethylamine
(1)
[84][_]
sodium ethylate
(1)
[85][_]
2,7-nonane
(1)
[86][_]
1-amino-2-hydrochloride
(1)
[87][_]
1-(2-propynylamino)cyclobutene-3,4-dione
(1)
[88][_]
3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino-7-1-(3-pyridyl)methylaminocyc
lobutene-3,4-dione
(1)
[89][_]
cimetidine a
(1)
[90][_]
DHLP
(1)
[91][_]
sodium
(1)
[92][_]
Pentothal
(1)
[93][_]
methoxyflurane
(1)
[94][_]
Delrin
(1)
[95][_]
chlorpheniramine maleate
(1)
[96][_]
1,2-dimethoxycyclobutene
(1)
[97][_]
6-dimethylsulfoxide
(1)
[98][_]
1-methylaminocyclobutene-3,4-dioneOn
(1)
[99][_]
methylaminocyclobutene-3,4-dioneOn
(1)
[100][_]
3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamine
(1)
[101][_]
methylphenoxy-7-propylamine
(1)
[102][_]
pentylamine
(1)
[103][_]
propylaniline
(1)
[104][_]
propylaminocyclobutene-3,4-dione
(1)
[105][_]
methanol chloride
(1)
[106][_]
propylaminocyclobutene-3,4-dioneOn
(1)
[107][_]
methylenemethanol chloride
(1)
[108][_]
allylamine
(1)
[109][_]
propargylamine
(1)
[110][_]
benzylamine
(1)
[111][_]
6-methyl-3-aminomethylpyridine
(1)
[112][_]
2-chloro-6-piperidinomethylpyridineOn
(1)
[113][_]
benzoyl peroxide
(1)
[114][_]
2-chloro-6-methylpyridine
(1)
[115][_]
carbon tetrachloride
(1)
[116][_]
piperidine hydrobromide
(1)
[117][_]
formamide
(1)
[118][_]
3-aminopropanol
(1)
[119][_]
sodium hydride
(1)
[120][_]
2-chloro-6-piperidinomethylpyridine
(1)
[121][_]
Skellysolve B
(1)
[122][_]
propyl-7-formamide
(1)
[123][_]
dimethylamine
(1)
[124][_]
m-dithiobenzoyl chloride
(1)
[125][_]
m-dithiobenzoic acid
(1)
[126][_]
thionyl chloride
(1)
[127][_]
sulfuryl chloride
(1)
[128][_]
3,3'-N,N-di(piperidino)benzene
(1)
[129][_]
3-(piperidinomethyl)thiophenol
(1)
[130][_]
benzenecarboxamide
(1)
[131][_]
lithium hydride
(1)
[132][_]
aluminium
(1)
[133][_]
sodium sulfate
(1)
[134][_]
citric acid monohydratE
(1)
[135][_]
ammonium hydroxide
(1)
[136][_]
thiophenol
(1)
[137][_]
N-(2-bromoethyl)phthalimide
(1)
[138][_]
hydrazine
(1)
[139][_]
7-cyclobutene-3,4-dione
(1)
[140][_]
N-(3-bromopropyl)-phthalimide
(1)
[141][_]
hydrazine hydrate
(1)
[142][_]
N,N-dimethyl-2-thiophenemethanamine
(1)
[143][_]
propylamino-7-cyclobutene
(1)
[144][_]
phenox
(1)
[145][_]
1-methoxy-2Z-3-(3-heptamethyleneiminomethyl-phenoxy)-propylanilino-7-c
yclobutene-3,4-dione
(1)
[146][_]
Substituent
(112/ 405)
[147][_]
1-amino
(29)
[148][_]
PHENOXY
(22)
[149][_]
METHYLENE
(17)
[150][_]
pyrrolidino
(16)
[151][_]
piperidino
(14)
[152][_]
1-methoxy
(13)
[153][_]
methyl
(12)
[154][_]
propylamino
(12)
[155][_]
thiomorpholino
(11)
[156][_]
hydroxy
(10)
[157][_]
morpholino
(10)
[158][_]
methylpiperidino
(9)
[159][_]
N-methylpiperazino
(9)
[160][_]
heptamethyleneimino
(9)
[161][_]
AMINO
(8)
[162][_]
PYRIDyl
(8)
[163][_]
allyl
(8)
[164][_]
methylthio
(8)
[165][_]
THIENyl
(7)
[166][_]
ethylamino
(7)
[167][_]
methylthio-7-ethylamino
(7)
[168][_]
PHENyl
(6)
[169][_]
1,2,3,6-tetrahydro
(6)
[170][_]
octamethyleneimino
(5)
[171][_]
propargyl
(5)
[172][_]
3-pyridylmethyl
(5)
[173][_]
FURyl
(4)
[174][_]
methylpyrrolidino
(4)
[175][_]
octamethyl
(4)
[176][_]
methylphenoxy
(4)
[177][_]
3-piperidinomethylphenoxy
(4)
[178][_]
bromo
(3)
[179][_]
dimethylpyrrolidino
(3)
[180][_]
hydroxypiperidino
(3)
[181][_]
3-piperidino
(3)
[182][_]
5-dimethylaminomethyl
(3)
[183][_]
1,2,3,6-tetrahydropyridyl
(3)
[184][_]
5-dimethylaminomethyl-2-furyl
(3)
[185][_]
5-dimethylaminomethyl-2-thienyl
(3)
[186][_]
3-piperidinomethylthiophenoxy
(3)
[187][_]
methoxy
(2)
[188][_]
chloro
(2)
[189][_]
trifluoromethyl
(2)
[190][_]
methyl-3-pyridylmethyl
(2)
[191][_]
5-piperidinomethyl-3-thienyl
(2)
[192][_]
3-pyrrolidinomethylphenoxy
(2)
[193][_]
3-hexamethyleneiminomethyl
(2)
[194][_]
3-heptamethyleneiminomethyl
(2)
[195][_]
3-octamethyleneiminomethyl
(2)
[196][_]
2-furyl
(2)
[197][_]
1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl
(2)
[198][_]
Dithio
(2)
[199][_]
3-thienyl
(2)
[200][_]
sulfinyl
(1)
[201][_]
carbonyl
(1)
[202][_]
2-fluoroethyl
(1)
[203][_]
2,2,2-trifluoroethyl
(1)
[204][_]
2,3-dihydroxypropyl
(1)
[205][_]
methylenedioxy
(1)
[206][_]
dimethyl
(1)
[207][_]
tetrahydropyridyl
(1)
[208][_]
heptamethyl
(1)
[209][_]
ethoxy
(1)
[210][_]
fluoro
(1)
[211][_]
iodo
(1)
[212][_]
acetoxy
(1)
[213][_]
2,4-dinitrophenoxy
(1)
[214][_]
6-methyl-3-pyridylmethyl
(1)
[215][_]
octamethylene
(1)
[216][_]
imino
(1)
[217][_]
phenoxy-7-propylamino
(1)
[218][_]
1-methylamino
(1)
[219][_]
3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)
(1)
[220][_]
5-piperidinomethyl
(1)
[221][_]
1-methoxy-2Z-3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)
(1)
[222][_]
piperidinomethylphenoxy
(1)
[223][_]
1,2-dimethoxy
(1)
[224][_]
2-thienyl
(1)
[225][_]
5-dimethylaminomethyl-4-methyl
(1)
[226][_]
dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl
(1)
[227][_]
5-piperidinomethyl-4-methyl
(1)
[228][_]
5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl
(1)
[229][_]
piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl
(1)
[230][_]
3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl
(1)
[231][_]
3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)
(1)
[232][_]
3-dimethylaminomethyl
(1)
[233][_]
27-non-3-yl
(1)
[234][_]
2-methylpyrrolidino
(1)
[235][_]
3-methylpyrrolidino
(1)
[236][_]
3-morpholinomethylphenoxy
(1)
[237][_]
propyl
(1)
[238][_]
propylanilino
(1)
[239][_]
methylphenoxy-7-propyl
(1)
[240][_]
3-(3-piperidinomethylphenoxy)
(1)
[241][_]
1-ethylamino-2Z-3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl
(1)
[242][_]
2-propynylamino
(1)
[243][_]
1-benzylamino
(1)
[244][_]
1-(6-methyl-3-pyridyl)methylamino
(1)
[245][_]
2-pyridyloxy
(1)
[246][_]
6-piperidinomethyl
(1)
[247][_]
pyridyloxy
(1)
[248][_]
3,3'-N,N-di(piperidino)
(1)
[249][_]
piperidinomethyl
(1)
[250][_]
N-(2-bromoethyl)
(1)
[251][_]
5-dimethylaminomethyl-3-thienyl
(1)
[252][_]
dimethylaminomethyl-3-thienyl
(1)
[253][_]
5-dimethyl
(1)
[254][_]
aminomethyl-3-thienyl
(1)
[255][_]
3-thienyloxy
(1)
[256][_]
dimethylpiperidino
(1)
[257][_]
5-dimethylamino
(1)
[258][_]
3-dimethylaminomethylphenoxy
(1)
[259][_]
Physical
(226/ 328)
[260][_]
-40 ml
(12)
[261][_]
95 %
(11)
[262][_]
2 N
(5)
[263][_]
2,0 N
(5)
[264][_]
25 N
(5)
[265][_]
5 minutes
(4)
[266][_]
1 %
(4)
[267][_]
-13,5 mmoles
(4)
[268][_]
37-62 gm
(4)
[269][_]
180 ml
(4)
[270][_]
de 2 ml/ kg
(3)
[271][_]
30 ml
(3)
[272][_]
50 ml
(3)
[273][_]
19 N
(3)
[274][_]
20 ml
(3)
[275][_]
1,27 g
(3)
[276][_]
21 N
(3)
[277][_]
35 ml
(3)
[278][_]
23 N
(3)
[279][_]
31 N
(3)
[280][_]
24 N
(3)
[281][_]
9,5 mmoles
(3)
[282][_]
2 m
(2)
[283][_]
3 N
(2)
[284][_]
3 g
(2)
[285][_]
30 %
(2)
[286][_]
15 minutes
(2)
[287][_]
13,9 mmoles
(2)
[288][_]
12,2 mmoles
(2)
[289][_]
de 0,28 % de
(2)
[290][_]
1,92 g
(2)
[291][_]
8,94 mmoles
(2)
[292][_]
5,73 mmoles
(2)
[293][_]
12,3 mmoles
(2)
[294][_]
3,1 g
(2)
[295][_]
6,0 N
(2)
[296][_]
0,135 mole
(2)
[297][_]
38,0 g
(2)
[298][_]
6,77 mmoles
(2)
[299][_]
1,95 g
(2)
[300][_]
29 N
(2)
[301][_]
10,0 mmoles
(2)
[302][_]
2,77 g
(2)
[303][_]
27 N
(2)
[304][_]
4,0 ml
(2)
[305][_]
10 mmoles
(2)
[306][_]
2,71 g
(2)
[307][_]
500 ml
(2)
[308][_]
2200 ml
(2)
[309][_]
4,05 mmoles
(2)
[310][_]
2,82 g
(2)
[311][_]
8,68 mmoles
(2)
[312][_]
2 cc
(1)
[313][_]
5 N
(1)
[314][_]
8 N
(1)
[315][_]
de 300 mg
(1)
[316][_]
30 mg
(1)
[317][_]
300 mg
(1)
[318][_]
100 mg
(1)
[319][_]
240-260 g
(1)
[320][_]
40 cm
(1)
[321][_]
15 cm
(1)
[322][_]
13 cm
(1)
[323][_]
1,5 cm
(1)
[324][_]
25 cm
(1)
[325][_]
2 ml/kg
(1)
[326][_]
de 45 minutes
(1)
[327][_]
45 minutes
(1)
[328][_]
60 minutes
(1)
[329][_]
0,02 N
(1)
[330][_]
de 25-30 mg/kg
(1)
[331][_]
0,25 mg/kg/h
(1)
[332][_]
de 6 ml/h
(1)
[333][_]
de 90 minutes
(1)
[334][_]
de 0,5 ml/kg
(1)
[335][_]
de 5 ml/kg
(1)
[336][_]
de 1 ml
(1)
[337][_]
14 d
(1)
[338][_]
4,46 g
(1)
[339][_]
1,97 g
(1)
[340][_]
4,35 g
(1)
[341][_]
4,20 g
(1)
[342][_]
4,33 g
(1)
[343][_]
2,89 g
(1)
[344][_]
2,48 g
(1)
[345][_]
100 M
(1)
[346][_]
0,2 mole
(1)
[347][_]
de 0,54 % de
(1)
[348][_]
de 2,06 g
(1)
[349][_]
2,66 g
(1)
[350][_]
de 2,89 g
(1)
[351][_]
2,9 g
(1)
[352][_]
40 g
(1)
[353][_]
de 1,86 %
(1)
[354][_]
de 1,32 g
(1)
[355][_]
814 mg
(1)
[356][_]
15 ml
(1)
[357][_]
1,38 g
(1)
[358][_]
de 3,0 g
(1)
[359][_]
de 1,56 g
(1)
[360][_]
3,72 g
(1)
[361][_]
9,13 mmoles
(1)
[362][_]
de 1,52 ml
(1)
[363][_]
de 0,38 % de
(1)
[364][_]
3,64 g
(1)
[365][_]
9,6 mmoles
(1)
[366][_]
4,8 ml
(1)
[367][_]
de 1,58 % de
(1)
[368][_]
43,37 g
(1)
[369][_]
250 ml
(1)
[370][_]
17,16 g
(1)
[371][_]
350 ml
(1)
[372][_]
0,111 mole
(1)
[373][_]
375 ml
(1)
[374][_]
55,3 ml
(1)
[375][_]
1 l
(1)
[376][_]
40,5 g
(1)
[377][_]
1,41 g
(1)
[378][_]
0,86 g
(1)
[379][_]
6,43 mmoles
(1)
[380][_]
de 3,21 ml
(1)
[381][_]
de 0,55 % de
(1)
[382][_]
de 0,26 % de
(1)
[383][_]
3,21 g
(1)
[384][_]
0 mmoles
(1)
[385][_]
1,42 g
(1)
[386][_]
de 30 minutes
(1)
[387][_]
4,07 ml
(1)
[388][_]
8,1 mmoles
(1)
[389][_]
de 1,35 % de
(1)
[390][_]
1,08 g
(1)
[391][_]
1 % de
(1)
[392][_]
30 N
(1)
[393][_]
de 0,52 % de
(1)
[394][_]
48,7 mmoles
(1)
[395][_]
60 g
(1)
[396][_]
87,2 g
(1)
[397][_]
0,49 mole
(1)
[398][_]
1,0 g
(1)
[399][_]
50,0 g
(1)
[400][_]
0,392 mole
(1)
[401][_]
393 ml
(1)
[402][_]
de 83,5 g
(1)
[403][_]
0,98 mole
(1)
[404][_]
65 ml
(1)
[405][_]
6 N
(1)
[406][_]
40 %
(1)
[407][_]
41 %
(1)
[408][_]
59,99 Pa
(1)
[409][_]
12,84 g
(1)
[410][_]
0,171 mole
(1)
[411][_]
de 50 %
(1)
[412][_]
0,166 mole
(1)
[413][_]
de 34,0 g
(1)
[414][_]
0,161 mole
(1)
[415][_]
270 g
(1)
[416][_]
21,63 g
(1)
[417][_]
48,4 %
(1)
[418][_]
19,6 g
(1)
[419][_]
70,7 mmoles
(1)
[420][_]
85 %
(1)
[421][_]
18,63 g
(1)
[422][_]
332 mole
(1)
[423][_]
20 %
(1)
[424][_]
de 38 g
(1)
[425][_]
de 120 ml
(1)
[426][_]
120 g
(1)
[427][_]
37-62 lm
(1)
[428][_]
0,5 % de
(1)
[429][_]
de 63 %
(1)
[430][_]
de 2,5 g
(1)
[431][_]
87 mmoles
(1)
[432][_]
7,87 ml
(1)
[433][_]
2,26 g
(1)
[434][_]
7,43 mmoles
(1)
[435][_]
7,43 ml
(1)
[436][_]
20 N
(1)
[437][_]
20,8 g
(1)
[438][_]
67,9 mmoles
(1)
[439][_]
de 200 ml
(1)
[440][_]
25,1 g
(1)
[441][_]
0,29 mole
(1)
[442][_]
1 N
(1)
[443][_]
26,4 g
(1)
[444][_]
141,5 g
(1)
[445][_]
0,32 mole
(1)
[446][_]
1,19 mole
(1)
[447][_]
3000 ml
(1)
[448][_]
550 g
(1)
[449][_]
2,62 moles
(1)
[450][_]
550 ml
(1)
[451][_]
12 N
(1)
[452][_]
de 2,07 g
(1)
[453][_]
de 2,41 g
(1)
[454][_]
10 ml
(1)
[455][_]
100 g
(1)
[456][_]
2,5 %
(1)
[457][_]
0,2 % de
(1)
[458][_]
1,2 g
(1)
[459][_]
1,79 g
(1)
[460][_]
56,0 mmoles
(1)
[461][_]
de 5,17 g
(1)
[462][_]
11,2 mmoles
(1)
[463][_]
200 ml
(1)
[464][_]
2,8 g
(1)
[465][_]
1,4 g
(1)
[466][_]
de 0,515 g
(1)
[467][_]
100 ml
(1)
[468][_]
0,8136 g
(1)
[469][_]
0,786 g
(1)
[470][_]
56 %
(1)
[471][_]
26 N
(1)
[472][_]
26,9 g
(1)
[473][_]
0,54 mole
(1)
[474][_]
de 58,0 g
(1)
[475][_]
0,12 mole
(1)
[476][_]
1650 ml
(1)
[477][_]
14,1 g
(1)
[478][_]
20 Pa
(1)
[479][_]
1,20 g
(1)
[480][_]
2,50 g
(1)
[481][_]
7,84 mmoles
(1)
[482][_]
1,64 g
(1)
[483][_]
de 2,11 g
(1)
[484][_]
de 1,10 g
(1)
[485][_]
1,30 g
(1)
[486][_]
Generic
(71/ 256)
[487][_]
alkyl
(51)
[488][_]
salts
(28)
[489][_]
ALKOXY
(25)
[490][_]
halogen
(16)
[491][_]
radical
(15)
[492][_]
acid
(14)
[493][_]
cycloalkyl
(13)
[494][_]
ether
(7)
[495][_]
amine
(6)
[496][_]
alkenyl
(4)
[497][_]
aryl
(4)
[498][_]
aralkyl
(3)
[499][_]
heterocyclic
(3)
[500][_]
2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino
(3)
[501][_]
CYCLOBUTENE-3,4-DIONES
(2)
[502][_]
addition salts
(2)
[503][_]
alkynyl
(2)
[504][_]
cycloalkylalkyl
(2)
[505][_]
alkanol
(2)
[506][_]
3-/3 (3-methylpyrrolidino)methyl
(2)
[507][_]
1-amino-2-/3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)
(2)
[508][_]
1-(substituted amino)-2-(amino or substituted
amino)cyclobutene-3,4-diones
(1)
[509][_]
diaminocyclobutene-3,4-diones
(1)
[510][_]
trifluoroalkyl
(1)
[511][_]
alkylamino
(1)
[512][_]
dialkylamino
(1)
[513][_]
alicyclic
(1)
[514][_]
hydroxyalkyl
(1)
[515][_]
alkoxyalkyl
(1)
[516][_]
heteroaralkyl
(1)
[517][_]
heteroaryl
(1)
[518][_]
hydrates
(1)
[519][_]
aromatic heterocyclic
(1)
[520][_]
halogeno
(1)
[521][_]
alkylthio
(1)
[522][_]
halogenalkyl
(1)
[523][_]
cyanoalkyl
(1)
[524][_]
zwitterionic
(1)
[525][_]
hydrochloric acids
(1)
[526][_]
chloroLes
(1)
[527][_]
nitrile
(1)
[528][_]
1-amino-2-/3 (3-piperidinomethylphenoxy)
(1)
[529][_]
2-/5-dimethylaminomethyl
(1)
[530][_]
1-amino-2-/3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)
(1)
[531][_]
1-methoxy-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)
(1)
[532][_]
1-methoxy-2-/3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino
(1)
[533][_]
1-methoxy-2-/3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino
(1)
[534][_]
3-/3-(3-methylpyrrolidino)
(1)
[535][_]
1-amino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl
(1)
[536][_]
1-amino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino
(1)
[537][_]
1-amino-2-/3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl
(1)
[538][_]
3-/3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy-7-propylamine
(1)
[539][_]
3-/3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy-7-propylamine
(1)
[540][_]
3-/3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy-7-propylamine
(1)
[541][_]
3-/3 (4-hydroxypiperidino)
(1)
[542][_]
1-methylamino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)
(1)
[543][_]
2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino-7-(3-pyridyl)methylaminocy
clobutene-3,4-dioneOn
(1)
[544][_]
1-butylamino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl
(1)
[545][_]
1-allylamino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl
(1)
[546][_]
N-/3 (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl
(1)
[547][_]
1-amino-2-/3 (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)
(1)
[548][_]
1-amino-2-/2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)ethyl-amino
(1)
[549][_]
carboxamide
(1)
[550][_]
N-{2-/3 (piperidinomethyl)thiophenoxy-7-ethyl}
(1)
[551][_]
2-/3-(piperidinomethyl)thiophenoxy-7-ethyl
(1)
[552][_]
3-/3-(piperidinomethyl)thiophenoxy-7-propyl
(1)
[553][_]
1-amino-2-/3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)
(1)
[554][_]
methoxy-2-{2-/5'-piperidinomethyl-3-thienyl}-methylthio
(1)
[555][_]
2-/3 (3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino-7-cyclobutene
(1)
[556][_]
1-methoxy-2-/3 (3-hexamethyleneiminomethyl-phenoxy)-propylamino
(1)
[557][_]
1-methoxy-2-/3 (3-octamethyleneiminomethyl-phenoxy)
(1)
[558][_]
Gene Or Protein
(11/ 35)
[559][_]
Etre
(22)
[560][_]
DANS
(2)
[561][_]
Est A
(2)
[562][_]
Suc
(2)
[563][_]
HCH
(1)
[564][_]
Tric
(1)
[565][_]
NSS
(1)
[566][_]
Cl 2
(1)
[567][_]
CHH
(1)
[568][_]
Rat N
(1)
[569][_]
Acti
(1)
[570][_]
Organism
(2/ 9)
[571][_]
rat
(6)
[572][_]
Animal
(3)
[573][_]
Chemical Role
(5/ 6)
[574][_]
secretagogue
(2)
[575][_]
H2-antagonists
(1)
[576][_]
vaccine
(1)
[577][_]
antibiotic
(1)
[578][_]
analgesic
(1)
[579][_]
Disease
(3/ 4)
[580][_]
Tic
(2)
[581][_]
Peptic Ulcers
(1)
[582][_]
Medi
(1)
[583][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[584][_]
Cl 60
(1)
[585][_]
Polymer
(1/ 1)
[586][_]
Nylon
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513250A1
Family ID 33532931
Probable Assignee Bristol Myers Squibb Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES CYCLOBUTENE-3,4-DIONES SUBSTITUEES
Abstract
_________________________________________________________________
Certain 1-(substituted amino)-2-(amino or substituted
amino)cyclobutene-3,4-diones are potent histamine H2-antagonists
useful in the treatment of peptic ulcers.
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE.
ELLE CONCERNE CERTAINES NOUVELLES 1-(AMINO
SUBSTITUE)-2-(SUBSTITUE)-CYCLOBUTENE-3,4-DIONES DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE PARTANT CLASSIQUE TEL QU'UN halogen OU
UN GROUPE PHENOXY OU ALKOXY, A EST UN GROUPE PHENyl, FURyl, THIENyl OU
PYRIDyl SUBSTITUE, Z EST LE sulfur, L'oxygen OU LE GROUPE METHYLENE, M
EST EGAL A 0-2, N EST EGAL A 2-5.
LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES POUR
PREPARER DE PUISSANTS ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H DE L'HISTAMINE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne certaines 1,2-
diaminocyclobutene-3,4-diones substituees, de formule: /E 1 A-(CH)m
Z(CH) N X g N 2 cc 2 2 dans laquelle A est un groupe phenyl, furyl,
thienyl ou pyridyl substitue, Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe
methylene, m est egal a 0-2, N est egal a 2-5 et R 1 et R 2 ont les
definitions donnees ci-apres Ces composes sont de puissants
antagonistes des recepteurs H 2 de l'histamine, ils inhibent la
secretion d'acide gastrique
acidet sont utiles dans le traitement d'ulceres simples de l'es-
tomac.
Le burimamide (I Ia) a ete le premier antagoniste des recepteurs H 2
cliniquement efficace Il inhibe la secretion gastrique chez les
animaux, y compris l'homme,
mais l'absorption orale est faible.
x Nl C ZCI;CH;l NH e NHCH 3 I Ia; R=H, Z=CH 2, X=S Burimamide b; R=CH
3, Z=S, X= Metiamide c; R=CH 3, Z=S, X=NCN Cimetidine
Le metiminide (I Ib), antagoniste des recepteurs H 2 experi-
mente par la suite, est plus puissant que le burimamide et est actif
par voie orale chez l'hor Lme Toutelois, son utilite clinique est
limitee a cause de sa toxicite (agranulocytose) La cimetidine (I Ic)
est un antagoniste des recepteurs H 2 aussi efficace que le metiamide,
sans produire d'agranulocytose, et ce compose a ete recemment
commercialise comme medicament anti-ulcereux.
Des informations sur le developpement d'antago-
nistes des recepteurs H 2, y compris ceux qui sont commentes dans le
paragraphe precedent, peuvent etre trouvees dans C.R Ganellin et
collaborateurs, Federation Proceedings, 35, 1924 ( 1976), in Drugs of
the Future, l, 13 ( 1976), et
dans les references bibliographiques qui y sont citees.
Le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 062 863 decrit des
antagonistes des recepteurs H 2 de l'histamine de formule:
HET-CH 2 Z(CH 2)2 NH NHR
dans laquelle R est l'hydrogen, un groupe alkyl inferieur ou (CH 2)2
Z'CH 2-HET'; Z et Z' representent chacun le sulfur ou le groupe
methylene; et HET et HET' sont chacun un noyau d'imidazole
eventuellement substitue par un
radical methyl ou bromo, un noyau de pyridine eventuelle-
ment substitue par un radical hydroxy, methoxy, chloro ou bromo, un
noyau de thiazole ou un noyau d'isothiazole, et leurs addition salts
d'acidspharmaceutiquement acceptables Les brevets des Etats-Unis
d'Amerique n 4 120 968, n 4 120 973 et n 4 166 857 sont des divisions
de ce brevet, qui ont sensiblement la meme description.
La demande de brevet britannique publiee sous le n 2 023 133 fait
connaitre des antagonistes de recepteurs H 2 de l'histamine de formule
R 3 Ri R 2 N-Alk-Q-(CH 2)nx(CH 2)m m H N NR 4 R 5 N dans laquelle R 1
et R 2 representent, independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl,
cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoroalkyl ou alkyl
substitue par un radical hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino,
dialkylamino ou cycloalkyl, ou bien R 1 et R 2, conjointe- ment avec
l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies, peuvent former un noyau
heterocyclic, alicyclic de 5 a 10 chainons, qui peut etre sature ou
qui peut contenir au moins une double liaison, qui peut etre substitue
par un ou plusieurs groupes alkyl ou par un groupe hydroxy et/ou qui
peut contenir un autre heteroatome; Alk est une chaine alkylenique
droite ou ramifiee ayant 1 a 6 atomes de carbon; Q est un noyau de
furan ou de thiophene incorpore a la molecule dans les positions 2 et
5, le
noyau de furan portant eventuellement un autre substi-
tuant R 7 adjacent au groupe R 1 R 2 N-Alk, ou bien Q est un noyau
benzenique incorpore a la molecule dans ses positions 1 et 3 ou 1 et
4; R 7 est un halogen, un groupe alkyl (qui peut etre substitue par un
radical hydroxy ou alkoxy); X est un groupe methylene, l'ox ygene ou
le sulfur ou un groupe de liaison #x003E;N-R 6 dans lequel R 6 est
l'hydrogen ou un radical methyl; N est egal a 0, 1 ou 2; m est egal a
2, 3 ou 4; R 3 est l'hydrogen ou un groupe alkyl, alkenyl, aralkyl,
hydroxyalkyl ayant au moins deux atomes de carbon, alkoxyalkyl ou
aryl; et R 4 et R 5 representent independanmment l'hydrogen ou un
groupe alkyl, alkyl substitue par un radical hydroxy ou alkoxy en C 1
a C 3, alkenyl, aralkyl ou heteroaralkyl, ou bien R et R,
conjointement avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies, peuvent
former un noyau heterocyclic sature pentagonal a heptagonal qui peut
renfermer un autre hetgroatome ou le groupe \NR 6, ou bien R 4 et R
pris conjointement peuvent former le groupe \CR Rg, dans lequel R 8
est un radical aryl ou heteroaryl et R 9 est l'hydrogen ou un radical
alkyl; et leurs salts et leurs hydrates
physiologiquement acceptables.
La demande de brevet europeen, publiee sous le n 30 092,fait connaitre
des antagonistes des recepteurs H 2 de l'histamine, de formule: R 1 \
R C =N, X (CH 2)m-Y-( CH 2)n-H-R H NI H 2 N dans laquelle R 1 et R 2
representent de l'hydrogen ou un groupe alkyl, cycloalkyl ou
cycloalkylalkyl eventuel- lement substitue par un halogen, a condition
qu'au moins l'un des groupes R 1 et R 2 soit un groupe alkyl,
cycloalkyl ou cycloalkylalkyl substitue par un halogen;
X est un noyau phenyl portant un ou deux substi-
O 10 tuants facultatifs ou un noyau aromatic heterocyclic pentagonal
ou hexagonal contenant 1, 2 ou 3 heteroatomes choisis entre des atomes
d'oxygen, d'nitrogen et de sulfur, le noyau heterocyclic, lorsque cela
est possible, portant un substituant facultatif, le substituant
facultatif etant choisi entre des substituants halogeno, alkyl,
alkoxy, alkylthio, trifluoromethyl, hydroxy et amino; Y represente O,
S, une liaison directe, un groupe methylene, cis-ou trans-vinylene,
sulfinyl ou NR 4, dans lequel R represente H ou un radical alkyl; m a
une valeur de O a 4 et N a une valeur de l a 5; R 3 represente, entre
autres, un groupe AB dans
lequel A designe, entre autres, un radical 3,4-dioxocyclobu-
tene-l,2-diyle et B designe, entre autres;le radical NR 7 R 8, dans
lequel R 7 et R 8 representent, entre autres,
l'hydrogen ou un radical alkyl, halogenalkyl, alkoxy-
carbonyl, alkenyl, alkynyl (hydroxy primaire)
alkyl
8 9
ou (amino primaire)alkyl, ou bien R et R 9, conjointement
avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies, peuvent repre-
senter un noyau pentagonal ou hexagonal qui renferme eventuellement un
atome O ou un groupe NR 9, dans lequel R
est l'hydrogen ou un radical alkyl.
13250
La presente invention a trait a des antagonistes des recepteurs H 2 de
l'histamine, qui sont des inhibiteurs efficaces de la secretion
d'acide gastriquacid chez des animaux, y compris l'homme, qui sont
utiles au traitement d'ulceres simples de l'estomac et d'autres etats
provoques ou exacerbes par l'acidite gastrique, et qui repondent a la
formule: R A-(CH 2 m Z(CH 2) Ni A
R 12 2 N 2
dans laquelle R 1 et R 2 representent chacun, independamment,
l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur et, lorsque R 1 est
l'hydrogen, R 2 peut aussi etre un groupe allyl,
propargyle,(cycloalkyle inferieur)-alkyl inferieur, cycloalkyl
inferieur, cyanoalkyl inferieur, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl,
hydroxy, 2,3-dihydroxypropyl, j 3 j 3 HCH 2)p R 5 (Cil 2) q
R 3 N
o est un nombre entier ayant une valeur de 1 a 6, q est un nombre
entier ayant une valeur de 1 a 6, R 3 et R 4 representent chacun,
independamment, l'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, hydroxy, alkoxy
inferieur ou un halogen et, lorsque R 3 est l'hydrogen, R 4 peut aussi
etre un groupe trifluoromethyl, ou bien R 3 et R 4, pris
conjointement, peuvent etre un groupe methylenedioxy, R est
l'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, alkoxy inferieur, hydroxy,
amino ou un halogen, m est un nombre entier de O a 2; n est un nombre
entier de 2 a 5; Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe methylene; et
A est un groupe de formule:
R 6 R 6
N(CH 2) (CH
29r 9)R 8/ (CH 2) r
R 8 R
R 8 et R 9 representent chacun, independamment,
l'hydrogen, un groupe akyle infrieur, allyl, propar-
gyle, (alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, dont la portion alkoxy
inferieur est distante d'au moins deux atomes de carbon de l'atome
d'nitrogen, cycloalkyl inferieur ou phenyl-(alkyle inferieur), a
condition que R 8 et R 9 ne puissent pas tous deux etre un groupe
cycloalkyl inferieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome
d'
nitrogen
auquel ils sont lies, peuvent representer un groupe pyrro-
lidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morpho-
lino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperidino, dimethyl-
piperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-
tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptamethyl-
leneimino, octamethyleneimino ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane; ou un
salt, un hydrate ou un produit de solvatation
non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composes.
La presente invention concerne egalement des procedes de preparation
des composes de formule I et des composes intermediaires utilises dans
la preparation des composes de formule I. La presente invention
englobe dans son cadre toutes
les formes tautomeres, les isomeres geometriques, les iso-
meres optiques et des formes zwitterionic possibles des composes de
formule 1, ainsi que leurs melanges Les expressions "alkyl inferieur"
et "alkoxy inferieur", utilisees dans le present memoire, designent
des groupes alkyl ou alkoxy a chaine droite ou a chaine ramifiee
contenant 1 a 6 atomes de carbon De preference, ces groupes
contiennent 1 a 4 atomes de carbon et, notamment, ils contiennent
1 ou 2 atomes de carbon L'expression cycloalkyl infe-
rieur" utilisee dans le present memoire, designe un noyau
cycloalkyl contenant 3 a 7 atomes de carbon et de pre-
ference 3 a 6 atomes de carbon Sauf specification contraire dans le
cas particulier, le terme "halogen" utilise dans le present memoire
designe le chlorine, le fluorine,
le bromine et l'iodine L'expression "salts non toxiques pharma-
ceutiquement acceptables" designe des salts des composes
de formule I avec tout acide non toxiquacid pharmaceutique-
ment acceptable Ces acidssont bien connus et comprennent les
hydrochloric acids, bromhydrique, sulfurique, sulfamique,
phosphorique, nitrique, maleique, fumarique,
succinique, oxalique, benzolque, methanesulfonique, tar-
tric, citrique, camphosulfonique, levulinique, etc Les salts sont
prepares par des procedes connus dans l'art anterieur. Les composes de
formule I peuvent etre prepares par diverses variantes operatoires,
utilisant comme matiere de depart un compose de formule
R 12 R 12
Il dans laquelle R 12 est un groupe partant convenable, tel qu'un
halogen ou un groupe phenoxy, phenoxy substitue, alkoxy, etc Des
groupes partants convenables sont bien connus de l'homme de l'art De
preference, R 12 est un groupe alkoxy inferieur et notamment un groupe
methoxy ou ethoxy. On peut preparer les composes de formule I a partir
d'un compose de formule II selon divers schemas reactionnels
constituant des variantes Certains des
composes intermediaires sont eux-memes nouveaux.
Schema reactionnel 1 Compose A (CH 2)m Z (CH 2)n NH 2 A(CH 2)m Z(CH
2)n R 12 Ri Ri II #x003E; r II
NSS I R 2 "
* 21 R 16 R 2 'A(CH 2)m Z(CH 2)n M /R 2 FA(CH 2)m Z CH 2 n NH 2)Z i IV
I
13250
Les reactions sont conduites dans un solvant organique inerte; le
methanol constitue un solvant pratique et facile a obtenir La
temperature de reaction n'est pas determinante La plupart des matieres
de depart sont tres reactives et on prefere conduire la reaction a une
temperature inferieure a la temperature ambiante, par exemple entre O
et 100 C Dans le cas de certains composes moins reactifs, il est
commode de conduire la reaction a la temperature ambiante Parfois, il
est desirable d'elevae ensuite la temperature du melange reactionnel
(par exemple a 50 60 C) pour achever la reaction.
13250
Schema reactionnel 2 Compose II NH
HS (CHA)NH 2
US (CH 2
IV (Cil) NH 2 R 2 1 j v i p-;H VI A (Ci 2 #x003E;m X lis R 1 A(CH 2)m
Z(CH 2) n"NIR Dans le schema reactionnel 2, X est un groupe partant
classique, tel que fluoro, chloro, bromo, iodo, -03 SR 13, o R 13 est
un radical alkyl inferieur far 3 g/a exemple methanesulfonate 7, aryl
ou aryl substitue par exemple benzenesulfonate,
p-bromobenzenesulfonate ou
p-toluenesulfonate 7, -03 SF, acetoxy ou 2,4-dinitrophenoxy.
Par commodite et par economie, on preconise l'utilisation d'un compose
dans lequel X est le radical chloroLes conditions reactionnelles pour
la preparation des composes de formules IV, V et VI sont telles que
decrites a propos du schema reactionnel I La reaction du compose de
formule VI avec A(CH 2)ia X peut etre conduite dans tout
solvant organique inerte tel qu'un alkanol, l'aceto-
nitrile, le dimethylformamide, le dimethylsulfoxide, l'acetone, etc On
prefere conduire la reaction dans un
alkanol tel que le methanol, l'ethanol, ou l'isopropanol.
La temperature de reaction n'est pas determinante; la reaction peut
etre conduite a des temperatures d'environ O a environ 200 C Aux
basses temperatures, la reaction est lente, tandis que de hautes
temperatures conduisent normalement a l'obtention de produits moins
purs a cause de la decomposition et de la folrmation de produits
secondaires On preconise normalement de conduire la reac-
tion a la temperature ambiante La reaction du compose de formule VI
avec le compose A(CH 2)m X pour produire le compose de formule I est
de preference conduite en presence d'une base, qui facilite la
reaction en agissant comme accepteur d'acidDes bases convenables
comprennent par exemple Na OH, KOH, Li OH, la triethylamine, la
dimethylanilii l'sodium ethylate, etc. Une forme de realisation
appreciee de la presente invention reside dans un compose de formule I
ayant la structure: R 6 "-N (H(i (CH) NI H 2 9/ 2 r Cl 2)m Z(CH 2)n A
NHR dans laquelle R 2 est l'hydrogen, ou un groupe alkyl inferieur,
allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl ou 6-methyl-3-pyridylmethyl; m est
un nombre entier de O a 2; n est un nombre entier de 2 a 5; Z est le
sulfur, l'oxygen ou le groupe methylene; R est l'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur; r est un nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R
representent chacun, independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl
inferieur, ou bien R et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen
auquel ils sont
lies, peuvent representer un groupe pyrrolidino, methyl-
pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino,
methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydro-
pyridyl, homopiperidino, heptamethyleneimino, octamethylene-
imino, ou 3-azabicyclo/3 2 2/-nonane; ou un salt, hydrate ou produit
de solvatation
non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce compose.
Une autre forme appreciee de la presente invention
reside dans le compose de formule I, possedant la struc-
ture: R 6 9/2 (CHA (Ci 12)MZ(CH 2 A)N Nj HR R 9./ dans laquelle R 2
est l'hydrogen, ou un groupe
alkyl
inferieur, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl, ou 6-
methyl-3-pyridylmethyl; m est un nombre entier de O a 2; N est un
nombre entier de 2 a 5; Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe
methylene; R 6 est l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur; r est un
nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R 9, representent chacun,
independamment, l'hydrogen ou un grounpe alkyl inferieur, ou bien R 8
et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont
lies, peuvent representer un groupe pyrrolidino, methyl-
pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino,
methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydro-
pyridyl, homopiperidino, heptamethyleneimino, octamethyl-
leneimino, ou 3-azabicyclo 32 2,7-nonane; ou un salt, hydrate ou
produit de solvatation non toxique, ou 3-azabicyclo 3 2 27/-nonane;
Une autre forme de realisation appreciee de l'invention est le compose
de formule I repondant a la structure: R 8 R_ (CH 2)m Z (CH 2)n NH N 2
R 6 dans laquelle R est l'hydrogen, ou un groupe
alkyl
inferieur, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl ou 6-
methiyl-3-pyridylmethyl; m est un nombre entier de O a 2; n est un
nombre entier de 2 a 5; Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe
methylene; R 6 est l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur; rest un
nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R 9representent chacun,
independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, ou bien R 8
et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont
lies, peuvent representer un groupe pyrrolidino, methyl-
pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperidino,
Nmethylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydro-
pyridyl, homopiperidino, heptamethyleneimino, octamethyl-
leneimino ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane; ou un salt, hydrate ou
produit de solvatation non
toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce compose.
Une autre forme de realisation appreciee de l'invention reside dans le
compose 1, repondant a la structure: A (CH 2)r e -(CH 2) m Z(CH 2) N
NNR 2 Id dans laquelle R est l'hydrogen, ou un groupe
alkyl
inferieur, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl ou 6-
methyl-3-pyridylmethyl; m est un nombre entier de O a 2; n est un
nombre entier de 2 a 5; Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe
methylene; R 6 est l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur; rest un
nombre entier de 1 a 4; et R et R representent chacun, independamment,
l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, ou bien R 8 et R 9,
conjointement avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont
lies, peuvent representer un groupe pyrrolidino, methyl-
pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino,
methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydro-
pyridyl, homopiperidino, heptamethyleneimino, octame-
thyleneimino, ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane; ou un salt, hydrate ou
produit de solvatation non
toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce compose.
-1 e Conformement a l'invention, les composes de formule I que l'on
apprecie particulierement sont les suivants:
a) la 1-amino-2-/3 (3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate
ou un produit de solvatation non toxique pharmaceuti-
quement acceptable de ce compose;
b) le 1-amino-2-hydrochloride-/3-( 3-piperidino-
methylphenoxy)propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione;
c) la 1-amino-2-{ 2-/5-dimethylaminomethyl-2-
furyl)-methylthi/o 7 ethylamino} cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un
hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement
acceptable de ce compose;
d) la 1-amino-2-{ 2-/_ 5-dimethylaminomethyl-3-
thienyl)-methylthio/ethylamino}cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un
hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement
acceptable de ce compose;
e) la 1-amino-2-{ 2-/( 5-piperidinomethyl-3-thienyl)-
methylthio-7-ethylamino}cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate
ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement
acceptable de ce compose;
f) la 1-amino-2-/3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate ou un
produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquemen acceptable de ce
compose;
g) la 1-amino-2-/-( 3-pyrrolidinomethylphenoxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate ou un
produit de solvation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce
compose;
h) la 1-amino-2-{ 3-/3 (3-methylpyrrolidino)methyl-
phenoxy-7-propylamino}cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un
hydrate ou un produit de solvatation non toxique,pharmaceu-
tiquement acceptable de ce compose; i) la 1-methylamino-2-/3-(
3piperidinomethylphenox propylaminno 7 cyclobutene-3,4-dione, ou un
salt, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique,
pharmaceutiquemel acceptable de ce compose;
j) la 2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino/7-
1-(2-propynylamino)cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un
hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharma-
ceutiquement acceptable de ce compose; k) la 2-L
3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino-7-1-(3-pyridyl)methylaminocyc
lobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate ou un produit de
solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce compose;
1) la 1-amino-2-/3-( 3-hexamethyleneiminomethyl-
phenoxy)-propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate
ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement
acceptable de ce compose;
m) la 1-amino-2-L 3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione,ou un salt, un hydrate ou un
produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de
ce compose;
n) la 1-amino-2- 3-( 3-heptamethyleneiminomethyl-
phenoxy)-propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione, ou un salt, un hydrate
ou un produit de solvatation non toxique,
pharmaceutiquement acceptable de ce compose; -
o) la 1-amino-2-/3 ( 3-octamethyleneiminomethyl-
phenoxy)-propylamino/cyclobutene-3,4-dione ou un salt, un
hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceu-
tiquement acceptable de ce compose.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a trait a des composes
intermediaires nouveaux, de formule:
A (CH 2) (CH 2) NH R 2 III
dans laquelle R 12 est un groupe partant classique choisi entre un
halogen, un groupe phenoxy, phenoxy substitue et alkoxy; m est un
nombre entier de O a 2; n est un nombre entier de 2 a 5; Z est le
sulfur, l'oxygen ou le groupe methylene; et A est un groupe de
formule: R 66 R 9/N (CH 2)r 9,/ (CH 2 r
R R
R 8 6
RR R 9 (CH 2) t 6 ou R 9/N R dans laquelle R 6 est l'hydrogen, un
groupe alkyl inferieur, un groupe alkoxy inferieur ou un halogen; r
est un nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R 9 representent chacun,
independamment,
l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, allyl, propar-
gyle, (alkoxy inferieur)alkyl inferieur, dont la portion alkoxy
inferieur est distante d'au moins 2 atomes de carbon de l'atome
d'nitrogen, cycloalkyl inferieur, ou phenyl-(alkyle inferieur), a
condition que R 8 et R 9 ne puissent pas etre en meme temps un groupe
cycloalkyl inferieur, ou bien R et R, conjointement avec l'atome
d'nitrogen auquel ils sont lies, peuvent former un groupe pyrrolidino,
methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino,
piperidino, methylpiperidino, dimethylpip ridino, hydroxypiperidino,
Nmethylpiperazino, 1,2,3,6-tetrlahydropyridyle, 3-pyrrolino,
homopiperidino,
heptamethyleneimino, octamethyleneimino ou 3-azabicyclo-
L 3.2 _ 7-nonane.
Une forme de realisation appreciee de composes intermediaires de
formule III comprend ceux qui ont la structure: R 6
R 1
N (CHA (CH 2) (ZN (CH 2) r (CII 2) Z (CH 2) n NI{R 12 9/ 2 r 2 dans
laquelle R 12 est un groupe partant classique, choisi entre un
halogen, un groupe phenoxy, phenoxy substitue et alkoxy inferieur; m
est un nombre entier de O a 2; nest un nombre entier de 2 a 5; Zest le
sulfur, l'oxygen ou le groupe methylene; R 6 est l'hydrogen ou un
groupe alkyl inferieur; r est un nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R 9
representent chacun, independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl
inferieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen
auquel ils sont
lies, peuvent representer un groupe pyrrolidino, methyl-
pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino,
methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydro-
pyridyl, homopiperidino, heptamethyleneimino, octamethyl-
leneimino ou 3-azabicyclo/3 2 2/-nonane.
Une autre forme de realisation appreciee des compo-
ses intermediaires de formule III comprend ceux qui repondent a la
structure: R 8 N (CH 2) r 12 a ^II^ R 9 '/ (CHH) Z (CH) n H R 6 dans
laquelle R 12 est un groupe partant classique, choisi entre un
halogen, un groupe phenoxy, phenoxy substitue et alkoxy inferieur; m
est un nombre entier de O a 2; nest lm nombre entier de 2 a 5; Zest le
sulfur, l'oxygen ou le groupe methylene; R 6 est l'hydrogen ou un
groupe alkyl inferieur; r est un nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R
representent chacun, independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl
inferieur, ou bien R et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen
auquel ils sont
13250
lies, peuvent representer un groupe pyrrolidino, methyl-
pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino,
methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydro-
pyridyl, homopiperidino, heptamethyleneimino, octamethyl-
leneimino ou 3-azabicyclo/3 2 2/-nonane. Une autre forme de
realisation appreciee des composes intermediaires de formule III
comprend ceux qui ont la structure: R 6 R 8 12 Il Id
(CH(C 2)H) Z(CH)NH A R
dans laquelle R 12 est un groupe partant classique, choisi entre un
halogen, un groupe phenoxy, phenoxy substitue et alkoxy inferieur; m
est un nombre entier de O a 2; m est un nombre entier de 2 a 5; Z est
le sulfur, l'oxygen ou le groupe methylene; R 6 est l'hydrogen ou un
groupe alkyl inferieur; r est un nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R 9
representent chacun, independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl
inferieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen
auquel ils sont lies,
peuvent representer un groupe pyrrolidino, methylpyrroli-
dino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methyl-
piperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl,
homopiperidino, heptamethyleneimino, octamethyleneimino
ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane.
Conformement a la presente invention, les composes intermediaires de
formule III que l'on apprecie le plus sont les suivants:
a) la 1-methoxy-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino/-cyclobutene-3,4-dione;
b) la 1-methoxy-2-{ 2-/( 5-dimethylaminomethyl-2-
furyl)-methylthio/ethylaminojcyclobutene-3,4-dione;
c) la 1-methoxy-2-{ 2-/( 5-dimethylaminomethyl-3-
thienyl)-methylthio 7/ethylamino}cyclobutene-3,4-dione;
d) la 1-methoxy-2-{ 2-/( 5-piperidinomethyl-3-
thienyl)-methylthio/Tthylamino}cyclobutene-3,4-dione; e) la
1-methoxy-2-/3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino/-cyclobutene
-3,4-dione; f) la
1-methoxy-2-/3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino/cyclobutene-3,
4-dione;
q) la 1-methoxy-2-{ 3-/3-(3-methylpyrrolidino)-
methylphexoxy 7-propyleino}cyclobutene-3,4-dione;
h) la 1-methoxy-2-/3-( 3-hexamethyleneiminomethyl-
phenoxy)-propylaminno 7/cyclobutene-3,4-dione;
i) la 1-methoxy-2Z-3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-
propylamino/cyclobutene-3,4-dione;
j) la 1-methoxy-2-/3-( 3-heptamethyleneiminomethyl-
phenoxy)-propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione;
k) la 1-methoxy-2-/3-( 3-octamethyleneiminomethyl-
phenoxy)-propylamino/cyclobutene-3,4-dione. Les matieres de depart de
formule II utilisees dans la preparation des composes de l'invention
sont des composes connus ou sont preparees par des procedes connus
(voir par exemple l'article tres documente publie par A.H Schmidt,
dans Synthesis, pages 961-994 (decembre
1980) et les references bibliographiques qui y sont citees).
Pour l'usage therapeutique, les composes de
formule I, doues d'activite pharmacologique, sont normale-
ment administres sous la forme d'une composition pharmaceu-
tic comprenant comme ingredient actif, ou comme ingredient actif
essentiel, au moins un compose de cette formule sous sa forme de base
ou sous la forme d'un addition salt d'acide non toxiquacid
pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support
acceptable du point de vue pharmaceutique. Les compositions
pharmaceutiques peuvent etre administrees par voie orale, par voie
parenterale ou en suppositoire, par voie rectale On peut utiliser une
grande variete de formes pharmaceutiques Ainsi, lorsqu'on utilise un
support solide, la preparation peut etre transformee en comprimes,
placee a l'interieur d'une capsule en gelatine dure, sous forme de
poudre ou de
pastille, ou sous la forme d'une dragee ou d'une tablette.
Si l'on -utilise un vehicule liquide, la preparation peut etre sous la
forme d'un sirop, d'une emulsion, d'une
capsule en gelatine molle, d'une solution sterile injec-
table ou d'une suspension liquide, aqueuse ou non aqueuse.
Les compositions pharmaceutiques sont preparees par des
techniques classiques appropriees a la preparation desiree.
La dose des composes de l'invention depend non seulement de facteurs
tels que le poids du patient, mais aussi du degre desire d'inhibition
d'acide gastriquacid et
de la puissance du compose particulier que l'on utilise.
L'etablissement de la dose particuliere a utiliser est du ressort du
medecin traitant Dans le test sur le chien presentant une poche de
Heidenhain decrit ci-dessous, la cimetidine a une dose DE 50 orale de
3,3 gmoles/kg La dose orale habituelle de cimetidine pour un etre
humain
adulte est de 300 mg, administre quatre fois par jour.
Les doses orales habituelles de depart chez un etre humain adulte sont
facilement determinees pour les composes de la presente invention, a
partir de leur DE 50 orale dans ce meme test Ainsi, lorsque la dose DE
50 orale est de 0,33 gmole /kg, la dose orale de depart doit
d'ordinaire etre d'environ 30 mg, administree quatre fois par jour,
etc Des calculs similaires peuvent etre faits pour des doses
intraveineuses Ces doses de depart (et le nombre de fois qu'on les
administre par jour) sont naturellement
sujettes a variation par adaptation de la dose aux circons-
-tances particulieres concernant le patient individuel Avec
les composes preconises de l'invention, chaque unite poso-
logique orale contient l'ingredient actif en une quantite d'environ 5
a environ 300 mg et notamment d'environ 10 a environ 100 mg
L'ingredient actif est de preference
administre en doses egales une a quatre fois par jour.
Il a ete demontre que les antagonistes des recep-
teurs H 2 de l'histarine etaient des inhibiteurs efficaces
* 23
de la secretion gastrique chez les animaux, y compris l'homme
(Brimblecombe et collaborateurs, J Int Med. Res, 3, 86 ( 1975))
L'evaluation clinique de la cimetidine antagoniste des recepteurs H 2
de l'histamine, a montre qu'il s'agissait d'un agent therapeutique
efficace dans le traitement de la maladie appelee ulcere simple de
l'estomac (Gray et collaborateurs, Lancet, 1, 8001 ( 1977)) Deux des
modeles classiques utilises pour la determination de l'act:
vite antisecretoire gastrique d'antagonistes des recepteur.
H 2 de l'histamine chez les animaux sont le test du rat a fistule
gastrique et le test du chiena -poche de Heidenhaii
Les valeurs de DE 50 pour certains des composes de l'inven-
tion dans ces deux tests sur les animaux sont donnees sur
*les tableaux I et II ci-apres.
Determination de l'activite antisecretoire gastri que chez le rat
presentant une fistule gastriqcrue On utilise des rats males Long
Evans pesant enviroi 240-260 g au moment de l'implantation de la
canule Le typ et le mode d'implantation de la canule en acier
inoxydable dans la paroi anterieure de la region pre-stomacale
correspondent essentiellement a la description donnee par
Pare et collaborateurs Laboratory Animal Science, 27, 244 ( 1977)7 Les
elamnts de la fistule sont concus, et le mode cpiea toire est mis en
oeuvre, e-ctaoent de la maniere decrite dans la refe rence ci-dessus
Apres l'cperation, les animaux sont loges individuell ment dans des
cages a fond plein dans lesquelles on a introduit de la sciure et on
leur laisse de la ncurriture et de l'water a volonte pendan toute la
periode de retablissement Les animaux ne sont pas utilises des fins
experimentales pendanr t au moins quinze jours apres la lmthod
cperatoire. On fait jeuner les animaux, mais on leur fournit de
l'water a volonte pendant 20 heures avant le debut des essais
Immediatement avant de recueillir les secretions, on ouvre la canule
et on lave l'estomac en douceur avec -40 ml de solution physiologique
de salt ou d'water distillee chaude pour eliminer tout contenu
residuel La sonde est ensuite vissee dans la canule a la place du
bouchon vissable obturateur et le rat est place dans une cage
rectangulaire en matiere plastique transparente mesurant 40 cm de
longueur, 15 cm de largeur et 13 cm de hauteur Le fond de la cage
presente une fente centrale d'environ 1,5 cm de largeur sur 25 cm de
longueur, destinee a recevoir la sonde qui pend a travers elle De
cette facon, le rat n'est-pas immobilise et peut se mouvoir librement
dans la cage pendant les periodes au cours desquelles les secretions
sont recueillies Le reste de l'essai est conduit de la maniere decrite
par Ridley et collaborateurs
L Research Comm Chem Path Pharm, 17, 365 ( 1977)7.
Les secretions gastriques recueillies pendant-la premiere heure apres
le lavage de l'estomac sont jetees,
attendu qu'elles peuvent etre contaminees Pour l'evalua-
tion orale, la sonde est ensuite retiree de la canule et remplacee par
le bouchon vissable -De l'water ( 2 ml/kg) est administree oralement
par tubage gastrique et l'animal reintegre la cage pour une duree de
45 minutes Apres cette periode, le bouchon vissable est retire et
remplace
par une sonde a laquelle une petite fiole en matiere plas-
tic a ete fixee pour recueillir les secretions gastriques.
On recueille un echantillon pendant 2 heures (ce qui represente la
secretion tem Din), on retire la sonde et on remet en place le bouchon
vissable Le medicament d'essai est a present administre par voie orale
en un volume de 2 ml/ kg par tubage gastrique 45 minutes plus tard, le
bouchon vissable est a nouveau retire, remplace par la sonde reliee
a une petite fiole en matiere plastique et un autre echan-
tillon est recueilli pendant 2 heures Les secretions contenues dans le
second echantillon sont comparees a celles de l'echantillon temoin, de
maniere a determiner les
effets du medicament d'essai.
Lorsque des composes d'essai doivent etre evalues par voie
parenterale, on injecte a l'animal par voie intraperitoneale ou
sous-cutanee, le vehicule du compose d'essai en un volume de 2 ml/kg,
immediatement apres avoir
jete la portion initiale recueillie pendant 60 minutes.
On recueille un echantillon pendant 2 heures (secretion
temoin) et on injecte aux animaux,par voie intraperito-
neale ou par voie sous-cutanee, le compose d'essai en un volume de 2
ml/kg On recueille un autre echantillon pendant 2 heures et on compare
ses secretions avec celles de la
-periode temoin pour determiner les effets du medicament.
Les echantillons sont centrifuges et places dans un tube gradue de
centrifugeuse en vue d'une determination de volume L'acidite titrable
est determinee par titrage d'un echantillon d'u ml, jusqu'a un p H de
7,0 avec de l'sodium hydroxide 0,02 N, en utilisant une burette
automatique et un p H-metre electrometrique (radiometre).
La production d'acidtitrable est calculee en micro-
equivalents par multiplication du volume en millilitres par la
concentration de l'aciden milliequivalents par litre. Les resultats
sont exprimes par un pourcentage d'inhibition par rapport a des
mesures temoins On construit des courbes de reponse a la dose et on
calcule les valeurs de DE 50 par des methodes d'analyse par regression
On utilise au moins trois rats a chaque niveau de dose et on utilise
un minimum de trois niveaux de doses pour la determination
d'une courbe de reponse a la dose.
Determination de l'activite antisecretoire gastrique chez le chien
muni d'une poche de Heidenhain Avant l'intervention chirurgicale,on
utilise les profils d'hematologie et de chimie sanguine et on effectue
une estimation de l'etat general de sante des chiens de sexe femelle
qui ont ete choisis On vaccine les chiens au moyen de "Tissue Vax 5 "
(DHLP Pitman-Moore) et on les installe dans des locaux usuels pour
animaux, pour une periode d'observation de quatre semaines, de maniere
que
des maladies en voie d'apparition puissent se manifester.
On fait jeuner les chiens en leur donnant de l'water a
volonte pendant 24 heures avant l'intervention chirurgicale.
L'anesthesie est effectuee au sodiumsalt de "Pentothal" (Abbott) a la
dose de 25-30 mg/kg par voie intraveineuse L'anesthesie subsequente
est entretenue au methoxyflurane (Pitman-Moore) Une incision mediane
le long de la ligne blanche de l'appendice xiphoide a l'ombilic offre
une bonne exposition et facilite la fermeture L'estomac est releve
dans le champ operatoire, la grande courbure est tendue en des points
multiples et des pinces sont disposees le long de la ligne d'incision
choisie On forme la poche a partir du corps de l'estomac de maniere a
recueillir veritablement le suc des cellules parietales On effectue la
resection d'environ 30 % du volume du corps La canule est en une
matiere legere, biologiquement inerte, telle que 'Nylon" ou "Delrin",
les dimensions et les moyens de fixation etant choisis d'apres De Vito
et Harkins LJ Appl Physiol, 14, 138 ( 1959)7 Apres l'operation, on
traite les chiens avec des antibiotic et un analgesic On les laisse se
retablir pendant deux a trois mois Cn conduit des essais de la facon
suivante On fait jeuner les chiens pendant une nuit (environ 18
heures)
en leur fournissant de l'water a volonte avant chaque expe-
rience On dispose les chiens dans un appareil de suspension et on
introduit une canule dans la veine saphene pour
l'administration du medicament On fait infuser continuel-
lement de l'histamine sous la forme base ( 100 ig/kg/h) et du
chlorpheniramine maleate ( 0,25 mg/kg/h) (en un
volume de 6 ml/h) a l'aide d'une pompe a infusion Harvard.
On doit laisser aux chiens une duree d'infusion de 90 minutes avant
qu'ils atteignent un regime constant
de production d'acidA ce moment, on administre le medi-
cament ou la solution normale de salt (temoin) en meme temps que le
secretagogue en un volume de 0,5 ml/kg pendant une periode de 30
secondes Lorsqu'on doit effectuer des etudes orales, on administre le
medicament par gavage gastrique en un volume de 5 ml/kg L'infusion du
secretagogue est poursuivie et des echantillons de suc gastrique sont
preleves toutes les 15 minutes pendant 4,5 heures Chaque echantillon
est mesure au demimillilitre le plus proche et l'acidite titrable est
determinee par titrage d'un echantillon de 1 ml a p H 7,0 avec de
l'hydroxyde de sodium 0, 2 N, au moyen d'une burette automatique et
d'un p H-metre dlectrcaetrique (radiometre) On calcule la production
d'acidtitrable en microequivalents, en multipliant le volume en
millilitres par la concentration de l'aciden
milliequivalents par litre.
Les resultats sont exprimes par le pourcentage d'inhibition par
rapport aux valeurs temoins On construit des courbes de reponse a la
dose et on calcule les valeurs DE 50 par des methodes d'analyse par
regression On utilise trois a cinq chiens a chaque niveau de dose et
on utilise un minimum de trois niveaux de doses pour la determination
d'une courbe de reponse a la dose.
"Celite" est une marque deposee de la firme Johns-Manville Products
Corporation, designant une terre
de diatomees.
Dans les exemples suivants, toutes les temperatures
sont exprimees en 'C.
TABLEAU I-
Activite antisecretoire gastrique chez le rat presentant une fistule
gastrique
DE 50, voie sous 1 Puissance relative-
Compose jcutanee fil moles/ Lcmtdie= 10 _____________________Ikj 7
_________ Cimetidine compose de l'exemple i
l'exemple 2
l'exemple 3
l'exemple 9
l'exemple l Oi
l'exemple i O j
l'exemple l Om
l'exemple il
l'exemple 12
l'exemple 14 d
3,8 0.023
( 0,011-0,037)
#x003C; 1 "'4 0,055
( 0, 016-0, 14)
01,08
#x003C; 0, 04-0,16)
( 0,019-0,09)
0,7 #x003C; 0,36-l,4) 0,067
#x003C; 0,02-0,18)
0,094
#x003C; 01,046-0,17)
01,031
( 0,016-0,056)
1,0
4 %i
#x003C;( 20-204)
-( 21-97)
#x003C; 36-211)
,4 ( 2,e 1-12)
#x003C; 15-169)
#x003C; 22-90)
( 62-243)
*) Les nombres places entre parentheses sont les
confiance a 95 %.
limites de Compose compose Compose Compose compose Compose Compose
Compose Compose de de de de de de de de de
13250
TABLEAU II
Acti Vite antisecretoire gastrique chez le chien presentant ne och de
Hleidenphain j DE O Puissance relative Compose 2 I /"Moles/kj/7
/Cxltiie= 1,
(VOIE INTRAVE T"EUSE)
Cimetidine Compose de l'exemple 1 Compose de l'exemple 2 Compose de
l'exemple 9 Compose de l'exemple l(
40 io
( 14-40)
% 20 *) Les nombres places entre parentheses sont les limites de
confiance a 95 %.
)i
EXEMPLE 1
1-amino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-
amino-7-cyclobutene-3,4-dione
On ajoute en une seule fois une solution de 3-( 3-
piperidinomethylphenoxy)propylamine (a partir du dichlorhy- drate,
4,46 g; 13,9 mmoles) Lpreparee conformement a la demande de brevet
britannique publiee sous le numero
2 023 133/ dans 40 ml de methanol a une solution de 1,2-
dimethoxycyclobutene-3,4-dione ( 1,97 g; 13,9 mmoles) dans 40 ml de
methanol qui a ete refroidie a 5 dans un bain de glace et d'water
Apres 2 heures a la temperature ambiante, on refroidit la solution a 5
et on fait barboter de l'ammonia anhydre en exces dans la solution
pendant 5 minutes On agite le melange a la temperature ambiante
pendant 18 heures, puis on le filtre pour obtenir 4,35 g
de produit.
Le produit ( 4,20 g; 12,2 mmoles) est mis en suspension dans 40 ml
d'ethanol aqueux a 95 %, et 6,11 mi ( 12,2 mmoles) de HC 1 2,0 N
aqueux sont ajoutes sous agitation La solution est filtree sur
"Celite", refroidie a O pendant 17 heures, puis filtree en donnant
4,33 g du compose indique dans le titre, sous la forme de son
hydrochloride fondant a 254-257.
Analyse: C % H % N % C 1 % Calcule pour C 19 H 26 Cl N 303: 60,086,90
11, 06 9,33 Trouve (corrige compte tenu de 0,28 % de
H 20) 59,73 6,97 11,14 9,36
EXEMPLE 2
1-amino-2-{ 2-/( 5-dimeuh laminomethyl-2-furyl)-
methylthio-7-ethylamino}cyclobutene-3,4-dioneOn ajoute goutte a
goutteen une periode de 30
minutes, une solution de 2-/( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-
methylthio Fethylamine ( 2,89 g;-13,5 mmoles) jpreparee conformement
au mode operatoire decrit dans le brevet belge n 857 3887 dans 30 ml
de methanol a une solution
froide ( 5 ) sous agitation de 1,2-dimethoxycyclobutene-
3,4-dione ( 1,92 g; 13,5 mmoles) dans 50 ml de methanol.
Apres 3 heures a la temperature ambiante, on refroidit la solution a 5
et on y fait barboter pendant 5 minutes de l'ammonia anhydre en exces
On agite le melange a la temperature ambiante pendant 18 heures, puis
on le filtre
pour obtenir 2,48 g du compose indique dans le titre, fon-
dant a 227-230 (decomposition).
On prepare un echantillon analytique par recris-
tallisation dans de l'ethanol aqueux a 95 %, puis dans du methanolet
on le deshydrate sous vide sur P 205 pendant 18 heures pour obtenir le
compose indique dans le titre, sous la forme d'une substance solide
poisseuse non friable; le spectre RMN ( 100 M Hz) dans du d
6-dimethylsulfoxide
montre la presence d'environ 0,2 mole de methanol.
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 14 H 19 N 303 S O,2 CH 40
54,01 6, 32 13,31 10,: Trouve (valeurs corrigees compte tenu de 0,54 %
de H 20): 53,72 6,07 14,01 10,l
EXEMPLE 3
1-amino-2-{ 2-/( 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-
methylthio 7-ethyla Llino} cyclobutene-3,4-dioneOn ajoute en une seule
fois une solution de 2,06 g
( 8,94 mmoles) de 2-/( 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-
methylthio-7-ethylamine /preparee conformement au mode opera-
toire decrit dans le brevet belge n 867 1057/ dans 20 ml
de methanol a une solution froide ( 5 ) de 1,2-dimethoxy-
cyclobutene-3,4-dione ( 1,27 g; 8,94 mmoles) dans 20 ml de methanol
Apres 3,5 heures a la temperature ambiante, on refroidit la solution a
5 et on y fait barboter pendant 5 minutes de l'ammonia anhydre en
exces On agite le melange pendant 18 heures a la temperature ambiante,
puis
on le filtre pour obtenir 2,66 g de produit Par recristal-
lisation dans de l'ethanol aqueux a 95 %, on obtient le
compose indique dans le titre, fondant a 240-243 (decom-
position).
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 14 H 19 N 30252: 51,67 5,88
12,91 19,70 Trouve: 51,60 5,76 12,97 19,69
EXEMPLE 4
2-{ 2-/( 5-dimethylamrinoir thyl-2-furyl) methylthior- ethylamino}
-1-methylaminocyclobutene-3,4-dioneOn ajoute en une seule fois une
solution de 2,89 g
( 13,5 mmoles) de 2-/( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-
methylthio/ethylamine dans 30 ml de methanol a une solu-
tion froide ( 5 ) de 1,2-dimethoxycyclobutene-3,4-dione ( 1,92 g; 13,5
mmoles) dans 50 ml de methanol Apres 3 heures a la temperature
ambiante, on refroidit la solution
a 5 et on y fait barboter pendant 5 minutes de la methyl-
amine anhydre en exces On agite le melange pendant 18 heures a la
temperature ambiante, on l'evapore sous pression reduite, puis on le
triture avec de l'acetonitrile et on le filtre pour obtenir 2,9 g de
produit brut On place le produit sur 40 g de gel de silice (particules
de 37-62 Dm) et on le chromatographie par une methode de
chromatographie instantanee en utilisant une elution selon
gradient de methanol-acetonitrile Les fractions interes-
santes sont evaporees, puis rassemblees dans du methanol,
traitees au charbon de bois, filtrees et evaporees prati-
quement a sec La substance solide est trituree avec de l'acetonitrile
et filtree en donnant le compose indique
dans le titre, fondant a 176-177,5.
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 15 H 21 N 303 S: 55,71 6,54
12,99 9,9 Trouve (valeurs corrigees compte tenu de 1,86 % d'water):
55,46 6,39 13, 14 10,30
EXEMPLE 5
2 { 2-/( 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl) methylthio 7-
ethylamino}-l-methylaminocyclobutene-3,4-dioneOn ajoute une solution
de 1,32 g ( 5,73 mmoles) de 2-/( 5-dimethylaminomathyl-2-thienyl)
methylthio-7-ethylamine dans 20 ml de methanol a une solution froide (
5 ) de 1,2-dimethoxycyclobutene-3,4-dione ( 814 mg; 5,73 mmoles)
13250
dans 15 ml de methanol Au bout de 3,5 heures a la temperature
ambiante, on refroidit la solution a 5 et on y fait barboter de la
meLhylamine anhydre en exces pendant minutes On agite le melange
pendant 70 heures a la temperature ambiante, puis on le filtre pour
obtenir 1,38 g de produit Par recristallisation dans l'ethanol, on
obtient le compose indique dans le titre, fondant a
-187.
Analyse C % H % N % S % Calcule pour C:1521 2253,07 6,23 12,38 18,89
Trouve: 53,18 6,21 12,25 18,94
EXEMPLE 6
1-amino-2-{ 2-/ ( 5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-
thienyl)-methylthio-7-ethylamino} cyclobutene-3,4-dione
Un melange de 3,0 g ( 12,3 mmoles) de 2-/( 5-
dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthiio 7 e/thyl-
amine Jprepare conformement au mode operatoire decrit dans la demande
de brevet britannique publiee sous le
n 2 063 8757 et de 1,56 g ( 12,3 mmoles) de 1-amino-2-
methoxycyclobutene-3,4-dione dans 50 ml de methanol est agite a la
temperature ambiante pendant 18 heures, puis filtre en donnant 3,72 g
de produit Par recristallisation dans de l'ethanol aqueux a 95 %, on
obtient 3,1 g du
compose indique dans le titre.
Le produit ( 3,1 g; 9,13 mmoles) est mis en sus-
pension dans 40 ml de methanol et un volume de 1,52 ml de H Cl 6,0 N
aqueux est ajoute sous agitation Le melange est filtre et la matiere
solide est recristallisee dans du methanol aqueux en donnant le
compose indique dans le
titre, sous la forme de son hydrochloride fondant a 202-
205.
Analyse: C % H % N % S % Ci % Calcule pour C 15 H 21 N 30252 H Cl:
47,93 5,90 11,18 17,06 9,43 Trouve (valeurs corrigees, compte tenu de
0,38 % de H 20): 47,74 5,79 11,41 17,21 9,42
13250
EXEMPLE 7
1-amino-2-{ 2-/( 5-piperidinomethyl-4-methyl-2-
thienyl)methylthio-7-ethylamino}cyclobutene-3,4-dioneOn repete le mode
operatoire general de l'exemple 6, a la difference que la 2-/(
5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio-7-ethylamine
utilisee dans cet exemple
est remplacee par une quantite equimolaire de 2-z 5-
piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio-7-ethylamine Lpreparee
conformement au mode operatoire decrit dans la
demande de brevet britannique publiee sous le n 2 063 875/7.
Le produit ( 3,64 g; 9,6 mmoles) est mis en suspension dans ml
d'ethanol, et 4,8 ml de HC 1 aqueux 2,0 N sont ajoutes sous agitation
Le melange est filtre et la matiere solide est recristallisee dans de
l'ethanol aqueux, en donnant le compose indique dans le titre sous la
forme de
son hydrochloride fondant a 150-157.
Analyse: C % H % N % S % C 1 % Calcule pour C 18 H 25 N 30352 HC 1:
51,97 6,30 10,10 15,41 8,52 Trouve (valeurs corrigees compte tenu de
1,58 % de H 20): 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16
EXEMPLE 8
1-amino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino 7 _
cyclobutene-3,4-dione
Une solution de 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-
amine (obtenue a partir du dihydrochloride, 43,37 g; 0,135 mole) dans
250 ml de methanol, est ajoutee a une suspension de
1-amino-2-methoxycyclobutene-3,4-dione ( 17,16 g; 0,135 mole) dans 350
ml de methanol et le melange est agite a la temperature ambiante Au
bout de 22 heures, le melange est filtre en donnant 38,0 g de produit.
Le produit ( 38,0 g; 0,111 mole) est mis en suspen-
sion dans 375 ml d'ethanol aqueux a 95 %, et 55,3 ml de HC 1 l aqueux
2, ON sont ajoutes sous agitation Le melange est filtre en donnant
40,5 g du compose indique dans le titre sous la forme de son
hydrochloride qui est identique
au produit prepare dans l'exemple 1.
Le produit est encore purifie par dissolution dans de l'ethanol aqueux
a 30 %, puis filtre sur un tampon de gel de silice et de carbon,
evapore, et la matiere solide est recristallisee dans de l'ethanol
aqueux en donnant un hydrochloride incolore du compose indique dans
le titre, fondant a 257-259.
Analyse: C % H % N % C 1 % Calcule pour C 19 H 25 N 303 HC 1: 60,08
6,90 11,06 9,33 Trouve: 59,82 7,10 10,87 9,47
EXEMPLE 9
1-amino-2-/3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl-
amino-7-cyclobutene-3,4-dione
Un melange de 3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-
propylamine ( 1,41 g; 6,77 mmoles) Ljprepare conformement au mode
operatoire decrit dans le brevet belge n 867 1067 et de
1-amino-2-methoxycyclobutene-3,4-dione ( 0,86 g; 6,77 mmoles) dans 40
ml de methanol, est agite a la temperature ambiante pendant 20 heures,
puis filtre en donnant 1,95 g
du compose indique dans le titre.
Le produit ( 1,95 g; 6,43 mmoles) est mis en suspension dans 35 ml
d'ethanol et additionne, sous agitation, de 3,21 ml de HC 1 aqueux 2,0
N Le melange est filtre et la matiere solide est recristallisee dans
de l'ethanol aqueux, en donnant le hydrochloride du compose
indique dans le titre, fondant a 205-207.
Analyse: C % H % N % C % Calcule pour C 16 H 21 N 303 HC 1: 56,55 6,52
12, 37 10,43 Trouve: 56,25 6,56 12,36 10,27
EXEMPLE 10
On repete le mode operatoire general de l'exemple 9
a la difference qu'on remplace la 3-( 3-dimethylaminomethyl-
phenoxy)propylamine utilisee dans cet exemple par une quantite
equimolaire, respectivement, de (a)
3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamine, (b)
3-/3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy-7-propylamine, (c)
3-/3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy-7-propylamine, (d)
3-/3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy-7-propylamine, #x003C;e) 3 (
3morpholinomethylphercxy) propylamine, (f) 3-/3 (4-hydroxypiperidino)
mnethylphnoxi 7 propylamnine, (g) 3-L 3 #x003C;N-mnethylpiperaz ino)
methylphenoxy-7-propylamine,
(h) 3-/ 3 #x003C; 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl) mnethylphenox Ci 7-
propylamine, (j) 3 ( 3-hexamethyleneixrinome-thylphenoxy) propylamine,
(j) 3 #x003C; 3-heptamnethyleneiminomethylphenoxy) propylamuine, (k) 4
( 3-piperidinomethylphenoxy) butylamrine, ( 1) 5 (
3-piperidinomethylphenoxy) pentylamine, (m) 3 (
3-octamethyleneiminonmethylphenoxy) propylaniline, (n) 3-L 3 (
3-azabicyclo/3 2 27-non-3-yl)mxethylphenox X 7 proplamneet #x003C;o)
3/3 ( 3-pyrrolino) methylphenox:i 7 propylamine, et on produit ainsi,
#x003C;a) la 1-amino-2-L 3 #x003C; 3-pyrrolidinomethylphenoxy)
propyliamino 7/-
cyclobutene-3,4-dione sous la forme de son
hydrochloride
fondant a 192,5-195 '.
Analys:C % H % N % cil% Calulepou C 18 H 23 N 303 H C 11 59,10 6,61
11,49 9,69 Trouve (valeurs corrigees compte tenu de 0,55 % de H
20)58,92 6,73 11,61 9,41
(b) la 1-axmino-2-3-L 3 ( 2-methylpyrrolidino) methylphenoxq/-.
propylaminocyclobutene-3,4-dione sous la forme de son
hydrochloride fondant a 210-212 a.
Analyse: C % H % N % ci% Calcule pour C 19 H 25 N 303 HC 1: 60,08 6,90
11, 06 9,33 Trouve: 59,97 6,92 10,88 9,46 #x003C;c) la 1-amino-2-1 {
3-/-3 ( 3-methylpyrrolidino)xnethylphe-nox X 7
propylamino}-cyclobutene-3,4-dione sous la forme de
son hydrochloride fondant a 184,5-187 '.
Analys:C H % N % ci% Calcule pour C 19 H 25 N 303 HC 1:60,08 6,90
11,06 9, 33 Trouve (valeurs corrigees compte tenu de 0,26 % de
H 0): 60,43 7,02 11,03 9,31
(d) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 4-mnethylpiperidino) methylphenoxy-7-
propylamnino}cyclobutene-3,4-dione,
2 513250
#x003C;e) la 1-am' no-2-_ ( 3-morpholinomethylphenoxy) propyl-
amino-7-cyclobutene-3,4-dione, la 1-amnino-2-13-/3 (N-mi
t-hylpiperazi-no) xnthylphenox X 7 propylanmino}cyclobutene-3,4-dione,
(h) la 1-amino-2-{ 3-/U 3 ( 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-
mnethylphenoxi/7-propylaminio cyclobutene-3,4-dione, point de fusion
21 32150 (decomposition#x003E;,
(j la I,-mino-2-/3-#x003C; 3-hexaxnethyleneiminomethylphenoxy)-
propylanilino 7 -cycm' outene-3,4-dione sous la forme de son
hydrochloride fondant a 200-202 '.
Analyse: C % N % N % cil% Calcule pour C 2027 30 H Cl: 60,98 7,16
10,67 9, 00 Trouve (valeurs corrigees compte tenu de 0,28 % de H 0)
61,25 7,14 10, 55 8,61
j)la 1-amino-2-L 3 ( 3-heptaznethyleneimiinomethylphenoxy) -
propylamino 7/-cyclobutene-3,4-dione, point de fusion mal
defini, decomposition graduelle 200-240 '.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 21 H 29 N 30 67,90 7,87 11,31
Trouve: 66,44 7,74 11,33 (k) la 1-amino-2-L 4 (
3-piperidinomethylphenoxy) butylamnino-10/ cyclobutene-3,4-dione,
( 1) la 1-amino-2-/5 ( 3-pip 6 ridin omthylphenoxy) pentylaminio-7/-
cyclobutene-3,4-dione, (m) la 1-amnino-2-/3 (
3octaminethyleneiminiomethylphenoxy) propyl-amino
7/-cyclobutene-3,4-dione, point de fusion mal
defini.
Analyse: C % H 1 % N % Calcule pour C 22 H 31 N 303:68,54 8,11 10,90
Trouve: 68,42 8,42 11,10
(n) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 3-azabicyclo/3- 2 27 /no,7-3-yl)methyl-
phenoxi/ propylamnino}cyclobutene-3,4-dione, sous la forme de son
hydrochloride fondant a 162-164 a, et
(o) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 3-pyrrolino)methylphenoxy-7-propyl-
amino}cyclobutene-3,4-dione, respectivement.
*EXEMPLE 11
1-methylamino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione
Une solution de 3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamine (obtenue a partir du dihydrochloride, 3,21 g,,0 mmoles)
dans 40 ml de methanol, est ajoutee a une solution de
1,2-dimethoxycyclobutene-3,4-dione ( 1,42 g; 10,0 mmoles) dans 40 ml
de methanol Apres 1 heure a 10, et au bout de 30 minutes a la
temperature ambiante, on refroidit la solution a 5 et on y fait
barboter pendant minutes de la methylamine anhydre en exces On agite
le melange pendant 17 heures a la temperature ambiante,
puis on le filtre pour obtenir 2,77 g de produit.
Le produit ( 2,77 g) est mis en suspension dans 40 ml d'ethanol, et
4,07 ml ( 8,1 mmoles) de H Cl aqueux 2 N sont ajoutes sous agitation,
en donnant le
hydrochloride
du compose indique dans le titre, fondant a 194-198.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 20 H 27 N 3 3 H Cl 60,99 7,16
10,67 Trouve (valeurs corrigees, compte 60,63 6,96 10,71 tenu de 1,35
% de H 20):
EXEMPLE 12
2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino-7-(3-pyridyl)methylaminocy
clobutene-3,4-dioneOn repete le mode operatoire general de l'exemple
11, a la difference que la methylamine utilisee dans cet exemple est
remplacee par 1,08 g ( 10,0 mmoles) de 3-aminomethylpyridine Le
produit brut est place sur g de gel de silice ( 37-62 gm) et
chromatographie par une methode de chromatographie instantanee en
utilisant une elution selon un gradient de methanol chloride de
methylene, contenant 1 % de NH 4 OH Les fractions interes-
santes sont rassemblees, evaporees et le residu solide est
recristallise dans du methanol en donnant le compose
indique dans le titre, fondant a 174-178,5.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 25 H 30 N 403: 69,10 6,96 12,89
Trouve (valeurs corrigees, compte tenu de 0,52 % de H 20): 68,80 7,03
12, 74
EXEMPLE 13
2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino 7-1-
propylaminocyclobutene-3,4-dioneOn repete le mode operatoire general
de l'exemple 11, a la difference que la methylamine utilisee dans cet
exemple est remplacee par 4,0 ml ( 48,7 mmoles) de propylamine Le
produit brut est place sur 60 g de gel de silice ( 37-62 gm) et
chromatographie par une methode de chromatographie instantanee en
utilisant une elution selon un gradient de methylenemethanol chloride
Les fractions interessantes sont rassemblees et le residu solide est
recristallise dans du methanol, en donnant le
compose indique dans le titre, fondant a 158-160.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 22 H 31 N 303 68,54 8,11 10,90
Trouve: 68,11 8,25 11,21
EXEMPLE 14
On repete le mode operatoire general de l'exemple 12, a la difference
que la 3-aminomethylpyridine utilisee dans cet exemple est remplacee
par une quantite molaire respective en exces (a) d'ethylamine, (b) de
nbutylamine, (c) d'allylamine, (d) de propargylamine, (e) de
benzylamine, et (f) de 6-methyl-3-aminomethylpyridine, et on produit
ainsi respectivement,
(a) la 1-ethylamino-2Z-3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-
amino-7-cyclobutene-3,4-dione,
(b) la 1-butylamino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-
amino-7-cyclobutene-3,4-dione,
(c) la 1-allylamino-2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-
amino/-cyclobutene-3,4-dione, fondant a 158-159,5.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 22 H 29 N 303: 68,90 7,62 10,96
Trouve: 68,81 7,70 10,72
(d) la 2-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino 7-1-
( 2-propynylamino)cyclobutene-3,4-dione, fondant a
158-160.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 22 H 27 N 303: 69,27 7,13 11,02
Trouve: 69,26 7,25 10,78
(e) le 1-benzylamino-2-hydrochloride 3-( 3-piperidino-
methylphenoxy)propylamino/-cyclobutene-3,4-dione,
fondant a 136-140.
Analyse: C % H % N % Cl % Calcule pour C 26 H 31 N 33 C 1 66,44 6,86
8,94 7,54 Trouve: 65,41 7,08 8,83 7,67 et
(f) la 1-(6-methyl-3-pyridyl)methylamino-2-/3 ( 3-piperidino-
methylphenoxy)propylamino/cyclobutene-3,4-dione.
EXEMPLE 15
1-amino-2-/3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione A
2-chloro-6-piperidinomethylpyridineOn ajoute 87,2 g ( 0,49 mole) de
Nbromosuccinimide et 1,0 g de benzoyl peroxide a 50,0 g ( 0,392 mole)
de 2-chloro-6-methylpyridine dans 393 ml de carbon tetrachloride On
agite le melange au reflux pendant 22 heures, on le refroidit a 10 et
on le filtre Le filtrat refroidi est ensuite traite par lente addition
de 83,5 g ( 0,98 mole) de piperidine et on le maintient sous agitation
a la temperature ambiante pendant 18 heures Apres elimination du
piperidine hydrobromide par filtration, le filtrat est concentre a
environ la moitie de son volume et extrait avec 65 ml de HC 1 6 N et
40 ml de HC 1 3 N Les extraits acides sont rendus basiqueacids avec de
l'
sodium hydroxide
A 40 % et le produit est extrait au methylene chloride.
Le solvant est evapore et le residu est distille en donnant 41 % du
compose indique dans le titre sous la forme d'une
huile incolore bouillant a 101-103 /59,99 Pa.
Analyse: C % H %N % Cl % Calcule pour C l H 15 Cl N 2: 62,71 7,18
13,29 16,82 Trouve: 61,71 7,31 13,63 17,20
B N-/3 (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl 17-
formamide On ajoute 12,84 g ( 0,171 mole) de 3-aminopropanol a une
suspension de 50 % d'sodium hydride dans de l'huile minerale ( 7,9 o,
g, 0,166 mole) dans 180 ml de DMF
anhydre et on chauffe le melange a 80-83 On ajoute en-
suite goutte a goutte une solution de 34,0 g ( 0,161 mole) de
2-chloro-6-piperidinomethylpyridine Lpreparee dans
l'etape A/ dans 180 ml de DMF anhydre et lorsque l'addi-
tion est terminee, on eleve la temperature a 125-128 pendant 3 heures,
puis on la maintient pendant 17 heures a la temperature ambiante Les
salts precipites sont separes par filtration et le solvant est chasse
sous vide Le residu huileux est dissous dans du methylene chloride,
lave a l'water, deshydrate et le solvant est evapore Ce residu est
redissous dans de l'acetonitrile et extrait au "Skellysolve B" Apres
elimination du solvant, l'huile brute est purifiee par chromatographie
instantanee sur 270 g de gel de silice ( 37-62 gm) en utilisant une
elution selon fu gradient de methanol et de methylene chloride et on
l'evapore pour obtenir le produit indique dans le titre, sous la forme
d'une huile jaune: 21,63 g ( 48,4 %).
C 3-( 6-pipe 6 ridinomethyl-2-P Yloxy)propylamine
On ajoute 19,6 g ( 70,7 mmoles) de N-/3-( 6-piperi-
dinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-7-formamide /prepare dans l'etape B 7 a
une solution de pastilles d'potassium hydroxide a 85 % ( 18,63 g, 0,
332 mole) dans 180 ml de methanol et on chauffe la solution au reflux
modere pendant 20 heures On chasse le solvant sous vide et on purifie
partiellement le residu par redissolution dans environ 180 ml de
methanol a 20 % dans le methylene chloride et par passage a travers un
tampon de 38 g de gel de silice La silice est lavee avec une quantite
additionnelle de 120 ml d'eluant et les filtrats rassem-
bles sont evapores en donnant une huile de couleur ambree.
La purification finale est effectuee par chromatographie instantanee
sur 120 g de gel de silice ( 37-62 lm) en utilisant une elution selon
un gradient de methanol et de methylene chloride contenant 0,5 % de NH
40 H. Le compose indique dans le titre est obtenu sous la forme
d'une huile jaune en un rendement de 63 %.
D 1-amino-2-/3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dioneOn agite a la temperature ambiante
pendant 18 heures
un melange de 2,5 g ( 10 mmoles) de 3-( 6-piperidinomethyl-2-
pyridyloxy)-propylamine Lprepare dans l'etape C 7 et de
1,27 g ( 10 mmolep) de 1-amino-2-methoxycyclobutene-3,4-
dione dans 35 ml de methanol et on filtre pour obtenir
2,71 g de produit.
On met le produit ( 2,71 g, 7-,87 mmoles) en suspen-
sion dans 35 ml d'ethanol absolu et on ajoute en agitant 7,87 ml de HC
1 aqueux 6,0 N Au bout de 64 heures a O,
on recueille le salt par filtration et on le fait recristal-
liser dans de l'ethanol aqueux, pour obtenir le
hydrochloride
du compose indique dans le titre, fondant a 255-258.
Analyse: C % H % N % Cl % Calcule pour C 18 H 24 N 403 HC 1: 56,77
6,61 14,71 9,31 Trouve: 56,71 6,80 14,41 9,98
EXEMPLE 16
1-amino-2-/3 (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dioneOn repete le mode operatoire
general de l'exemple, a la difference qu'on remplace la piperidine
utilisee dans l'etape A par un exces de dimethylamine anhydre Le
produit ( 2,26 g, 7,43 mmoles) est mis en suspension dans ml d'ethanol
a 95 % et 7,43 ml de HC 1 2,0 N sont ajoutes sous agitation Apres
evaporation de la majeure partie du solvant, le residu est triture
sous de l'isopropyl alcohol et recristallise dans de l'ethanol aqueux
en donnant le hydrochloride du compose indique dans le titre,
fondant a 230-234 (decomposition).
13250
Analyse: C % H % N % Ci % Calcule pour C 15 H 20 N 403 H Cl: 52,87
6,21 16,44 10,40 Trouve: 51,52 5,98 16,64 10,88
EXEMPLE 17
1-amino-2-/2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)ethyl-amino/cyclobutene-3,
4-dione A m-dithiobenzoyl chloride Un melange d'm-dithiobenzoic acid (
20,8 g, 67,9 mmoles) /prepare conformement au mode operatoire decrit
dans J Chem Soc, Londres, 119, 1792 ( 1921)7 et
de 200 ml de thionyl chloride est chauffe au reflux pen-
dant 4 heures, filtre et le sulfuryl chloride en exces
est chasse sous vide.
B Dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzene-
carboxamide Le produit brut venant de l'etape A, dissous dans ml de
tetrahydrofuran,est ajoute goutte a goutte a 3, a une solution de
piperidine ( 25,1 g, 0,29 mole) dans 500 ml de tetrahydrofuran Le
melange est agite a la temperature ambiante pendant 76 heures et verse
dans 1500 mi de HC 1 dilue (environ 2 N) Au bout d'une heure,
le produit est extrait dans de l'etheret lave successi-
vement avec de l'water, de l'sodium hydroxide 1 N aqueux et de l'water
Le solvant est evapore en laissant 26,4 g
du compose indique dans le titre.
C 3-(piperidinomethyl)thiophenol On ajoute goutte a goutte, sous
atmosphere d'nitrogen,
une solution de dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)-
benzenecarboxamide ( 141,5 g, 0,32 mole) /preparee dans l'etape B/
dans 2200 ml d'ethera une suspension d'lithium hydride et d'aluminium
( 45, 3 g, 1,19 mole} dans 2200 ml d'etheret on agite le melange a la
temperature ambiante pendant 20 heures On decompose le melange par
l'addition d'une solution saturee de sodium sulfate et on le filtre On
agite le gateau du filtre avec 3000 ml d'water et on ajoute une
solution d'citric acid monohydratE ( 550 g, 2,62 moles) dans 550 ml
d'water On ajuste le p H de la solution a environ 2 avec HC 1 12 N,
puis on eleve le p H a 8 avec de l'ammonium hydroxide concentre La
solution est epuisee par extraction a l'etheren donnant
g de produit.
Une portion aliquote du compose indique dans le titre a ete
recristallisee dans l'isopropanol; point de
fusion 121-123; spectre de masse 206 (M).
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 12 H 17 NS: 69,56 8,21 6,76
15,46 Trouve: 69,02 8,03 6,67 15,06
D N-{2-/3 (piperidinomethyl)thiophenoxy-7-ethyl}-
phthalimide
Un melange de 2,07 g ( 10 mmoles) de 3-(piperidino-
methyl)thiophenol Lprepare dans l'etape c 7 et de 2,41 g ( 9,5 mmoles)
de N-(2-bromoethyl)phthalimide, dans 10 ml de DMF anhydre,est agite a
la temperature ambiante pendant 84 heures Le solvant est evapore sous
pression reduite
et l'huile brute est soumise a une chromatographie instan-
tanee sur 100 g de gel de silice ( 37-62 gm), en utilisant du methanol
a 2,5 % dans le methylene chloride avec 0,2 % de NH 4 OH comme gluant
Les fractions interessantes sont rassemblees et evaporees en donnant
une huile qui est cristallisee sous de l'etherPar recristallisation
dans l'acetonitrile, on obtient 1,2 g du hydrobromide du
compose indique dans le titre, fondant a 180-181,5.
Analyse: C % H % N % Br % S % Calcule pour C 22 H 24 N 202 SH Br:
57,26 5, 46 6,07 17,32 6,95 Trouve: 56,98 5,43 6,30 17,51 7,10 E 2-(
3piperidinomthylthiophenoxy)ethylamine On ajoute 1,79 g ( 56,0 mmoles)
d'hydrazine anhydre a une suspension de 5,17 g ( 11,2 mmoles) de
bromhydrate de Nhydrobromide{
2-/3-(piperidinomethyl)thiophenoxy-7-ethyl}-phthalimide /preparee dans
l'etape D 7 dans 200 ml d'ethanol a 95 %, on agite a la temperature
ambiante pendant 18 heures et on filtre On concentre lefiltrat et on
agite le residu semi-solide avec plusieurs portions
d'etherL'evaporation du solvant donne 2,8 g du compose indique dans le
titre
sous la forme d'une huile jaune.
F 1-amino-2 ( 3 pieridinomrthlthiophenox)-
ethylamino/-cyclobutene-3,4-dione L'amine brute preparee dans l'etape
E ( 1,4 g, 4,05 mmoles) dans 40 ml de methanol est ajoutee a une
suspension de 0,515 g ( 4,05 mmoles) de
1-amino-2-methoxy-cyclobutene-3,4-dione, dans 100 ml de methanol Le
melange est agite pendant 20 heures a la temperature ambiante, puis
filtre en donnant 0,8136 g de produit Une seconde recolte est obtenue
a partir de la liqueur-mere concentree et les lots rassemble sont
recristallises dans le methanol en donnant 0,786 g ( 56 %) du compose
indique dans le titre,
fondant a 228-230 (decomposition).
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 18 H 23 N 302 S: 62,58 6,71
12,16 9,28 Trouve: 62,17 6,36 12,59 9,60
EXEMPLE 18
1-amino-2-/ ( 3-piperidinomethylthiophenoxy)proylr -
aminio 7-cyclobutene-3,4-dione
A N-{ 3-/3-(piperidinomethyl)thiphnuxy 7 propl E}-
phthalimide On repete le mode operatoire general de l'etape D
de l'exemple 17, a la difference que le N-(2-bromoethyl)-
phthalimide utilise dans cet exemple est remplace par une quantite
equimolaire de N-(3-bromopropyl)-phthalimide Le produit
chromatographie est recristallise dans l'isopropyl alcohol en donnant
le compose indique dans le titre,
sous la forme de son hydrochloride, fondant a I 88-192 '.
Analyse: C % H % N % Br % Calcule pour C 23 H 26 N 202 SH Br: 58,10
5,72 5,89 16,81 Trouve: 57,79 5,41 5,73 16,80 B 3-(
3-piperidinomethylthiophenoxy)pro amine On ajoute 26,9 g ( 0,54 mole)
d'hydrazine hydrate a une solution de 58,0 g ( 0,12 mole) de
bromhlydrate de N-{ 3-/3-(piperidinomethyl)thiophenoxy-7-propyl}
phthalimide preparee dans l'etape A 7 dans 1650 ml d'ethanol a 95 % et
on chauffe le melange reactionnel a 450 pendant 4,5 heures On dilue le
melange avec 500 ml d'ether, on le filtre et on evapore le filtrat a
sec pour obtenir le compose indique dans le titre, sous la forme d'une
huile de couleur ambree ( 14,1 g) Par distillation d'une portion
aliquote, on obtient une huile incolore bouillant a 154-155 /20 Pa.
Analyse: C % H % N % Calcule pour C 15 H 24 N 2 S: 68,13 9,15 10,59
Trouve: 67,37 9,07 10, 94
C 1-amino-2-/3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-
propylamino-7-cyclobutene-3,4-dione
On ajoute 1,20 g ( 9,5 mmoles) de 1-amino-2-
methoxycyclobutene-3,4-dione, a une solution de l'amine brute preparee
dans l'etape B ( 2,50 g, 9,5 mmoles) dans ml de methanol et on agite
le melange a la temperature ambiante, pendant 16 heures Le precipite
est filtre en
donnant 2,82 g de produit brut.
Le produit solide brut ( 2,82 g ( 7,84 mmoles) est mis en suspension
dans 30 ml d'ethanol a 95 %, et 4,0 ml de H Cl aqueux 2,0 N sont
ajoutes sous agitation Au bout d'environ 15 minutes, on ajoute 40 ml
d'acetone et on conserve le melange a la temperature ambiante pendant
16 heures On fait recristalliser le precipite dans de l'ethanol aqueux
pour obtenir 1,64 g du hydrochloride du
compose indique dans le titre, fondant a 236-237,5.
Analyse: C % H % N % S % Cl % Calcule pour C 19 H 25 N 303 S H Cl:
57,64 6,62 10,61 8,10 8,95 Trouve: 57,72 6,56 10,66 8,49 8,88
EXEMPLE 19
1-amino-2-{ 2-/( 5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-
methylthio-7-ethylamino}cyclobutene-3,4-dione
Un melange de 2,11 g ( 8,68 mmoles) de 2-/( 5-
dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio-7-ethylamine _p 5 repare
conformement au mode operatoire decrit dans la demande de brevet
europeen publiee sous le n 27 7447 et
de 1,10 g ( 8,68 mmoles) de 1-amino-2-methoxycyclobutene-
3,4-dione, dans du methanol, est agite a la temperature ambiante
pendant 18 heures et filtre Le produit brut est recristallise dans du
2-methoxyethanol en donnant 1,30 g du compose indique dans le titre,
sous la forme
d'une substance solide incolore, fondant a 234-236.
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 14 H 19 N 30252 51,66 5,88
12,91 19,71 Trouv: 51,53 5,64 12,62 19,91
EXEMPLE 20
1-amino-2-{ 2-/f( 5-piperidinomethyl-3-thienyl)-
methylthio-7-ethylamino}cyclobutene-3,4-dioneOn repete le mode
operatoire general de l'exemple
19, a la difference que l'on remplace la 2-/#x003C; 5-dimethyl-
aminomethyl-3-thienyl)methylthio-7-ethylamine utilisee dans
cet exemple par une quantite equimolaire de 2-/_( 5-piperi-
dinomethyl-3-thienyl)methylthio-7-ethylamine f/reparee confor-
mement au mode operatoire decrit dans la demande de brevet europeen n
27 744 precitee 7/ La substance solide brute est recristallisee dans
du 2-methoxyethanol en donnant le compose indique dans le titre ( 1,27
g), fondant a
236-238.
Analyse: C % H % N % S % Calcule pour C 17 H 23 N 30252: 55,86 6,34
11,50 17,54 Trouve: 55,59 6,23 11,75 17,62
EXEMPLE 21
1-amino-2-/3-( 5-dimethylamninomethyl-3-thienyloxy)-
propylamino/-cyclobutene-3,4-dioneOn fait reagir, conformement au mode
operatoire general de l'exemple 19, un melange equimolaire de 4-3
(amino) propox Z/-N,N-dimethyl-2-thiophenemethanamine /prepare
conformement au mode operatoire decrit dans la demande de brevet
europeen n 27 744 precitee 7 et de
1-amino-2-methoxycyclobutene-3,4-dione, pour obtenir le
compose indique dans le titre.
13250
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Un compose de formule:A-(CH 2) Z(CI 2)NH 1R 12 IIIdans laquelle R 12
est un groupe partant classique choisi entre un halogen et un groupe
phenoxy, phenoxy substitue et alkoxy; m est un nombre entier de O a 2;
n est un nombre entier de 2 a 5;Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe
methylene; et A est un groupe de formule: {cx 2) r (ci 12 R 9/ r 9/ 2
r R R Rou R)C(CH 2)r Xou H 2 -o R 9/ 2 R 6dans laquelle R 6 est
l'hydrogen, un groupe alkyl infe-rieur, un groupe alkoxy inferieur ou
un halogen; r est un nombre entier de 1 a 4; et R 8 et R 9
representent chacun, independamment,l'hydrogen ou un groupe alkyl
inferieur, allyl, propargyl, (alkoxy inferieur)alkyl inferieur, dont
la portionalkoxy inferieur est distante d'au moins 2 atomes de
car-bone de l'atome d'nitrogen, cycloalkyl inferieur, ou
phenyl-(alkyle inferieur), a condition que R 8 et R 9 ne puissent pas
etre en meme temps un groupe cycloalkyl inferieur,
2 513250ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'nitrogen
auquel ils sont lies, peuvent former un groupe
pyrrolidino,methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morpholino,
thio-morpholino, piperidino, mdthylpiperidino, dimethylpiperidino,
hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl,
3-pyrrolino, homopiperidino, hepta-methyleneimino, octamethyleneimino
ou 3-azabicyclo-/3.2 2 _ 7-nonane.
2 Un compose selon la revendication 1, de formule R 9/R R 8 R 6 RR R
CP) (CH 2 M)Z (Ci 12 AN c dans laquelle R 1 est un groupe partant
classique, choisi entre un halogen, un groupe phenoxy, phenoxy
substitue et alkoxy inferieur; m est un nombre entier de O a 2; nest
un nonbre entier de 2 a 5 Z est le sulfur, l'oxygen ou le groupe
methylene; G 6 est l'hydrogen- ou un groupe alkyl inferieur; r est un
nombre entier de i a 4; et 8 et R 9 representent chacun,
independamment, l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur, ou bien Ret R
9, conjointement avec l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies,peuvent
representer un groupe pyrrolidino, methylpyrrolidino, morpholino,
thiomorpholino, piperidino, methyl-piperidino, N-methylpiperazino,
1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamnethyleneimino,
octamethyleneimino ou
3-azabicyclou 3- 2 27-nonane.
3 La 1-methoxy-2- 3 _ #x003C;
3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino-7-cyclobutene-3,4-dionela
1-methoxy-2-{ 2-/#x003C; 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)
-methylthio-7-ethylamino}cyclobutene-3,4-dionela 1-methoxy-2 {
2-/#x003C;( 5-dimethylamino Mnthyl-3-thienyl) -xnethylthio
7/ethylamino}cyclobutene-3,4-dionela 1
methoxy-2-{2-/5'-piperidinomethyl-3-thienyl}-methylthio 7
ethylamnino}cyclobutene-3,4-dione la 1-methoxy-2-/ (
3-dimethylaminomethylphenoxy)" propylamino 7-cyclo Lutene-3,
4-dione;la 1-xnethoxy-2-/3
(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino-7-cyclobutene-3,4-dionela
1-methoxy-2-{ 3-/3 (3-methylpyrrolidino)methyl-phenox:i 7-propylamnino
lcyclobutene-3, 4-dionela 1-methoxy-2-/3
(3-hexamethyleneiminomethyl-phenoxy)-propylamino
7/cyclobutene-3,4-dionela 1-methoxy-2-/3-(#x003C;
3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamino/cyclobutene-3, 4-dionela
1-methoxy-2Z-3-(3-heptamethyleneiminomethyl-phenoxy)-propylanilino-7-c
yclobutene-3,4-dione;oula 1-methoxy-2-/3
(3-octamethyleneiminomethyl-phenoxy) -propylamnino 7
cyclobutene-3,4-dione.
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2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[591]____________________
[592]____________________
[593]____________________
[594]____________________
[595]____________________
[596]____________________
[597]____________________
[598]____________________
[599]____________________
[600]____________________
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implemented)_____
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