close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

FR2513251A1

код для вставкиСкачать
 [loading]
«
Click the Minesoft logo at anytime to completely reset the Document
Explorer.
[1][(4)__Full Text.......]
Discovered items are automatically translated into English so that you
can easily identify them.<br/><br/>If you would like to see them in
the original text, please use this button to switch between the two
options . Discoveries: ([2]Submit) English
Click to view (and print) basic analytics showing the makeup of
discovered items in this publication. [help.png]
[3][_] (285/ 679)
You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(79/ 236)
[6][_]
chloroform
(18)
[7][_]
cyclopentane
(10)
[8][_]
ethyl acetate
(10)
[9][_]
methyl-carboxylate
(10)
[10][_]
CDCl3
(9)
[11][_]
phosphate monosodium
(9)
[12][_]
water
(9)
[13][_]
OH
(7)
[14][_]
ethyl cyclohexane-acetate
(7)
[15][_]
cyclopentanecarboxylic
(6)
[16][_]
carbon
(6)
[17][_]
hydrochloric acid
(6)
[18][_]
dimethoxyethane
(6)
[19][_]
methanol
(6)
[20][_]
tosyl chloride
(5)
[21][_]
pyridine
(5)
[22][_]
tetrahydrofuran
(5)
[23][_]
methyl-cyclopentane
(5)
[24][_]
2-HYDROXYCYCLOPENTANEcarboxylic acid
(4)
[25][_]
diazabicyclooctane
(4)
[26][_]
oxalic acid
(4)
[27][_]
-CH2-O-CH2-CH3
(3)
[28][_]
phosphonate
(3)
[29][_]
chromium oxide
(3)
[30][_]
sodium hydride
(3)
[31][_]
acetate
(3)
[32][_]
methylene chloride
(3)
[33][_]
magnesium sulfate
(3)
[34][_]
sodium hydroxide
(3)
[35][_]
-CH2
(2)
[36][_]
hydrogen
(2)
[37][_]
triethylamine
(2)
[38][_]
sodium
(2)
[39][_]
zinc
(2)
[40][_]
chloride
(2)
[41][_]
ethyl methylene-acetate chloride
(2)
[42][_]
1-cyclopentene
(2)
[43][_]
chromic anhydride
(2)
[44][_]
SR-RS
(2)
[45][_]
ethanol
(2)
[46][_]
CF
(1)
[47][_]
CF3
(1)
[48][_]
oxygen
(1)
[49][_]
fluorine
(1)
[50][_]
chlorine
(1)
[51][_]
bromine
(1)
[52][_]
iodine
(1)
[53][_]
methylmorpholine
(1)
[54][_]
isobutyl chloroformate
(1)
[55][_]
thionyl chloride
(1)
[56][_]
diazabicyclooctane chloride
(1)
[57][_]
collidine
(1)
[58][_]
sodium amide
(1)
[59][_]
sodium tert-amylate
(1)
[60][_]
butyl-lithium
(1)
[61][_]
trismethoxysodium
(1)
[62][_]
lithium
(1)
[63][_]
lactose
(1)
[64][_]
magnesium stearate
(1)
[65][_]
tris(sec-butyl)sodium
(1)
[66][_]
tris(secbutyl)lithium
(1)
[67][_]
ethyl-hexane
(1)
[68][_]
(5RS)-2-methoxy-5-hydroxymethyl-1-cyclopentene
(1)
[69][_]
2-oxo 3-(3'-thienyloxy) propyl dimethyl phosphonate
(1)
[70][_]
dimethyl sulfoxide
(1)
[71][_]
cyclohexane
(1)
[72][_]
1'-butenyl-1-cyclopentene
(1)
[73][_]
potassium
(1)
[74][_]
(1'E)-2-hydroxy-5-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl)cyclope
ntane
(1)
[75][_]
2-hydroxy-5-hydroxymethyl-cyclopentanecarboxylic acid
(1)
[76][_]
5-(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl)cyclopentane
(1)
[77][_]
2-oxo 3',3-dimethyl 5-oxaheptanyl dimethyl phosphonate
(1)
[78][_]
3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl-cyclopentane
(1)
[79][_]
zinc borohydride
(1)
[80][_]
L-selectride
(1)
[81][_]
methyl-cyclopentene
(1)
[82][_]
COOH
(1)
[83][_]
urethane
(1)
[84][_]
C-CH2-CH3
(1)
[85][_]
Physical
(130/ 192)
[86][_]
30 minutes
(8)
[87][_]
60 M
(8)
[88][_]
1N
(5)
[89][_]
3 Hz
(5)
[90][_]
10 ml
(4)
[91][_]
7 Hz
(4)
[92][_]
15 ml
(3)
[93][_]
3579 cm
(3)
[94][_]
90 M
(3)
[95][_]
50 ml
(3)
[96][_]
20 ml
(3)
[97][_]
5 Hz
(3)
[98][_]
12 ml
(3)
[99][_]
1827 cm
(2)
[100][_]
1672 cm
(2)
[101][_]
969 cm
(2)
[102][_]
1546 cm
(2)
[103][_]
10 minutes
(2)
[104][_]
6,5 g
(2)
[105][_]
4,5 g
(2)
[106][_]
100 ml
(2)
[107][_]
2,5 g
(2)
[108][_]
Rf = 0,4
(2)
[109][_]
60 ml
(2)
[110][_]
900 mg
(2)
[111][_]
Rf = 0,35
(2)
[112][_]
Rf = 0,2
(2)
[113][_]
400 mg
(2)
[114][_]
40 ml
(2)
[115][_]
3,5 Hz
(2)
[116][_]
1,070 g
(2)
[117][_]
20 minutes
(2)
[118][_]
973 cm
(2)
[119][_]
0,5 mg
(1)
[120][_]
200 mg
(1)
[121][_]
600 mg
(1)
[122][_]
267 mg
(1)
[123][_]
1,2 g
(1)
[124][_]
130 mg
(1)
[125][_]
Rf = 0.4
(1)
[126][_]
197 mg
(1)
[127][_]
131,7 mg
(1)
[128][_]
0,592 g
(1)
[129][_]
100 mg
(1)
[130][_]
Rf = 0,45
(1)
[131][_]
de 33,7 ml
(1)
[132][_]
300 ml
(1)
[133][_]
21 g
(1)
[134][_]
15 minutes
(1)
[135][_]
1 g
(1)
[136][_]
61,5%
(1)
[137][_]
16 M
(1)
[138][_]
8 Hz
(1)
[139][_]
418 mg
(1)
[140][_]
0,82 g
(1)
[141][_]
Rf = 0,22
(1)
[142][_]
0,88 g
(1)
[143][_]
Rf = 0,25
(1)
[144][_]
1695 cm
(1)
[145][_]
1627 cm
(1)
[146][_]
6 Hz
(1)
[147][_]
20 mg
(1)
[148][_]
0,6 g
(1)
[149][_]
1802 cm
(1)
[150][_]
1757 cm
(1)
[151][_]
1732 cm
(1)
[152][_]
1543 cm
(1)
[153][_]
3567 cm
(1)
[154][_]
6,75 ml
(1)
[155][_]
de 0,6 g
(1)
[156][_]
530 mg
(1)
[157][_]
1732 - 1739 cm
(1)
[158][_]
1715 cm
(1)
[159][_]
de 0,51 g
(1)
[160][_]
4,89 ml
(1)
[161][_]
de 880 mg
(1)
[162][_]
730 mg
(1)
[163][_]
230 mg
(1)
[164][_]
de 0,23 g
(1)
[165][_]
6 ml
(1)
[166][_]
> 2 ml
(1)
[167][_]
0 ml
(1)
[168][_]
3,5 g
(1)
[169][_]
70 ml
(1)
[170][_]
6,43 g
(1)
[171][_]
3,277 g
(1)
[172][_]
1,694 g
(1)
[173][_]
1818 cm
(1)
[174][_]
1,66 g
(1)
[175][_]
32 ml
(1)
[176][_]
3,2 ml
(1)
[177][_]
555 mg
(1)
[178][_]
542 mg
(1)
[179][_]
Rf = 0,14
(1)
[180][_]
3,4 ml
(1)
[181][_]
2,11 g
(1)
[182][_]
500 mg
(1)
[183][_]
2 ml
(1)
[184][_]
de 202 mg
(1)
[185][_]
50%
(1)
[186][_]
1,064 g
(1)
[187][_]
394 mg
(1)
[188][_]
1828 cm
(1)
[189][_]
1810 cm
(1)
[190][_]
.1693 cm
(1)
[191][_]
1626 cm
(1)
[192][_]
4 Hz
(1)
[193][_]
392 mg
(1)
[194][_]
21,5 ml
(1)
[195][_]
2,9 ml
(1)
[196][_]
0,4M
(1)
[197][_]
251 mg
(1)
[198][_]
Rf = 0,26
(1)
[199][_]
.1822 cm
(1)
[200][_]
1806 cm
(1)
[201][_]
.1668 cm
(1)
[202][_]
.3610 cm
(1)
[203][_]
.3448 cm
(1)
[204][_]
7 g
(1)
[205][_]
Rf = 0,18
(1)
[206][_]
1739 - 1715 cm
(1)
[207][_]
3,9 g
(1)
[208][_]
15,1 ml
(1)
[209][_]
2N
(1)
[210][_]
1737 cm
(1)
[211][_]
10%
(1)
[212][_]
de 30%
(1)
[213][_]
20 kg
(1)
[214][_]
20%
(1)
[215][_]
1 mg/kg
(1)
[216][_]
Generic
(26/ 135)
[217][_]
RADICAL
(46)
[218][_]
acid
(28)
[219][_]
LACTONES
(15)
[220][_]
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl
(10)
[221][_]
alkyl
(5)
[222][_]
ether
(4)
[223][_]
aldehyde
(4)
[224][_]
BETA-LACTONE
(2)
[225][_]
halogen
(2)
[226][_]
anhydride
(2)
[227][_]
lactam
(2)
[228][_]
halo
(1)
[229][_]
dicycloalkoylcarbodiimides
(1)
[230][_]
alkali metal carbonate
(1)
[231][_]
hydrochloric acids
(1)
[232][_]
phosphonates
(1)
[233][_]
1-Lactone
(1)
[234][_]
(1E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl
(1)
[235][_]
salts
(1)
[236][_]
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)
(1)
[237][_]
(5RS)-(1'E)-2-methoxy-5-/3'-oxo-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl
(1)
[238][_]
(1'E)-2-methoxy-5-/3'-hydroxy
(1)
[239][_]
(1'E)-2-methoxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl
(1)
[240][_]
ester
(1)
[241][_]
(1RS,2SR,5RS,3'SR)-(1'E)-2-oxo-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-but
enyl
(1)
[242][_]
ketone
(1)
[243][_]
Substituent
(37/ 91)
[244][_]
FORMyl
(7)
[245][_]
HYDROXYMETHyl
(6)
[246][_]
alpha-tetrahydropyranyloxy
(6)
[247][_]
methyl
(5)
[248][_]
2-hydroxy
(5)
[249][_]
thienyloxy
(4)
[250][_]
thienyl
(3)
[251][_]
thiazolyl
(3)
[252][_]
thiadiazolyl
(3)
[253][_]
phenyl
(3)
[254][_]
tri-fluoromethyl
(3)
[255][_]
thiazol-2-yloxy
(3)
[256][_]
1,2,5-thiadiazol-3-yloxy
(3)
[257][_]
phenyloxy
(3)
[258][_]
ethyloxymethyl
(3)
[259][_]
(1'E)-2-hydroxy
(3)
[260][_]
TETRAHYDROpyranYLOXYMETHyl
(2)
[261][_]
methylene
(2)
[262][_]
hydroxyl
(2)
[263][_]
tetrahydropyranyl
(2)
[264][_]
ethyl
(2)
[265][_]
thien-3-yloxy
(2)
[266][_]
?-tetrahydropyranyloxymethyl
(2)
[267][_]
alpha-tetrahydropyranyloxymethyl
(1)
[268][_]
3'-hydroxy-4',4'-dimethyl
(1)
[269][_]
propyl
(1)
[270][_]
butyl
(1)
[271][_]
tris(sec-butyl)
(1)
[272][_]
3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl
(1)
[273][_]
?-tetrahydropyranyl
(1)
[274][_]
butenyl
(1)
[275][_]
ethyl-methylene
(1)
[276][_]
hydroxy
(1)
[277][_]
3''-thienyloxy-1'-butenyl
(1)
[278][_]
hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl
(1)
[279][_]
carboxy
(1)
[280][_]
2-oxo
(1)
[281][_]
Gene Or Protein
(7/ 15)
[282][_]
Etre
(8)
[283][_]
DANS
(2)
[284][_]
CES
(1)
[285][_]
Alc1
(1)
[286][_]
Alc2
(1)
[287][_]
Lic
(1)
[288][_]
CDC1
(1)
[289][_]
Disease
(2/ 6)
[290][_]
HYPERTENSION
(3)
[291][_]
Hypotensive
(3)
[292][_]
Organism
(2/ 2)
[293][_]
mule
(1)
[294][_]
cacao
(1)
[295][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[296][_]
excipients
(1)
[297][_]
Polymer
(1/ 1)
[298][_]
Starch
(1)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513251A1
Family ID 8016530
Probable Assignee Roussel Uclaf
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES B-LACTONES DERIVEES DE
L'2-HYDROXYCYCLOPENTANEcarboxylic acid, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LEUR APPLICATION A LA PREPARATION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS
EN Title 2-HYDROXY-CYCLOPENTANE-CARBOXYLIC ACID BETA-LACTONE(S) - USED
TO TREAT HYPERTENSION AND CIRCULATORY DISORDERS
Abstract
_________________________________________________________________
LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL HYDROXYMETHyl,
A-TETRAHYDROpyranYLOXYMETHyl, OU FORMyl, PROCEDE DE PREPARATION ET
APPLICATION DE CES NOUVEAUX PRODUITS A LA PREPARATION DE NOUVEAUX
MEDICAMENTS.
2-Hydroxy-cyclopentane-carboxylic acid beta-lactones of formula (I)
and intermediates (II) and (VIII) are new. In the formulae, R1 = H or
methyl; R2 = X-Ar or -CH2-O-CH2-CH3; R2 = -X-Ar or -CH2-O-CH2-CH3; X =
O or -CH2; Ar = thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl or phenyl (these
radicals being opt. substd. by greater than or equal to1 halo or CF3);
and R3 = hydroxymethyl, alpha-tetrahydropyranyloxymethyl or formyl.
(I) are used to treat hypertension and circulatory disorders by oral,
rectal, parenteral or local admin.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a la realisation de laquelle ont participe
Messieurs Jean BUENDIA, Michel VIVAT et Laurent
TALIANI concerne de nouvelles ss-lactones derivees de
l'2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid, leur procede de prepa ration
et leur application comme medicaments.
L'invention a pour objet les produits de formule generale I
dans laquelle R1 represente un atome d 'hydrogen ou un radical methyl
et R2 represente, soit un radical -X-Ar dans lequel X represente un
atome d'oxygen ou un radical methylene et Ar represente un radical
thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl ou phenyl, ces radicaux etant non
substitues ou substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi
les atomes d'halogen et le radical tri-fluoromethyl, soit R2
represente un radical -CH2-O-CH2-CH3, le trait ondule signifie que la
liaison peut se trouver dans l?une ou I1 autre des configurations
possibles.
Le radical Ar peut ttre substitue par un ou plusieurs atomes de
fluorine., de chlorine, de bromine ou d'iodine etXou par un radical
trifluoromethyl.
L'invention concerne plus particulierement les produits de formule
generale I dans laquelle R2 represente un radical thion-3-yloxy, un
redical thiazol-2-yloxy, 1,2,5-thiadiazol-3-yloxy, un radical
phenyloxy ou un radical ethyloxymethyl.
Parmi les produits de formule I on peut citer notamment:
La lactone de l'acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/cyclopenta
ne 1-carboxyliquef
La lactone de l'acid(1RS, 2SR,5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/oyclopenta
ne 1-carboxylique, et
La lactone de l'acid/1RS, 2SR, 5RS (3'RS et 3'SR)/ (1'E)-2-hydroxy
5-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl 6'-oxa 1'- ocrenyl
cyclopentanecarboxylic.
L'invention a egalement pour objet un procede de preparation des
produits de formule generale I telle que definie ci-dessus,
caracterise en ce que l'on soumet un produit de formule II
dans laquelle R1 et Ra ont la signification dormee ci-dessus a
l'action d'un reactif de formation de derives fonctionnels des
acidschoisis dans le groupe forme par le chlorure de tosyl chloride,
les chlorofrormiates d'alcoyle, les dicycloalkoylcarbodiimides, les
dialcoylcarbodiimides et le tosyl chloride.
Le derive fonctionnel obtenu reagit ensuite avec le ra- dical hydroxyl
pour former le cycle laconique desire et obtenir le produit cherche.
Dans un mode preferentiel d'execution du procede cidessus, le reactif
de formation de derives fonctionnels des acidsauquel on soumet le
produit de formule II est le tosyl chloride pour former un derive
fonctionnel qui est l'anhydridemixte.
On opere alors de preference en presence d'une base telle qu'un alkali
metal carbonate ou une base organique telle que le methylmorpholine,
la pyridine, une trialcoylamine telle que la triethylamine ou le
diazabicyclooctane.
On opere egalement de preference en presence d'une base choisie dans
le meme groupe lorsque l'on prepare un derive fonctionnel en utilisant
un chloroforTnie d'alcoyle tel que le isobutyl chloroformate ou
lorsque l'on utilise le thionyl chloride.
L'invention a egalement pour objet un procede de preparation des
produits de formule I tels que definis ci-dessus caracterise en ce que
l'on soumet le produit de formule III
dans laquelle THP represente un radical tetrahydropyranyl a l'action
d'un reactif de formation de derives fonction- nels des acidspour
obtenir un produit de formule IV
produit que l'on traite par un acidpour obtenir un produit de formule
V
produit que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenu nir un
produit de formule VI
produit que l'on traite par un phosphonate dephosphonateformule
dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnee ci-dessus et alc
represente un radical alkyl ayant de 1 a 4 atomes de carbon en
presence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule VII
produit que l'on traite par un agent reducteur pour obtenir un produit
de formule I.
La transformation du produit de formule III en produit de formule TV
est effectuee dans les memes conditions que la transformation des
produits de formule Il en produit de formule I.
On utilise de preference l'anhydridemixte prepare avec le chlorure de
tosyle en operant en presence de diazabicyclooctane chloride.
L'acidque l'on utilise de preference pour transformer les produits de
formule IV en produits de formule V est de preference l'oxalic acid.
On peut cependant utiliser les hydrochloric acids, acetique ou
sulfurique.
L'agent d'oxydation que l'on utilise de preference pour passer des
produits de formule V aux produits de formule VI est le complexe
chromium oxide dans la pyridine. On peut cependant utiliser l'chromium
oxide dans la triethylamine- -- ou dans une collidine.
Les phosphonates que l'on utilise pour preparer les produits de
formule VII a partir des produits de formule VI sont de preference
ceux dans lesquels le substituant alc represente un radical methyl..
On peut cependant utiliser ceux dans lesquels alc represente un
radical ethyl, propyl ou butyl.
La base forte que l'on utilise de preference est l'hy- drure de sodium
mais on peut egalement utiliser l'sodium amide, le sodium tert-amylate
ou le butyl-lithium.
L'agent reducteur que l'on utilise pour transformer les produits de
formule VII en produits de formule I est de preference le zinc. On
peut cependant utiliser le sodium, le trismethoxysodium ou le
tris(sec-butyl) bonydrare de lithium.
Les produits de formule I et II qui comportent un groupe ment hydroxyl
pouvant se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles,
a et ss sur l'atome de carbon auquel ce groupe est lie se presentant
donc sous norme d'un melange qui peut etre separe par les methodes
physiques usuelles, en particulier la chromategraphie,
Les produits de formule I peuvent exister sous formes racemiques ou
optiquement actives; les isomeres actifs peuvent etre separes par les
methodes habituellement employees.
Les produits objet de la presente demande manifestent en pharmacologie
une activite hypotensive.
On trouvera plus loin dans la partie experimentale, les resultats
pharmacologiques obtenus avec les produits de l'invention.
Les proprietes pharmacologiques des produits de l'inven- tion les
rendent aptes a etre utilises comme medicaments, notamment dans le
traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires.
La presente invention a donc egalement pour objet, a titre de
medicaments, les composes therapoutiquement actifs de for- mule I,
tels que definis ci-dessus.
L'invention a particulierement pour objet, a titre de me dicaments les
produits de formula a I dans laquelle R2 represen- te un radical
thien-3-yloxy, un radical thiazol-2-yloxy, 1,2,5-thiadiazol-3-yloxy,
un radical phenyloxy ou un radical ethyloxymethyl et plus
particulierement a titre de medicaments:
La lactone de l'acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-Thienyloxy)1'-butenyl/cyclopenta
ne 1-carboxylique et la lactone de l'acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy 5/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentane 1-carboxylique.
L'invention s'etend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme
principe actif, au moins un des medicaments definis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent ere administrees par voie
buccale, rectale, par voie parenterale, par voie locale.
Elles peuvent etre solides ou liquides et se presenter sous les formes
pharmaceutiques courainment utilisees en medecine humaine, comme, par
exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les
granules, les suppositoires, les preparations injectables; elles sont
prepares selon les me- thodes usuelles. Le ou les principes actifs
peuvent y etre incorpores a des excipients habituellement employes
dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme
arabique, le lactose, l'starch, le magnesium stearate, le beurre de
cacao, les vehicules aqueux ou non.
La dose administree est variable selon l'affection traitee, le sujet
en cause, la voie d'administration et les produits consideres. Elle
peut etre, par exemple, comprise entre 0,5 mg et 200 mg avec les
produits des exemples 1 ou 2 decrits dans la partie experimentale,
administres par exemple par voie injectable, chez l'homme.
L'invention a -enfin pour obJet, a titre de produits industriels
nouveaux et notamment a titre de produits intermediaires necessaires a
la preparation des produits de formule I, les produits de formule
generale II
dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquee cidessus ainsi
que les produits de formule generale VIII
dans laquelle Ra represente un radical hydroxymethyl,
?-tetrahydropyranyloxymethyl, ou formyl.
Les produits de formule Il utilises au depar+ du procede peuvent etre
prepares comme suit
On traite un produit de formule X
dans laquelle alc1 represente un radical alkyl ayant de 1 a 4 atomes
de carbon par un agent d'oxydation, tel que l'chromium oxide dans la
pyridine, pour obtenir un produit de formule Xf
produit que l'on traite par un phosphonate dephosphonateformule
dans laquelle R1 et R2 ont la signification precedente et alc
represente un radical alkyl ayant de 1 a 4 atomes de carbon, en
presence d'une base forte telle que l'sodium hydride, pour obtenir un
produit de formule XII
produit que l'on traite par un agent reducteur, tel que le zinc, pour
obtenir un produit de formule XIII
produit que l'on separe eventuellement en ses isomeres, et melange ou
produits separes que l'on traite par un acide, tel que l'oxalic acid,
pour obtenir un produit de formule XIV
produit que l'on traite par un agent reducteur, tel que le
tris(sec-butyl)sodium, pour obtenir un produit de formule XV
produit que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un
acide, tel que l'hydrochloric acid dilue pour obtenir un produit de
formule Il.
Les produits de formule III sont prepares en faisant agir sur un
produit de formule XX
dans laquelle alc2 represente un radical alkyl ayant de 1 a 4 atomes
de carbon et TP represente un radical ?-tetrahydropyranyl, un agent
reducteur, tel que le tris(secbutyl)lithium, pour obtenir un produit
de formule XXI
que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un acide,
tel que l'hydrochloric acid dilue, pour obtenir un produit de formule
III.
Les produits de formule X et XX sont decrits dans le brevet francais 2
332 971.
Des exemples de telles preparations sont donnees plus loin dans la
partie experimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la
limiter.
EXEMPLE 1-Lactone de l'acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentane 1-carboxylique.
On melange, sous agitation, 600 mg d'acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl)
cyclopentanecarboxylic, 15 ml de chloroform et 267 mg de chlorure de
tosylechloride Apres dissolution, on ajoute 1,2 g de
diazabicyclooctane et laisse sous agitation pendant 1 heure a
temperature ambiante. On filtre, lave le filtrat a l'hydrochloric acid
1N, extrait la solution acida l'ethyl acetate, seche les phases
organiques reunies et evapore le solvant sous pression reduite. On
purifie le residu par chromatographie sur silice en eluant au melange
cyclow ethyl-hexaneacetate (1-1) et obtient 130 mg de produit attendu.
Rf = 0.4.
Spectre IR (CHCl3) - OH..............................................
3579 cm-
lactone........................................... 1827 cm- # C = C
#............................... 1672 cm- - 969 cm- systejme conjugue
du thienyloxy.................... 1546 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M hz)
(a): 6,75 A 6,85 p p m (b): 7,20 A 7,26 p p m (c): 6,30 A 6,35 p p m
(d): 5,05 p p m (triplet j: 4 hz) (e): 3,15 p p m (triplet j: 6 hz)
(f): 4,41 A 4,60 p p m
EXEMPLE 2: Lactone de l'acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentane 1-carboxylisue.
On melange, sous agitation, 197 mg d'acid(IRS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentanecarboxylic, 10 ml de chloroform et 131,7 mg de tosyl
chloride. Apres dissolution, on ajoute 0,592 g de diazabicyclooctane
et maintient sous agitation pendant 1 heure a temperature ambiante. On
essore le salts qu'on elimine, lave le filtrat a l'hydrochloric acid
IN, extrait a l'etherla solution acide, seche les phases organiques
reunies et evapore le solvant sous pression reduite. On purifie par
chromatographie sur silice en eluant au melange ethyl
methylene-acetate chloride (7-3) et obtient 100 mg de produit attendu.
Rf = 0,45.
Spectre IR: (CHCl3) - OH........................................ 3579
cm- ss-lactam................................... 1827 cm- # C = C
#.......................... 1672 cm- - 969 cm- systeme conjugue du
thienyloxy.............. 1546 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M hz)
(a):,75 A 6,85 p.p.m (b): 7,20 A 7,26 p.p.m (c): 6,30 A 6,35 p.p.m
(d): 5,05 p.p.m (e): 3,15 p.p.m (f): 5,4 A 5,92 p.p.m (g): 4,4 A 4,6
p.p.m
Les acids(IRS, 2SR, 5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy) l'butenyl/
cyclopentanecarboxylic et (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentanecarboxylic utilises respectivement au depart des exemples
t et 2 ont ete prepares de la maniere suivante
Stade A:
(5RS)-(1'E)-2-methoxy-5-/3'-oxo-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
1-cyclopentene
methyl-carboxylate
A une solution de 33,7 ml de pyridine et 300 ml de methylene chloride,
on ajoute par petites quantites a 25-300C, 21 g d'chromic anhydride et
laisse la suspension a temperature ambiante pendant 15 minutes.On
ajoute-alors en 10 minutes 6,5 g de
(5RS)-2-methoxy-5-hydroxymethyl-1-cyclopentene methyl-carboxylate,
laisse en contact 30 minutes a temperature ambiante, filtre, concentre
et obtient 4,5 g d'aldehyde.
On dissout 6,5 g de 2-oxo 3-(3'-thienyloxy) propyl dimethyl
phosphonate dans 100 ml de dimethoxyethane, ajoute par petites
quantites, 1 g d'sodium hydride a 61,5% dans l'huile et laisse la
suspension obtenue a temperature ambiante pendant 30 minutes. On
introduit alors les 4,5 g d'aldehyde obtenus cidessus en solution dans
50 ml de dimethoxyethane, porte le melange reactionnel a 600C et
introduit 10 ml de dimethyl sulfoxide. On abandonne le melange
reactionnel a 600C pendant 1 heure 30 minutes. On concentre, verse le
residu sur une solution aqueuse de phosphate monosodium, extrait a
l'ether, seche sur magnesium sulfate et concentre. On purifie le
residu par chromatographie sur silice en eluant au melange d'ethyl
acetate cyclohexane (8-2) et obtient 2,5 g de produit attendu. Rf =
0,4.
Spectre RMN (CDCl 3, 60 M hz)
(a): 3,66 I pp.m (b): 3,89 p.p.m (c): 3,5 A 3,92 p. p.m (d): 6,4 p.p.m
(doublet J: 16 M hz)
6,95 p.p.m - 7,2 p p m (2 doublets J: 8 Hz) (e): 6,25 p.p.m (f): 6,82
p.p.m - 6,9 p.p.m (2doublets J: 2 hz) (g): 7,24 p.p.m - 7,32 p. p.m (2
doublets J: 3 Hz) (h): 4,69 p.p.m
Stade B: (5RS, 3'SR) (1'E)-2-methoxy-5-/3'-hydroxy 4'-(3"thienyloxy)
1'-butenyl-1-cyclopentene methyl-carboxylate et (5RS, 3'RS)
(1'E)-2-methoxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
1-cyclopentene methyl-carboxylate.
On dissout sous agitation, 2,5 g de produit obtenu au stade A dans 50
ml d'un melange methanol-eau(4-1), et introduit 418 mg d'hydroborure
de potassium. On maintient la suspension sous agitation pendant 2
heures a temperature ambiante, ajoute 20 ml d'une solution aqueuse
saturee de phosphate monosodium et evapore le solvant sous pression
reduite. On extrait a l'ethyl acetate, seche les phases organiques et
les amene a sec sous pression reduite. On purifie le residu par
chromatographie sur silice en eluant au melange
ethyl-methylenechloride (4-1) et isole 0,82 g d'isomere (3'RS) (Rf =
0,22) et 0,88 g d'isomere (3'SR) Rf = 0,25 attendu.
Spectre IR (CHCl3)
Les isomeres 3'SR et 3'RS ont le meme spectre IR -
OH............................................... 3579 cm-
esterconjugue................................ 1695 cm- - C = C
conjugue s 1627 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 60 M Hz)
(a): 3,7 p.p.m (b): 3,87 p.p.m (c): 3,65 p.p.m (d): 5,33 a 6 p. p.m
(e): 4,58 p.p.m (f): 3,92 p.p.m (doublet J = 6 Hz) (g): 6,33 p.p.m
(h): 6,83 p.p.m (i): 7,25 p. p. n
Stade C hydroxy 4'-(3''-thienyloxy-1'-butenyl/ cyclopentane
methyl-carboxylate.
On dissout, sous agitation, 8 20 mg d'isomere (3'RS) obtenu au stade B
dans 60 ml d'un melange methanol-eau (1-2) puis on introduit 900 mg
d'acide exeliquacid et laisse le melange reactionnel pendant 5 heures
a temperature ambiante et sous agitation. On elimine le solvant ous
pression reduite, extrait au chloroform, seche la phase organique et
l'amene a sec sous pression reduite. On purifie le residu par chroma-
tographie sur silice en eluant au melange ethyl cyclohexane-acetate
(2-3) et obtient 0,6 g de produit attendu Rf = 0,35.
Spectre IR (CHCl3)
C = O............................... 1802 cm- (epaulement)
1757 cm-
1732 cm- thienyloxy, 1543 cm-
OH associe.......................... 3567 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 60 M Hz)
(a): 3,74 p.p.m (b): 2,99 p.p.m (doublet J: Il Hz) (c): 5,5 a 6 p.p.m
(d): 4,38 A 4,63 p.p.m (e): 6,25 p.p.m (f): 6,76 p.p.m (g): 7,16 p.p.m
(h): 3,67 a 4 p,p,m
Stade D: (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentane methyl-carboxylate.
On refroidit a - 60 C, 6,75 ml d'une solution molaire de Lselectride
dans le tetrahydrofuran et on introduit en 10 mi nutes a -600C, une
solution de 0,6 g de produit obtenu au stade C dans 15 ml de
tetrahydrofuran. On laisse le melange reactionnel pendant 1 heure a -
60 C sous agitation, le verse sur une solution aqueuse saturee de
phosphate mono-sodium, extrait a l'ethyl acetate, seche sur magnesium
sulfate et amene a sec sous pression reduite. On purifie le residu par
chromatographie sur silice en eluant au melange ethyl
cyclohexane-acetate (4-6) et obtient 530 mg de produit attendu: Rf =
0,2.
Spectre IR (CHCl3))
C = O vers............................ 1732 - 1739 cm epaulement
important a.. 1715 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M Hz)
(a): 3,72 p.p.m (b): 2,43 p.p.m - 2,48 p.p.m (2 doublets J: 5 Hz) (c):
5,46 A 6,05 p.p.m (d): 4,41 A 4,58 p.p.m (e): 4,41 A 4,58 p.p,m (f):
3,62 A 4,08 p,p.m (g): 6,27 A 6,34 p.p.m (h): 6,75 A 6,84 p.p.m (i):
7,14 A 7,25 p.p.m
Stade E: acid(1RS, 2SR, 5RS, 3'RS)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentanecarboxylic.
Dans un melange de 0,51 g de produit obtenu au stade D, 15 ml d'water
et 10 ml de methanol, on introduit en une fois 4,89 ml d'sodium
hydroxide 1 N. On laisse le melange reactionnel pendant 3 heures sous
agitation a temperature ambiante puis evapore le solvant sous pression
reduite. On ajoute 20 ml d'water et lave a l'ether. On acidifie la
phase aqueuse avec l'hydrochloric acid 1 N, extrait a l'ethyl acetate,
seche et concentre a sec. On obtient 400 mg de produit attendu, ce
produit a ete utilise sans autre purification et sans controle dans
l'exemple 1.
Stade F:
(1RS,2SR,5RS,3'SR)-(1'E)-2-oxo-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-but
enyl/ cyclopentane methyl-carboxylate.
On met sous agitation pendant 5 heures a temperature ambiante, un
melange de 880 mg d'isomere (3'SR) obtenu au stade B, 40 ml d'water,
20 ml de methanol et 900 mg d'oxalic acid. A la fin de la reaction, on
evapore a sec sous pression reduite, extra au chloroform, seche et
concentre a sec sous pression reduite 3n purifie le residu par
chromatographie sur silice en eluant au melange ethyl
methylene-acetate chloride (8-2) et recueille 730 mg de produit
attendu. Rf = 0,35.
Le produit obtenu presente les memes constantes que celui obtenu au
stade C qui est soi diasterecisomere.
Stade C: (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1'E)-2-hydroxy-5-/3'-hydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/
cyclopentane methyl-carboxylate.
On refroidit a - 600c, 4,1 mi d'une solution molaire de L- selecdtride
dans le tetrahydrofuran et introduit en 10 minutes a cette
tmeperature, une solution de 0,365gde produit obtenu au stade F dans
10 mi de tetrahydrofuran. On laisse le melange reactionnel sous
agitation pendant 1 heure a - 67
On verse sur une solution aqueuse saturee de phosphate monosodium,
extrait a l'ethyl acetate, seche et amene a sec sous pression reduite.
On purifie le residu par chromatogra phie sur silice en eluant au
melange cyclohex ethylacetate (4-6) et obtient 230 mg de produit
attendu. Rf = 0,2.
Le produit obtenu presente les memes constantes que celui obtenu au
stade D qui est sn diastereoisomere.
Stade H: acidhydroxy-4'-(3''-thienyloxy)1'-butenyl/ cyclopentane
carboxy
lic.
On met sous agitatuion un melange de 0,23 g de produit obtenu au stade
C, 10 ml d'water et 6 ml de methanol, et introduit en une seule fois 2
> 2 ml d'sodium hydroxide 1N. On laisse 1 melange reactionnel pendant
3 heures sous agitation a tempenture ambiante1 evapore le solvant et
ajoute 2=0 ml d'water. On lave 3 fois a l'etheret acidifie la phase
aqueuse avec de l'hydrochloric acid 1N. On extrait a l'ethyl acetate,
seche et amene a sec. On obtient 400 mg de produit attendu.
EXEMPLE 3: Lactone de l'acid(1RS. 2SR, 5RS,
3'SR-RS)(1'E)-2-hydroxy-5-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl
)cyclopentane carboxylique.
Stade A: Lactone de l'acid(1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5
(&alpha-tetrahydropyranyloxy) methyl-cyclopentane carboxylique.
On dissout 3,5 g d'acid(1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy
5-(&alpha-tetra-hydropyranyloxy) methyl-cyclopentane carboxylique dans
70 ml de chloroform, puis ajoute 6,43 g de diazabicyclooctane et 3,277
g de tosyl chloride. On met la solution obtenue sous agitation en
atmosphere inerte pendant 2 heures 30 minutes, puis la verse sur une
solution aqueuse saturee de phosphate monosodium. On extrait au
chloroform, lave a l'water, seche et amene a sec. On purifie le residu
par chromatographie sur silice en eluant au melange ethyl
cyclohexane-acetate (6-4) et recueille 1,694 g de produit attendu.
Spectre IR (chloroform) - O C 1818 cm- complexe
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a): 3,88 p.p.m (triplet J = 3 Hz) (b): 5,02 p.p.m (triplet J = 3 Hz)
(c) (e) 3 a 4 p.p.m (d): 4,55 p.p.m
Stade B: Lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5SR)
2-hydroxy-5-hydroxymethyl-cyclopentanecarboxylic acid
On dissout 1,66 g du produit obtenu au stade A dans 32 ml d'ethanol et
3,2 ml d'water. On ajoute ensuite 555 mg d'oxalic acid et chauffe le
melange reactionnel pendant 4 heures 3C minutes sous atmosphere
inerte. Puis on amene a sec par evaporation, reprend a l'water,
extrait au chloroform, seche et amene a sec sous pression reduite.On
purifie le residu par chromatographie sur silice en eluant au melange
ethyl cyclohexaneacetate (4-6) et obtient 542 mg de produit attendu
Rf = 0,14,
Spectre IR (chloroform)
Presence d' -OH et de ss-lactam.
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a): 3,90 p p m (doublet J: 3,5 Hz) (b): 5,03 p p m (triplet J: 3,5
Hz) (c): 1,5 A 2,83 p p m (d): 3,45 p p m
Stade C: Lactone de
l'acid5-(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl)cyclopentane
carboxyliaue.
Dans 60 ml de methylene chloride, on introduit, sous agitation, 3,4 ml
de pyridine et 2,11 g d'chromic anhydride par petites fractions. On
maintint la suspension obtenue sous agitation pendant 30 minutes a
temperature ambiante On ajoute ensuite 500 mg de produit obtenu au
stade B en solution dans 2 ml de methylene chloride et laisse sous
agitation pen dant 30 minutes a temperature ambiante. On filtre,
evapore le filtrat et obtient 1,070 g aldehyde.
A une suspension de 202 mg d'sodium hydride a 50% dans l'huile et 12
ml de dimethoxyethane, on ajoute, sous agitation 1,064 g de 2-oxo
3',3-dimethyl 5-oxaheptanyl dimethyl phosphonate en solution dans 12
ml de dimethoxyethane. On agite pendant 1 heure a temperature ambiante
et introduit en 20 minutes la solution resultante, refroidie a -35 C,
dans une solution contenant les 1,070 g d'aldehyde obtenue ci-dessus
et 12 ml de dimethoxyethane. On agite ensuite 30 minutes, verse sur
une solution aqueuse saturee de phosphate monosodium, entrait a
l'ethyl acetate, seche sur magnesium sulfate et amene a sec.On purifie
le residu par chromatographie sur silice en eluant au melange ethyl
cyclohexane-acetate (7-3) et obtient 394 mg de produit attendu. Rf =
0,4.
Spectre IR (chloroform)
Lactone...................................... 1828 cm
epaulement.................... 1810 cm- ketone
conjuguee..................1693 cm- - 1626 cm-
Spectre RMN (CDC1 60 M Hz)
(a): 3,84 p p m (doublet J = 5 Hz) (b): 5,05 p p m (triplet J = 3 Hz)
(c): 6,77 p p m (doublet J: 5 Hz) (d): 6,42 p p m (doublet J: 4 Hz)
(e): 1,13 p p m (f): 3,42 p p m (g): 3,46 p p m (quadruplet J: 7 Hz)
(h): 1,13 p p m (triplet J: 7 Hz)
Stade D: Lactone de l'acid/1RS, 2SR, 5RS, 3'(SR-RS)/(1'E)-2-hydroxy
5-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl-cyclopentane
carboxylique.
On dissout 392 mg de produit obtenu au stade C dens 21,5 ml de
dimethoxyethane, glace a OOC, ajoute goutte a goutte, 2,9 ml de zinc
borohydride (solution 0,4M), ramene a tenperature ambiante et met sous
agitation pendant 2 heures. On verse sur une solution saturee de
phosphate monosodium, extrait a l'ethyl acetate, seche et amene a sec.
On purifie le residu par chromatographie sur silice en eluant au
melange ethyl cyclohexane-acetate (6-4) et obtient 251 mg de me- lange
d'isomeres 3'SR et 3'RS. Rf = 0,26.
Spectre IR (chloroform)
#C = O....................1822 cm- epaulement a 1806 cm-
#C = C#...................1668 cm- et 973 cm- - OH
libre................3610 cm- et 973 cm- - OH
associe..............3448 cm-
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) (f): 3,83 p p m (b): 5,05 p p m (triplet J: 3 Hz) (c): 1,5 A 2,33
p p m (d) 3,17 p.p.m (e): 5,53 p.p.m (g): 0,87 p.p.m (h): 3,28 p.p.m
(i): 3,47 p.p.m (quadruplet J: 7 Hz) (j): 1,18 p.p.m (triplet J: 7 Hz)
L'acid(1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(&alpha-tetrahydropyranyloxy)
methyl-cyclopentane carboxylique utilise au depart de l'ex- enple 3
peut etre prepare de la maniere suivante
Stade A: (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(&alpha-tetrahydropyranyloxy)
methyl-cyclopentane methyl-carboxylate.
On refroidit a -70 C, 100 ml de L-selectride, puis ajoute goutte a
goutte en agitant, 7 g de (1RS, 5SR) 2-oxo
5-(&alpha-tetrahydropyranyloxy) methyl-cyclopentane methyl-carboxylate
en solution dans 50 ml de tetrahydrofuran. On laisse le melange
reactionnel sous agitation a - 70 C pendant 1 heure 30 minutes
On verse sur une solution saturee de phosphate monosodium glacee,
extrait a l'acetate methyl, seche et amene a sec.
On purifie le residu par chromatographie sur silice en eluant au
melange ethyl cyclohexane-acetate (5-5) et obtient 3,925 de produit
attendu. Rf = 0,18.
Spectre IR (chloroform)
C = O.................................. 1739 - 1715 cm-
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a): 2,67 p. p.m (b): 4,45 p.p.m (c) (e): 3,17 A 4,17 p. p.m (d): 4,6
p.p.m (f): 3,74 p.p.m - 3,66 p.p.m
Stade 3: acid(1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy
5-(&alpha-tetrahydro-pyranyloxy) methyl-cyclopentene carboxylique.
On dissout 3,9 g de produit obtenu au stade A dans 40 ml de methanol,
ajoute, sous atmosphere inerte, 15,1 ml d'sodium hydroxide 2N et
laisse sous agitation pendant 6 heures a temperature ambiante. On
verse dans l'water, acidifie par addition de phosphate monosodium,
extrait a l'ethyl acetate, seche et amene a sec. On obtient 3,626gde
produit attendu.
Spectre IR (chloroform) - COOH........................................
1737 cm-
Etude pharmacologique des produits objet de l'invention.
i) - Activite hypotensive chez le latin.
Les produits sont utilises en solution dans le serum physiolo- gique a
10% d'ethanol. On administre ces solutions par voie intraveineuse a
des lapins anesthesies a l'urethane et on mesu- re la pression
carotidienne. La dose qui abaisse de 30% cette pression a ete trouvee
egale a 50 ssg/kg avec les produits des exenples 1 et 2.
2) - Activite hypotensive chez le chien.
L'etude a ete faite sur des chiens adultes batards des deux sexes
pesant 14 a 20 kg a thorax ferme. Les animaux sont anesthesies par un
melange de barbiturique. La trachee est intubee et les animaux sont
ventiles artificiellement avec une pompe.
La pression arterielle a ete prise a la carotide a l'aide dune tete de
pression. Cn a determine la dose qui determine une diminution de la
pression arterielle moyenne d'au moins 20% pen dant au moins 20
minutes. Les resultats ont ete
Produit de l'exemple 2: 1 mg/kg
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1) - Les produits de formule generale VIII dans laquelle R3 represente
un radical hydroxymethyl, a tetrahydropyranyloxymethyl, ou formyl.
2) - Le produit de formule generale VIII telle que definie a la
revendication 1 dans laquelle R3 represente un radical hydroxymethyl.
3) - Le produit de formule generale VIII telle que definie a la
revendication 1 dans laquelle R3 represente un radical
atetrahydropyrannyloxymethyle.
4) - Le produit de formule generale VIII telle que definie a la
revendication 1 dans laquelle R3 represente un radical formyl.
5) - Procede de preparation des produits de formule VIII telle que
definie a la revendication 1, caracterise en ce que l'on soumet le
produit de formule III dans laquelle THP represente un radical
tetrahydropyranyl a l'action d'un reactif de formation de derives
fonctionnels des acidspour obtenir un produit de formule IV
correspondant a un produit de formule VIII dans laquelle R3 represente
un radical ?-tetrahydropyranyloxymethyl, produit de formule IV que, si
desire, l'on traite par un acidpour obtenir un produit de formule V
correspondant a un produit de formule VIII dans laquelle R3 represente
un radical hydroxymethyl, produit de formule V que, si desire, l'on
traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule VI
correspondant a un produit de formule VIII dans laquelle R3 represente
un radical formyl.
6) - Application des produits de formule VIII tels que definis a la
revendication 1, caracterisee en ce que l'on traite un Produit de
formule Vi correspondant a un produit de formule VIII dans laquelle R3
represente un radical formyl par un phosphoonate de formule dans
laquelle R1 represente un atome d'hydrogen ou un radical methyl et R2
represente soit un radical -X-Ar dans lequel X represente un atome
dtoxy- gene ou un radical methylene et Ar represente un radical
thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl ou phenyl, ces radicaux etant non
substitues ou substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi
les atomes d'halogen et le radical trifluoromethyl, soit R2 represente
un radical -CH2-C-CH2-CH3 et alc represente un radical alkyl ayant de
1 a 4 atomes de carbon en presence d'une base forte, pour obtenir un
produit de formule VII produit que l'on traite par un agent reducteur
pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R1 et R2 ont la
signification precedente et le trait ondule signifie que la liaison
peut se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles.
7) - Application selon la revendication 6 caracterisee en ce que lwon
utilise un phosphonate dans lequel R2 represente un radical
thien-3-yloxy, un radical thiazol-2-yloxy, 1,2,5-thiadiazol-3-yloxy,
un radical phenyloxy ou un radical ethyloxymethyl.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [301][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [302][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
« Previous
Multiple Definitions ()
Next »
Enlarge Image (BUTTON) ChemSpider (BUTTON) PubChem (BUTTON) Close
(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2513251
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[303]____________________
[304]____________________
[305]____________________
[306]____________________
[307]____________________
[308]____________________
[309]____________________
[310]____________________
[311]____________________
[312]____________________
[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
52 Кб
Теги
fr2513251a1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа