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[5][_]
Molecule
(62/ 155)
[6][_]
(E)-5-(2-BROMOVINYL)-URIDINE
(18)
[7][_]
hydrogen
(11)
[8][_]
carbon
(10)
[9][_]
uridine
(8)
[10][_]
water
(8)
[11][_]
TCID
(7)
[12][_]
dibromine
(5)
[13][_]
bromine
(5)
[14][_]
(E)-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine
(5)
[15][_]
dichloromethane
(4)
[16][_]
ethanol
(4)
[17][_]
methanol
(4)
[18][_]
DES
(3)
[19][_]
ethyl acetate
(3)
[20][_]
pyridine
(3)
[21][_]
Br
(2)
[22][_]
uracile
(2)
[23][_]
dichloroethane
(2)
[24][_]
carbon tetrachloride
(2)
[25][_]
ethylamine
(2)
[26][_]
(2-bromovinyl)-uridine
(2)
[27][_]
5-iodo-2'-desoxyuridine-D
(2)
[28][_]
tri-O-benzoyl-5-ethyl-uridine
(2)
[29][_]
chloroform
(2)
[30][_]
chloride
(2)
[31][_]
PORTES
(1)
[32][_]
sucrose
(1)
[33][_]
CF
(1)
[34][_]
CH=CIH
(1)
[35][_]
(2-bromovinyl)-uracile
(1)
[36][_]
5-ethyluracile
(1)
[37][_]
Li
(1)
[38][_]
dimethylformamide
(1)
[39][_]
monooleate
(1)
[40][_]
nitrogen
(1)
[41][_]
hydrobromic acid
(1)
[42][_]
triethylamine hydrobromide
(1)
[43][_]
1-uracile
(1)
[44][_]
ethylyluracile
(1)
[45][_]
1-o-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribose
(1)
[46][_]
D-ribose
(1)
[47][_]
hydrochloric acid
(1)
[48][_]
benzoyl chloride
(1)
[49][_]
sodium
(1)
[50][_]
sulfate
(1)
[51][_]
toluene
(1)
[52][_]
acetic acid glacial
(1)
[53][_]
sulfuric acid
(1)
[54][_]
tri-O-benzoyl-D-ribose
(1)
[55][_]
chloromethaneOn
(1)
[56][_]
2,4-bis(o-trimethyl-silyl)-5-ethyl-uracile
(1)
[57][_]
tin (IV)
(1)
[58][_]
potassium
(1)
[59][_]
octanoyl-(E)-(2-bromovinyl)-uridine
(1)
[60][_]
sodium methylate
(1)
[61][_]
tri-O-benzoyl-(E)-5-(2-bromo-vinyl)-uridine
(1)
[62][_]
benzene
(1)
[63][_]
methane
(1)
[64][_]
triethylamine
(1)
[65][_]
acetate
(1)
[66][_]
chloromethane
(1)
[67][_]
tri-O-acetyl-(E)-5-(2-bromovinyl)-uridine
(1)
[68][_]
Physical
(64/ 71)
[69][_]
0,1 ml
(4)
[70][_]
250 ml
(3)
[71][_]
50 percent
(2)
[72][_]
200 ml
(2)
[73][_]
1980 J
(1)
[74][_]
2,5 moles
(1)
[75][_]
1 mole
(1)
[76][_]
50 percent de
(1)
[77][_]
2 percent de
(1)
[78][_]
56,0 g
(1)
[79][_]
400 ml
(1)
[80][_]
34,15 g
(1)
[81][_]
11 ml
(1)
[82][_]
25 minutes
(1)
[83][_]
40 minutes
(1)
[84][_]
15 ml
(1)
[85][_]
20 ml
(1)
[86][_]
63,0 g
(1)
[87][_]
100 percent
(1)
[88][_]
80 ml
(1)
[89][_]
0,50 mole
(1)
[90][_]
40 g
(1)
[91][_]
0,285 mole
(1)
[92][_]
78,95 g
(1)
[93][_]
97 percent
(1)
[94][_]
60 g
(1)
[95][_]
0,4 mole
(1)
[96][_]
1280 ml
(1)
[97][_]
34 ml
(1)
[98][_]
11,2 percent
(1)
[99][_]
120 ml
(1)
[100][_]
de 304 ml
(1)
[101][_]
320 ml
(1)
[102][_]
233,8 ml
(1)
[103][_]
160 ml
(1)
[104][_]
de 200 ml
(1)
[105][_]
de 100 ml
(1)
[106][_]
de 96 ml
(1)
[107][_]
224 ml
(1)
[108][_]
32 ml
(1)
[109][_]
95-97 percent
(1)
[110][_]
500 ml
(1)
[111][_]
50-80 percent
(1)
[112][_]
2,5 litres
(1)
[113][_]
5 g
(1)
[114][_]
0 percent
(1)
[115][_]
13 l
(1)
[116][_]
48,1 g
(1)
[117][_]
0,095 mole
(1)
[118][_]
1690 ml
(1)
[119][_]
de 33,7 g
(1)
[120][_]
0,118 mole
(1)
[121][_]
de 14 ml
(1)
[122][_]
110 ml
(1)
[123][_]
2300 ml
(1)
[124][_]
53,5 g
(1)
[125][_]
95 percent
(1)
[126][_]
65,5 g
(1)
[127][_]
0,11 mole
(1)
[128][_]
100 ml
(1)
[129][_]
33 g
(1)
[130][_]
28 g
(1)
[131][_]
71,7 percent
(1)
[132][_]
100 N
(1)
[133][_]
Generic
(17/ 45)
[134][_]
halogen
(9)
[135][_]
nucleosides
(7)
[136][_]
alkanOyl
(5)
[137][_]
ALKyl
(5)
[138][_]
ribonucleoside
(2)
[139][_]
tri-O-acyl-5-ethyl-uridine
(2)
[140][_]
tri-O-acyl-5-ethyl
(2)
[141][_]
alkanol
(2)
[142][_]
alcoholate
(2)
[143][_]
cation
(2)
[144][_]
ACyl
(1)
[145][_]
desoxynucleosides
(1)
[146][_]
(E)-5-(2-bromovinyl)-uridines
(1)
[147][_]
amino acid
(1)
[148][_]
chloroforms
(1)
[149][_]
acid
(1)
[150][_]
ether
(1)
[151][_]
Substituent
(18/ 29)
[152][_]
BENZOyl
(7)
[153][_]
ETHyl
(2)
[154][_]
(E)-5-(2-bromovinyl)
(2)
[155][_]
desoxy
(2)
[156][_]
2-bromo
(2)
[157][_]
vinyl
(2)
[158][_]
5-ETHyl
(1)
[159][_]
2-BROMOVINyl
(1)
[160][_]
bromovinyl
(1)
[161][_]
5-iodo
(1)
[162][_]
tri-O-benzoyl
(1)
[163][_]
tri-O-benzoyl-5-ethyl
(1)
[164][_]
1,1,1,3,3,3-hexamethyl
(1)
[165][_]
1-o-acetyl
(1)
[166][_]
tri-O-acetyl
(1)
[167][_]
p-chloro
(1)
[168][_]
p-methyl-benzoyl
(1)
[169][_]
dichloro
(1)
[170][_]
Gene Or Protein
(10/ 24)
[171][_]
ETRE
(11)
[172][_]
Est-a
(3)
[173][_]
DANS
(2)
[174][_]
TriO
(2)
[175][_]
CES
(1)
[176][_]
Sans Gene
(1)
[177][_]
Simpl
(1)
[178][_]
Tir
(1)
[179][_]
Tif
(1)
[180][_]
Etha
(1)
[181][_]
Organism
(4/ 18)
[182][_]
VIRUS
(15)
[183][_]
mule
(1)
[184][_]
sais
(1)
[185][_]
mammalian
(1)
[186][_]
Disease
(4/ 9)
[187][_]
HERPES
(6)
[188][_]
Tic
(1)
[189][_]
Rubeola
(1)
[190][_]
Influenza
(1)
[191][_]
Polymer
(1/ 1)
[192][_]
Tween 80
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513252A1
Family ID 1893963
Probable Assignee Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title (E)-5-(2-BROMOVINYL)-URIDINE, SES DERIVES ET LEUR PROCEDE DE
PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION EST RELATIVE A LA (E)-5-(2-BROMOVINYL)-URIDINE ET A SES
DERIVES, QUI SONT DES COMPOSES NOUVEAUX, QUI REPONDENT A LA FORMULE
GENERALE (VI) CI-DESSOUS, DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'hydrogen, UN
GROUPE alkanOyl COMPORTANT DE 1 A 8 ATOMES DE carbon OU UN GROUPE
BENZOyl EVENTUELLEMENT SUBSTITUE EN POSITION PARA PAR UN ATOME
D'halogen OU UN GROUPE ALKyl COMPORTANT DE 1 A 4 ATOMES DE carbon.
CES COMPOSES SONT PREPARES EN DIBROMANT DES DERIVES 5-ETHyl ACYLES EN
POSITION 23 ET 5-, SUR LE GROUPE ETHyl, PUIS EN DESHYDROBROMANT LES
COMPOSES OBTENUS, CE QUI DETERMINE LA FORMATION DU GROUPE
2-BROMOVINyl. LES GROUPES ACyl QUI SONT PORTES PAR LE RESTE sucrose
PEUVENT EVENTUELLEMENT ETRE ELIMINES.
LES COMPOSES DE FORMULE GENERALE (VI) SONT TRES ACTIFS A L'EGARD DES
VIRUS DE L'HERPES, TOUT EN PRESENTANT UNE FAIBLE TOXICITE.
(CF DESSIN DANS BOPI)
Description
_________________________________________________________________
La presente invention est relative a un nouveau com-
pose, a savoir la (E)-5-(2-bromiovinyl)-uridine, a ses derives et a un
procede pour sa preparation -et celle de ses derives Les nouveaux
onposos correspondent a la forrule generale (VI)ci-aprs:
O
0 Br
HMC CH=CIH (VI)
t Ro a Ri dans laquelle O
RI represente un atome d'hydrogen, un groupe alkanoyl com-
portant de 1 a 8 atomes de carbon ou un groupe benzoyl eventuellement
substitue en position para par un alkyl
comportant de 1 a 4 atomes de carbon ou par un halogen.
On sait par la litterature que les 2 '-desoxynucleo-
sides de la base uracile substituee en 5 presentent une ac-
tion antivirale significative aussi bien in vitro qu'in vivo.
Z Meth and Find Exptl Clin Pharmacol, 2, 253 (1980 J 1 Par-
mi les nucleosides connus, les 2 '-desoxynucleosides du (E)-5-
(2-bromovinyl)-uracile presentent en particulier une action
antiherpetique remarquable (c'est-a-dire une action contre les virus
de l'Herpes smplex) Z Proc Natl Acad Sci USA vol 76
6, 2947 (1979)7.
Il est egalement connu par la litterature que parmi
les nucleosides substitues en position 5-, par une chaine al-
kyle inferieure, seuls lesdesoxyribonucleosides presentent une
action antiherpetique significative, tandis que les ribonucleo-
sides correspondants sont pratiquement sans action Z Chem.
Pharm Bull 18, 261 (1970)7.
La Demanderesse a a present trouve de facon inattendue
et surprenante que le ribonucleoside du (E)-5-(2-bromovinyl)-
uracile presente une action antiherpetique aussi forte que le.
2 '-desoxy-ribonucleoside, mais qu'il est moins toxique que ce
dernier.
La Demanderesse a en outre trouve que le nouveau nucleo-
side et ses derives peuvent etre prepares de facon avantageuse par
bromation des derives de la 2 '3 '5 '-tri-O-acyl-5-ethyl-uridine qui
repondent a la formule generale (IV) ci-apres:
HNJ CA
(IV)
RO OR
dans laquelle R peut avoir toutes les significations de 1,
a part celle de l'hydrogen.
laquelle bromation est suivie d'une deshydrohalogenation, et,
eventuellement d'une desacylation du derive dibromine obtenu, qui
repond a la formule generale (V) ci-apres:
0 \CCH-CH
O
R t) RO OR dans laquelle R peut avoir toutes les significations de R,
a
part celle de l'hydrogen Les derives de 2 '3 '5 '-tri-O-acyl-5-ethyl -
uridine de formule generale (IV) peuvent etre obtenus d'une ma-
niere simple, avec un bon rendement, par voie de synthese a partir du
5-ethyluracile La preparation des composes de depart de formule (IV)
ainsi que leur transformation en les composes de formule (VI)
conformes a l'invention sont representes dans
le schema reactionnel annexe.
La presente invention a en consequence pour objet un procede de
preparation de la (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine et de ses derives de
formule generale (VI) dans laquelle R' re- presente un atome
d'hydrogen, un groupe alkanoyl comportant
de 1 a 8 atomes de carbon ou un groupe benzoyl eventuelle-
ment substitue en position para par un alkyl comportant de 1
a 4 atomes de carbon ou un halogen Ce procede se caracte-
rise en ce que l'on fait reagir la 2 '3 '5 '-tri-O-acyl-5-ethyl-
uridine de formule generale (IV) dans laquelle R peut avoir toutes les
significations de R a part celle de l'hydrogen,
avec du bromine elementaire et en ce que l'on realise la des-
hydrohalogenation du derive dibromine de formule generale (V) obtenu,
dans lequel R peut avoir toutes les significations de R' a part celle
de l'hydrogen, et en ce qu'on le desacyle eventuellement. Selon un
mode de realisation prefere du procede qui
fait l'objet de la-presente invention, l'on realise la bro-
mation des composes de formule generale (IV) dans un solvant organique
halogen, de preference dans du dichloromethane, du dichloroethane ou
du carbon tetrachloride, sous rayonnement UV et l'on compte de
preference 2,5 moles de bromine pour 1 mole
de compose de formule geneiale (IV) Le derive dibromine de for-
mule generale (V) obtenu peut etre isole, mais on peut egale-
ment le deshydrohalogener sans isolement intermediaire dans un solvant
organique halogen ou dans Ce l'ethyl acetate, a l'aide
d'une base tertiaire introduite en exces, telle que de la tri-
ethylamine de preference, et on peut ulterieurement, le cas echeant,
le desacyler dans un alkanol inferieur a l'aide d'un
alcoholate alcalin inferieur.
L'action antivirale des composes conformes a la pre-
sente invention est demontree en prenant pour exemple la (E)-
-(2-bromovinyl)-uridine Les examens qui ont ete entrepris
se fondent sur les considerations suivantes.
La majeure partie des analogues de nucleosides a ac-
tion antivirale connus dans la litterature ont vraisemblable-
ment une action antivirale en raison du fait qu'ils paralysent le
fonctionnement de la cellule-hote et que de ce fait, les virus ne
peuvent pas se multiplier dans la cellule (Il est
connu que les virus requierent pour se multiplier une cellule-
hote qui fonctionne sans gene).
Il fallait tout d'abord trouver une methode a l'aide de laquelle
l'action des composes sur les cellules et sur les tissus d'animaux a
sang chaud et de l'homme in vitro puisse etre determinee avec
precision, sensibilite et objectivite Z Toxicology 16, 59 (1980)7 L'on
peut en outre determiner a l'aide de cette methode, a partir des
valeurs mesurees, par le calcul, la concentration du compose etudie
dans le liquide de la culture de tissus, laquelle ne provoque pas
encore une
alteration mesurable ou decelable Cette concentration est de-
signee par CT Un compose est specifique a l'egard des virus,
c'est-a-dire qu'il convient particulierement bien en therapeu-
tic, lorsqu'il inhibe a la concentration CT O ou a une con-
centration encore plus faible, la multiplication des virus dans le
tissu, car la toxicite aigue d'un tel coupose;vis-a-vis
de l'homme et des animaux a sang chaud est probablement faible.
Il est caracteristique qu'en ce qui concerne les com-
poses decrits comme actifs a l'egard des virus dans la litte-
rature, la valeur de toxicite C Ta indiquee plus haut, ou bien n'est
pas indiquee, ou bien utilise des solutions indiquees
comme etant-"antivirales", dont la concentration est plus ele-
vee que CT O Au cours d'experimentations auxquelles s'est li-
vree la Demanderesse, le compose conforme a l'invention, a sa-
voir la (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine et le compose connu sous le nom
de (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine /Tetrahedron Letters No 45,
44154418 (1979)7 ont ete testes et compares
l'un a l'autre Ces deux composes presentent a la concentra-
tion CT une action antivirale prononcee, toutefois, de facon
inattendue, la (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine est
considerablement plus faible que celle du derive desoxy.
Le tableau I qui va suivre donne l'activite de ces
composes a l'egard des virus.
Tableau I
L'activite d'analogues de nucleosides sur la multipli-
cation de virus dans des cultures de cellules a des concentra-
tions C To.
Explication des symboles A = (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine B =
(E)-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine C = 5-iodo-2'-desoxyuridine-D =
5-icdo-2 'citidine ++++ = action d'inhibition importante sur la
multiplication O = sans action = non examine 1 = type 1, dans une
culture de cellules He La 2 = type 5, dans une culture de cellules
Hep-2 3 = souche Judith, dans une culture de cellules Rk-13 4 = souche
AO PRB, sur membrane chorioallantoide
La (E)-5-(2-bromovinyl)-uridines'est averee tres ac-
tive a l'egard d'Herpes simplex type 1 Dans les cultures de tissus qui
contenaient la (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine a une concentration de C
To, la virus mesuree en TCID 50 (concentration detruisant 50 percent
de la culture) est beaucoup plus faible que dans les
eprouvettes-temoins ne contenant pas de substances actives La
difference entre les logarithmes des titres en virus peut etre
consideree comme une mesure objective S o u c h e S de v i r u s
Compose Herpes simpl ' Adeno 2 Rubeola 3 Influenza 4 A,
A ++++ O O O
B ++++ O O O
C O O
D O O
i,.
de l'action inhibitrice exercee par le compose sur la multipli-
cation des virus Les resultats des essais egalement entrepris
avec la (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine et la (E)-5-(2-
bromovinyl)-uridine sont reunis dans le tableau II qui va sui-
vre.
Le tableau II contient les resultats de plusieurs es-
sais independants et les valeurs moyennes qui en resultent Le virus
etudie a ete l'Herpes simplex type 1 On a utilise comme
culture de cellules les He La en milieu de Eagle prepare a par-
tir d'une solution de Earle (lequel milieu contient 2 percent de serum
de veau; Eagle, H: amino acid metabolism in mammalian
cell cultures, Science 130, 432).
Compose A = (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine Compose B =
(E)-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine Tableau II Action inhibitrice d
and analogues de nucleosides sur la multiplication de virus Temoin
'Compose A A log Temoin Compose B A log log TCID 5 log TCID 50 TCID 50
log TCID 5 log TCID 50 TCID 50 (0,1 ml) (0,1 ml) (0,1 ml) (0,1 ml)
6,0 2,77 3,23 5,83 2,5 3133
,83 2,5 3,33 5,5 1,66 3,84
5,75 2,5 3,25 6,0 2,22 3,78
6,0 3,0 3,0 5 t 83 2,66 3 X 17
,66 2,5 3,16
6,0 3,0 3,0
,5 2,33 3,17
Valeurs tnoyennes
,82 2,66 3,16 5,79 2,26 3,53
L'activite des deux composes a l'egard des virus est sensiblement
identique (la difference des Alog CTID 50-3,16
et 3,53 est faible).
13252
La (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine se distingue de nom-
breux nucleosides antiviraux decrits dans la litterature en
particulier par le fait que son action nuisible sur les cul-
tures de tissus est plus faible C'est ce que nontrent egaleient les
valeurs de cytotoxicite comparees qui ont bte reunies danm
le tableau III qui va suivre.
Tableau III
Valeurs de la -gytotoxicite a 50 percent (CT 50) et de la
concentration non toxique (C To) d'analogues de nucleosides
determinees sur differeiines cultures de cellules, exprimees
en log pg/ml.
Li c N e cellulaire Compose He La RK-13 BHK-21 Vero CT 5 CT 0C To CT
CT 5 CT CT 50 C To
________ 50 = ____ 505 _ T O C 5
A 2,6 2,0 2,7 1,6 2,7 2,1 2,6 2,0
B 2,4 1,6 2,9 1,3 2,9 2,5 2,5 1,6
C 1,3 -1,4 1,9 0,7 0,8 -1,0 1,6 -1,5
D 0,9 -2,0
A = (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine B =
(E)-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine C = 5-iodo-2'-desoxyuridine-D =
5-iodo-2 '-desoxycitidine
Dans le cadre de l'experimentation avec l'Herpes sim-
plex type 1 dans une culture de cellules He La, on a obtenu pour la
(E)-5-(2-bromovinyl)-uridine un indice therapeutique de 101 '8 = 63, a
partir de la valeur, rapportee au temoin,
exercant une action d'inhibition a 50 percent.
La faible (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine a l'egard des tissus est
egalement confirmee par des essais en trepris sur des souris pour
determiner la toxicite aigiie(DL 50)
Tableau IV
Toxicite aigue sur des souris (solvant: water contenant percent de
dimethylformamide) au bout de 24 heures +) La recherche de la toxicite
par voie intraveineuse
a ete limitee par la solubilite dans l'water du compose.
++) Suspensions aqueuses du compose, preparees en uti-
lisant du monooleate de polyoxyethylenesorbitomonooleate ("Tween 80 ")
et de la carboxymethvrlcellulose.
Les preparations medicamenteuses telles qu'injections,
baumes, comprimes, etc preparees d'une maniere connue en uti-
lisant la (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine comme constituant ac-
tif, peuvent etre utilisees non seulement localement, mais 67 e-
galement par voie systemique, pour traiter les maladies provo-
quees par l' erpes simnplex type 1.
Outre les dispositions qui precedent, l'invention com-
prend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la des-
cription qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise a l'aide du complement
de description qui va suivre qui se refere a des exemples de
preparation des composes conformes a la presente invention.
Il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exemples
de mise en oeuvre, -sont donnes uniquement a titre d'illustra-
tion de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en au-
cune maniere une limitation.
M o d e D o S e Rapport deces/Traitees d'administration mg/kg Compose
A Compose B Voie intrayeineuse 300 +) 0/5 1/5 Voie intraperitoneale
1000 +) 4/5 5/5
750 0/5 2/5
500 0/5 0/5
Voie orale 1000 ++) 0/5 0/5
1500 ++) 0/5 0/5
Exemple 1
2 '3 '5 ' -tri-O-benzoyl -(E)-5-(2-bromovin l)-uridine, (formule VI, R
1 = benzoyl)
56,0 g (0,095 'mole) de 2 '3 '5 '-tri-O-benzoyl-5-ethyl-
uridine sont dissous dans 400 ml de dichloromethane anhydre
en-chauffant legerement Le chauffage est interrompu 34,15 g (11 ml) de
bromine sont ajoutes a la solution en l'espace de 20
a 25 minutes, sous un courant d'nitrogen et un rayonnement ultra-
violet: Une fois l'addition du bromine terminee, l'on interrompt la
source de lumiere ultra-violette et l'on fait bouillir le
melange reactionnel durant 30 a 40 minutes au reflux L'on e-
limine ensuite le solvant et l'hydrobromic acid qui s'est forme, sous
vide Le sirop jaune pale residuel est dilue par ml de dichloromethane
anhydre, puis a nouveau evapore Le
residu est alors dissous dans 200 ml d'ethyl acetate an-
hydre, on ajoute goutte-a-goutte a la solution, 15 ml de tri-
ethylamine, sous agitation constante, on separe par filtra-
tion le triethylamine hydrobromide qui s'est depose, on le
lave sur le filtre avec 2 x 20 ml d'ethyl acetate On reu-
nit le filtrat aux water de lavage et on evapore sous vide On
obtient 63,0 g (100 percent) d'unme mousse solideo:Dme residu
d'evaporation.
Apres trituration avec de l'ethanol, on obtient des cristaux
blancs qui fondent a 160-170 Le produit peut, si on le de-
sire, etre directement desacyle.
La 2 '3 '5 '-tri-O-benzoyl-5-ethyl-uridine qui sert de matiere
premiere peut etre obtenue de la facon suivante: a) 2,4-bis (O-trimeth
lsilyl)-5et 1-uracile (formule II) On ajoute 80 ml (0,50 mole) de
1,1,1,3,3,3-hexamethyl disilasane a 40 g (0,285 mole) d'ethylyluracile
(formule I)
prealablement seche sous vide a 150 C On fait bouillir au re-
flux pendant 24 heures le melange reactionnel en l'absence
d'humidite La solution limpide obtenue est evaporee a la pres-
sion atmospherique On obtient comme residu d'evaporation un
sirop epais qui est soumis a une distillation sous vide.
Rendement: 78,95 g (97 percent); Point d'ebullition; 134 C/1733 pa b)
1-o-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribose (formule III) On dissout 60 g
(0,4 mole) de D-ribose dans 1280 ml de methanol anhydre On ajoute a
cette solution 34 ml d'hydrochloric acid methanolique a 11,2 percent
Le melange reactionnel est abandonne pendant 20 heures a la
temperature ambiante en l'absence d'humidite On neutralise ensuite le
melange par ml de pyridine et on l'evapore sous vide a 30-40 C On
ajoute encore 120 ml de pyridine au residu et on l'evapore a nouveau
Le sirop jaune pale visqueux obtenu est dissous dans un melange de 304
ml de pyridine et 320 ml de chloroform On
ajoute au melange, tout en assurant le refroidissement a l'ai-
de de glace, 233,8 ml de chlorure de benzovlchloride fraichement dis-
tille puis on laisse reposer pendant une nuit au refrigerateur.
Le lendemain, on verse le melange sur de la glace, et on deccmpo-
se de cette maniere le benzoyl chloride en exces On separe alors les
phases l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite par
2 x 160 ml de chloroform, les extraits chloroforms sont reu-
nis, laves a l'aide de 200 ml d'water, seches sur sodiumsulfate
anhydre et evapores sous vide a 30-40 C Apres addition de 100 ml de
toluene, on evapore a nouveau Apres elimination des traces -de
solvant, on obtient une huile rouge Celle-ci est dissoute dans un
melange de 96 ml d'acetic acid glacial et e 224 ml d'anhy Cride
acetique, on ajoute lentement a cette solution 32 ml d'sulfuric acid a
95-97 percent en l'espace de 2 a 3 heures, sous agitation intense et
en assurant le refroidissement par
de la glace, puis on laisse reposer pendant une nuit au refri-
gerateur Le lendemain, oi verse le melange sur de la glace et on
separe l'water des cristaux huileux qui se sont deposes, par
decantation Les cristaux sont tritures avec 500 ml d'water, le liquide
est a nouveau decante, puis l'on triture a nouveau avec 200 ml de
methanol a 50-80 percent, et enfin, on filtre Le produit brut est
recristallise dans 2,5 litres de ethanol On obtient 12 E,5 g (CV,0
percent) du produit qui fond a 13 l O C. c) 2 ' 3 '5
'-tri-O-benzoyl-5-ethyl-uridine (formule IV)
On dissout 48,1 g (0,095 mole) de 1-o-acetyl-2,3,5-
tri-O-benzoyl-D-ribose (de formule III) dans 1690 ml de di-
chloromethaneOn ajoute a cette solution, sous agitation, une solution
de 33,7 g (0,118 mole) de 2,4-bis(o-trimethyl-silyl)-5-ethyl-uracile
(de formule II) et de 14 ml de chloride
d'tin (IV) dans 110 ml de dichloromethane L'on agite le me-
lange reactionnel durant 2 a 3 heures, puis on le laisse repo-
ser pendant 24 heures a la temperature ambiante On extrait alors le
melange en le secouant avec 2300 ml d'une solution
saturee aqueuse de carb Gnate acidde potassium La phase orga-
nique est separee, sechee et evaporee sous vide Le residu
cristallin blanc est recristallise dans 250 ml d'ethanol.
Rendement: 53,5 g (95 percent)
Point de fusion: 155-156 C.
L'on obtient les produits suivants en procedant comme decrit a
l'exemple 1: 2 Exemple P r o d u i t Constantes physiques N 0 P___ _
__ __ _ __ _ __ __d__ __ _ __ _ __ __ _ __ _ 2 2 '3 '5
'-tri-O-acetyl-(E)-5 pt F 145, 50 C (2-bromovinyl)-uridine P F 145,5
3 2 '3 '5 '-tri-O-(p-chloro-
benzoyl)-(E)'-5-(2-bromo pt F 187-188 C vinyl)-uridine 4 2 '3 '5
'-triO-octanoyl-(E)-(2-bromovinyl)-uridine t E 98105 C/133,3 a 2 '3 '5
'-triO-(p-methyl-benzoyl)-(E)-5-(2-bromo Pt F 209 C ____
vinyl)-uridine Les composes de depart pour l'obtention des produits
selon les exemples 2-5 sont obtenus en procedant comme decrit
a l'exemple 1.
Exemple 6
(E)-5-(2-bromovinyl)-uridine (de formule VI, R 1 = H) On ajoute 250 ml
de sodium methylate 0,5 li et
250 ml de methanol anhydre a 65,5 g (0,11 mole) de 2 '3 '5 '-
tri-O-benzoyl-(E)-5-(2-bromo-vinyl)-uridine (produit brut de l'exemple
1) Le melange reactionnel est soumis a agitation durant 3 heures a la
temperature ambiante Dans le cas oi il
se forme un precipite, celui-ci est separe par filtration.
La valeur de p H de la solution limpide est ajustee a 5-6 a
l'aide de resine echangeuse d'ions "Dowex 50 Hel, puis la re-
sine est eliminee par filtration et lavee par 2 x 100 ml de methanol
Le filtrat et les water de lavage sont reunis puis evapores sous vide
On ajoute de l'ethanol et du benzene au residu et on l'evapore a
nouveau Apres trituration du residu
avec de l'ether, on obtient 33 g de produit brut que l'on re-
cristallise tout d'abord dans de l'water, puis dans de l'etha-
nol. Rendement: 28 g (71,7 percent) Point de fusion: 165-1670 C. Ainsi
que cela ressort de ce qui precede, l'invention ne se limite nullement
a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de realisation et d'application
qui viennent d'etre decrits de facon plus explicite; elle en embrasse
au contraire toutes les variantes qui peuvent venir a l'esprit du
technicien en la
matiere, sans s'ecarter du cadre, ni de la portee, de la pre-
sente invention.
13252
R E VE N D I CA T I ON S
1 Procede de preparation de (E)-5-(2-bromovinyl)-
uridine et de ses derives, de formule generale (VI) ci-apres: o O Br,
H=CH -
H=CH (VI) dans laquelle: R represente de l'hydrogen, un groupe
alkanoyl comportant
de 1 a 8 atomes de carbon ou un groupe benzoyl eventuel-
lement substitue en position para par un atomed'halogen oi un alkyl
comportant de 1 a 4 atomes de carbon, lequel procede est caracterise
en ce que l'on fait reagir des 2 '3 '5 '-tri-O-acyl-5-ethyl-uridines
de formule generale (IV) ci-apres: H 2 c H 3 (IV) R RO OR dans
laquelle R peut avoir toutes les significations de R, a part
l'hydrogen, avec du bromine elementaire et en ce que l'on
deshydrohalogene le
derive dibromine obtenu, qui repond a la formule generale (V) ci-
apres: O Sr Or
HN CH CH
(V)
O N
O RO OR
dans laquelle R peut avoir toutes les significations de J
part l'hydrogen, puis on le desacyle eventuellement.
2 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que l'on realise
la bromation sous rayonnement UV, dans un
solvant organique halogen, de preference dans du dichloro-
* methane, du dichloroethane ou du carbon tetrachloride.
3 Procede selon l'une quelconque des revendications 1
ou 2, caracterise en ce que le derive dibromine de formule ge-
nerale (V) est deshydrohalogene a l'aide d'une base tertiaire,
telle que la triethylamine de preference.
4 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce que l'on realise
la deshydrohalogenation dans de l'acetate
d'ethyl ou dans un solvant organique halogen tel que le di-
chloromethane de preference.
5 Procede selon l'une quelconque des revendications 1
a 4, caracterise en ce que l'on realise la desacylation even-
tuelle dans un alkanol inferieur, a l'aide d'un alcoholate al-
calin inferieur.
6 La (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine et ses derives, de formule generale
(VI) ci-apres: 0 o Il Or
N <C H=-C H
(VI)
100 N
o O RO OR 4 dans laquelle:
R 1 represente un atome d'hydrogen, un groupe alkanoyl com-
portant de 1 a 8 atomes de carbon ou un groupe benzoyl eventuellement
substitue en position para par un atome d'halogen ou un groupe alkyl
comportant de 1 a 4 atomes
de carbon.
7 La (E)-5-(2-bromovinyl)-uridine de formule (VI) se-
lon la revendication 6.
8 La 2 '3 '5 '-tri-O-acetyl-(E)-5-(2-bromovinyl)-uridine
de formule (VI) selon la revendication 6.
9 Medicaments antiviraux, caracterises en ce qu'ils contiennent de la
(E)-5-(2-bromovinyl)-uridine ou ses derives de formule generale (VI)
dans laquelle la signification de R
est la meme que aans les revendications 1 a 6 respectivement.
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