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[5][_]
Molecule
(26/ 52)
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water
(10)
[7][_]
testosterone
(5)
[8][_]
DES
(3)
[9][_]
methyltestosterone
(3)
[10][_]
Lanatoside-A
(3)
[11][_]
hexane
(2)
[12][_]
glucopyranose
(2)
[13][_]
hydrocortisone
(2)
[14][_]
5-pregnene
(2)
[15][_]
21-acetate
(2)
[16][_]
phosphate
(2)
[17][_]
4-pregnene
(2)
[18][_]
pyridine
(1)
[19][_]
acetic acid
(1)
[20][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[21][_]
4-glucose
(1)
[22][_]
hydrogen
(1)
[23][_]
cortisone acetate
(1)
[24][_]
Se
(1)
[25][_]
methanol
(1)
[26][_]
pregnene
(1)
[27][_]
potassium
(1)
[28][_]
dimethylformamide
(1)
[29][_]
acetate
(1)
[30][_]
pregn-4-ene-3,20-dione
(1)
[31][_]
c,21-trihydroxy-pregn-5-en-21-acetate
(1)
[32][_]
Physical
(29/ 32)
[33][_]
3 moles
(2)
[34][_]
50 %
(2)
[35][_]
200 ml
(2)
[36][_]
1 mole
(1)
[37][_]
de 1,0 g
(1)
[38][_]
17 d
(1)
[39][_]
400 g/ml
(1)
[40][_]
6,0 g
(1)
[41][_]
6 pg/ml
(1)
[42][_]
120 pg/ml
(1)
[43][_]
5 litres
(1)
[44][_]
1,0 %
(1)
[45][_]
0,1 %
(1)
[46][_]
0,4 %
(1)
[47][_]
de 250 mg
(1)
[48][_]
1,5 ml
(1)
[49][_]
100 mg
(1)
[50][_]
3 l
(1)
[51][_]
70 %
(1)
[52][_]
20 minutes
(1)
[53][_]
de 0,5 litre/litre/ minute
(1)
[54][_]
9020 pg/ml
(1)
[55][_]
30 ug/ml
(1)
[56][_]
10 g/litre
(1)
[57][_]
de 500 m
(1)
[58][_]
16 d
(1)
[59][_]
10 %
(1)
[60][_]
0,5 g/litre
(1)
[61][_]
2,0 g/ litre
(1)
[62][_]
Gene Or Protein
(7/ 29)
[63][_]
ETRE
(20)
[64][_]
Est-a
(3)
[65][_]
NCIB
(2)
[66][_]
DANS
(1)
[67][_]
Dus
(1)
[68][_]
OC-1
(1)
[69][_]
Ial
(1)
[70][_]
Generic
(11/ 13)
[71][_]
glucoside
(2)
[72][_]
acyl
(2)
[73][_]
alcohols
(1)
[74][_]
alkali metals
(1)
[75][_]
salt
(1)
[76][_]
Steroids
(1)
[77][_]
esters
(1)
[78][_]
pyranose
(1)
[79][_]
cycloamyloses
(1)
[80][_]
triol
(1)
[81][_]
acid
(1)
[82][_]
Organism
(7/ 9)
[83][_]
Flavobacterium
(2)
[84][_]
Streptomyces purpurascens
(2)
[85][_]
ants
(1)
[86][_]
Arthrobacter simplex
(1)
[87][_]
Curvularia
(1)
[88][_]
Flavobacterium dehydrogenans
(1)
[89][_]
digitalis
(1)
[90][_]
Substituent
(6/ 9)
[91][_]
C-methyl
(2)
[92][_]
methyl
(2)
[93][_]
21-dihydroxy
(2)
[94][_]
O-methyl
(1)
[95][_]
21-trihydroxy
(1)
[96][_]
21-trihydroxy-16-o-S-methyl
(1)
[97][_]
Disease
(1/ 1)
[98][_]
Tic
(1)
[99][_]
Polymer
(1/ 1)
[100][_]
Dextrins
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513656A1
Family ID 1996519
Probable Assignee Richter Gedeon Vegyeszet
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE RENFORCEMENT DES CONVERSIONS DE STEROIDES
COMPRENANT LA CONVERSION MICROBIOLOGIQUE D'UN SUBSTRAT STROIDE EN
PRESENCE D'UNE A-, B- OU G- CYCLODEXTRINE
Abstract
_________________________________________________________________
PROCEDE DE RENFORCEMENT DES CONVERSIONS DE STEROIDES UTILISANT DES
ADDITIFS CYCLODEXTRINES.
PROCEDE DE RENFORCEMENT DE CONVERSIONS MICROBIOLOGIQUES DE STEROIDES
COMPRENANT LA MISE EN OEUVRE DE LA CONVERSION MICROBIOLOGIQUE D'UN
SUBSTRAT STEROIDE EN PRESENCE D'UNE A-, B- OU G-CYCLODEXTRINE OU DE
LEUR MELANGE, LA CYCLODEXTRINE POUVANT ETRE RECUPEREE APRES LA
REACTION.
L'ADDITION DE CYCLODEXTRINE AUGMENTE LA VITESSE DE LA REACTION,
DIMINUE LE TEMPS DE REACTION ET AUGMENTE LA CONCENTRATION DE STEROIDE
DANS LA SOLUTION.
Description
_________________________________________________________________
Procede de renforcement des conversions de steroides
utilisant des additifs cyclodextrines.
L'invention concerne un procede de renforcement dec conversions
microbiologiques de steroldes utilisant des
additifs cyclodextrines.
Dans la synthese descomposes steroides certains stades de reaction
sont souvent mis en oeuvre au moyen de micro-organismes Les
bioconversions utilisant des cellules de micro-organismes, des enzymes
extraits de ces cellules ou des cellules fixes ou des enzymes,sont
mises en oeuvre dans un
milieu aqueux Ceci facilite le progres des reactions enzyma-
tic, cependant, en meme temps, il est desavantageux par suite de la
faible solubilite des steroides dans l'water De nombreux steroides ont
une solubilite si faible dans l'water que leur bioconversions ne
peuvent etre mises en oeuvre economiquement
dans un milieu aqueux.
Dans les procedes connus, une portion du substrat et les steroides
sont generalement a l'etat solide pendant la reaction Dans de tels
cas, la vitesse de la reaction peut etre determinee par la dissolution
du substrat et si la grosseur des particules est heterogene,
c'est-a-dire si la grosseur moyenne croit graduellement a mesure que
la reaction progresse, la vitesse decroit continuellement Par suite de
ce fait et de problemes similaires, la reaction se termine frequemment
avant d'atteindre le degre de conversion desiree.
On connait plusieurs procedes pour ameliorer la solu-
bilite dans l'water des substrats steroldes ou pour accelerer la
vitesse de leur dissolution Selon le brevet britannique 1 211 356, le
sterolde devant etre soumis a la conversion est
au prealable disperse mecaniquement pour assurer une distribu-
tion homogene de la grosseur des particules et une faible
grosseur moyenne.
Selon le brevet US 4 124 607, on prepare un substrat finement divise
en un stade separe en emulsifiant une solution organique d'un steroide
dans l'water et ensuite en faisant evaporer le solvant organique
D'autres auteurs suggerent la dissolution dessteroldes dans un solvant
organique, l'addition de la solution organique au milieu aqueux de la
bioconversion au cours duquel le substrat precipite sous une forme
finement divisee. Selon le brevet hongrois 149 678, le solvant
organique utilise pour l'introduction du substrat (tel que par exemple
la pyridine, l'acetic acid) est neutralise avant la bio-
conversion Dans le cas des alcohols, la dissolution est aug-
mentee par l'addition de chloruresde alkali metals.
Selon le brevet britannique 1 083 204, la solubilite des substrats
dans un milieu aqueux est augmentee par des
solvants organiques, en particulier par le dimethylsulfoxide.
On peut ajouter le solvant organique auxiliaire simultanement
avec l'addition du substrat ou a la suite de nette addition.
Dans un autre mode de realisation, la solubilite dans l'water des
substrats peut etre augmentee par des sol-ants non miscibles avec
l'eau,lorsque l'interface elevee de l'emulsion formee assure
un transport materiel rapide (Biotechn Bioenq 21, 39 ( 1979)).
Des agents solubilisants sont frequeme-at ut:lises dans l'industrie
pharmaceutique Par exemple, salt 'le brevet allemand 1 543 431, lors
de la preparation de landrostene-dion a partir de 4-collesten-3-one,
le rendement est considerablement
augmente en utilisant des agents solubilisants.
Bien que les procedes connus diminuent les inconvenients dus a la
faible solubilite dans l'water des substrats, ils presentent d'autres
inconvenients pour le systeme ou bien ne sont pas economiques Si, par
exemple on prepare un substrat sous une forme microcristalline, ceci
necessite une operation additionnelle et comporte des pertes
materielles On a en outre observe que les solvants organiques en une
quantite
necessaire pour suffisamment augmenter la solubilite des ste-
roides, sont prejudiciables aux micro-orranistiies (Steroids,
12, 525 ( 1968)) Les agents solubilisants augmentent gele-
ralement la mousse, ce qui rend difficile l'aeration du systeme
de bioconversion.
L'invention a pour objet un procede permettant de renforcer de facon
efficace la conversion microbiologique des steroldes tout en evitant
ou diminuant les inconvenients de
l'art anterieur.
On a decouvert de facon surprenante que dans des systemes de
bioconversion, on peut utiliser avec succes les cyclodextrines pour
augmenter la solubilite dans l'water des molecules de steroldes ou
dans le cas d'un residu solide pour augmenter la vitesse de
dissolution, pour eviter "l':bhibition de produit " genant le progres
de la reaction et dans certains cas, pour supprimer les reactions
secondaires De plus, les e et P-cyclodextrines et eventuellement leur
melange, ont un effet catalytique sur l'hydrolyse des esters Si les
micro-organismes ont deux ou plusieurs fonctions, les effets selectifs
peuvent etre utilises avantageusement pour influencer
la proportion des produits de reaction.
L'expression "renforcement" utilisee dans la description
et dans les revendications, se refere aux effets complexes
decrits ci-dessus.
Selon l'invention, on fait reagir un substrat sterolde
avec un micro-organisme en presence d'un O -,( ou Y -cyclo-
dextrine ou leur melange eventuel et si on le desire apres la
fin de la reaction, on separe la cyclodextrine du systeme.
Dans ce qui suit et sauf mention contraire, l'expression
"cyclodextrine" signifie un GL-, ou '-cyclodextrine ou
leur melange eventuel.
La cyclodextrine peut etre ajoutee avant la reaction microbiologique,
au debut ou a un stade facultatif de cette derniere, en une quantite
de 0,2 a 3 moles de cyclodextrine
pour 1 mole de substrat.
Selon un mode de realisation prefere de l'invention, on ajoute la
cyclodextrine au milieu de bioconversion avant
l'addition du substrat.
Selon un autre mode de realisation, on peut faire
reagir la cyclodextrine avec le substrat et le complexe d'in-
sertion obtenu ou une solution ou suspension aqueuse de ce
complexe peut etre ajoutee au milieu de bioconversion.
Selon un autre mode de realisation, la cyclodextrine est ajoutee a un
certain stade de la reaction, de preference apres une conversion de 30
a 50 %, telle quelle,sous la forme d'un complexe d'insertion avec un
substrat steroide ou sous forme d'une solution ou suspension aaueuse
de ce dernier Si l'on desire,une solution de cylodextrineou un omplexe
d'insertion cyclodextrine-substrat peut etre sterilisee avant
l'addition au milieu dq bioconversion ou bien la sterilisation
peut etre mise en oeuvre ensemble avec celle du milieu de bio-
conversion. La cyclodextrine peut etre recuperee du milieu aqueux de
la bioconversion par extraction du sterolde avec un solvant organique
et precipitation subsequente de la cyclodextrine du raffinat au moyen
d'un solvant diminuant sa solubilite de facon efficace et de
preference au moyen de l'hexane La cyclodextrine est ensuite isolee
par filtration et si l'on
desire, sechee.
Le renforcement des conversions microbiologiques des steroides est
d'une importance essentielle etant donne qu'il a pour resultat
l'augmentation de la vitesse de reaction, reduisant le temps
necessaire pour la conversion, augmentant
la concentration du substrat dans le milieu, evitant l'inhi-
bition du produit et les reactions desirees peuvent etre
catalysees selectivement, c'est-a-dire la selection micro-
biologique est augmentee.
Les complexes d'insertion dessubstrats steroides avec la cyclodextrine
peuvent etre prepares par plusieurs voies differentes Selon le premier
mode de realisation, une solution aqueuse de la cyclodextrine desiree
ayant une concentration appropriee en cyclodextrine est utilisee comme
milieu pour la bioconversion et le substrat steroide est ajoute a
cette solution dans laquelle un complexe d'insertion est forme selon
l'etat
d'equilibre (variante 1).
Selon un autre mode de realisation, une solution aqueuse du complexe
d'insertion substrat-cyclodextrine est preparee separement et est
ajoutee ulterieurement au milieu de
bioconversion, apres sterilisation par filtration (variante 2).
En presence d'une petite water, les melanges de steroldes avec les
cyclodextrines peuvent etre recristallises pour fournir des complexes
steroide-cyclodextrine qui peuvent etreajoutes sous forme de solide
aux bioconversions o la
sterilisation n'est pas necessaire (variante 3).
Les cyclodextrines sont des molecules cycliques constitues de 6, 7 ou
8 unites glucopyranose formant des unites OC-1,4-glucose
Structuralemen L elles sont caracterisees par unarrangement special
des groupes hydroxyles Tous les hydroxyles secondaires sont situes sur
une arete du noyau, tandis que tous les hydroxyles primaires sont
places sur une autre arete de ce noyau Par consequent, la surface 1 o
exterieure du noyau est essentiellement hydrophile, ce qui assure la
solubilite dansl'water des cyclodextrines D'autre part, la surface
interieure des noyaux a un caractere hydrophobe car dans cette partie
de la molecula on ne trouve que des atomes d'hydrogen et des ponts
oxygale glucoside Par consequent, les molecules dont la dimension et
la forme permettent la penetration dans le "fond" a l'interieur de la
cyclodextrine,
forment des complexes l'insertion avec les cyclodextrines.
Le noyau constitue de 6 unites glucopyranose est appele
C-cyclodextrine, celui constitue de 7 unites est appele
) -cyclodextrine et finalement le noyau ayant 8 unites gluco-
pyranose est appele -cyclodextrine Les cyclodextrines sont
quelquefois appelees egalement cycloamyloses.
Les complexes de divers composes steroides pharmaceu-
tiquement actifs avec les cyclodextrines ont ete essayes par Lech et
Pauli (J Pharm Sci 55, 32 ( 1966)) Pour les complexes die testosterone
et d'cortisone acetate, on a determine meme les rapports
stoechiometriques probables Lors des essais, l'adsorption des
substances actives etait influencee par
solubilisation Cependant, aucune description et aucune
3 C indication ne concernent le renforcement des conversions
microbiologiques des substrats steroides.
On a decouvert que les complexes de substrats steroides avec les
cyclodextrines se dissocient instantanement en milieu aqueux et dans
un systeme de bioconversion, les complexes sont en equilibre dynamique
avec le steroide libre et les molecules Se cyclodextrine Dans les
systemes de bioconversion contenant un steroide solide en suspension,
la concentration reelle du steroide dissous, c'est-a-dire du steroide
qui est disponible pour l'enzyme,depend de la vitesse de la reaction
enzymatique et de la dissolution du substrat Si la dissolution du
substrat est un procede plus lent, la concentration du steroide dans
la solution reste considerablement en-dessous de la valeur de
saturation et par consequent la vitesse de la reaction enzy-
matique sera considerablement ralentie Etant donne que la
liberation du substrat d'un complexe d'insertion de cyclo-
dextrins'effectue instantanement en solution aqueuse, dans de telles
circonstances, la concentration des substrats dissolves arrive a la
valeur de saturation pendant tout le processus et par consequent, on
peut realiser une vitesse
maximale de la reaction enzymatique.
Dans d'autres cas, le produit d'une reaction enzy-
matique peut ralentir ou arreter ccmpletement la conversion du compose
sterolde de depart puisqu'il adhere a la surface du substrat ou de
l'enzyme Cet effet est generalement appelel' "inhibition du produit
final" Les complexes eu substrat et les
steroldes produit final, ont par rapport aux cyclo-
dextrines, une stabilite differente due aux differencesde structure
entre le substrat et le produit fi ial Dans des conditions de reaction
selectionnees de facon appropriee, le sterolde produit final
responsable de l'inhibition du produit
final peut etre transforme en un complexe cyclodextrine relati-
vement stable sans diminuer la possibilite d'obtention du substrat
Lorsque le substrat forme un complexe plus stable avec les
cyclodextrines que le produit final,on peut eviter l'inhibition du
produit final en ajoutant la cyclodextrine au systeme seulement a un
certain stade de la reaction, lorsqu' une quantite en exces du produit
final peut deja etre deteetee
dans le milieu reactionnel.
D'autres essais ont montre que l'hydrolyse enzymatique desmolecules de
steroides esterifiees pouvaient etre acceleree
en preparant les complexes g/ml d'hydrocortisone.
Exemple 2
Substrat: 17 o C-methyl-testosterone (derive d'andros-
tane) Micro-organisme: Arthrobacter simplex (ATCC 6946)
r-cyclodextrine; elimination de l'inhibition du produit final
Introduction du substrat: variante 1 La culture preparee et induite
comme decrite dans l'exemple 1 est diluee 5 fois de son volume
d'origine et on y ajoute une solution de 1,0 g de 17 o
C-methyl-testosterone dans
ml de methanol La delta-l-dehydrogenation de la 17 d O-methyl-
testosterone est amorcee Le progres de la reaction est controle par
chromatographie en couche mince Le substrat precipite dans le milieu
et la deshydrogenation s'effectue parallelement avec la dissolution
graduelle du substrat Lorsqu'environ 400 g/ml de
delta-l-methyltestosterone sont detectes, on ajoute au systeme 6,0 g
de e - cyelodextrine Le produit forme un complexe d'insertion avec la
cyclodextrine et de cette facon on evite l'effet "inhibition du
produit" qui aurait resulte de la fin de la reaction La stabilite du
complexe cyclodextrine du produit final est environ 5 fois celle du
complexe cyclodextrine du substrat L'addition s'effectue dans la
deuxieme heure de la
conversion et selon la chromatographie en coucheemince, l'incu-
bation doit etre terminee a la sixieme heure.
A la fin de la conversion, le milieu de culture contient
970 ^g/ml de delta-l-methyltestosterone et 6 pg/ml de methyl-
testosterone. En l'absence de cyclodextrine, la reaction se termine
lorsque le milieu contient environ 100 a 120 pg/ml de substrat
methyltestosterone.
Exemple 3
1 O Substrat: 5-pregnene-3 f,,i 70 C,21-triol-20-on-21-acetate (derive
de pregnene acyl Micro-organisme: Flavobacterium lucecoloratum (NCIB
9321 o,-cyclodextrine; augmentation de la concentration Introduction
du substrat: va iante 3 is Dans un flacon Erlern Leyer de 750 mi, 200
ml de milieu de culture sont injectes avec une culture en pente sur
agar de Flavobacterium leucecoloratum (NCIB 9324) La culture est
realisee a 30 C sur une machine a secou 3 ses a 230 coups, pendant
heures, a la suite de quoi 5 litres d'un milieu de culture sterile
ayant la meme composition sont injectes avec la culture dans un
appareil de fermentation de laboratoire Le milieu de culture a la
composition suivante: extrait de levure 1,0 %, phosphate diacide de
potassium 0,1 %, phosphate acide dipotassiquacid 0,4 % Apres
l'injection, on ajoute au milieu de culture apres sterilisation par
filtration, une solution de 250 mg de substrat dans 1,5 ml de
dimethylformamide La presence du substrat assure la formation des
enzymes necessaires pendant la croissance de la culture Apres la
culture pendant 12 heures, le nombre de bacteries et l'activite de
l'enzylme sont suffisants pour commence 2 t la bioconversion et pour
cela on ajoute 100 mg de 5-pregnene-3 l 70 %, 21-trihydroxy
20-on-21-acetate a la culture apres prtraitmt c la cyclodex rine Le
pretraitement est realise de la facon suivante: g de substrat sont
homogene-ises avec la meme q-' uantit 2 de Y-cyclodextrine et 200 ml
d'water, pendant 20 minutes, pour for Px: un conip ea rapideiment
soluble du substrat avec la cyclodextrine La s' p s on enueiu est
ajoutee dans l'appareil 3656 de fermentation et on continue ensuite
l'incubation jusqu'a ce que la quantite totale du substrat est
consommee (environ 11 heures) L'incubation est realisee a 30 C, avec
agitation a 420 tours/minute et aeration a un taux de 0,5 litre/litre/
minute Le progres de la reaction est controle par chroma-
tographie en couche mince.
A la fin de la reaction, la culture contient 9020 pg/ml
de compose eichstein-S ( 4-pregnene-17 o(, 21-dihydroxy-3,20-
dione) et 30 ug/ml de substrat En l'absence de cyclodextrine 10
g/litre de substrat auraient ete necessaires pour obtenir le
resultat desire.
Exemple 4
Substrat: 4-pregnene-17 o(,21-dihydroxy-3,20-dione-17-
acetate (corticosteroide acyl Micro-organisme: Curvularia prasadii
(IMI 71475) P-cyclodextrine; catalyse de l'hycdrolyse externe
Introduction du substrat: variante I Dans un flacon Erlenmeyer de 500
m cortenant une suspension despores obtenue par lavage d'une culture,
17 o(,21-trihydroxy-16-o-S-methyl-
pregn-4-ene-3,20-dione ( 16 d methyl-hydrocortisone) La reaction est
essentiellement realisee selon Canonica, L et al, Gass Chim Ital 93,
368 ( 1063) Le rapport molaire steroide:cyclodextrine est de 1:1 En
l'absence de cyclodextrine, le produit final desire est obtenu en une
quantite d'environ % en poids Si au debut de la bioconversion, on
ajoute de la Pcyclodextrine au melange, dans le rapport sus-indique,
la proportion du produit final dans le melange de reaction est
augmentee d'environ 5 a 10 %.
Exemple 10
Substrat: 3 f,17 c,21-trihydroxy-pregn-5-en-21-acetate
Micro-organisme: Flavobacterium dehydrogenans (ATCC
13930)
-cyclodextrine; augmentation de la concentration Introduction du
substrat: variante 1 Produit final: Reichstein-S La reaction est
essentiellement mise en oeuvre selon
le brevet US 3 009 936 Le rapport molaire steroide: cyclo-
dextrine est de 1:0,3 En utilisant la cyclodextrine, la con-
centration peut etre augmentee a la double de celle obtenue
sans utiliser la cyclodextrine.
Exemple 11
Substrat: Lanatoside-A (digitalis glucoside) Micro-organisme:
Streptomyces purpurascens P-cyclodextrine; augmentation de la
concentration Introduction du substrat: variante 1 La reaction est
mise en oeuvre selon le brevet Hongrois 176 250 Le rapport molaire
Lanatoside-A: cyclodextrine est de 1:1 Pour comparer sans
l'utilisation de cyclodextrine, on ajoute une solution organique
contenant 0,5 g/litre de Lanatoside-A au deuxieme jour d'une culture
de Streptomyces purpurascens Si apres la culture du micro-organisme
pendant 2
jours, au debut de la bioconversion, on ajoute au milieu reaction-
nel de la P-cyclodextrine dans le rapport sus-indique, la
concentration du substrat peut etre augmentee jusqu'a 2,0 g/ litre.
13656
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede de renforcement de conversions microbiologiques de
steroides, caracterise par le fait qu'on met en oeuvre la conversion
microbiologique d'un substrat sterolde en presence d'un o, Y ou
-cyclodextrine ou d'un melange de ces dernires, et si on le desire, on
recupere la cyclodextrine du melange
reactionnel apres la fin de la reaction.
2 Procede selon la revendication 1, caracterise par le fait qu'on
ajoute la cyclodextrine au melange reactionnel
avant ou au debut de la reaction microbiologique.
3 Procede selon les revendications 1 ou 2, caracterise
par le fait qu'on utilise 0,2 a 3 moles de cyclodextrine par
mole de substrat.
4 Procede selon l'une quelconque des revendications
-1 a 3, caracterise par le fait qu'on ajoute la cyclodextrine
au melange reactionnel avant l'addition du substrat.
Procede selon l'une quelconque des revendicatons 1 a 3, caracterise
par le fait qu'on ajoute au melange reactionnel
avec la cyclodextrine un complexe d'insertion du substrat.
6 Procede selon la revendication 5, caracterise par le fit qu'on
utilise une solution ou une suspension du complexe
d'insertion du substrat avec la cyclodextrine.
7 Procede selon l'une quelconque des revendications 1
a 3, caracterise par le fait qu'on ajoute la cyclodextrine au
melange reactionnel a un degre de conversion de 35 a 50 %.
8 Procede selon l'une quelconque des revendications
1 a 3, caracterise par le fait qu'on sterilise une cyclodextrine, un
complexe d'insertion avec le substrat sterolde ou une
solution de ce dernier avant l'addition au milieu de -bio-
conversion.
9 Procede selon l'une quelconque des revendications
1 a 3, caracterise par le fait qu'on sterilise la cyclodextrine
ajoutee au milieu de bioconversion ensemble avec le milieu.
Procede sel-on la revendication 1, caracterise par lefait qu'on
extrait le steroide avec un solvant organique du milieu de
bioconversion aqueux et du raffinat, on precipite la cyclodextrine en
diminuant sa solubilite par l'addition d'un solvant, de preference
l'hexane et on separe ensuite la
cyclodextrine par filtration et on la seche.
? ?
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any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [104][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
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Multiple Definitions ()
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(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2513656
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[105]____________________
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[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
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