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[5][_]
Molecule
(87/ 209)
[6][_]
hydrogen
(12)
[7][_]
carbon
(10)
[8][_]
hydrochloric acid
(8)
[9][_]
tetrahydrofuran
(7)
[10][_]
1-(2-AMINO-ETHYL)-3-(P-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-INDOLINE
(6)
[11][_]
ammonia
(6)
[12][_]
-CH
(6)
[13][_]
ethanol
(6)
[14][_]
water
(6)
[15][_]
p-F
(6)
[16][_]
chlorine
(5)
[17][_]
fumarate
(5)
[18][_]
tetrabenazine
(5)
[19][_]
cyclohexylsulfamate
(4)
[20][_]
3-phenylindole
(4)
[21][_]
Cl
(4)
[22][_]
6-Cl
(4)
[23][_]
-OH
(4)
[24][_]
m-Cl
(4)
[25][_]
fluorine
(3)
[26][_]
indoline
(3)
[27][_]
sodium
(3)
[28][_]
1-(2-aminoethyl)-3-phenylindoline
(3)
[29][_]
1-(2-aminoethyl)-3-phenylindole
(3)
[30][_]
6-F
(3)
[31][_]
CF
(3)
[32][_]
bromine
(2)
[33][_]
ethylene
(2)
[34][_]
diborane
(2)
[35][_]
borohydride
(2)
[36][_]
nickel
(2)
[37][_]
borane
(2)
[38][_]
ammonium chloride
(2)
[39][_]
dimethylformamide
(2)
[40][_]
3-phenylindol-1-acetamide
(2)
[41][_]
1-(2-aminopropyl)-3-phenyl-indole
(2)
[42][_]
magnesium
(2)
[43][_]
diethyl ether
(2)
[44][_]
-H
(2)
[45][_]
p-Cl
(2)
[46][_]
lactose
(2)
[47][_]
indole
(1)
[48][_]
lithium
(1)
[49][_]
potassium
(1)
[50][_]
naphthalene-1,5-di-sulfonate
(1)
[51][_]
-X'-CN
(1)
[52][_]
Hal-X'-CN
(1)
[53][_]
-CN
(1)
[54][_]
HOOC-X'
(1)
[55][_]
N-R
(1)
[56][_]
sodium hydride
(1)
[57][_]
chloroacetamide
(1)
[58][_]
methylene chloride
(1)
[59][_]
lithium hydride
(1)
[60][_]
aluminium
(1)
[61][_]
tetrahydrofuranOn
(1)
[62][_]
1-(3-aminopropyl)-3-phenylindoline
(1)
[63][_]
1-(3-aminopropyl)-3-phenyl-indole
(1)
[64][_]
oxalate
(1)
[65][_]
acrylonitrile
(1)
[66][_]
dioxan
(1)
[67][_]
benzyltrimethyl-hydroxide ammonium
(1)
[68][_]
1-(2-cyanoethyl)-3-phenyl-indole
(1)
[69][_]
1-(2-aminopropyl)-3-phenylindoline
(1)
[70][_]
methyl iodide
(1)
[71][_]
DL-alanine ethyl ester
(1)
[72][_]
tartaric acid
(1)
[73][_]
fumaric acid
(1)
[74][_]
methanol
(1)
[75][_]
1-(2-aminopropionyl)-3-phenyl-indole
(1)
[76][_]
dimethyl sulfide
(1)
[77][_]
acetic acid glacial
(1)
[78][_]
sodium sulfate
(1)
[79][_]
4-Cl
(1)
[80][_]
4-F
(1)
[81][_]
6-OH
(1)
[82][_]
O-Cl
(1)
[83][_]
O-F
(1)
[84][_]
m-F
(1)
[85][_]
-Br
(1)
[86][_]
p-OH
(1)
[87][_]
stearic acid
(1)
[88][_]
sucrose
(1)
[89][_]
glucose
(1)
[90][_]
glycerol
(1)
[91][_]
magnesium Stearate
(1)
[92][_]
1-(2-amino-ethyl)-3-(o-trifluoro-methyl)indoline
(1)
[93][_]
Generic
(23/ 62)
[94][_]
salts
(11)
[95][_]
alkyl
(8)
[96][_]
alkoxy
(5)
[97][_]
alkylene
(5)
[98][_]
acids
(5)
[99][_]
ether
(4)
[100][_]
addition salts
(4)
[101][_]
1-aminoalkyl-3-phenyl-indolines
(3)
[102][_]
organic acids
(2)
[103][_]
halogen
(2)
[104][_]
indolines
(1)
[105][_]
cation
(1)
[106][_]
1-aminoalkyl-3-phenyl-indoles
(1)
[107][_]
borohydrides
(1)
[108][_]
amide
(1)
[109][_]
nitrile
(1)
[110][_]
amines
(1)
[111][_]
ester
(1)
[112][_]
1-aminoalkylindole
(1)
[113][_]
hydrochlorides
(1)
[114][_]
sulfonate
(1)
[115][_]
sugar
(1)
[116][_]
alcohols
(1)
[117][_]
Physical
(41/ 48)
[118][_]
50 ml
(3)
[119][_]
100 ml
(3)
[120][_]
30 minutes
(2)
[121][_]
350 ml
(2)
[122][_]
150 mg
(2)
[123][_]
4-5 N
(1)
[124][_]
de 17 g
(1)
[125][_]
500 ml
(1)
[126][_]
de 34,7 g
(1)
[127][_]
300 ml
(1)
[128][_]
de 22,7 g
(1)
[129][_]
55 percent
(1)
[130][_]
de 100 g
(1)
[131][_]
73 g
(1)
[132][_]
54,6 g
(1)
[133][_]
1 litre
(1)
[134][_]
de 14,4 ml
(1)
[135][_]
200 ml
(1)
[136][_]
de 90,2 g
(1)
[137][_]
700 ml
(1)
[138][_]
3,6 g
(1)
[139][_]
de 29 g
(1)
[140][_]
15 minutes
(1)
[141][_]
de 11,7 g
(1)
[142][_]
de 14 g
(1)
[143][_]
15,8 ml
(1)
[144][_]
3 m
(1)
[145][_]
3 Ci
(1)
[146][_]
de 10 mg/kg
(1)
[147][_]
50 mg/kg
(1)
[148][_]
300 mg
(1)
[149][_]
de 213 mg/kg
(1)
[150][_]
de 250 mg/kg
(1)
[151][_]
10,00 mg
(1)
[152][_]
1,00 mg
(1)
[153][_]
4,00 mg
(1)
[154][_]
5,00 mg
(1)
[155][_]
6000,00 mg
(1)
[156][_]
168,00 mg
(1)
[157][_]
0,50 mg
(1)
[158][_]
1,50 mg
(1)
[159][_]
Substituent
(12/ 16)
[160][_]
hydroxy
(2)
[161][_]
methyl
(2)
[162][_]
methoxy
(2)
[163][_]
amino
(2)
[164][_]
trifluoromethyl
(1)
[165][_]
ethyl
(1)
[166][_]
ethoxy
(1)
[167][_]
1-cyanoethyl
(1)
[168][_]
dimethyl
(1)
[169][_]
1-(2-aminopropionyl)
(1)
[170][_]
1-(2-amino-ethyl)
(1)
[171][_]
p-trifluoro-methyl
(1)
[172][_]
Gene Or Protein
(3/ 12)
[173][_]
ETRE
(10)
[174][_]
Lic
(1)
[175][_]
Hil
(1)
[176][_]
Polymer
(3/ 4)
[177][_]
Starch
(2)
[178][_]
Polyvinylpyrrolidone
(1)
[179][_]
Polyethyleneglycol
(1)
[180][_]
Organism
(1/ 4)
[181][_]
rat
(4)
[182][_]
Chemical Role
(2/ 4)
[183][_]
excipients
(3)
[184][_]
colorants
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2514352A1
Family ID 30242284
Probable Assignee Sandoz Ltd
Publication Year 1983
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION CONCERNE LA
1-(2-AMINO-ETHYL)-3-(P-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-INDOLINE ET SON
UTILISATION COMME MEDICAMENT.</P><P>CE COMPOSE PEUT ETRE UTILISE COMME
ANTIDEPRESSEUR.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet de nouvelles
l-aminoalyl-3-henyl-indolines, ler-preparation et leur appli- cation
en therapeutique, A titre de principes actifs de medicaments. *
L'invention concerne plus particulierement les
1-aminoalkyl-3-phenyl-indolines non substituees en posi- tion 2 ou
portant en position 2 un substituant monovalent, et les salts que ces
composes forment avec les acides mineraux ou organic acids.
Plus specialement, l'invention comprend les
1-aminoalkyl-3-phenylindolines repondant e la formule I R
R 2 ()
R 2
X-N 4 dans laquelle R 1 et R 2 representent chacun, independamment
l'un de l'autre, un atome d'hydrogen, de fluorine, de chlorine ou de
bromine, un groupe alkyl ou alkoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de
carbon, ou un groupe hydroxy ou trifluoromethyl, RI et R 2 signifient
chacun, independanmment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen, de
fluorine, de chlorine ou de bromine, un groupe alkyl ou alkoxy
contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbon ou un groupe hydroxy, R 2
represente un atome d'hydrogen ou, lorsque R 2 et R representent un
groupe alkoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbon, egalement un groupe
alkoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbon, R 3, R 4 et R 5 signifient
chacun, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogen ou un
groupe alkyl contenant de 1 a 4 atomes de carbon, et X represente un
groupe alkylene lineaire contenant de 2 a 4 atomes de carbon
eventuellement substitue par un groupe alkyl contenant de 1 a 3 atomes
de carbon, le groupe alkylene X devant etre non substi- tue lorsque R
3 represente un groupe alkyl, et les salts que ces composes forment
avec des acides mineraux ou organic acids.
Les groupes alkyl et/ou alkoxy sont de prefe- rence des groupes
methyl, ethyl, methoxy ou ethoxy, en particulier methyl ou methoxy
Lorsque R 1, R 2, Ri ou R 2 signifie un atome d'halogen, il s'agit de
preference du chlorine ou du fluorine, en particulier du chlorine X
repre- sente de preference un groupe alkylene lineaire non substitue,
en particulier un groupe ethylene.
R 3, R 4 et R 5 representent de preference l'hydro- gene. R 1 est
situe de preference en position 5 ou 6 du squelette de l'indoline Il
est avantageux que R 1 et
R 1 i ne representent pas un atome de chlorine situe en posi- tion 5
lorsque R 2,, R, R, R R 4 et R 5 signifient chacun un atome d'hydrogen
et X represente un groupe ethylene R 2 se trouve de preference en
position meta ou para. Conformement au procede de l'invention, pour
preparer les nouvelles 1-aminoalkyl-3-phenyl-indolines, on reduit les
1-aminoalkyl-3-phenyl-indoles correspon- dants -
Ainsi, pour preparer les composes de formule I, on reduit des composes
de formule II (formule II voir page suivante) R 2
#x003C;R 2 (II)
Rf
I 3 dans laquelle R 1, R, R 2, R 2, R, 3, R 4, R 5 et X ont les
significations deja donnees.
La reduction peut etre effectuee selon les methodes habituellement
utilisees pour reduire un indole en indoline.
On peut par exemple effectuer la reduction avec de l'hydrogen
naissant, par exemple avec du lithium, du sodium ou du potassium dans
de l'ammonia liquide,ou avec du diborane ou des borohydrides
complexes,tels que
Na BH 4/BF 3 ou BH 3/(CH 3)2 S On opere de preference en pre- sence
d'un solvant organique inerte, par exemple un ethertel que le
tetrahydrofuran Lorsqu'on utilise de l'ammonia liquide, la temperature
est avantageusement comprise entre environ -70 et environ -30, de
preference entre -40 et -30 Lorsqu'on met en jeu un derive du
borohydride, on opere avantageusement a une temperature comprise entre
environ O et la temperature d'ebullition du melange reactionnel On
decompose ensuite le complexe forme par reaction du compose de formule
II avec le diborane ou avec le borohydride complexe, par addition d'un
acide, par exemple l'hydrochloric acid 4-5 N Lors de la reduction avec
de l'hydrogen naissant, il peut arriver que les atomes d'halogen
eventuellement presents soient elimines.
Les composes de l'invention ainsi obtenus peuvent ensuite etre isoles
et purifies selon les methodes connues.
Les composes de l'invention peuvent exister A o sous la forme
d'enantiomeres ou sous forme de racemiques.
Lorsque X represente un groupe alkylene substitue ou lorsque R 3
represente un groupe alkyl, les composes de l'invention
peuvent-exister sous forme de diastereoisomeres.
Les racemiques et les diastereoisomeres peuvent etre separes selon des
methodes connues, par exemple par cris- tallisation fractionnee de
addition salts d'acides. appropries. Les composes de l'invention
peuvent se trouver sous forme de composes libres ou de addition salts
d'acidsLe cas echeant, on peut transformer les composes libres en
leurs salts par reaction avec des acidsmine- raux ou organiques Comme
exemples de tels salts, on peut citer le hydrochloride, le fumarate,
l'hydrogenofuma- rate, le cyclohexylsulfamate, le
naphthalene-1,5-di-sulfonate ou l'hydrogenomaleate A partir des salts,
on peut liberer les composes libres en procedant selon des methodes
connues.
Pour preparer les composes utilises comme pro- duits de formule II, on
peut proceder de maniere analogue a des methodes connues, par exemple
a partir d escomposes de formule III R ' (III)
R 2 dans laquelle R 1, Rl,, R R 2, R" et R ont les significa- tions
dejea donnees.
Pour preparer les composes de formule II dans laquelle le reste -X-N/R
4 represente un reste -X'-C Hli 2-NR (o X' signifie un 5 groupe
alkylene lineaire contenant de 1 a 3 atomes de carbon, eventuellement
subs- titue par un groupe alkyle contenant de 1 a 3 atomes de carbon),
on introduit par exemple un reste -X'-CON'R 4 ou NIR 5 -X'-CN sur un
compose de formule III (par exemple par reaction avec Hal-X'-CON(R 4
ou Hal-X'-CN) puis on reduit l'amide ou le nitrile ainsi obtenus en
amines correspondantes et on alkyl eventuellement le groupe amino non
substitue.
On peut preparer les composes de formule II R 4 dans laquelle le reste
-XN f R 4 represente un reste
R R
-CH 2- H-CH 2-N 'R 4 (o R signifie l'hydrogen ou un groupe alkyie
contenant de 1 a 3 atomes de carbon), par exemple par reaction d'un
compose de formule CH 2 =-CN avec un compose de formule III suivie
d'une hydrogenation- du derive 1-cyanoethyl ainsi obtenu, par exemple
en presence de nickel de Raney et d'ammonia dans l'ethanol.
On peut ensuite eventuellement alkyler le groupe amino non substitue
des composes ainsi obtenus.
Pour preparer les composes de formule II dans laquelle le reste -X-N/R
4 represente un reste de
, /R 4 1 R 5 formule -CH 2-X'-Nm R 5, on traite par exemple un compose
de formule III par un reactif de Grignard, on fait reagir le produit
obtenu avec un esterd'un aminoacide de formul e-HOOC-X'-N-R, puis on
reduit en 1-aminoalkylindole le compose resultant de formule IV
3 O R 2
P I(IV)
R 1 Q" 2
N#x003C; R 5 dans laquelle R 1 a R 4, RI, R 2, R" et XI ont les
significa- tions deja donnees, par reaction par exemple avec une
quantite appropriee de complexe borane/sulfre de -. dimethyl. Lorsque
la preparation des produits de depart n'est pas decrite, ces composes
sont connus ou peuvent etre prepares selon des methodes connues ou
analogues aux methodes decrites ci-apres.
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement
en limiter la portee Les temperatures sont toutes indiquees en degres
Celsius.
Exemple 1
1-(2-aminoethyl)-3-phenylindoline A une solution de 17 g de sodium
dans 500 ml d'ammonia liquide, on ajoute goutte a goutte une solu-
tion de 34,7 g de 1-(2-aminoethyl)-3-phenylindole dans 300 ml de
tetrahydrofuran Apres 30 minutes de reaction, on decompose l'exces de
sodium par addition, par portions, de ammonium chloride solide et on
evapore l'ammonia.
L'hydrogenomaleate du compose du titre fond a 169-170 apres
recristallisation dans l'ethanol.
Pour preparer le 1-(2-aminoethyl)-3-phenyl-indole, utilise comme
produit de depart, on procede comme decrit ciapres: a) A une
suspension de 22,7 g d'sodium hydride (a 55 percent dans l'huile) dans
350 ml de dimethylformamide, on ajoute goutte a goutte une solution de
100 g de 3-phenylindole dans 350 ml de dimethylformamide Lorsque le
degagement d'hydrogen a cesse, on ajoute 73 g de chloroacetamide
solide et on agite le melange pendant 17 heures a la temperature
ambiante On verse ensuite le melange sur de l'water glacee: le
3-phenylindol-1-acetamide precipite Il fond a 200-202 apres recris-
tallisation dans le methylene chloride. b) A 54,6 g d'lithium hydride
et d'aluminium dans 1 litre de tetrahydrofuran, on ajoute goutte a
goutte,a -30, une solution de 14,4 ml d'acidsulfu- rique concentre
dans 200 ml de tetrahydrofuranOn laisse ensuite revenir la temperature
du melange a O, on y ajoute goutte a goutte une suspension de 90,2 g
de 3-phenylindol-1-acetamide dans 700 ml de tetrahydrofuran et on
agite ce melange pendant encore 2 heures a la temperature ambiante Le
hydrochloride du 1-(2-aminoethyl)-3-phenylindole ainsi obtenu fond a
268-270.
Exemple 2 1-(3-aminopropyl)-3-phenylindoline En procedant comme decrit
a l'exemple 1 et en mettant en jeu un compose de formule II approprie,
on obtient le compose du titre Le cyclohexylsulfamate du compose du
titre fond a 167-168.
Pour preparer le 1-(3-aminopropyl)-3-phenyl-indole (l'oxalate fond a
194-195 apres recristallisation dans l'ethanol), utilise comme produit
de depart, on fait reagir du 3-phenylindole avec de l'acrylonitrile
dans du dioxan en presence d'benzyltrimethyl-hydroxide ammonium puis
on hydrogen avec du nickel de Raney a 50 et sous pression normale le
1-(2-cyanoethyl)-3-phenyl-indole ainsi obtenu.
Exemple 3
1-(2-aminopropyl)-3-phenylindoline (isomeres A et B) En procedant
comme decrit a l'exemple 1 et en mettant en jeu le compose de formule
II approprie, on obtient le compose du titre sous forme d'un melange
d'isomeres A partir de ce melange, on obtient les deux isomeres par
recristallisation fractionnee dans l'ethanol et un melange d'ethanol
et d'etherLes chlorhydrates de cehydrochlorides deux isomeres fondent
respectivement a 249-251 et a 238-240.
Pour preparer le 1-(2-aminopropyl)-3-phenyl-indole, utilise comme
produit de depart, on procede comme decrit ciapres: a) A 3,6 g de
tournures de magnesium dans 50 ml d'diethyl ether, on ajoute goutte a
goutte un melange de ml d'methyl iodide dans 50 ml d'etherdiethy- lic
et on chauffe le melange jusqu'a ce que tout le magnesium ait disparu
On ajoute ensuite goutte a goutte une solution de 29 g de
3-phenyl-indole dans 100 ml de tetrahydrofuran et, apres 15 minutes,
on ajoute une solution de 11,7 g d'DL-alanine ethyl ester dans 100 ml
de tetrahydro-furan Apres avoir chauffe le melange au reflux pendant
18 heures, on le verse sur un melange de ammonium chloride, d'water et
d'etheret on separe la phase organique On extrait le
1-(2-aminopropionyl)-
3-phenylindole avec-une solution aqueuse d'tartaric acid Apres avoir
libere la base, on transforme celle-ci en fumarate par reaction avec
de l'fumaric acid dans du methanol Le fumarate fond a
241-243. b) A une solution de 14 g de
1-(2-aminopropionyl)-3-phenyl-indole dans 100 ml de tetrahydrofuran,
on ajoute 15,8 ml d'un complexe de borane sulfide/dimethyl sulfide et
on chauffe le melange pendant 30 minu- tes au reflux Apres evaporation
sous pression reduite, on dissout le residu d'evaporation dans 50 ml
d'acetic acid glacial et on le laisse reposer pendant 2 heures a la
temperature ambiante On verse ensuite la solution sur de l'water
glacee, on l'alcalinise par addition d'ammoniaquammonia concentree et
on l'extrait avec de l'diethyl ether Apres lavage avec de l'water et
sechage sur sodium sulfate, on evapore completement la phase organique
et on transforme le 1-(2-aminopropyl)-3-phenylindole obtenu sous forme
d'un residu huileux, en hydrogenomaleate; celui-ci fond a 186-189
apres recristallisation dans l'ethanol.
En procedant comme decrit aux exemples 1 a 3, et en mettant en jeu les
composes de depart de formule II
2 514352 approppries, on peut preparer les composes de formule I
specifies dans les tableaux I et Il ci-dessous,
TABLEAU I
Ce tableau rassemble les composes de formule I dans laquelle Ri, R, R"
et R signifient chacun un atome d'hydrogen et le
-CH 2-CH 2-NH 2 reste -X NR 4 R 5 represente un groupe Exemplef R R 2
Point de fusion
143-144
-1830
177-180 O
188-190 O
172-1760
-178 o
168-1700
171-173 o 162-164 o 172-177 o
159-163 O
154 -157 '
154-159 o
154-156 O
156-1580
-134 o
-172 O
168-170 u (hydrogenomaleate) (hydrogenomaleate) (hydrog enomaleate)
(hydrogenomaleate) (hydrogenomaleate) (hydrogonofumarate)
hydrogenomaleate) (fumarate) (hydrog 6 nomaleate) (hydrogenofumarate)
(hydrogenomaleate) (hydrogenomaleate)' (hydrogenomaleate)'
(hydrogenomaleate) (hydrogenomaleate) (hydrogenomaleate)
(hydrogenornaleate) (base) -158 o (hydrogenomaleate) deoarpos tion
partir de 280 ' (hydrochloride) 166-1670 (hydrogenomaleate) 182-185 o
(hydrogenomaleate) 193-197 o (hydrogenomaleate) 208-2100
(hydrochloride) 172-175 o (base) H m-OH135- 139 o(base) il -P 7-P 7-Cl
7-CH 3
H H H 4-Cl 6-Cl il H H H -Cl
-OCH 3
6-F 4-F -OH 6-Cl 6-Cl 6-F -OH -OH 6-F 6-OH H -H H H O-Cl m-Cl p-Cl H H
mCF 3 O-F m-F p-F H H H il H M-Cl p-F p-F m-Cl p-F m-Cl H H M-OH
TABLEAU I (suite)
182-185 O
164-167 o 176-179 o -19 So 168-170 o -1650 -177 o -135 o 138-142 o
hydrogenomnaleate) (hydrogenomnaleate) (hydrog 6 nomwaleate) ch
lorhydrate) (hydrogenomaleate) (hydrochloride) (base)
(hydrogenomaleate#x003E; 31- H H
6-CF 3
4-CF 3
-Br
6-0 CH 3
-H H
-OCH 3
-OCH 3 p-OH p-CF 3 H H H H
-OCH 3 m-OCH 3 P-F M Cl
TA BL EA U II
Ce tableau Il regroupe les composes de formule I dans laquelle Ri et
R" 2 un atome-d' hydrogen signifient chacun Ex 1 R 2 R 2 3 R 4 R Point
de fusion salt H H H H CH 2-CH 2 H CH 3 161-1620
Ccyclohexylsulfamate-) 41 H H H H Ci 12-C H 12 CH 3 CH 3 15 O-151 *
(cyclohexylsulfamnate) 42 HH H H Cil 2-CH 2-CH 2Hl H 63-1640
cyclohexylsulfamnate)
43 H H H H CH 2-CH 2-CH 2 CH 3 CH 235-2370 (naiphtalene-1,5-di-
2 2 23 3 sulfonate 44 H H H H CH 2-C H 12-CH 2-CH 2 HH 170-1720
hdonfuate A* H H H H -CH (CH 3)-CH 2H H 224-2260 (fumarate) B* H H Hl
H -CH (CH 3) CH 2H H 172-174 O (hydrogenofumarate) 46 A* H H H C 3 H
2-CH 2 HH 14 70 (hydrochloride) 46 B* H H H CH 3 Ci 12-CH 2 H H
178-1810 (hyrogenfoeiarate) 47 H m-Cl p-Cl H CH HC Hil 30 (yn 1 ae 48
H p-F II H CH 2 CH 2 CH 3 CH 146-1500 cyclohexylsulfamate)
2 2 3 3 22
6-Cl H Hi H C 2 CH 2 CH 3 CH 3 decompa partir de(hydrochloride) 151 H
pt-F H H CH 2 C 2 c Hl H 158-1620 (cyclohexylsulfamate) FI-I r N 3 v.4
IN
Les composes de l'invention et leurs sels d'asalts- dition
d'acidsn'ont pas ete decrits jusqu'a present dans la litterature Dans
les essais effectues sur les animaux de laboratoire, ils se signalent
par d'interessan- tes proprietes pharmacodynamiques Ils possedent
notamment les proprietes caracteristiques des substances a action
antidepressive, comme il ressort des essais suivants.
L'action antidepressive des composes de l'in- vention a ete mise en
evidence par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoque par
la tetrabenazine chez le rat On procede selon la methode decrite par
Stille dans Arzneimittelforschung 14, 534 (1964) Administree par voie
intraperitoneale a une dose de 10 mg/kg, la tetrabenazine provoque
chez le rat une ptose et une catalepsie L'intensite de ces deux
symptomes est evaluee selon un systeme de notes Lorsqu'une substance
exerce une action inhibitrice sur le syndrome provoque par la
tetrabenazine, la valeur numerique attribuee aux deux notes diminue;
par contre, lorsqu'elle renforce le syn- drome, cette valeur augmente
Une substance exerce donc une action antidepressive lorsqu'elle
abaisse de facon significative la note des symptomes La tetrabenazine
est administree 30 minutes apres l'administration du compose a essayer
D'une facon generale, les composes de l'invention inhibent de facon
significative la ptose et la catalepsie provoquees par la
tetrabenazine lorsqu'ils sont administres par voie orale a des doses
comprises entre 1 et 50 mg/kg.
Grace a ces proprietes, les composes de l'inven- tion et leurs
addition salts d'acidspeuvent etre utili- ses en therapeutique comme
antidepresseurs Ils seront prescrits a des doses quotidiennes
comprises entre environ 1 et 300 mg de substance active, par exemple
de 5 a 150 mg, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs
doses unitaires contenant chacune de 0,25 A 150 mg de substance
active, a raison de 2 a 4 fois par jour.
La toxicite aigue des composes de l'invention a ete determinee chez la
souris et le rat apres adminis- tration par voie orale Pour la
1-(2-aminoethyl)-3-phenylindoline, par exemple, la DL 50 est de 213
mg/kg chez la souris et de 250 mg/kg chez le rat.
Les composes de l'invention peut etre adminis- tres a l'etat de bases
libres ou sous forme de leurs salts dont l'activite est du meme ordre
que celle des bases libres, correspondantes.
Les composes de l'invention ainsi que leurs salts acceptables du point
de vue pharmaceutique peuvent etre utilises comme medicaments, tels
quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriees pour
l'ad- ministration par la voie buccale, rectale ou parenterale.
Pour preparer des compositions pharmaceutiques appropriees, on
travaille la substance active avec des excipients mineraux ou
organiques, inertes du point de vue pharma- cologique Comme
excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimes et des
dragees: le lactose, l'starch, le talc, l'stearic acid etc; pour des
sirops: l'water, le sucrose, le sugar inverti, le glucose etc; pour
des preparations injectables: l'water, des alcohols, le glycerol, des
huiles vegetales etc; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou
durcies, des cires, des graisses etc Les compositions pharmaceutiques
peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution,
des stabilisants, des mouillants, des edulcorants, des colorants, des
aromatisants etc, appropries.
Exemplede composition Eharmaceutigue: comprimes
1-(2-aminoethyl)-3-phenylindoline 10,00 mg magnesium Stearate 1,00 mg
Polyvinylpyrrolidone 4,00 mg Talc 5,00 mg starch de mais Lactose Huile
de dimethylsilicone Polyethyleneglycol 6000,00 mg 168,00 mg 0,50 mg
1,50 mg mg Ces comprimes peuvent etre prepares selon des methodes
connues.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. La 1-(2-amino-ethyl)-3-(p-trifluoro-methyl-phenv 1)indoline.
2. La 1-(2-amino-ethyl)-3-(p-trifluoro-methyl-phenyl)indoline selon la
revendication 1,caracteriseeen ce qu'elle se presente sous forme
d'enan-tiomere ou de racemique.
3. La 1-(2-amino-ethyl)-3-(o-trifluoro-methyl)indoline selon la
revendication 1 ou 2, caracte-risee en ce qu'elle se presente sous
forme de baselibre ou d'un addition salt d'acide.
4. La 1-(2-amino-ethyl)-3-(p-trifluoro-methyl-phenyl)indoline pour
l'utilisation comme medica-ment.
5 La 1-(2-amino-ethyl)-3-(p-trifluoro-methyl-phenyl)indoline pour
l'utilisation comme antidepresseur.
6. Un medicament, caracterise en ce qu'ilcontient, comme principe
actif, la 1-(2-amino-ethyl)-3-(p-trifluoromethyl-phenyl)indoline, sous
forme de baselibre ou d'un salt pharmaceutiquement acceptable.
7. Une composition pharmaceutique,caracterisee en ce qu'elle contient
la 1-(2-amino-ethyl)-3-(p-trifluoromethyl-phenyl)indoline, sous forme
de base libre ou sous forme d'un salt pharmaceutiquement acceptable,
en association avec des excipients etvehicules acceptables du point de
vue pharmaceutique.
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