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[5][_]
Molecule
(61/ 203)
[6][_]
OH
(26)
[7][_]
CO
(22)
[8][_]
chloroforme
(21)
[9][_]
acetone
(14)
[10][_]
water
(9)
[11][_]
kieselgel
(8)
[12][_]
sulfuric acid
(6)
[13][_]
Br
(5)
[14][_]
daunomycinone
(5)
[15][_]
methylene dichloride
(4)
[16][_]
sodium bicarbonate
(4)
[17][_]
hydrogen
(3)
[18][_]
1,4-dimethoxy-naphthalene
(3)
[19][_]
acetyl chloride
(3)
[20][_]
trifluoroacetic acid
(3)
[21][_]
hydrochloric acid
(3)
[22][_]
ptoluenesulfonic acid
(3)
[23][_]
carbon chloride
(3)
[24][_]
ROH
(2)
[25][_]
trifluoroacetic anhydride
(2)
[26][_]
DMF
(2)
[27][_]
R=CH
(2)
[28][_]
1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride
(2)
[29][_]
methanol
(2)
[30][_]
HOOD
(2)
[31][_]
Tin
(2)
[32][_]
ethanol
(2)
[33][_]
acetic anhydride
(2)
[34][_]
sodium hydroxide
(2)
[35][_]
benzene
(2)
[36][_]
ethylene glycol
(2)
[37][_]
bromine
(2)
[38][_]
COOH
(2)
[39][_]
CF
(1)
[40][_]
naphthalene
(1)
[41][_]
Et
(1)
[42][_]
Carbon
(1)
[43][_]
monomethyl 1,2,3,6-tetrahydro-phthalate
(1)
[44][_]
tetrahydrophthalate
(1)
[45][_]
aluminium trichloride
(1)
[46][_]
nitrogen
(1)
[47][_]
potassium
(1)
[48][_]
silicic acid
(1)
[49][_]
diethyl ether
(1)
[50][_]
Tle
(1)
[51][_]
Hg
(1)
[52][_]
Tos
(1)
[53][_]
HI
(1)
[54][_]
5,12-dimethoxy-11-oxo-8-acetyl-naphthacene
(1)
[55][_]
naphthacene
(1)
[56][_]
palladium
(1)
[57][_]
dioxo-11-hydroxy-9-acetyl-naphthacene
(1)
[58][_]
7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetyl-naphthacene
(1)
[59][_]
toluene-sulfonic acid
(1)
[60][_]
CO-H
(1)
[61][_]
Cl
(1)
[62][_]
isobutyronitrile
(1)
[63][_]
4-acetyl-perhydro-phthalate
(1)
[64][_]
-RO
(1)
[65][_]
m-chloroperbenzoic acid
(1)
[66][_]
2,2'-azo-bis-isobutyronitrile
(1)
[67][_]
Physical
(97/ 117)
[68][_]
414 nm
(3)
[69][_]
10 Hz
(3)
[70][_]
11 s
(2)
[71][_]
300 ml
(2)
[72][_]
0,017 mole
(2)
[73][_]
50 ml
(2)
[74][_]
1710 cm
(2)
[75][_]
40 ml
(2)
[76][_]
1705 cm
(2)
[77][_]
1625 cm
(2)
[78][_]
1670 cm-1
(2)
[79][_]
1 N
(2)
[80][_]
80 M
(2)
[81][_]
1620 cm-1
(2)
[82][_]
1665 cm-1
(2)
[83][_]
6,0 Hz
(2)
[84][_]
17,9 Hz
(2)
[85][_]
18 Hz
(2)
[86][_]
1 M
(1)
[87][_]
de 50 g
(1)
[88][_]
0,329 mole
(1)
[89][_]
200 ml
(1)
[90][_]
1 g
(1)
[91][_]
56 g
(1)
[92][_]
83 percent
(1)
[93][_]
Rf = 0,28
(1)
[94][_]
85 g
(1)
[95][_]
0,64 mole
(1)
[96][_]
1,5 litres
(1)
[97][_]
75 ml
(1)
[98][_]
1 mole
(1)
[99][_]
40 g
(1)
[100][_]
0,217 mole
(1)
[101][_]
750 ml
(1)
[102][_]
1 kg
(1)
[103][_]
500 ml
(1)
[104][_]
50 g
(1)
[105][_]
28 g
(1)
[106][_]
57 percent
(1)
[107][_]
Rf = 0,22
(1)
[108][_]
8 V
(1)
[109][_]
81 g
(1)
[110][_]
4 W
(1)
[111][_]
3,2 g
(1)
[112][_]
4 g
(1)
[113][_]
3,5 g
(1)
[114][_]
Rf = 0,3
(1)
[115][_]
1660 cm-1
(1)
[116][_]
1720 cm
(1)
[117][_]
45 g
(1)
[118][_]
1,1 mmoles
(1)
[119][_]
0,2 ml
(1)
[120][_]
de 0,3 g
(1)
[121][_]
5 percent de
(1)
[122][_]
10 ml
(1)
[123][_]
de 20 minutes
(1)
[124][_]
0,2 g
(1)
[125][_]
Rf = 0,33
(1)
[126][_]
1680 cm
(1)
[127][_]
2,8 m
(1)
[128][_]
de 0,05 g
(1)
[129][_]
5 ml
(1)
[130][_]
Rf = 0,5
(1)
[131][_]
2940 cm-1
(1)
[132][_]
2,3 J
(1)
[133][_]
0,32 g
(1)
[134][_]
38 ml
(1)
[135][_]
de 0,19 g
(1)
[136][_]
0,258 g
(1)
[137][_]
30 ml
(1)
[138][_]
Rf = 0,18
(1)
[139][_]
1705 cm-1
(1)
[140][_]
Rf = 0,15
(1)
[141][_]
2,0 J
(1)
[142][_]
17,4 Hz
(1)
[143][_]
de 0,5 g
(1)
[144][_]
1,2 ml
(1)
[145][_]
de 0,045 g
(1)
[146][_]
0,4 g
(1)
[147][_]
250 ml
(1)
[148][_]
2 ml
(1)
[149][_]
de 3,2 g
(1)
[150][_]
32 ml
(1)
[151][_]
de 0,46 g
(1)
[152][_]
0,11 g
(1)
[153][_]
Rf = 0,21
(1)
[154][_]
1,47 J
(1)
[155][_]
14,5 Hz
(1)
[156][_]
4,5 Hz
(1)
[157][_]
17,5 Hz
(1)
[158][_]
10,5 Hz
(1)
[159][_]
0,25 N
(1)
[160][_]
Rf = 0,24
(1)
[161][_]
270 M
(1)
[162][_]
8 Hz
(1)
[163][_]
Rf = 0,34
(1)
[164][_]
60 M
(1)
[165][_]
Generic
(20/ 61)
[166][_]
ketone
(10)
[167][_]
quinone
(8)
[168][_]
AGLYCONES
(5)
[169][_]
TETRAcyclicS
(5)
[170][_]
acid
(5)
[171][_]
alkyl
(4)
[172][_]
GLYCOSIDES
(2)
[173][_]
ANTHRACYCLINE
(2)
[174][_]
chromophore
(2)
[175][_]
anhydride
(2)
[176][_]
alcohol
(2)
[177][_]
aryl
(2)
[178][_]
monoester
(2)
[179][_]
ether
(2)
[180][_]
13-ketal
(2)
[181][_]
ketal
(2)
[182][_]
hydroxyketones
(1)
[183][_]
silica gel
(1)
[184][_]
ester
(1)
[185][_]
6-desoxy-13-ketal
(1)
[186][_]
Substituent
(16/ 20)
[187][_]
HYDROXY
(4)
[188][_]
carbonyl
(2)
[189][_]
acetyl
(1)
[190][_]
1,4-dimethoxy
(1)
[191][_]
benzyl
(1)
[192][_]
hydroxyl
(1)
[193][_]
monomethyl-4-acetyl
(1)
[194][_]
7,8,9,10,10X,11-octahydro
(1)
[195][_]
9,10,10,11-octahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-9-acetyl
(1)
[196][_]
5,7,8,9,10,12-hexahydro
(1)
[197][_]
6,7-didesoxy
(1)
[198][_]
6-desoxy
(1)
[199][_]
azo
(1)
[200][_]
trifluoro
(1)
[201][_]
desoxy
(1)
[202][_]
11-desoxy
(1)
[203][_]
Gene Or Protein
(7/ 17)
[204][_]
RMP
(8)
[205][_]
DANS
(3)
[206][_]
Arom
(2)
[207][_]
CES
(1)
[208][_]
Trou
(1)
[209][_]
Gli
(1)
[210][_]
Le-4
(1)
[211][_]
Disease
(1/ 2)
[212][_]
Tic
(2)
[213][_]
Organism
(1/ 1)
[214][_]
tu si
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2514754A1
Family ID 33540469
Probable Assignee Farmitalia Carlo Erba Srl
Publication Year 1983
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVEAUX AGLYCONES TETRAcyclicS ET PROCEDE POUR LES PREPARER.
CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALEII:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE L'UN QUELCONQUE DE R ET R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen
CEPENDANT QUE L'AUTRE REPRESENTE UN GROUPE HYDROXY.
ILS SONT UTILES EN PARTICULIER COMME CORPS INTERMEDIAIRES DANS LA
PREPARATION DE GLYCOSIDES D'ANTHRACYCLINE A PROPRIETES THERAPEUTIQUES.
Description
_________________________________________________________________
L'invention a pour objet de nouveaux aglycones tetracyclics ayant un
systeme chromophore hydroxy-
-anthraquinonique de formule generale II:
O
CH 3
0 R 2 OH dans laquelle l'un quelconque de R 1 et de R 2 represente un
atome d'hydrogen cependant que l'autre represente un groupe hydroxy.
L'invention concerne aussi un procede pour les preparer. Ces aglycones
sont utiles en particulier comme corps intermediaires dans la
preparation de nouveaux glycosides d'anthracyclines, a proprietes
therapeutiques, qui font l'objet d'une demande de brevet n 82 09040 du
Mai 1982 dont la presente demande derive par suite d'une division.
La preparation des anthracyclinones de formule generale II ci-dessus
se fait selon le schema de reactions qui suit: percent r Ln N. -r kn
UHDO E HDO (9)
HOODUM e 0 z (OD E 4 D) + (v) t ZH UHDO HOOZ) D UH
0 O
(Z) + H L Trou
1400:)
1 D UH d percent il tn N. -r Ln (percent a (Iio=z 1 M) il (-'H=z
tl'HO= LU) il (O 1) HO
and #x003E; 1 EHDOD - 1
Dl osz H u HDO
HO O
and #x003E;os ZH (Z E HD z H(l Les matieres premieres de depart
reelles pour la sequence des reactions sont l'anhydride1,2,3,6-tetra-
hydrophtalique (1) et le 1,4-dimethoxy-naphthalene (5) On traite le
compose (1) avec un alcoholde formule generale ROH dans laquelle R
represente un alkyl, un alkyl substitue ou un groupe aryl, pour
obtenir le monoester correspondant (2).
On soumet ce dernier a une reaction de Friedel-Crafts avec du acetyl
chloride que l'on fait suivre d'un traitement alcalin doux pour
obtenir la ketone correspondante insaturee en 4, A (3) L'acylation est
un procede regiospecifique qui donne seulement le derive acetyl C-4 La
reduction cataly- tic de (3) procure quantitativement l'acid(4) qui
est un intermediaire cle dans la synthese du chromophore tetra-
cyclique L'acid(4) est rapidement converti en (6)
(melange de deux isomeres) par reaction avec la 1,4-dimethoxy-
-naphthalene en presence d'trifluoroacetic anhydride et
d'trifluoroacetic acid On effectue ensuite la reduction catalytique de
la fonction carbonyl benzylique de (6benzyl que l'on fait suivre d'un
traitement a l'sulfuric acid a la temperature de la piece pour obtenir
le melange des isomeres tetracyclics (7) Le traitement de ces derniers
a l'sulfuric acid a 80 C donne un melange de nouveaux anthracycli-
nones 8 et 9 L'introduction des groupes hydroxyles pour parvenir a 10
et 11 s'effectue par des methodes classiques qui ont deja ete decrites
En fait, les processus suivis pour l'oxydation des ketones 8 et 9 en
hydroxyketones cor- respondantes 10 et 11 sont ceux qui sont employes
avec les -cetosteroides representatifs: / i; K Ot Bu/02, DMF, -20 C;
ii; (Et O)3 P, DMF, 20 C; J N Garden et al, J Org Chem, 33, 3294,
(1968) 7 ou /i; Ac 20, HC 104; ii; acidm-chloroperbenzolque;
J Attenburrow et al, J Chem Soc, 4547, (1961)_ 7.
Finalement l'introduction d'hydroxyl en posi- tion 7 dans les composes
10 et 11 s'effectue par une bromation benzylique suivie d'une
solvolyse / C M Wong et al., Can J Chem, 51, 446 (1973) 7 La
resolution optique est executee par la methode classique de conversion
en derives diastereoisomeres a l'aide d'un agent de resolution chiral
(C T Eliel, "Stereochemistry of Carbon compounds",
McGraw Hill, 1962, chapitre 4) et donne la (+) 4-demethoxy-
-6-desoxydaunomycinone (II; R 1 =OH, R 2 =H) et la (+)
D 4-demethoxy-11-desoxydaunomycinone (II; R 1 =H, R 2 =OH).
On donnera maintenant des exemples de prepara- tion des corps
ci-dessus et de mise en oeuvre du procede de l'invention Dans ces
exemples toutes les temperatures sont exprimees en C.
Exemple 1 Preparation du monomethyl 1,2,3,6-tetrahydro-phthalate (2,
R=CH 3).
Une solution de 50 g (0,329 mole) d'1,2,3,6-tetrahydrophthalic
anhydride (1) dans un melange de methylene dichloride (200 ml) et de
methanol (300 ml), contenant 1 g d'acidp.toluenesulfonique a ete
maintenue sous reflux pen- dant 4 heures Les solvants ont ete elimines
ensuite sous pression reduite et le residu a ete dissous dans du
chloroforme, lave avec de l'water et soumis a evaporation jusqu'a
siccite pour donner 56 g du compose indique en titre (rendement 83
percent) que l'on a fait recristalliser a partir d'ether de
petrolether (60); point de fusion 85 C; CCM sur plaques de kieselgel
Merck F 254 (chloroform:acetone, 2:1 en volume): Rf = 0,28.
Exemple II Preparation du monomethyl-4-acetyl-l,2,3,6-
-tetrahydrophthalate (3, R=CH 3).
A une suspension de aluminium trichloride anhydre (85 g, 0,64 mole)
dans 1,5 litres de methylene dichloride anhydre, maintenue sous
agitation, on a ajoute dans une atmosphere d'nitrogen, goutte a
goutte, 75 ml (1 mole) de acetyl chloride a -5 C Ensuite on a ajoute
pendant une duree de 2 heures 40 g (0,217 mole) du compose prepare a.
l'exemple I dans 750 ml de methylene dichloride anhydre.
On a conserve le melange en reaction a unetemperature de
-5 C pendant 6 heures puis a la temperature de la piece pen- dant une
nuit Apres addition de glace (1 kg) on a separe la phase organique, on
l'a lavee avec de l'water et on l'a soumise a evaporation jusqu'a
siccite On a fait dissoudre le residu dans 500 ml de methanol et on
l'a traite avec 50 g de carbo- potassium a la temperature de la piece
pendant cinq heures Apres filtration on a fait evaporer le solvant et
le residu, mis en solution dans l'water, a ete lave avec du chloroform
La solution aqueuse alcaline a ete ajustee au p H 3 et soumise de
facon repetee a extraction a l'aide de chloroform Le residu obtenu par
evaporation du solvant a ete purifie par chromatographie sur une
colonne d'silicic acid a l'aide du melange solvant chloroform:acetone
(95:5 en volume) On a obtenu 28 g (rendement general 57 percent) du
compose indique en titre que l'on a fait recristalliser a partir du
melange diethyl ether:ether de petrolether; point de fusion 94-96 C.
CCM sur plaques de kieselgel Merck F 254
(chloroform:acetone, 2:1 en volume): Rf = 0,22.
(EHD=H 19) OUQ Ieqqdvu-(T Auoqieo -T uoqzez Kxoqqgtu-, Z)
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Dt'$P O=D T UID 06 9 T l lo ue a? Tn-4 esu-r auoq E)o ap O=Z) WO 099 T
T- L: Pex) Hi 5 i L S z Une solution de 1,4-dimethoxynaphthalene (3,2
g, 0,017 mole) et du compose prepare a l'exemple III (4 g, 0,017 mole)
dans 50 ml d'trifluoroacetic anhydride et ml d'trifluoroacetic acid a
ete maintenue sous reflux pendant 24 heures. Le residu obtenu par
evaporation des solvants sous pression reduite a ete mis en solution
dans du chloroforme et lave a l'aide d'une solution aqueuse saturee de
sodium bicarbonate puis a l'aide d'water Le residu obtenu par
evaporation du solvant a ete purifie sur une colonne de silica gel, a
l'aide de chloroform comme solvant eluant; on a obtenu 3,5 g d'un
melange des composes isomeres indi- ques en titre CCM sur plaques de
kieselgel Merck F 254 (chloroform:acetone, 98:2 en volume): Rf = 0,3
Spectre de masse (FD-MS): m/e 398 (Mt) IR (film): 1660 cm-1 CO de
ketone 'insaturee en ", 1710 cm 1 CO de ketone -1 1720 cm CO
d'esterRMP (CD C 13): 1,5 2,3 cf (m, 8 H) 2, 18 (s, 3 H, COCH 3) 3,67
(s, 3 H, COOCH 3) 3,65 (m, 1 H) 4,00 4,02 (deux s, OCH 3) 7,01 (s, 1
H) 7,5 8,5 (m, 4 H)
Exemple V Preparation de 6,6 oc,7,8,9,10,10X,11-octahydro-
-5,12-dimethoxy-11-oxo-8-acetyl-naphthacene et de 6,6 X,7,8,
9,10,10,11-octahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-9-acetyl-
-naphthacene (7).
Une solution du melange des composes isomeres prepares a l'exemple IV
(0, 45 g, 1,1 mmoles) dans 40 ml d'ethanol et 0,2 ml d'hydrochloric
acid concentre a ete soumise a hydrogenation a la temperature de la
piece en presence de 0,3 g de charbon a 5 percent de palladium utilise
comme catalyseur Le catalyseur a ete elimine par filtration et la
solution a ete soumise a evaporation jusqu'a siccite sous pression
reduite Le residu a ete dissous dans 10 ml d'sulfuric acid concentre
Apres un repos de 20 minutes le melange en reaction a ete verse dans
de l'water froide puis soumis a extraction a l'aide de chloroform La
phase organi- que, lavee avec une solution aqueuse saturee de sodium
bicarbonate puis d'water, a ete soumise a evaporation jusqu'a siccite
et le residu a ete purifie par chromatographie sur une colonne de
silicagel, avec du chloroform comme eluant; on a obtenu 0,2 g d'un
melange des composes isomeres indiques en titre CCM sur plaques de
kieselgel Merck F 254 (chloroforme:acetone, 98:2 en volume); Rf = 0,33
Spectre de masse (EI-MS): m/e 352 (M) m/e 337 (M CH 3) m/e 43 (CH 3
CO) IR (K Br): 1680 cm 1 C=O de ketone insaturee en, 1705 cm 1 C=O de
ketone RMP (CDC 13): 1,8 2,8 m (m, 8 H) 2,28 (s, 3 H, COCH 3) 3,2 3,8
(m, 3 H) 3,95 (s, 3 H, OCH 3) 4,05 (s, 3 H, OCH 3)
7,4 8,4 (m, 4 H).
Exemple VI Preparation de 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-
-dioxo-11-hydroxy-9-acetyl-naphthacene (8) et
de,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetyl-naphthacene
(9).
Une solution de 0,05 g du melange des composes isomeres prepares a
l'exemple V dans 5 ml d'sulfuric acid concentre a ete chauffee a 80 C
pendant une heure Le melan- ge en reaction a ete verse dans de l'water
froide et soumis a extraction a l'aide de chloroform La phase
organique lavee avec une solution saturee aqueuse de sodium
bicarbonate puis avec de l'water a ete concentree sous pression
reduite jusqu'a un faible volume et soumise a chromatographie sur une
colonne de silicagel avec du chloroform comme eluant; on a obtenu un
melange (1:1) des composes isomeres indiques en titre CCM sur plaques
de silicagel Merck F 254 (chloroforme:acetone, 98:2 en volume); Rf =
0,5 Spectre de masse (EI-MS): m/e 320 (Mt) 227 (Mt CH 3 CO) 259 (Mt CH
3 CO H 20)
43 (CH 3 CO +)
-1 IR (K Br): 1625 cm C=O quinone liee -1 1670 cm-1 C=O quinone libre
1710 cm 1 C=O ketone 2940 cm-1 OH lie RMP (CDC 13): 1,8 2,3 J (m, 3 H)
2, 30 (s, 3 H, COCH 3) 2,6 3,1 (m, 4 H) 7,4 8,4 (m, 5 H) 11,71 et
11,75 (deux s, 1 H, OH phenolique)
UV-Vis (CHC 13): 250, 267; 414 nm.
Exemple VII Preparation de 4-demethoxy-6,7-didesoxy- daunomycinone
(10) et de 4-demethoxy-7, 11-didesoxydauno- mycinone (11).
Un melange (0,32 g) des composes 8 et 9 prepares comme decrit a
l'exemple VI a ete mis en solution dans 38 ml d'acetic anhydride et
tenu sous reflux pendant 18 heures en presence de 0,19 g d'acide p
toluene-sulfonic acid Le residu obtenu par evaporation sous pression
reduite du melange en reaction a ete dissous dans 40 ml de methylene
dichloride et traite avec 0,258 g d'acidm-chloroperbenzol- que Apres 2
heures a la temperature de la piece le melange en reaction a ete lave
a l'aide d'une solution aqueuse saturee de sodium bicarbonate puis a
l'aide d'water Le residu obtenu par evaporation du solvant a ete mis
en solution dans un melange d'acetone et d'ethanol et traite avec 30
ml d'sodium hydroxide 1 N pendant 1 heure a la temperature de la piece
Apres un traitement classique le produit brut a ete soumis a
chromatographie sur une colonne de silicagel a l'aide de chloroform
comme eluant et on a obtenu sous forme pure les composes indiques en
titre Le compose 10 a ete soumis a chromatographie sur couche mince
sur des plaques de kieselgel Merck F 254 (chloroform:acetone,
98:2 en volume); Rf = 0,18.
Spectre de masse (EI-MS): m/e 336 RMP 80 M Hz (CDC 13): IR (K Br): (M)
(M-H 20)
(M-CH 3 CO)
(M-CH 3 CO-H 20)
1,95 c (m, 2 H, H-8) 2,38 (s, 3 H, COCH 3) 3,01 (m, 4 H, H-7, H-10)
3,83 (s, 1 H, OH-9) 7,64 (s, 1 H, H-6) 7,70-8,3 (m, 4 H, arom)
13,03 (s, 1 H, OH-11) -
1620 cm-1 1665 cm-1 1705 cm-1 C=O quinone liee C=O quinone libre C=O
ketone UV-Vis (CHC 13):
250, 267, 414 nm.
Le compose 11 a ete soumis a chromatographie sur couche mince sur
plaques de kieselgel Merck F 254 (chloroforme:acetone, 98:2 en
volume); Rf = 0,15 Spectre de masse (EI-MS): m/e 336 (Mt) RMP 80 M Hz
(CDC 13): UV-Vis (CH Cl 3): IR (K Br): 2,0 J (m, 2 H, H-8) 2,38 (s, 3
H, COCH 3) 2,75-3,28 (deux d, J= 17,4 Hz, 2 H, H-10) 3,0 (m, 2 H, H-7)
3,75 (s, 1 H, OH-9) 7,51 (s, 1 H, H-11) 7,7-8,4 (m, 4 H, arom) 12,99
(s, 1 H, OH-6) 250, 267, 414 nm 1625 cm 1 1665 cm-1 1705 cm 1 C=O
quinone liee C=O quinone libre C=O
ketone
Exemple VIII Preparation de -()4-demethoxy-6-desoxy-
-daunomycinone (II; R 1 =OH, R 2 =H).
Une solution de 0,5 g de ()4-demethoxy-6,7-
-didesoxydaunomycinone 10, preparee comme decrit a l'exemple VII, dans
50 ml de benzene a ete traitee a temperature de reflux pendant 4
heures avec 1,2 ml d'ethylene glycol en presence de 0,045 g
d'ptoluenesulfonic acid, et a donne le derive 13-ketal correspondant
(0,4 g) que l'on a fait cristalliser directement a partir du melange
reactionnel refroidi Ce compose a ete dissous dans 250 ml de tetra-
carbon chloride et traite avec 2 ml d'une solution de 3,2 g de bromine
dans 32 ml de carbon tetrachloride a 45 C pendant 6 heures en presence
de 0,46 g de 2,2 '-azo-bis-
-isobutyronitrile Le melange reactionnel refroidi a ete soumis a
extraction a l'aide d'sodium hydroxide aqueux 1 N et la phase aqueuse
coloree a ete ajustee au p H 8,5 puis soumise a extraction a l'aide de
chloroform Les extraits organiques, soumis a evaporation jusqu'a un
faible volume, ont donne 0,11 g de 4-demethoxy-6-desoxy-13-ketal
daunomycinone cristalline CCM sur plaques de kieselgel (Merck F 254)
melange solvant CHC 13-(CH3)2CO (9:1 en volume); Rf = 0,21 Spectre de
masse (EI-MS): m/e 396 (M) RMP (CDC 13): 1,47 J (s, 3 H, 14-CH 3) 1,53
(s, 1 H, OH-9) 2,27 (ddd, 2 H, H-8) J= 14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz 3,02
(dd, 2 H, H-10) J= 17,5 Hz 3,90 (d, 1 H, OH-7) J= 10,5 Hz 4,09 (s, 4
H, OCH 2 CH 20) 4, 90 (dd, 1 H, H-7) J= 4,5, 6,0 Hz 7,85, 8,26 (m, 4
H, aromatique) 7,98 (s, 1 H, H-6) -13,11 (s, 1 H, OH-11) IR (K Br):
1620 cm-1 C=O quinone liee 1670 cm-1 C=O quinone libre Finalement
l'hydrolyse du groupe ketal a ete executee par traitement dans une
solution aqueuse d'hydrochloric acid dans de l'acetone (300 ml d'une
solution
0,25 N) a la temperature de la piece pendant 3 heures.
Le compose II (R 1 =OH, R 2 =H) a ete soumis a chromatographie sur
couche mince sur plaques de kieselgel (Merck F 254) a l'aide du
melange solvant chloroform:acetone (9:1 en volume); Rf = 0,24 Spectre
de masse (FD-MS): m/z 352 (M) RMP 270 M Hz (CDC 13): 2,42 (s, 3 H,
COCH 3) 2,98 (d, 1 H, Hax-l O, Jgem 17,9 Hz) 3,13 (d, 1 H, He-10, Jgem
17,9 Hz) 4,07 (d, OH-7, J= 10 Hz) 4,46 (s, OH-9)
4,93 (m, Heq -7, J= 10 Hz apres addi- tion de D 20, WH= 8 Hz) 7,99 (s,
H-6) 13,07 (s, OH-l)
Exemple IX Preparation de (+)4-demethoxy-11-desoxydauno- mycinone (II;
R 1 =H, R 2 =OH) Le compose 11, prepare comme decrit a l'exemple VII,
a ete converti en compose indique en titre conformement au procede
decrit a l'exemple VIII.
Le compose II (R 1 =H, R 2 =OH) a ete soumis a chromatographie sur
couche mince sur plaques de silicagel (Merck F 254) avec le melange
solvant chloroform:acetone (9:1 en volume); Rf = 0,34 RMP 60 M Hz (CDC
13/DMSOd 6): 2,42 (s, CH 3 CO) 3,08 (d, Hax-10, Jgem 18 Hz) 3,28 (d,
Heq-10, Jgem 18 Hz),32 (m, Heq-7 WH= 10 Hz) 6,62 (s, H-l) 13,24 (s,
OH-6)
7,7-8,5 (m, 4 protons aroma- tic)
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Aglycones tetracyclics de formule generale II: 0 R 1 Ili COCH 3 OH
II O R
2 OH dans laquelle l'un quelconque de R 1 et R 2 represente un atome
d'hydrogen cependant que l'autre represente un groupe hydroxy. 2
Procede pour la preparation de nouveaux aglycones racemiques de
formule II, selon la revendication 1, caracterise en ce qu'on fait
reagir l'1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride (1): (1) avec un
alcoholROH dans lequel R represente un groupe alkyl inferieur, un
groupe alkyl inferieur substitue ou un groupe aryl, pour obtenir le
monoester correspondant de formule (2): OR 00 H (2) dans laquelle R
est tel que defini ci-dessus, que l'on soumet a une reaction
Friedel-Crafts avec du acetyl chloride que l'on fait suivre d'un
traitement alcalin doux pour obtenir la ketone (3) insaturee en o, p:
I' -' COOH (3) qui donne, par reduction catalytique, le
4-acetyl-perhydro-phthalate correspondant OR f I 1 v' -COOH J lequel,
apres reaction en presence d'anhydridetrifluoro- acetique et
d'trifluoroacetic acid avec du 1,4-dimethoxy-naphthalene,donne un
melange de deux composes isomeres de formule (6) OCH
3 O O -RO L CH 3 (6 apres quoi on soumet ce melange d'isomeres a une
reduction catalytique de la fonction carbonyl benzylique suivie d'un
traitement a l'sulfuric acid a la temperature de la piece pour obtenir
un melange des isomeres tetracyclics de formule (7) CH 3 (7) De, qui,
par traitement ulterieur a l'sulfuric acid a 80 C pendant 1 heure,
donne un melange 1:1 des nouvelles anthracyclinones racemiques (8) et
(9) CH 3 (8) + O O I I Ca 3. O -OH (9) melange que l'on traite d'abord
avec de l'acetic anhydride bouillant en presence d'p-toluene-sulfonic
acid et ensuite avec de l'm-chloroperbenzoic acid a la temperature de
la piece pendant 2 heures pour obtenir un melange dia- stereoisomere
de (-)4-demethoxy-6,7-didesoxydaunomycinone racemique (10) et de
()4-demethoxy-7,11-didesoxydaunomy- cinone racemique (11): OH "'" COCH
3 OH (10) + 'H O 0 OH (11) melange que l'on separe par chromatographie
sur gel de silice que l'on traite chacun pour obtenir separement un
compose racemique a l'aide d'ethylene glycol, dans du benzene sous
reflux et dans de l'ptoluenesulfonic acid pour obtenir le 13-ketal
correspondant que l'on soumet a une bromuration benzylique par
traitement avec du bromine dans du tetrachlorure de carbone en
presence de 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile que l'on fait suivre d'une
hydrolyse du groupe ketal au moyen d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid dans de l'acetone, a la temperature de la piece
pendant 3 heures, pour obtenir, separement, la nouvelle
()4-demethoxy-6- -desoxy-daunomycinone racemique et la nouvelle ( and
#x003C;)4-demethoxy- -11-desoxy-daunomycinone racemique de formule II.
? ?
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