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[5][_]
Molecule
(108/ 307)
[6][_]
ethanol
(22)
[7][_]
2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine
(20)
[8][_]
oxygen
(16)
[9][_]
acetylacetate
(11)
[10][_]
water
(10)
[11][_]
aminocrotonate
(9)
[12][_]
ethyl ether
(9)
[13][_]
hydrogen
(8)
[14][_]
ETHYLENE
(8)
[15][_]
nifedipine
(8)
[16][_]
isopropanol
(8)
[17][_]
isopropyl ether
(8)
[18][_]
3,5-methyl-dicarboxylate
(8)
[19][_]
C-R
(7)
[20][_]
hexane
(7)
[21][_]
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine
(5)
[22][_]
benzylideneacetylacetate
(5)
[23][_]
ammonia
(5)
[24][_]
methanol
(5)
[25][_]
3,5-ethyl-dicarboxylate
(5)
[26][_]
1,3-propanediol
(4)
[27][_]
3,5-dimethyl-dicarboxylate
(3)
[28][_]
3-nitrobenzaldehyde
(3)
[29][_]
benzaldehyde
(3)
[30][_]
lactose
(3)
[31][_]
benzene
(3)
[32][_]
3,5-propyl-dicarboxylate
(3)
[33][_]
3,5-isopropyl-dicarboxylate
(3)
[34][_]
magnesium sulfate
(3)
[35][_]
nitrobenzylideneacetylacetate
(3)
[36][_]
3,5-cyclopropylmethyl-dicarboxylate
(3)
[37][_]
1,4-Dihydropyridine
(2)
[38][_]
CHCOO
(2)
[39][_]
1,2-ethanediol
(2)
[40][_]
1,2-ethanedithiol
(2)
[41][_]
1,3-propanedithiol
(2)
[42][_]
dithiol
(2)
[43][_]
glycerol
(2)
[44][_]
magnesium stearate
(2)
[45][_]
sodium hydride
(2)
[46][_]
diketene
(2)
[47][_]
ethyl acetate
(2)
[48][_]
methylene chloride
(2)
[49][_]
DES
(1)
[50][_]
CF
(1)
[51][_]
P-aminocrotonate
(1)
[52][_]
butanol
(1)
[53][_]
acetone
(1)
[54][_]
sulfuric acid
(1)
[55][_]
boron
(1)
[56][_]
CHO+
(1)
[57][_]
CO
(1)
[58][_]
Et
(1)
[59][_]
dioxan
(1)
[60][_]
sucrose
(1)
[61][_]
silicic acid
(1)
[62][_]
calcium carbonate
(1)
[63][_]
sodium bicarbonate
(1)
[64][_]
stearic acid
(1)
[65][_]
potassium stearate
(1)
[66][_]
propyleneglycol
(1)
[67][_]
2,2-ethylenedioxypropanol
(1)
[68][_]
2,2-acetylacetate
(1)
[69][_]
Hg
(1)
[70][_]
2,2-ethylenedioxypropyl acetylacetate
(1)
[71][_]
thanol
(1)
[72][_]
3-amino-2,2-ethylenedioxypropyl crotonate
(1)
[73][_]
3-aminocrotonate
(1)
[74][_]
2-H
(1)
[75][_]
cyclopropylmethanol
(1)
[76][_]
cyclopropylmethyl 3-aminocrotonate
(1)
[77][_]
2,2-ethylenedioxypropyl crotonate
(1)
[78][_]
2,6-di-methyl
methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[79][_]
methyl (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[80][_]
hydrochloric acid
(1)
[81][_]
ethyl 2-nitrobenzylideneacetylacetate
(1)
[82][_]
2,2-ethylenedioxypropyl 3-aminocrotonate
(1)
[83][_]
ethyl (2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[84][_]
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-11,4-dihydropyridine
(1)
[85][_]
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[86][_]
4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine
(1)
[87][_]
HI
(1)
[88][_]
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidine
(1)
[89][_]
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[90][_]
propanol
(1)
[91][_]
methyleneether chloride
(1)
[92][_]
4-dihydropyridine
(1)
[93][_]
p-toluenesulfonic acid
(1)
[94][_]
methyl
2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[95][_]
methanesulfonic acid
(1)
[96][_]
ethyl-hexane
(1)
[97][_]
acetate
(1)
[98][_]
2,6-dimethyl-propyl
4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[99][_]
boron trifluoride etherate
(1)
[100][_]
1,2-ethylene-dithiol
(1)
[101][_]
chloroform
(1)
[102][_]
sodium carbonate
(1)
[103][_]
2,6-dimethyl-4,3-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine
(1)
[104][_]
3,5-di-ethyl-carboxylate
(1)
[105][_]
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-cyclopropylmethyl
pyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[106][_]
cyclopropylmethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[107][_]
cyclopropylmethyl
2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[108][_]
pentobarbital
(1)
[109][_]
sodium
(1)
[110][_]
dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
(1)
[111][_]
COO
(1)
[112][_]
COCHI
(1)
[113][_]
dioxygen
(1)
[114][_]
Physical
(121/ 175)
[115][_]
7,0 Hz
(7)
[116][_]
20 h
(6)
[117][_]
6,0 Hz
(6)
[118][_]
8 h
(5)
[119][_]
100 ml
(4)
[120][_]
10 h.
(3)
[121][_]
10 percent
(3)
[122][_]
2 h
(3)
[123][_]
5 h
(3)
[124][_]
5 g
(3)
[125][_]
50 ml
(3)
[126][_]
6,5 Hz
(3)
[127][_]
24 h
(2)
[128][_]
10 moles
(2)
[129][_]
100 mg
(2)
[130][_]
6,730 mbar
(2)
[131][_]
65 percent
(2)
[132][_]
de 15 g
(2)
[133][_]
60 Hz
(2)
[134][_]
50 mg
(2)
[135][_]
56 percent
(2)
[136][_]
3 h
(2)
[137][_]
5,0 g
(2)
[138][_]
60 ml
(2)
[139][_]
10 mg
(2)
[140][_]
27 mg
(2)
[141][_]
14 mg
(2)
[142][_]
20 mg
(2)
[143][_]
0 percent
(2)
[144][_]
20 mg/kg
(1)
[145][_]
50 percent
(1)
[146][_]
de 20 g
(1)
[147][_]
20 g
(1)
[148][_]
21,5 g
(1)
[149][_]
70 percent
(1)
[150][_]
8,076 mbar
(1)
[151][_]
de 19 g
(1)
[152][_]
30 min
(1)
[153][_]
16 g
(1)
[154][_]
84 percent
(1)
[155][_]
> 40 M
(1)
[156][_]
37,0 Hz
(1)
[157][_]
4 h
(1)
[158][_]
21 h
(1)
[159][_]
0,1 g
(1)
[160][_]
25 g
(1)
[161][_]
29 g
(1)
[162][_]
50 g
(1)
[163][_]
7 percent
(1)
[164][_]
7800 mbar
(1)
[165][_]
5,834 mbar
(1)
[166][_]
4 mm Hg
(1)
[167][_]
21 g
(1)
[168][_]
17,8 g
(1)
[169][_]
85 percent
(1)
[170][_]
0 h
(1)
[171][_]
de 10 g
(1)
[172][_]
7,5 g
(1)
[173][_]
120 ml
(1)
[174][_]
11,0 g
(1)
[175][_]
63 percent
(1)
[176][_]
6 h
(1)
[177][_]
8,2 g
(1)
[178][_]
35 ml
(1)
[179][_]
5 ml
(1)
[180][_]
4,8 g
(1)
[181][_]
13 g
(1)
[182][_]
19,5 g
(1)
[183][_]
77 percent
(1)
[184][_]
7,1 Hz
(1)
[185][_]
0 Hz
(1)
[186][_]
4 g
(1)
[187][_]
4,2 g
(1)
[188][_]
74 percent
(1)
[189][_]
de 5 g
(1)
[190][_]
3,2 g
(1)
[191][_]
6,8 Hz
(1)
[192][_]
4 ml
(1)
[193][_]
de 6 g
(1)
[194][_]
2,5 g
(1)
[195][_]
35 percent
(1)
[196][_]
11 Hz
(1)
[197][_]
9,4 g
(1)
[198][_]
80 ml
(1)
[199][_]
15,2 g
(1)
[200][_]
de 7,0 g
(1)
[201][_]
9,0 g
(1)
[202][_]
13,0 g
(1)
[203][_]
de 8,5 g
(1)
[204][_]
7,6 g
(1)
[205][_]
59 percent
(1)
[206][_]
de 8,9 g
(1)
[207][_]
8,0 g
(1)
[208][_]
60 percent
(1)
[209][_]
de 30 mg/kg
(1)
[210][_]
de 1 percent
(1)
[211][_]
80 percent de
(1)
[212][_]
0,9 percent
(1)
[213][_]
26 g
(1)
[214][_]
de 8 h
(1)
[215][_]
2,5 mg
(1)
[216][_]
160 mg
(1)
[217][_]
16,5 mg
(1)
[218][_]
189 mg
(1)
[219][_]
102,5 mg
(1)
[220][_]
12 mg
(1)
[221][_]
0,6 mg
(1)
[222][_]
40 mg
(1)
[223][_]
0,9 mg
(1)
[224][_]
220 mg
(1)
[225][_]
5 mg
(1)
[226][_]
51 mg
(1)
[227][_]
0,5 mg
(1)
[228][_]
110,5 mg
(1)
[229][_]
1 kg
(1)
[230][_]
1 J
(1)
[231][_]
2 L
(1)
[232][_]
2 m
(1)
[233][_]
1 h
(1)
[234][_]
0 N
(1)
[235][_]
3 N
(1)
[236][_]
Substituent
(28/ 120)
[237][_]
METHyl
(16)
[238][_]
3-NITROPHENyl
(12)
[239][_]
ETHYLENEDIOXY
(11)
[240][_]
PROPYLENEDIOXY
(9)
[241][_]
2-oxopropyl
(9)
[242][_]
2,2-ethylenedioxypropyl
(8)
[243][_]
PROPYLENEDITHIO
(7)
[244][_]
ETHYLENEDITHIO
(6)
[245][_]
ethyl
(5)
[246][_]
propyl
(5)
[247][_]
2,2-trimethylenedioxypropyl
(4)
[248][_]
2,6-dimethyl
(3)
[249][_]
3,3-ethylenedioxybutyl
(3)
[250][_]
3-oxobutyl
(3)
[251][_]
cyclopropylmethyl
(3)
[252][_]
oxy
(2)
[253][_]
ethylenedioxypropyl
(2)
[254][_]
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)
(2)
[255][_]
2,6-dimethyl-4-phenyl
(1)
[256][_]
2-ethylenedioxypropyl
(1)
[257][_]
methylene
(1)
[258][_]
3,3-ethylenedioxypropyl
(1)
[259][_]
2,2-ethylenedithiopropyl
(1)
[260][_]
3,5-dicarboxy-cyclopropylmethyl
(1)
[261][_]
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)
(1)
[262][_]
butyl
(1)
[263][_]
cyclopropyl
(1)
[264][_]
2-nitrophenyl
(1)
[265][_]
Generic
(15/ 41)
[266][_]
1,4-DIHYDROPYRIDINES
(10)
[267][_]
ALKyl
(7)
[268][_]
acid
(4)
[269][_]
dicarboxylate
(4)
[270][_]
ether
(3)
[271][_]
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates
(2)
[272][_]
diol
(2)
[273][_]
amino crotonates
(2)
[274][_]
2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates
(1)
[275][_]
alkanol
(1)
[276][_]
benzylideneacetylacetates
(1)
[277][_]
alcohol
(1)
[278][_]
esters
(1)
[279][_]
glycol
(1)
[280][_]
Nitrobenzylideneacetylacetates
(1)
[281][_]
Gene Or Protein
(9/ 28)
[282][_]
Etre
(14)
[283][_]
CCO
(5)
[284][_]
DANS
(2)
[285][_]
Est-a
(2)
[286][_]
Trai
(1)
[287][_]
Tre
(1)
[288][_]
Lic
(1)
[289][_]
Chro
(1)
[290][_]
Cou
(1)
[291][_]
Polymer
(6/ 12)
[292][_]
Starch
(3)
[293][_]
Cellulose
(3)
[294][_]
Polyvinylpyrrolidone
(3)
[295][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
[296][_]
Polyethylene
(1)
[297][_]
Polyethyleneglycol
(1)
[298][_]
Organism
(3/ 6)
[299][_]
mule
(3)
[300][_]
systole
(2)
[301][_]
portea
(1)
[302][_]
Chemical Role
(2/ 5)
[303][_]
excipients
(3)
[304][_]
anti-hypertensive
(2)
[305][_]
Disease
(4/ 4)
[306][_]
Depression
(1)
[307][_]
Hypotensive
(1)
[308][_]
Ischemic
(1)
[309][_]
Hypertension
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2514761A1
Family ID 34574595
Probable Assignee Maruko Pharmaceutical Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES 1,4-DIHYDROPYRIDINES, UTILES NOTAMMENT COMME
HYPOTENSEURS
Abstract
_________________________________________________________________
1,4-Dihydropyridine compounds having excellent coronary and vertebral
vasodilation, blood pressure depression and anti-hypertensive
activities are disclosed. These compounds are low toxic and stable to
light, and are very useful for pharmaceutical agents.
<P>LES PRODUITS ACTIFS SELON L'INVENTION SONT DES 1,4-DIHYDROPYRIDINES
DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE 2- OU 3-NITROPHENyl, R REPRESENTE
UN GROUPE ALKyl A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE EN C-C, R REPRESENTE
L'hydrogen OU UN GROUPE METHyl, X REPRESENTE UN ATOME D'oxygen OU UN
GROUPE ETHYLENEDIOXY, PROPYLENEDIOXY, ETHYLENEDITHIO, PROPYLENEDITHIO
OU ETHYLENE, ET N EST EGAL A 1 OU 2.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouvelles 1,4-dihydro-pyridines
ayant d'excellentes activites vasodilatatrices et coronaires
vertebrales, d'abaissement de la pression sanguine et d'antihyper-
tenseurs Plus particulierement, l'invention concerne des
1,4-di-hydropyridines repondant a la formule generale X "i 2 Rl OOC C
Oo(CH 2)n C-R u C H 3 (H dans laquelle R represente un groupe 2 ou
3-nitrophenyle, R 1 repre- sente un groupe alkyle a chaine droite ou
ramifiee en C 1-C 4, R repre- sente l'hydrogen ou un groupe methyl, X
represente un atome d'oxy- gene ou un groupe ethylenedioxy,
propylenedioxy, ethylenedithio, propylenedithio ou ethylene, et N est
egal a 1 ou 2.
On savait jusqu'a present que les 2,6-dimethyl-4-phenyl-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates presentent des activites
pharmacologiques interessantes, telles qu'activite vasodilatatrice et
activite d'abaissement de la pression sanguine, comme decrit par
exemple dans Naturwissenschaften, 58, page 578 (1972); J Pharm.
Pharmacol, 24, page 917 (1972); Arzneim -Forsch, 22, page 1 (1971);
Arzneim Forsch, 30, page 2144 { 1980); J Pharm Sci, 62, page 580
(1973); J Med Chem, 17, page 956 (1974); brevet belge n 689 377;
brevet des Etats-Unis d'Amerique n 3 485 847 Parmi ces composes
connus, le
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dimethyl-dicarb
oxylate decrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 3 485 847
ci-dessus est maintenant disponible dans le commerce sous le nom
general de "nifedipine" comme vasodilatateur coronaire Cependant, la
nifedipine n'est pas encore satisfaisante par la duree de son activite
vasodilatatrice et ses effets secon- daires.
En outre, la nifedipine est extremement instable a la ilumiere et ce
defaut provo que divers problemes dans la preparation compositions
pharmaceutiques contenant de la nifedipine, comme dans Kiso To Rinsho
(Tokyo), 6, page 259 (1972); Arzneim - page 2188 (1978); Yakugaku
Zassh, 101, page 1149 1981), page 2188 (1978); Yakugaku Zasshi, 101,
page 1149 (1981), Dans ces circonstances, on a fait diverses
tentatives pour mettre au point des
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates ayant des activites
pharmacologiques et une stabilite a la lumiere superieures et des
effets secondaires inferieurs et de tels derives ont ete proposes,par
exemple,dans les demandes de brevets de la Republique Federale
d'Allemagne DT-OS n 2 747 513, 2 841 667, 2 847 237,
2 921 429, 2 847 236, 1 963 188, 1 923 990, 2 117 571, 2 117 573,
2 005 116, 2 218 644 et 2 549 568 et dans les publications de brevets
japonais (non examinees) n 84 576/75, 101 365/75, 131 970/75, 40
576/75, 12 632/76, 95 976/78, 9083/80, 40678/80, 127 356/81, etc.
Cependant, la plupart des composes decrits dans les references
ci-dessus de l'art anterieur necessiteraient encore de nou- veaux
perfectionnements concernant leurs activites pharmacologiques,.
l'absorption a partir du tube gastro-intestinal, les effets secon-
daires, la toxicite et/ou la stabilite a la lumiere.
A la suite de recherches approfondies pour surmonter les inconvenients
de ces 1,4-dihydropyridines connues, la demanderesse a decouvert que
les 1,4-dihydropyridines representees par la formule generale I
ci-dessus presentent des proprietes tout a fait excellentes sous
chacun de ces aspects.
De facon surprenante, les 1,4-dihydropyridines de for- mule I selon
l'invention possedent une activite vasodilatatrice des arteres
coronaire et vertebrale, une activite hypotensive et une activite
antihypertensive nettement marquees et sont donc interes- santes comme
agents pharmaceutiques pour la prevention et le trai- tement de
l'insuffisance cardiaque ischemic, des troubles de la cir- culation
cerebrale, de l'hypertension et/ou des complications de ces troubles
En outre, ces composes sont faiblement toxiques et stables a la
lumiere.
On savait egalement que les
2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates peuvent
etre prepares par une reaction dite de Hantzsci ou ses modifications,
c'est-a-dire par la reaction entre un benzylideneacetylacetate et un
P-aminocrotonate ou entre un benzylideneacetylacetate, un
acetylacetate et l'ammonia, comme decrit par exemple dans Ann, 215,
page 1 (1882), Ber, 15 page 2914 (1882); ibid, 17 page 1521 (1884);
ibid, 17, page 2903 (1884); ibid, 20, page 1338 (1887); ibid, 31, page
743 (1898); J Chem Soc, page 413 (1943); J Amer Chem Soc, 71, page
4003
(1949); J Org Chem, 30, page 1914 (1965) Les 1,4-dihydropyridines de
formule (I) peuvent egalement etre preparees facilement par une
technique classique a partir de matieres premieres du commerce comme
decrit ci-apres en detail.
Les 1,4-dihydropyridines de formule (I) peuvent etre pre- parees par
les procedes suivants.
Les composes de formule I dans laquelle X est un groupe ethylenedioxy,
propylenedioxy, ethylenedithio, propylenedithio ou ethylene peuvent
etre prepares par reaction d'un benzylideneacetyl acetateformule
generale
RCH=CCO 2 R
* 2
COCH 3 (II) dans laquelle R represente un groupe 2 ou 3-nitrophenyl et
R? re- presente un groupe alkyl a chaine droite ou ramifiee en C 1-C
4, avec un aminocrotonate deaminocrotonateformule generale X CH 3
C=CHCOO(CH 2)n C-R (III) NH 2 dans laquelle R represente l'hydrogen ou
un groupe methyl, X est comme defini ci-dessus a l'exception de
l'atome d'oxygen et N est egal a 1 ou 2, dans un solvant organique,
par exemple un alkanol en C 1-C 4 tel que methanol, ethanol,
isopropanol, butanol etc, a une temperature d'environ 50 a 150 C
pendant une duree d'environ 1 a 20 h, en utilisant une quantite
equimolaire des reactifs de for- mules (II) et (III).
Les composes de formule (I) dans laquelle X est comme defini
ci-dessus, a l'exception del'atome d'oxygen, peuvent egale- ment etre
prepares par reaction du 2 ou 3-nitrobenzaldehyde, d'un aminocrotonate
deaminocrotonateformule generale CH 3 C=CHCO 2 R 1 (Iv) NH 3, 2 dans
laquelle R est comme defini ci-dessus, et d'un acetylacetate
deacetylacetateformule generale x ", 2 3 coc H 2 co 2 (CH)n C-R 2 (V)
dans laquelle R est tel que defini ci-dessus et xest comme defini
ci-dessus, a l'exception de l'atome d'oxygen, a une temperature
d'environ 50 a 150 C pendant environ 1-a 20 h avec un rapport molaire
benzaldehyde/aminocrotonate (IV) d'environ 1:1, et un leger exces
molaire de l'acetylacetate, par exemple des proportions molaires
benzaldehyde/aminocrotonate (IV)/acetylacetate (V) d'environ
0,7:0,7:1.
Les composes de formule (I) dans laquelle X est comme defini
ci-dessus, a l'exception de l'atome d'oxygen, peuvent egalement etre
prepares par reaction d'un benzylideneacetylacetate
debenzylideneacetylacetateformule generale X
-" 2-.
RCH=CC 02 (CH) C-R (VI)
COC} 13
Coc percent dans laquelle R et R 2 sont comme definis ci-dessus et X
est comme defini ci-dessus, a l'exception de l'atome d'oxygen, avec un
aminocrotonate deaminocrotonateformule (IV) ci-dessus, dans des
proportions sensi- blement equimolaires, dans un solvant organique tel
que methanol,. ethanol, isopropanol, isopropyl ether, etc, a une
temperature d'environ 50 a 100 C pendant environ 2 a 10 h. Les
composes de formule (I) dans laquelle X represente un atome d'oxygen
peuvent etre prepares par traitement d'un compose de formule generale
(I) dans laquelle X represente un groupe ethylene-dioxy ou
propylenedioxy, dans un milieu aqueux, par exemple un solvant mixte
consistant en water et methanol, ethanol, isopropanol, acetone ou
analogues, contenant un acide tel qu'acidechlorhydriquacid, sulfuric
acid etc, a une concentration d'environ 10 percent en poids, a une
temperature d'environ 50 a 100 C pendant environ 1 a 10 h. Les
composes de formule (I) dans laquelle X represente un groupe
ethylenedioxy, propylenedioxy, ethylenedithio ou propylene-dithio
peuvent egalement etre prepares par reaction d'un compose de formule
(I) dans laquelle X represente un atome d'oxygen avec le
1,2-ethanediol, le 1,3-propanediol, le 1,2-ethanedithiol ou le
1,3-propanedithiol, en presence d'un acidtel qu'acide p-toluenesulfo-
nique, de boron, etc, a une temperature d'environ O a C pendant
environ 1 a 24 h dans un rapport molaire d'environ 3 a 10 moles du
diol ou dithiol par mole du compose de formule (I) dans laquelle X =
O. Certains des composes de formule (II) utilises comme matieres
premieres sont des composes nouveaux et peuvent etre prepares
facilement par une technique classique,comme decrit par exemple dans
Organic Reactions XV, page 204 (1967) selon la reaction illustree
ci-dessous: 0 030 CHO+ CHCOCH 2 CO et CH=CCO Et L'aminocrotonate
deaminocrotonateformule (III) ci-dessus utilise comme matiere premiere
peut etre prepare par passage de gaz ammonia dans une solution d'un
acetylacetate connu de formule (V) dans un sol- vant tel que methanol,
ethanol, ethyl ether, dioxan, etc, en refroidissant par exemple par la
glace.
D'autres matieres premieres, c'est-a-dire les amino
crotonatesformule-IV et les benzylideneacetylacetates de
fobenzylideneacetylacetates- mule (VI),peuvent etre preparees par la
methode decrite ci-dessus.
Les composes de formule (I) selon l'invention peuvent 'tre administres
par voie orale, intrarectale ou parenterale, seuls ou en melange avec
des supports pharmaceutiques, excipients, liants, lubrifiants et
analogues, en formes de dosage telles que comprimes, pastilles,
pilules, granules, poudres, capsules,preparations en ampoules,
suppositoires, etc Des exemples de supports, excipients, liants,
lubrifiants, etc, appropries pour la preparation des formes de dosage
ci-dessus comprennent l'starch, la dextrine, le sucrose, le lactose,
l'silicic acid, la carboxymethylcellulose, la cellulose et la
gelatine, la polyvinylpyrrolidone, le glycerol, la gelose, le calcium
carbonate, le sodium bicarbonate, la paraffine, l'alcoholcety- lic,
les esters d'stearic acid, le kaolin, la bentonite, le talc, le
potassium stearate, le magnesium stearate, le polyethylene- glycol,
l'water, l'ethanol, l'isopropanol, le propyleneglycol, etc. La dose
des composes de formule (I) par administration orale est ordinairement
d'environ 0,005 a 20 mg/kg de poids corporel par jour, mais elle peut
bien entendu etre reduite ou augmeint e de facon convenable selon la
gravite de l'etat a traiter, l'age du patient et divers autres
facteurs.
Les exemples de reference et exemples suivants illustrent. l'invention
plus en detail sans toutefois en limiter la portea.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
On ajoute 100 mg d'sodium hydride a 50 percent a un me lange de 20 g
de 2,2-ethylenedioxypropanol et 100 ml de benzene et on ajoutt goutte
a goutte 20 g de diketene au melange en chauffant au reflux.
Apres chauffage pendant 2 h au reflux, le solvant est chasse par
distillation et le residu resultant est distille sous pression re-
duite pour obtenir 21,5 g (rendement 70 percent) d'2,2-acetylacetate-
ethylenedioxypropyl sous forme d'une huile incolore ayant un point
d'ebullition de 90 C/8,076 mbar (6 smi Hg).
Spectre de RMN (CDC 13): 1,40 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 3,50 (2 U s);
3,99 (4 H, s'); 4,01 (2 H, s).
EXEMPLE DE REFERENCE 2
On fait passer du gaz ammonia A travers un melange de 19 g
d'2,2-ethylenedioxypropyl acetylacetate et 100 ml de *thanol pendant 2
h 30 min en refroidissant par la glace et en agitant te solvant est
ensuite chasse par distillation et le'residue"st distille sous
pression reduite pour obtenir 16 g (rendement 84 percent)'de
3-amino-2,2-ethylenedioxypropyl crotonate sous forme d'une huile jaune
pale ayant un point d'ebullition de 120 C/6,730 mbar (5 mnlg).
Spectre de RMN (CDC 13): 1,43 (3 H, sa); 1,97 (3 H 11, s); 4,00 (40,
s); 4,03 (2 H, s); 4,57 (i H, le pic semble etre un singulet); 6,50 (l
H, 1).
Les composes suivants utiles comme produits de depart sont prepares de
la meme maniere que decrit dans les exemplus de reference 1 et 2.
EXEMPLE DE REFERENCE 3
Aceetylacetate de 3,3-ethylanedioxybutyle sous forme d'une huile
incolore ayant un point d'ebullition de 120 'C/6,730 mbar
(5 maig).
Spectre de RIV (CDCI 3) e 1,33 2,60 (41-t,
(3, S)
(3 H, s) s); 4,30 2,05 3,53
(2 H 1,
(211, s);: Y r, J 7,0 Ilad)
EXEMPLE DE REFERENCE 4
3-aminocrotonate de 3,3-ethylenedioxybutyl3-aminocrotonate sour:-
d'une huile jau Lle pale ayant un point d'ebullition de 4 ', 8 mhar (t
1 i lg) Spectre de RIM (CDCI 3 1 > 40 M s); 1,93 (3 H 1, s); 2,04
(2-H, t, J 37,0 Hz); 3,94 Mk 4 h s); 4 (21 h, t, J= 7,0 Hz); 4,46 (1
hle pic;seqib 1 e etre un sin -ulceti 6,50 (211, 1).
EXEILE DEREFERNCE 5
Ga 1 aeoute 0,1 g d'sodium hydride (3-0 '/) A, 25 g de
cyclopropylmethanol et ensuite -an ajoute goutte ji goutte 29 g de
diketene a unac temrperature de 50 a 600 C en agitant Lor rsque
'L'addi- tion est terminee, on chauffe le melan'ge a cette temperature
pendan t i hl L'huile resultante est distillee sous pression reduite
pour obtenir 50 g (rendement 93 7 percent) d'acetylacetate de
cyclopropylmethylacetylacetate sous forme d'une huile incolore ayant
un point d'ebullition de
7800 mbar/5,834 mbar (4 mm Hg).
Spectre de RMN (CDC 1 0,13-0,74 (4 H > m); 1,16 (l IR, li)
2,28 (3, s); 3,50 (211, s); 3:Q 9 (211 I, d.
J='7, 5 H z).
EXEMPLE DE Rl EI'fllENCE G Oi, dissout 21 g d'acetylacetate de
cyclopacetylacetate Lupyl ifithiylc dans 100 ml de methanol et on fait
barboter dans la solution du gaz ammonia pendant 5 h en refroidissant
par la glace Le solvant est ensuite chasse par distillation,pour
obtenir des cristaux qui nont ensuite recristai-lises dans l'hexane,
pour obtenir 17,8 g (rende- ment 85 percent) de cyclopropylmethyl
3-aminocrotonate sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de
fusion de 55-Ll C. Spectre de R'PIN (CDC 1) OAE 015-0,73 (H m); 0,
82-1, 'i 1 11, ii) 1,90 (3 H, s); 4, 90 (211, d, J= 6 u,7 ilz) 3,55
(111, s); 6,37 (2 f 1, 1)
EXEMPLE I.
Oua cauff-e au reflux pendant u 0 h un melange de 10 g de
3 '-nitrobcnzyli doncace tylacetate d e me-thyle, 7,5 g cle 3-amiiio-
2,2-ethylenedioxypropyl crotonate et 120 ml d'ethanol On laisse
reposer pendant une nuit la solution reactionnelle resultante et les
cristaux precipites sont recueillis par filtration et recristalli- ses
dans l'ethanol pour obtenir 11,0 g (rendement 63 percent) de
2,6-di-methyl
methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate et de
2,2-ethylenedioxypropyl sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point
de fusion de 143 C. pectre de Ri (CDC 13) i: 1,22 (3 H, s); 2,29 (6 H,
s); 3,59 (3 H, s) 3, 90 (4 H, s); 3,98 (2 H, s); 5,11 (1 H, s)
6,48 (1 H, s, 1); 7,23-8,20 (4 H, m).
EXEMPLE 2
On chauffe pendant 6 h au reflux 8,2 g de 2,6-dimethyl-4-
methyl (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate et de 2,
2-ethylenedioxypropyl dans 35 ml d'une solution ethanolique contenant
5 ml d'hydrochloric acid a 10 percent Le solvant est ensuite chasse
par distillation et le residu est recristallise dans l'ethyl ether La
recristallisation des cristaux dans un melange d'ace- ethyl et
d'hexane donne 4,8 g (rendement 65 percent) de
2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dic methylene
et de 2-oxopropyl sous forme de prismes jaunes ayant un point de
fusion de 139 C. spectre de RMN (CDC 13): 2,10 (3 H, s); 2,37 (6 H,
s); 3,67 (31, s); 4, 67 (2 H, s); 5,17 (1 H, s)
7,03-8,23 (5 H, m) -
EXEMPLE 3
On chauffe au reflux pendant 8 h un melange de 15 g de ethyl
2-nitrobenzylideneacetylacetate, 13 g de 2,2-ethylenedioxypropyl
3-aminocrotonate et 100 ml d'ethanol Le solvant est chasse par
distillation et l'huile residuelle est purifiee par chromatogra- phie
sur colonne de gel de silice en utilisant l'ethyl ether comme eluant
pour obtenir 19,5 g (rendement 77 percent) de 2,6-dimethyl-4-
ethyl (2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate et de
2,2-ethylenedioxypropyl sous forme d'une huile jaune.
Spectre de RMN (CDC 13) 5: 1,15 (3 H, t, J= 7,1 Hz); 1,26 (3 H, s)
2,30 (6 H, s); 3,77-4,33 (4 H, m); 3,88 (4 H, s); 5,81 (1 H, s); 6,26
(1 H, s, 1)
7,00-7,80 (4 H, m).
Les composes suivants (exemples 4 a 18) sont egalement prepares de la
meme maniere que decrit dans les exemples 1 a 3.
EXEMPLE 4
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarbox
ylate et de 2,2-ethylenedioxypropyl Recristal- lise dans un melange
d'isopropanol et d'hexane Prismes jaunes, point de fusion: 156 C.
EXEMPLE 5
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarbox
ylate et de 2-oxopropyl recristallise dans un melange d'ethyl acetate
et d'hexane, prismes jaunes, point de fusion: 155 C.
EXE}MPLE 6
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-propyl-dicarbox
ylate et de 2,2-ethylenedioxypropyl Recristallise dans un melange
d'isopropanol et d'hexane Prismes jaunes, point de fusion: 115 C'
EXEMPLE 7
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-ethyl-dicarboxy
late et de 3,3-ethylenedioxybutyl Recristallise dans un melange
d'ethanol et d'ethyl ether Prismes jaunes, point de fusion: 136 C.
EXEMPLE 8
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-11,4-dihydropyridine-3,5-ethyl-dicarbox
ylate et de 2,2-ethylenedioxypropyl Recristallise dans l'ethanol
Aiguilles jaunes, point de fusion: 153 C.
EXEMPLE 9
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Je methyl et de 3,3-ethylenedioxybutyl Huile jaune.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,25 (3 H, s); 1,82-2,17 (2 H, m); 2,26 (3 H,
s); 2,31 (3 H, s); 3,84-4,40 (6 H, m, 3,87 (4 H, s)); 5,76 (1 H, s)
6,20 (1 H, s, 1); 7,06-7,85 (4 H, m).
EXEMPLE 10
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-isopropyl-dicar
boxylate et de 3,3-ethylenedioxypropyl Recristal- lise dans un melange
d'isopropanol et d'isopropyl ether Prismes jaunes, point de
fusion:1280 C.
EXEMPLE il
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-isopropyl-dicar
boxylate et de 2,2-ethylenedioxypropyl Recristal- lise dans un melange
d'ethyl acetate et d'hexane Aiguilles jaunes, point de fusion 1260 C.
EXEMPLE 12
2,
6-dimiethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-isopropyl-dicarb
oxylate et de 2-oxopropyl Huile jaune.
Spectre de RUN (CDGI 3 1,5 H d, J 60 Hz) 125 Hd J= 60 Hz); 2,05 (3 H,
s); 2,33 (6 H 1, s) 4,66 (2 H, s); 4,97 (1 H, m); 5,13 (1 H, s)
6,83 (1 H 1, s, 1); 7,23-8,30 (4 H, m).
EXEMPLE 13
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophlenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarbo
xylate et de 3-oxobutyl Huile jaune.
Spectre de UMN (CDC 13) 2 > 15 (3 H, s); 23,35 (6 H, s); 2,75 (2 H, t,
J= 6,0 Hz); 3,66 (3 H 1, s); 4,I 33 (2 H 1, t, J= 6,0 Hz); 5,06 1 (1
H, s); 6,50 (1 HI s, 1)
7,20-8,20 (4 H, m).
EXEMPLE 14
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidine-3,5-ethyl-dicarbo
xylate et de 3-oxobutyl Huile jaune.
Spectre de RNLN (CDC 1 3 1,20 (3 H, t, J= 7,0 Hz); 21 (3 H, s) 2,32 (6
H, s); 2,70 (2 H, t, J= 6,0 Hz) 4,08 (2 H, q, J= 7,0 Hz); 4,29 (2 H,
t, J= 6,0 O Hz); 5,03 (1 H, s); 6,26 (1 H 1, s, 1)
7,17-8,22 (4 H 1, m).
EXEMPLE 15
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate d
Uisopropyle et de 3-oxobutyl Huile jaune.
Spectre de UNN (CDC 1 3 1,15 (3 H, d, J'= 6,0 Hz); 1,30 (3 H, d, 3 =
6, 0 Hz); 2,115 (3 H, s); 2,135 (6 H s) 2,76 (2 H, t, J= 6,O Hz);
4,131 (2 H, t, 3 = 6,0 Hz); 4,95 (1 H 1, m); 5,05 (1 H, s)
6,89 (1 H, s, 1); 7,23-8,20 (4 H 1, m).
EXEMPLE 16
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-ethyl-dicarboxy
late et de 2-oxopropyl Recristallise dans l'iso- propanol Aiguilles
jaune pale, point de fusion: 156 C.
EXEMPLE 17
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-propyl-dicarbox
ylate et de 2-oxopropyl Recristallise dans un melange methyleneether
chloride ethylique Aiguilles jaune pale, point de fusion: 101 C.
EXEMPLE 18
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1;
4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarboxylate et de
3,3-ethylenedioxybutyl Recristallise dans un melange d'ethanol et
d'ethyl ether Prismes jaunes, point de fusion: 156 C 0.
EXEMPLE 19
On chauffe pendant 20 h au reflux sous un piege a water un melangede 5
g de 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-
methyldicarboxylate et de 2-oxopropyl, 4 g de 1,3-propane-diol, 50 mg
d'p-toluenesulfonic acid et 50 ml de benzene Apres avoir laisse
refroidir le melange, on le lave a l'water et on le seche sur
magnesium sulfate anhydre Le solvant est ensuite chasse par
distillation et le residu huileux est recristallise dans l'etheriso-
propylique La recristallisation dans un melange d'ethanol et
d'isopropyl ether donne 4,2 g (rendement 74 percent) de methyl
2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
et de 2,2-trimethylenedioxypropyl sous forme de prismes jaunes ayant
un point de fusion de 131-134 C.
Spectre de RUN (CDC 13): 1,33 (3 H, s); 1,47-2,00 (2 H, m) 2,33 (3 H,
s); 2,35 (3 H, s); 3,27-4,30 (4 H, m); 3,62 (3 H, s); 4,13 (2 H, s);,
15 (1 H, s); 6,78 (1 H, s, 1); 7,25-8,28
(4 H, m).
EXEMPLE 20
On chauffe pendant 20 h au reflux sous un piege a water un melange de
5 g de 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-
propyldicarboxylate et de 2-oxopropyl, 5 g de 1,3-propane-diol, 100 mg
d'methanesulfonic acid et 50 ml de benzene Apres
251 4761 avoir laisse refroidir le melange, on le lave a l'water et on
le seche sur magnesium sulfate anhydre Le solvant est chasse par
distillation et le residu huileux resultant est purifie par chro-
matographie sur gel de silice (eluant v acetate d'ethyl-hexane, 1:1 en
volumacetate) pour obtenir 3,2 g (rendement 56 percent) de
2,6-dimethyl-propyl
4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate et de
2,2-trimethylenedioxypropyl sous forme d'une huile jaune.
Spectre de RMN (CDC 13): 0,90 (3 H, t, J= 6,8 Hz); 1,19-1,97 (4 H, m);
1,34 (3 H, s); 2,36 (6 H, s); 3,65-4,26 (8 H, m, 4,13 (2 H, s)); 5,14
(1 H, s); 6,10 (1 H, s, 1); 7,18-8,25
(4 H, m).
EXEMPLE 21
On ajoute 4 ml d'boron trifluoride etherate a une solution de 6 g de
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-
methyldicarboxylate et de 2-oxopropyl, 5 g de 1,2-ethylene-dithiol et
50 ml de chloroform en refroidissant par la glace et on agite le
melange pendant 3 h en refroidissant par la glace Lorsque
* la reaction est terminee, le melange de reaction est lave successi-
vement par une solution aqueuse de sodium carbonate et par l'water et
seche sur magnesium sulfate anhydre Le solvant est chasse par
distillation et le residu huileux est purifie par chromatographie sur
gel de silice (elution par l'ethyl ether) Le produit huileux resultant
est recristallise dans l'isopropyl ether et dans un melange d'ethanol
et d'ethyl ether pour obtenir 2,5 g (rende- ment 35 percent) de
2,6-dimethyl-4,3-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarboxyl
ate et de 2,2-ethylenedithiopropyl sous forme d'aiguilles jaune pale
ayant un point de fusion de 139-144 C.
Spectre de RMN (CDC 13) 5: 1,70 (3 H, s); 2,38 (3 H, s); 2,43 (3 H,
s); 3,33 (4 H, s); 3,72 (3 H, s); 4,22 (2 H, s),20 (1 H, s); 6,33 (1
H, s, 1); 7,23-
8,25 (4 H, m).
Les composes suivants (exemples 22 a 25) sont egalement prepares de la
meme maniere que decrit dans les exemples 19 a 21.
EXEMPLE 22
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-ethyl-dicarboxy
late et de 2,2-trimethylenedioxypropyl Recrtstal- lise dans un melange
d'isopropanol et d'hexane Prismes jaune pale, point de fusion: 120-122
C.
EXEMPLE 23
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di-ethyl-carbox
ylate et de 2,2-ethylenedioxypropyl Recristallise dans un melange de
methylene chloride et d'ethyl ether.
Aiguilles jaune pale, point de fusion: 143-145 C.
EXEMPLE 24
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-propyl-dicarbox
ylate et 232-ethylenedioxypropyl Recristallise dans un melange de
methylene chloride et d'ethyl ether.
Aiguilles jaunes,point de fusion: 124-127 C.
EXEMPLE 25
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarbox
ylate et de 2,2-trimethylenedioxypropyl Huile jaune pele.
Spectre de RMN (CDC 13): 0,98 (3 H, t, J= 7,0 Hz); 1,23-2,20 (4 H, m);
1,46 (3 H, s); 2,40 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 2,55-3,13 (4 H, m); 4,07
(2 H, t > J= 6,5 Hz); 4,26 (1 H, d, J=ll Hz); 4,52 (1 H, d, J= 11 Hz);
5,22 (1 H, s); 6,35 (1 H, s, 1);
7,23-8,27 (4 H, m).
EXEMPLE 26
On chauffe au reflux pendant 8 h un melange de 15 g de
3 methylnitrobenzylideneacetylacetate, 9,4 g de 3-aminocroto-
cyclopropylmethyl et 80 ml d'ethanol Le solvant est ensuite chasse par
distillation et les cristaux resultants sont recristallises dans un
melange d'ethanol et d'isopropyl ether pour obtenir 15,2 g
(rendement: 65 percent) de
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-cyclopropylmethyl
pyridine-3,5-dicarboxylate et de methyl sous forme d'aiguilles jaune
pale ayant un point de fusion de 160-163 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 0,13-0,76 (4 H, m); 1,13 (1 H, m); 2,37 (6 H,
s); 3,66 (3 H, s); 3,90 (2 H, d, J= 6,5 Hz); 5,15 (1 H, s); 6,26 (1 H,
s, 1); 7,22-8,25 (4 H, m).
EXEMPLE 27
On chauffe au reflux pendant 8 h un melange de 7,0 g d'ace- tylacetate
de cyclopr Qpylmethyle, 9,0 g de 3-nitrobenzaldehyde et ml d'ethanol
Le solvant est chasse par distillation et les cris- taux resultants
sont recristallises dans un melange d'ethanol et d'isopropyl ether
pour obtenir 13,0 g (rendement 56 percent) de
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy-cyclo
propylmethyl et de methyl sous forme d'aiguilles jaune pale ayant un
point de fusion de 160-163 C.
EXEMPLE 28
On chauffe au reflux pendant 5 h un melange de 8,5 g de
3 ethylnitrobenzylideneacetylacetate, 5,0 g de 3-aminocroto-
cyclopropylmethyl et 60 ml d'ethanol Le solvant est ensuite chasse par
distillation et le residu est recristallise dans l'isopropyl ether,
puis dans le melange ethanol-ether isopropylique, pour obtenir 7,6 g
(rendement 59 percent) de 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
cyclopropylmethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate et
d'ethyle,sous forme d'aiguilles jaune pale ayant un point de fusion de
169-1700 C. Spectre de RM U: 0,12-0,68 (4 H, m); 0,77-1,43 (1 H, m);
1,25 (311, t, J= 7,0 Hz); 2,37 (6 H, s); 3,89 (2 H, d, J= 6,5 Hz);
4,11 (2 H, q, J= 7,0 Hz); 5,15 (1 i, s);
6,28 (1 H, s, 1); 7,23-8,26 (4 H, m).
EXEMPLE 29
On chauffe au reflux pendant 5 h un melange de 8,9 g de
3 propylnitrobenzylideneacetylacetate, 5,0 g de 3-aminocroto-
cyclopropylmethyl et 60 ml d'ethanol Le solvant est chasse par
distillation et le residu est recristallise dans l'etheriso-
propylique,puis dans un melange d'ethanol et d'isopropyl ether, pour
obtenir 8,0 g (rendement 60 percent) de cyclopropylmethyl
2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
et de propyl, sous forme de prismes jaune pale ayant un point de
fusion de 167-168 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 0,13-2,12 (10 H, m); 2,37 (6 H, s); 3,90 (2
H, d, J= 7,0 Hz); 4,03 (2 H 11, q, J= 6,0 Hz);,18 (1 H, s); 6,40 (1 H,
s,1); 7,22-8,33 (4 H 11, m),
14761
EXEMPLE COMPARATIF
On determine les activites pharmacologiques, la toxicite et la
stabilite a la lumiere de quelques composes caracteristiques de
formule (I) selon l'invention, en comparaison avec des composes
connus.
Les composes utilises dans ces essais sont les suivants: compose A:
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarbox
ylate et de 2,2-ethylenedioxypropyl (prepare a l'exemple 1) compose B:
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-methyl-dicarbox
ylate et de 2-oxopropyl (prepare a l'exemple 5) compose C:
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-cyclopropylmeth
yl-dicarboxylate et de methyl (pre- pare aux exemples 26 et 27)
compose D:
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-cyclopropylmeth
yl-dicarboxylate et d'ethyl (prepare a l'exemple 28) compose E:
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-cyclopropylmeth
yl-dicarboxylate et de propyl (pre- pare a l'exemple 29) compose F:
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dicarboxylate
d'is2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)dicarboxylate- butyl et de methyl
(decrit dans la demande de brevet DT-OS n 2 549 568) compose G:
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dimethyl-dicarb
oxylate (indique dans J Amer Chem. Soc, 71, 4003 (1949)l compose H:
2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dimethyl-dicarb
oxylate (nom general "nifedipine", decrit dans le brevet des
Etats-Unis d'Amerique n 3 485 847) Activite d'accroissement du courant
sanguin dans les arteres coronaire, vertebrale et femorale On
anesthesie un chien par le pentobarbital de sodium a une dose de 30
mg/kg (injection intraveineuse) et, par respiration arti- ficielle, on
determine le courant sanguin dans les arteres coronaire, vertebrale et
femorale en utilisant un appareil de mesure electro- magnetique du
courant sanguin On mesure simultanement aussi la pres- sion sanguine
Le compose d'essai est dissous dans l'ethanol a une
2 514761 concentration de 1 percent en poids du compose et ensuite
dilue a un volume
-de 10 fois par une solution aqueuse a 80 percent de poly
Athyleneglycol 400.
La solution resultante est encore diluee par une solution de serum
physiologique a 0,9 percent et administree par voie intraveineuse dans
l'artere femorale a une dose indiquee dans les tableaux I et II
ci-apres On effectue deux essais separement et les resultats obtenus
dans ces essais sont indiques dans les tableaux I et II, respecti-
vement. Comme il ressort des resultats des tableaux I et II, chacun
des composes d'essai selon l'invention est superieur a la nifedipine
(compose H),a la fois en ce qui concerne l'activite-d'accroissement du
courant sanguin dans les arteres coronaire, vertebrale et femorale et
la duree d'action En particulier > comme indique dans le tableau II,
le compose C selon l'invention presente un effet vasodilatateur et sa
duree est notablement plus elevee que celles du compose F dont on a
indique qu'il a une tres forte activite vasodilatatrice (voir par
exemple DT-OS 2 529 568, Arzneim -Forsch, 30, page 2144 (1980); etc)
Par contre, le compose G qui a une structure chimique semblable a
celle du compose C, mais ne contient pas de groupe cyclopropyl, ne
presente qu'une tres faible activite En outre, on trouve egalement que
les composes A a F et la nifedipine ont une activite d'abaissement de
la pression sanguine.
D'autres composes etroitement apparentes, par exemple 2,6-
dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de
cyclobexyldimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy
late et d'ethyl, decrit dans les DT-OS 2 117 571 et
2 117 573, ont ete indiques comme ayant de faibles activites.
Effet sur le coeur de cobaye enuclee Les effets des composes de
l'invention sur lasystole cardiaque et le volume de perfusion dans
l'artere coronaire dans le coeur de cobaye enuclee sont determines
selon la methode de Langendorf.
Les resultats obtenus sont indiques dans le tableau III ci-apres.
Toxicite aigue Chacun des composes d'essai est mis en suspension dans
la gomme arabique aqueuse et la suspension est administree oralement a
des souris males ddy ayant un poids corporel de 22 a 26 g La DL 50 est
calculee par la methode de Behrens-Karber lArch exp Path.
1 4761
Pharmak, 177, page 379 (1935)l a partir de la mortalite une semaine
apres l'administration Les resultats obtenus sont indiques dans le
tableau IV ci-apres.
Comme il ressort des resultats du tableau IV, les composes de
l'invention (composes C a E) presentent une toxicite aigue inferieure
a celles des composes connus (composes F et H) et possedent donc une
marge de securite tres elevee.
Stabilite a la lumiere On place 50 mg de chacun des compoaes d'essai
dans un plat en quartz et on expose a la lumiere solaire pendant les
durees indiquees dans le tableau V ci-apres (duree totale 8 h) et on
observe visuellement les variations d'aspect du compose d'essai expose
Les resultats obtenus sont indiques dans le tableau V ci-apres.
Comme il ressort des resultats, les composes compara- tifs F et H
(nifedipine) presentent de legeres variations de cou- leurmeme apres
exposition pendant 5 miq et presentent meme par la suite de nettes
variations, tandis que les composes de l'invention (composes A, C, D
et E) ne presentent pas de variations, meme apres exposition pendant
un total de 8 h > ce qui indique que les composes de l'invention sont
tres stables a la lumiere.
EXEMPLES DE PREPARATIONS
Capsules On prepare de maniere classique des capsules contenant
chacune les ingredients suivants compose C 2,5 mg glycerol 10 mg
polyethyleneglycol 160 mg water 16,5 mg Total 189 mg
Tablettes
On prepare de maniere classique les tablettes contenant chacune les
ingredients suivants compose A 10 mg lactose 102,5 mg starch 27 mg
cellulose cristalline 27 mg polyvinylpyrrolidone 12 mg
1 4761 polysolvate 0,6 mg water 40 mg magnesium stearate 0,9 mg Total
220 mg Granules On prepare de maniere classique des granules de
composition suivante et on en remplit des capsules a double enveloppe
habituelles. compose D 5 mg lactose 51 mg starch 14 mg cellulose
cristalline 14 mg polyvinylpyrrolidone 0,5 mg polysolvate 20 mg water
20 mg Total 110,5 mg/capsule Il est entendu que l'invention n'est pas
limitee aux modes de realisation preferes decrits ci-dessus a titre
d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses
modifications et divers changements sans toutefois s'ecarter du cadre
et de l'esprit de l'invention.
TABLEAU I
Augmentation totale de courant sanguin (ml) Artere Artere Artere
coronaire vertebrale femorale
22 64 104
164 288 316
37 29 20
31 2 309 774
66 34
107 190 618
Duree de l'activite Artere Artere Artere coronaire vertebrale
femorale,p 5 11,7 9,0
17,5 27,3 19,3
,0 7,5 4,0
,0 35,5 58,5
319 8,0 6,0
Compose d'essai C 11 O np se Conipo ase Compo S e Coiiipo S e Conipo S
e Compcs e Dose (Big / K kg i A A B B I il s- percent Ln 0 percent
TABLEAU Il
Compose Alpee Ai Compose C Compos e C Com 1 po SE Il) Colinpo S e 13 *
Compose F Comp >ose F Com 1 po S EG Com 1 po se Il Compose Hl Oose
(Iuig/1 kg) Augmentation totale de courant sanguin (ml) Artere Artere
Artere coronaire vertebrale femorale
580 463 367
2772 1691 811
3 (18 212 173
148 262 285
353 347 365
863 874
14 (i Duree de l'activite Ar tere coronaire Ar tere Artere vertebrale
femorale
37 26
78 60
17 16
19 20
34 27
I 11 o r',
(1 J,
0 percent
TABLEAU III
C om po se Compo S e A Cortpc S e A Comp)o S e Il Compo Gs e Il i)ose
(g) i 1 i 6
1 O i O i O Effets sur la systole cardiaque Variations de Duree de
l'effet la systole (7) (min)
32 >)9
56,16 19,8 4,6 1 13 14,5 2,19 Effets sur l'artere coronaire Volume
total de Duree de l'effet perfusion (gouttes) (min) 737,8,0
192,18
91,2 34,6,6 21,3 17 2 L Ji a 01 percent H q Sodwoo j psodmo 3 S?sodwoo
(J esodmoq a poodmoo occ 9 i 7 oooz oooz ffli (2 m/2 w) 05 ici lessep
esodiuo D
AI LIVT 19 VI
L 9 z L S z
TABLEAU V
Duree d'exposition a la lumiere Compo se Compose A Comnpos e C Compo S
e 1) Compo S e E min (-)* (-) (-) (-) 1 h (-) (-) (-) (-) Compo S e F
Leger changement de couleur Leger changement de couleur, solu-
bilisation nette Net changement de couleur, solu- bilisation nette
Compo S 11 Leger changement de couleur Net changement de couleur Net
changement de couleur, legere solubilisation Net changement de
couleur, soltu- bilisation nette * (-): Pas de changement Ln o'- 2 h
(-) (-) (-) () 3 h () (-) (-) (-) 8 h (-) (-) (-) (-)
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I 0 N S_____REVENDICATIONS_1 Nouvelles
1,4-dihydropyridines, caracterisees en ce qu'elles repondent a la
formule generaleR XR OOC COO(CH 2) C-R 2A¦A¦ A¦A¦ (I)CH 3 N CH 3Hdans
laquelle R represente un groupe 2 ou 3-nitrophenyl, R repre-sente un
groupe alkyl a chaine droite ou ramifiee en C 1-C 4, R repre-sente
l'hydrogen ou un groupe methyl, X represente un atome d'oxy-gene ou un
groupe ethylenedioxy, propylenedioxy, ethylenedithio,propylenedithio
ou ethylene, et N est egal a 1 ou 2.2 Compose selon la revendication
1, caracterise en ce que R represente un groupe 2 ou 3-nitrophenyl, R
1 represente un groupe alkyl a chaine droite ou ramifiee en C 1-C 4, R
2 represente un groupemethyle, X represente un groupe ethylenedioxy et
N est egal a 1.3 Compose selon la revendication 1, caracterise en ce
que R represente un groupe 2 ou 3-nitrophenyl, R 1 represente un
groupe alkyl a chaine droite ou ramifiee en C 1-C 4, R 2 representeun
groupe methyl, X represente un atome d'oxygen et N est egal a 1.4
Compose selon la revendication 1, caracterise en ce que R represente
un groupe 2 ou 3-nitrophenyl, R 1 represente un groupealkyle a chaine
droite ou ramifiee en C 1-C 4, R represente l'hydro-gene, X represente
un groupe ethylene et N est egal a 1.Compose selon la revendication 2,
caracterise en ce que R represente un groupe 3-nitrophenyl, R et R
representent chacun un groupe methyl, X represente un groupe
ethylenedioxy et N est egal a
1. 6 Compose selon la revendication 3, caracterise en ce que R
represente un groupe 2-nitrophenyl, R et R representent chacunun
groupe methyl, X represente un atome d'oxygen et N est egal a 1.7
Compose selon la revendication 4, caracterise en ce que R represente
un groupe 3-nitrophenyl, R represente un groupe methyle,1 4761R
represente l'hydrogen, X represente un groupe ethylene et N estegal a
1.8 Compose selon la revendication 4, caracterise en ce que R
represente un groupe 3-nitrophenyl, R represente un groupe ethyl, R
represente l'hydrogen, X represente un groupe ethylene et N estegal a
1.9 Compose selon la revendication 4, caracterise en ce que R
represente un groupe 3-nitrophenyl et R represente un groupe propyl, R
2 represente l'hydrogen, X represente un groupe ethyleneet N est egal
a 1.Procede de preparation des composes de formule I danslaquelle X
est un groupe etilylenedioxy, propylenedioxy, ethylene-dithio,
propylenedithio ou ethylene, caracterise en ce qu'on fait reagir un
benzylideneacetylacetate debenzylideneacetylacetateformule
generaleRCH=CCO R 1COCH 3 (II)dans laquelle R represente un groupe 2
ou 3-nitrophenyl et R 1 represente un groupe alkyl a chaine droite ou
ramifiee en C 1-C 4, avec un aminocrotonate deaminocrotonateformule
generaleXCH 3 C=CHCOO(CH 2)n C-R (III) 3, 2 n NH 2 dans laquelle R
represente l'hydrogen ou un groupe methyl, X est comme defini a la
revendication 1 a l'exception de l'atome d'oxygen et N est egal a 1 ou
2, dans un solvant organique, a une temperatured'environ 50 a 150 C
pendant une duree d'environ 1 a 20 h, en uti-lisant une quantite
equimolaire des reactifs de formul es(II) et (III).11 Procede de
preparation des composes de formule (I) dans laquelle X est comme
defini a la revendication 1, sauf un atomed'oxygen, caracterise en ce
qu'on fait reagir le 2 ou 3-nitro-benzaldehyde, un aminocrotonate
deaminocrotonateformule generaleCH 3 C=CHC 02 R 1 (IV)NH 2dans
laquelle R est comme defini a la revendication 1, et un acetyl-acetate
deacetyl-acetateformule generale X Il n CH 3 COCHI Co 2 (CH 2)nc-R (V)
CH 3 2 2 2 c Hcn Cv dans laquelle R est tel que defini a la
revendication 1 et X est comme defini a la revendication 1, sauf un
atome d 9 oxygen, a une temperature d'environ 50 a 1500 C pendant
environ 1 a 20 h avec un rapport molaire benzaldehyde/aminocrotonate
(IV) d'environ 1:1, etun leger exces molaire de l'acetylacetate.12
Procede de preparation des composes de formule (I) dans laquelle X est
comme defini a la revendication, sauf un atomed'oxygen, caracterise en
ce qu'on fait reagir un benz >lidene-acetylacetate
deacetylacetateformule generaleRCH=CCO 2 (CH) C-R (VI)COCH 3dans
laquelle R et R sont comme definis a la revendication 1 et X est comme
defini a la revendication 1, sauf un atome d'oxygen, avec
unaminocrotonate de formule (IV) ci-dessus, dans des proportions
sensi-blement equimolaires, dans un solvant organique, a une
temperature d'environ 50 a 100 C pendant environ 2 a 10 h. 13 Procede
de preparation des composes de formule (I) dans laquelle X represente
un atome dioxygen, caracterise en ce qu'on traite un compose de
formule generale (I) dans laquelle X represente un groupe
ethylenedioxy ou propylenedioxy, dans un milieu aqueux, contenant un
acida une concentration d'environ 10 percent en poids, a une
temperature d'environ 50 a 100 C pendant environ 1 a h. 14 Procede de
preparation des composes de formule (I) dans laquelle X represente un
groupe ethylenedioxy, propylenedioxy, ethylenedioxy ou
propylenedithio, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de
formule (I) dans laquelle X represente un atomed'oxygen avec le
1,2-ethanediol, le 1,3-propanediol, le 1,2-ethanedi-thiol ou le
1,3-propanedithiol, en presence d'un acidou de BF 3, a une temperature
d'environ O a 150 C pendant environ 1 a 24 h dans un rapport molaire
d'environ 3 a 10 moles du diol ou dithiol parmole du compose de
formule (I) dans laquelle X = 0.Nitrobenzylideneacetylacetates
necessaires dans le procede selon la revendication 10, caracterises en
ce qu'ils repondent a la formule generaleRCH=CCO R 1COCH 3 (I)dans
laquelle R represente un groupe 2 ou 3-nitrophenyl et R 1 represente
un groupe alkyl a chatne droite ou ramifiee en C -C 4,16 Procede de
preparation des aminocrotonates de for-muleaminocrotonates (III)
utilises comme produits de depart dans le procede selon la
revendication 10, caracterise en ce qu'on fait passer du gaz ammonia
dans une solution d'un acetylacetate deacetylacetateformule V, tel
quedefini a la revendication 11, dans un solvant en refroidissant.17
Nouveaux medicaments utiles notamment comme hypo-tenseurs,
caracterises en ce qu'ils contiennent comme ingredient actif au moins
un compose selon la revendication 1, eventuellement enassociation avec
un support ou excipient approprie en pharmacie.18 Formes
pharmaceutiques d'administration des medicaments selon la
revendication 17, pour l'administration orale, rectale ou parenterale,
caracterisees en ce qu'elles se presentent en tablettes, pastilles,
pilules, granules, poudres, capsules, preparations enampoules ou
suppositoires.
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