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[5][_]
Molecule
(142/ 348)
[6][_]
hydrogen
(36)
[7][_]
carbon
(23)
[8][_]
water
(15)
[9][_]
methylene chloride
(13)
[10][_]
hexane
(11)
[11][_]
glucose
(10)
[12][_]
nitrogen
(9)
[13][_]
methanol
(9)
[14][_]
-CH
(8)
[15][_]
ethanol
(8)
[16][_]
OH
(7)
[17][_]
3-pyridine
(7)
[18][_]
acetone
(7)
[19][_]
toluene
(6)
[20][_]
sodium
(5)
[21][_]
PYRIDINE
(4)
[22][_]
cyanoacetamide
(4)
[23][_]
hydrochloric acid
(4)
[24][_]
potassium hydroxide
(4)
[25][_]
tolbutamide
(3)
[26][_]
-CO
(3)
[27][_]
sodium hydroxide
(3)
[28][_]
oxalyl chloride
(3)
[29][_]
ammonium
(3)
[30][_]
1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridine
(3)
[31][_]
chloride
(3)
[32][_]
ethyl acetate
(3)
[33][_]
1,2-dihydro-2-oxonicotinic acid
(2)
[34][_]
oxygen
(2)
[35][_]
alloxane
(2)
[36][_]
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanol
(2)
[37][_]
vitamin B6
(2)
[38][_]
butamide
(2)
[39][_]
acetic acid
(2)
[40][_]
sulfuric acid
(2)
[41][_]
DBU
(2)
[42][_]
undec-7-ene
(2)
[43][_]
acetonitrile
(2)
[44][_]
aluminium
(2)
[45][_]
palladium
(2)
[46][_]
phenylethylamine
(2)
[47][_]
piperidine
(2)
[48][_]
methyleneacetone chloride
(2)
[49][_]
3-pyridine-carbonitrile
(2)
[50][_]
tolueneOn
(2)
[51][_]
magnesium sulfate
(2)
[52][_]
CF
(1)
[53][_]
COR
(1)
[54][_]
-CHOH
(1)
[55][_]
1,2-dihydro-2-oxopyridine
(1)
[56][_]
2-pyridinone
(1)
[57][_]
2-hydroxynicotinic acid
(1)
[58][_]
chlorpropamide
(1)
[59][_]
tolazamide
(1)
[60][_]
glyburide
(1)
[61][_]
biguanidine
(1)
[62][_]
pyridinone
(1)
[63][_]
4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine
(1)
[64][_]
pyridine-methanol
(1)
[65][_]
dihydro-2-oxo-3-pyridine
(1)
[66][_]
2-pyrimidone
(1)
[67][_]
Cyclopal
(1)
[68][_]
5-allyl-5-(2-cyclopenten-1-yl)-barbituric acid
(1)
[69][_]
ethyl formate
(1)
[70][_]
sodium hydride
(1)
[71][_]
dioxan
(1)
[72][_]
hydroxide
(1)
[73][_]
Cl
(1)
[74][_]
nickel
(1)
[75][_]
formic acid
(1)
[76][_]
sodium hypophosphite
(1)
[77][_]
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxaldehyde
(1)
[78][_]
borohydride
(1)
[79][_]
lithium hydride
(1)
[80][_]
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine
(1)
[81][_]
lithium
(1)
[82][_]
potassium
(1)
[83][_]
magnesium
(1)
[84][_]
calcium
(1)
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zinc
(1)
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iron
(1)
[87][_]
methylamine
(1)
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dimethylamine
(1)
[89][_]
ethylamine
(1)
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dibutylamine
(1)
[91][_]
triisopropylamine
(1)
[92][_]
decylamine
(1)
[93][_]
dodecylamine
(1)
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allylamine
(1)
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crotylamine
(1)
[96][_]
cyclopentylamine
(1)
[97][_]
cyclohexylamine
(1)
[98][_]
benzylamine
(1)
[99][_]
dibenzylamine
(1)
[100][_]
ethylenediamine
(1)
[101][_]
diethylenetriamine
(1)
[102][_]
morpholine
(1)
[103][_]
pyrrolidine
(1)
[104][_]
piperazine
(1)
[105][_]
1-methylpiperidine
(1)
[106][_]
4-ethylmorpholine
(1)
[107][_]
1-isopropylpyrrolidine
(1)
[108][_]
methylpyrrolidine
(1)
[109][_]
1,4-dimethylpiperazine
(1)
[110][_]
tri-ethanolamine
(1)
[111][_]
ethyldiethanol
(1)
[112][_]
N-butylethanolamine
(1)
[113][_]
2-amino-1-butanol
(1)
[114][_]
2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol
(1)
[115][_]
propanol
(1)
[116][_]
tris-(hydroxymethyl)-aminomethane
(1)
[117][_]
phenylethanolamine
(1)
[118][_]
N-(p-tert-amyl)-phenyldiethanol
(1)
[119][_]
gaiactamine
(1)
[120][_]
glucosamine
(1)
[121][_]
ephedrine
(1)
[122][_]
phenylephrine
(1)
[123][_]
epinephrine
(1)
[124][_]
procaine
(1)
[125][_]
tetramethylammonium
(1)
[126][_]
tetra-ethylammonium
(1)
[127][_]
phenyltriethylammonium
(1)
[128][_]
methyl-4-pentanone
(1)
[129][_]
N,N-dimethylformamide
(1)
[130][_]
6-tert-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine
(1)
[131][_]
butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile
(1)
[132][_]
tetrahydrofuran
(1)
[133][_]
6-(1,1-dimethyl)propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine
(1)
[134][_]
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile
(1)
[135][_]
Norit
(1)
[136][_]
1-methyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine
(1)
[137][_]
dimethyl sulfate
(1)
[138][_]
dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile
(1)
[139][_]
6-neopentyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanol
(1)
[140][_]
dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridine-carboxaldehyde
(1)
[141][_]
-COOH
(1)
[142][_]
COOR
(1)
[143][_]
HOOD
(1)
[144][_]
dihydro-2-oxo-6-tert-butyl-3-pyridine
(1)
[145][_]
butyl-3-pyridine
(1)
[146][_]
6-tert-butyl-3-pyridine
(1)
[147][_]
dihydro-2-oxo-6-(1,1-dimethyl)propyl-3-pyridine
(1)
[148][_]
Physical
(162/ 215)
[149][_]
7 Hz
(6)
[150][_]
250 ml
(5)
[151][_]
7,5 Hz
(5)
[152][_]
de 200 ml
(4)
[153][_]
50 ml
(4)
[154][_]
8 Hz
(4)
[155][_]
6 Hz
(4)
[156][_]
10,16 cm
(3)
[157][_]
40 %
(3)
[158][_]
de 400 g
(3)
[159][_]
150 ml
(3)
[160][_]
5 %
(3)
[161][_]
10 %
(3)
[162][_]
0,5 cm
(2)
[163][_]
90 %
(2)
[164][_]
12 Hz
(2)
[165][_]
de 7,9 g
(2)
[166][_]
10 ml
(2)
[167][_]
20 %
(2)
[168][_]
de 20 g
(2)
[169][_]
80 %
(2)
[170][_]
300 ml
(2)
[171][_]
5 Hz
(2)
[172][_]
20 ml
(2)
[173][_]
0,3 g
(2)
[174][_]
200 ml
(2)
[175][_]
2,54 x 1016 cm
(2)
[176][_]
6 N
(2)
[177][_]
0 N
(2)
[178][_]
de 1 mg/kg
(1)
[179][_]
0,1 mg/kg
(1)
[180][_]
10 mg/kg
(1)
[181][_]
125 g
(1)
[182][_]
0,5 % de
(1)
[183][_]
125 mg
(1)
[184][_]
1 ml
(1)
[185][_]
0,9 %
(1)
[186][_]
de 100 mg/kg
(1)
[187][_]
2 N
(1)
[188][_]
de 50 ml
(1)
[189][_]
0,355 mole
(1)
[190][_]
55 ml
(1)
[191][_]
0,415 mole
(1)
[192][_]
0,5 ml
(1)
[193][_]
de 15,24 cm
(1)
[194][_]
de 30 ml
(1)
[195][_]
de 666,6 Pa
(1)
[196][_]
72 g
(1)
[197][_]
de 10 g
(1)
[198][_]
30 %
(1)
[199][_]
9,34 g
(1)
[200][_]
8,9 g
(1)
[201][_]
11,36 % de
(1)
[202][_]
8,23 % de
(1)
[203][_]
1551 cm
(1)
[204][_]
0,047 mole
(1)
[205][_]
0,094 mole
(1)
[206][_]
90 ml
(1)
[207][_]
6,4 g
(1)
[208][_]
7,5 %
(1)
[209][_]
4,51 g
(1)
[210][_]
0,0237 mole
(1)
[211][_]
51 %
(1)
[212][_]
de 14 g
(1)
[213][_]
0,079 mole
(1)
[214][_]
12,8 g
(1)
[215][_]
13,3 g
(1)
[216][_]
12 g
(1)
[217][_]
0,061 mole
(1)
[218][_]
78 %
(1)
[219][_]
61,75 % de
(1)
[220][_]
6,68 % de
(1)
[221][_]
7,27 % de
(1)
[222][_]
795 cm
(1)
[223][_]
2,5 g
(1)
[224][_]
0,012 mole
(1)
[225][_]
25 ml
(1)
[226][_]
1,2 g
(1)
[227][_]
0,0057 mole
(1)
[228][_]
48 %
(1)
[229][_]
62,83 % de
(1)
[230][_]
7,20 % de
(1)
[231][_]
6,80 % de
(1)
[232][_]
1555 cm-1
(1)
[233][_]
1,0 g
(1)
[234][_]
0,0051 mole
(1)
[235][_]
4,5 ml
(1)
[236][_]
0,058 mole
(1)
[237][_]
de 10 minutes
(1)
[238][_]
0,9 g
(1)
[239][_]
15 ml
(1)
[240][_]
de 45 ml
(1)
[241][_]
0,2 g
(1)
[242][_]
0,002 mole
(1)
[243][_]
61,96 % de
(1)
[244][_]
7,24 % de
(1)
[245][_]
6,53 % de
(1)
[246][_]
785 cm-1
(1)
[247][_]
9,8 g
(1)
[248][_]
0,05 mole
(1)
[249][_]
45 ml
(1)
[250][_]
0,58 mole
(1)
[251][_]
10,3 g
(1)
[252][_]
45 minutes
(1)
[253][_]
16 g
(1)
[254][_]
40 ml
(1)
[255][_]
60 ml
(1)
[256][_]
3,5 g
(1)
[257][_]
2,50 g
(1)
[258][_]
0,225 g
(1)
[259][_]
0,800 g
(1)
[260][_]
7,0 g
(1)
[261][_]
0,031 mole
(1)
[262][_]
62 %
(1)
[263][_]
95 ml
(1)
[264][_]
1,0 mole
(1)
[265][_]
15 minutes
(1)
[266][_]
de 35,1 g
(1)
[267][_]
0,199 mole
(1)
[268][_]
de 80 g
(1)
[269][_]
2 moles
(1)
[270][_]
1 litre
(1)
[271][_]
5 minutes
(1)
[272][_]
75 ml
(1)
[273][_]
29,6 g
(1)
[274][_]
de 1,2 kg
(1)
[275][_]
18,05 g
(1)
[276][_]
47,7 %
(1)
[277][_]
69,16 % de
(1)
[278][_]
7,36 % de
(1)
[279][_]
14,76 % de
(1)
[280][_]
770 cm
(1)
[281][_]
de 17,55 g
(1)
[282][_]
0,0923 mole
(1)
[283][_]
17,55 g
(1)
[284][_]
14,8 g
(1)
[285][_]
0,071 mole
(1)
[286][_]
76,7 %
(1)
[287][_]
63,48 % de
(1)
[288][_]
7,08 % de
(1)
[289][_]
6,72 % de
(1)
[290][_]
795 cm-1
(1)
[291][_]
de 3,00 g
(1)
[292][_]
0,0154 mole
(1)
[293][_]
de 0,314 M
(1)
[294][_]
0,172 M
(1)
[295][_]
2,94 g
(1)
[296][_]
2,27 g
(1)
[297][_]
0,51 g
(1)
[298][_]
de 2,27 g
(1)
[299][_]
de 0,51 g
(1)
[300][_]
2,2 g
(1)
[301][_]
0,011 mole
(1)
[302][_]
73 %
(1)
[303][_]
67,32 % de
(1)
[304][_]
8,78 % de
(1)
[305][_]
7,13 % de
(1)
[306][_]
979 cm-1
(1)
[307][_]
4 V
(1)
[308][_]
1 l
(1)
[309][_]
9 m
(1)
[310][_]
-11 l
(1)
[311][_]
Generic
(57/ 181)
[312][_]
acid
(36)
[313][_]
ALKyl
(14)
[314][_]
ESTERS
(11)
[315][_]
cation
(11)
[316][_]
sugar
(10)
[317][_]
salt
(10)
[318][_]
amines
(10)
[319][_]
carbonitrile
(4)
[320][_]
alkanol
(4)
[321][_]
nitrile
(4)
[322][_]
carboxylic acid
(3)
[323][_]
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine
(3)
[324][_]
6-alkyl
(3)
[325][_]
1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-3-pyridinecarboxylic acids
(2)
[326][_]
methanols
(2)
[327][_]
saccharides
(2)
[328][_]
sulfonylureas
(2)
[329][_]
biguanidines
(2)
[330][_]
1-alkyl
(2)
[331][_]
heterocyclic
(2)
[332][_]
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo
(2)
[333][_]
3-pyridine-carbonitriles
(2)
[334][_]
ketone
(2)
[335][_]
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitriles
(2)
[336][_]
imidate
(2)
[337][_]
chlorides
(2)
[338][_]
metals
(2)
[339][_]
carboxylate esters
(1)
[340][_]
RADICAL
(1)
[341][_]
1,2-dihydro-2-oxopyridines
(1)
[342][_]
ureas
(1)
[343][_]
fatty acids
(1)
[344][_]
1,2-dihydronicotinic acids
(1)
[345][_]
aryl
(1)
[346][_]
cycloalkyl
(1)
[347][_]
tetrazoles
(1)
[348][_]
alkyl-3-pyridine
(1)
[349][_]
alkanaldehyde
(1)
[350][_]
1-dimethylamino-3-oxo-alkene
(1)
[351][_]
1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridinecarbonitriles
(1)
[352][_]
dialkyl sulfate
(1)
[353][_]
alkyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-3-pyridinecarboximidate
(1)
[354][_]
6-alkyl-1,2-dihydro
(1)
[355][_]
2-oxo-3-pyridine-carboxylates
(1)
[356][_]
alkane
(1)
[357][_]
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboximidates
(1)
[358][_]
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanols
(1)
[359][_]
pyridine-carbonitriles
(1)
[360][_]
aldehyde
(1)
[361][_]
alkali metals
(1)
[362][_]
aliphatic
(1)
[363][_]
cycloaliphatic
(1)
[364][_]
ether
(1)
[365][_]
6-tert-butyl-1,2-dihydro-2-oxomethyl-ester
(1)
[366][_]
6-tert-butyl-1,2-dihydro-2-oxoethyl-ester
(1)
[367][_]
1,2-methyl-ester
(1)
[368][_]
ethyl ester
(1)
[369][_]
Substituent
(32/ 89)
[370][_]
methyl
(19)
[371][_]
ethyl
(13)
[372][_]
isobutyl
(9)
[373][_]
tert-butyl
(8)
[374][_]
1,2-dihydro
(3)
[375][_]
methylene
(3)
[376][_]
1,2-dihydro-2-oxo
(3)
[377][_]
neopentyl
(3)
[378][_]
n-propyl
(2)
[379][_]
isopropyl
(2)
[380][_]
propyl
(2)
[381][_]
1-methyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo
(2)
[382][_]
hydroxymethyl
(1)
[383][_]
sulfonyl
(1)
[384][_]
6-methyl-1,2-dihydro-2-oxo
(1)
[385][_]
butyl
(1)
[386][_]
6-isobutyl-1,2-dihydro
(1)
[387][_]
n-butyl
(1)
[388][_]
1-methyl
(1)
[389][_]
N,N-dimethylformamido
(1)
[390][_]
diazo
(1)
[391][_]
tri-tert-butoxy
(1)
[392][_]
trimethyl
(1)
[393][_]
2-methyl
(1)
[394][_]
2-amino-2-methyl
(1)
[395][_]
N-methyl
(1)
[396][_]
benzyltrimethyl
(1)
[397][_]
1-dimethylamino-3-oxo
(1)
[398][_]
1,1-dimethylpropyl
(1)
[399][_]
6-(1,1-dimethyl)propyl
(1)
[400][_]
6-isobutyl
(1)
[401][_]
1-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-isobutyl
(1)
[402][_]
Gene Or Protein
(10/ 27)
[403][_]
Etre
(13)
[404][_]
Est A
(3)
[405][_]
LEURS
(2)
[406][_]
DANS
(2)
[407][_]
LDH
(2)
[408][_]
Pyri
(1)
[409][_]
Cer
(1)
[410][_]
Cata
(1)
[411][_]
Frac
(1)
[412][_]
Acti
(1)
[413][_]
Organism
(5/ 20)
[414][_]
rats
(14)
[415][_]
mule
(3)
[416][_]
Neurospora sitophila
(1)
[417][_]
precis
(1)
[418][_]
L Bernardi
(1)
[419][_]
Disease
(3/ 12)
[420][_]
Hyperglycemic
(6)
[421][_]
Diabetic
(5)
[422][_]
Coma
(1)
[423][_]
Polymer
(1/ 1)
[424][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
[425][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[426][_]
vitamin
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2514762A1
Family ID 1978682
Probable Assignee Upjohn Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX COMPOSES A LA PYRIDINE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
LES CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
The present invention relates to certain
1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-3-pyridinecarboxylic acids, carboxylate
esters, and methanols, their preparation and their use as
antihyperglycemic agents.
<P>L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE
PHARMACEUTIQUE.</P><P>ELLE CONCERNE CERTAINS
1,2-DIHYDRO-2-OXO-6-ALKYL-3-PYRIDINE-carboxylic acids, LEURS ESTERS ET
LEURS METHANOLS, DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE H, CH OU CH; R REPRESENTE COR OU -CHOH, R
EST L'hydrogen OU UN GROPUE ALKyl EN C A C ET R EST UN RADICAL
ORGANIQUE.</P><P>LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DOUES D'ACTIVITE
ANTIHYPERGLYCEMIQUE.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne des composes organiques nouveaux Elle a
trait en particulier a des composes apparentes par la structure a la
pyridine Plus particulierement, la presente invention se rapporte a
certains 1,2-dihydro-2-oxopyridines substituees en posi-
tion 6 et 3.
La presente invention a trait en outre a des procedes nouveaux de
synthese et d'utilisation des nouveaux composes organiques decrits
dans le present memoire Ces procedes nouveaux d'utilisation se
rapportent a l'effet
antihyperglycemique de l'administration des nouveaux com-
poses organiques de la presente invention.
Les composes de la presente invention sont
des derives de la 1,2-dihydro-2-oxopyridine ou 2-pyri-
dinone La structure et le numerotage des atomes de car-
bone pour ce compose sont indiques par la formule I Les composes de la
presente invention portent un groupe alkyl en position 6, un groupe
carboxylic acid, esterd'carboxylic acid ou hydroxymethyl en position 3
et un atome d'hydrogen, un groupe methyl ou un groupe ethyl en
position 1.
Les composes peuvent aussi etre consideres comme etant des derives de
l'1,2-dihydro-2-oxonicotinic acid represente par la formule II, qui
est l'analogue acide
3-carboxylique de la 2-pyridinone (formule I).
Un derive d'acid1,2-dihydro-2-oxonicotini-
que (formule II), dans lequel l'atome d'nitrogen en position 1 est
protone et l'oxygen lie au carbon en position 2 est sous la forme
ceto, peut aussi exister sous une forme tautomere dans laquelle le
proton venant dudit atome d'nitrogen est au contraire lie a l'atome
d'oxygen La forme
tautomere est un derive de l'2-hydroxynicotinic acid.
En general, dans tout lieu, les deux formes tautomeres existent, le
rapport de leurs concentrations
etant fonction des caracteristiques physiques et chimi-
ques de l'environnement et de la maniere dont le derive
(sous l'une ou l'autre de ces formes ou en toute combinai-
son de ces deux formes) est introduit dans l'environnement.
Dans quelques cas, une forme tautomere peut predominer a
l'exclusion ou a la quasi-exclusion de l'autre.
Comme indique ci-dessus, la presente invention
concerne egalement des agents antihyperglycemiques L'hyper-
glycemie est un etat que l'on rencontre couramment chez des patients
atteints de diabete sugar declare a l'age adulte et d'autres maladies
dans lesquelles une alteration de la fonction pahcreatique en est la
consequence Des patients hyperglycemic presentent donc des taux eleves
de glucose dans le serum L'echec par lequel se solde la lutte contre
ces taux eleves de glucose dans le serum a
ete associe, chez ces patients, a des effets cardiovascu-
laires defavorables (ischemie du myocarde, attaque et maladies
vasculaires peripheriques), lethargie, coma et
meme mort.
Bien qu'un traitement classique de ces etats hyperglycemic puisse
impliquer un regime alimentaire (par exemple limitation de
l'absorption de saccharides) et l'injection d'insuline, un mode
important de traitement de ces patients consiste a leur administrer
des agents antihyperglycemiques oraux La classe la plus importante
d'agents antihyperglycemiques oraux comprend les sulfonyl-
ureas, par exemple tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide
et glyburide.
En tant qu'agents antihyperglycemiques oraux, les sulfonylureas ont
comme principal mecanisme d'action
l'induction de la liberation d'insuline endogene En con-
sequence, ces composes exercent une activite sur des rats normaux a
jeun ayant absorbe du glucose et des rats
adrenalectomises a jeun ayant absorbe du glucose Toute-
fois, dans d'autres preparations animales, par exemple chez des rats
diabetic ayant recu de l'alloxane et
ayant subi une evisceration, aucun effet antihyperglycemi-
que n'est observe.
Une autre classe d'agents antihyperglycemiques
oraux comprend les biguanidines, principalement la phen-
formine Contrairement aux sulfonylureas, les biguanidines ne stimulent
pas la secretion d'insuline endogene, mais sont neanmoins efficaces
pour abaisser des taux eleves de glucose sanguin chez des diabetic
dont la maladie
debute a maturite Toutefois, chez des sujets non diabeti-
ques, aucun effet antihyperglycemique notable n'est observe
ordinairement lors de l'administration de biguanidine. Une autre
classe d'agents antihyperglycemiques oraux est representee par
certains derives de l'acide
nicotinique, notamment les derives de l'acid1,2-dihydro-
2-oxonicotinique Ces composes sont decrits, par exemple, dans la
demande de brevet de la Republique Federale d'Allemagne DOS N 2 637
477 publiee le 20 Aout 1976, portant le numero Derwent 16112 A La
forme tautomere de l'1,2-dihydro-2-oxonicotinic acid, a savoir l'acide
2-hydroxynicotinique, a fait preuve d'activite antihyper-
glycemique chez le rat diabetic sous l'effet de l'alloxane, mais cette
activite a ete associee a un abaissement du taux
des fatty acids libres du plasma (voir V S Fang, Arch.
Int Pharmacodyn 176, 193 ( 1968)).
Des agents antihyperglycemiques actifs par voie orale sont largement
connus dans l'art anterieur,
comme indique par les references precitees.
On renvoie, par exemple, aux references pre-
citees concernant les 1,2-dihydronicotinic acids.
On renvoie egalement aux brevets des Etats-Unis d'Ameri-
que N 4 220 648, N 4 275 069 et N 4 288 440 et aux
references qui y sont citees.
Trois derives 3-hydroxymethyliques de la 2-
pyridinone sont connus Y Murakami et collaborateurs font connaitre
dans le Bull Chem Soc (Japon) 46,
2187 ( 1973), le 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanol.
R Mariella et collaborateurs decrivent dans JACS 73,
2616 ( 1951) le 4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-
methanol R Mariella et collaborateurs revelent dans
JACS 74, 1915 ( 1952) le 6-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-
pyridine-methanol Le seul de ces composes pour lequel un usage ait ete
suggere est le derive 6-methylique, auquel Mariella et collaborateurs
(JACS 74, 1915 ( 1952)) attribuent une activite en vitamin B6 qui est
a peu pres le millieme de celle de la vitamin naturelle dans une
epreuve utilisant la moisissure Neurospora sitophila Le derive
4,6-dimethylique n'a pas presente d'activite en vitamin B6 ni
d'activite en antivitamine B 6 dans la meme epreuve (Mariella et
collaborateurs, JACS 73, 2616
( 1951)).
De nombreux acids1-alkyl-6-substituant-1,2-
dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxyliques et leurs esters sont connus,
mais aucun compose de formule III, dans laquelle R 9 est le groupe
isobutyl ou tert-butyl,
R 10 est le groupe methyl ou ethyl et R 12 est l'hydro-
gene ou un groupe alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon,
n'a ete decrit.
La demande de brevet de la Republique Federale d'Allemagne DOS N' 2
637 477 precitee fait connaitre d'une
facon generale de nombreux analogues du compose de for-
mule III, y compris des analogues dans lesquels R 12 est l'hydrogen ou
un groupe alkyl ayant 1 a 4 atomes de
carbon, et R 9,represente les groupes isobutyl et tertio-
butyl Toutefois, tous les analogues decrits dans cette demande portent
des substituants R 10 contenant au moins
3 atomes de carbon Dans les analogues decrits en parti-
culier dans cette reference, R 9 est limite a l'
hydrogen
ou au groupe methyl Cette reference mentionne que cer-
tains des composes decrits ont une activite antihyper-
glycemique, mais on n'y trouve aucune information suggerant, parmi les
nombreuses centaines de composes repondant a la definition generale,
ceux qui sont doues d'une telle activite. Le brevet des Etats-Unis
d'Amerique N O 3 948 903 fait connaitre des analogues du compose de
formule III, dans laquelle R 10 est l'hydrogen ou le groupe methyl, R
12 est l'hydrogen et R 9 est un groupe aryl, cycloalkyl (avec au moins
5 atomes de carbon dans le noyau) ou un groupe heterocyclic lie au
noyau de 2-pyrimidone par un groupe methylene Ce brevet indique que
ces analogues sont utiles comme composes intermediaires dans la
synthese
de composes antibacteriens.
L'objet des brevets des Etats-Unis d'Amerique N 4 220 648 et N 4 275
069 precites est etroitement apparente au sujet de la presente demande
Ces brevets decrivent des composes de formule III, dans laquelle R 9
est un groupe -CH 2 C(CH 3)2 R 13 o R 13 est un groupe alkyl ayant 1 a
4 atomes de carbon; R 10 est l'hydrogen; et R 12 est l'hydrogen ou un
groupe alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon Ces composes sont declares
utiles comme agents antihyperglycemiques. Le brevet des Etats-Unis
d'Amerique N 4 288 440
fait connaitre des 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-
tetrazoles et des 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-
carboxaldehydes antihyperglycemiques.
On connait de nombreux autres acids6-alkyl-
1,2-dihydro-2-oxonicotiniques R Mariella, JACS 69,
2670 ( 1947), rapporte l'acid6-isobutyl-1,2-dihydro-2-
oxonicotinique D'autres acids6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-
nicotiniques connus comprennent le compose 6-methylique
(A Dornow, Ber 73, 153 ( 1940)), le compose 6-propyli-
que (W Gruber et collaborateurs, Monatsh 81, 83 ( 1950)), les composes
6isopropylique et 6-n-pentylique (N K. Kochetkov, Doklady Akad Nauk
URSS 84, 2289 ( 1952), Chem. Abstr 47, 3309 ( 1953)), le compose
6cyclopropylique (R Mariella et collaborateurs, JACS 70, 1494 ( 1948))
et
le compose 6-cyclohexylique (brevet des Etats-Unis d'Ame-
rique N 3 873 523).
La presente invention a trait en particulier
a des composes organiques nouveaux.
Elle concerne en outre l'application pharma-
cologique de ces composes.
La presente invention concerne, de plus, des compositions
pharmaceutiques nouvelles renfermant ces composes La presente
invention propose en particulier: A Un compose de formule IV, dans
laquelle R 1 est l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe ethyl R 3
est un groupe -C 02 R 4 ou -CH 2 OH, R 4 est l'hydrogen ou un groupe
alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon, lorsque R 1 n'est pas l'hydrogen,
R 6 est le groupe isobutyl ou tert-butyl et R 3 est un groupe
C 02 R 4;
lorsque R 1 est l'hydrogen et R 3 un groupe -CO 2 R 4, R 6 est un
groupe -C(CH 3)2 R 7, R 7 est un groupe alkyl ayant 1 a 3 atomes de
carbon; lorsque R 1 est l'hydrogen et R 3 le groupe -CH 2 OH, R 6 est
un groupe CH 2 C(CH 3)2 R 8, R 8 est l'hydrogen, le groupe methyl ou
le groupe ethyl; ou un salt pharmacologiquement acceptable de
ce compose.
B Une methode de traitement du diabete sugar ayant debute a maturite,
chez un etre humain atteint de cette maladie, par administration orale
d'une quantite
d'un compose de formule IV, ou d'un salt pharmacologique-
ment acceptable-de ce compose, formule dans laquelle R 1, R 3 et R 6
ont les definitions donnees ci-dessus, efficace pour exercer un effet
antihyperglycemique systemique predetermine. C Une composition
pharmaceutique orale sous la forme posologique unitaire, comprenant
une quantite d'un compose de formule IV, dans laquelle R 1, R 3 et R 6
ont la definition donnee ci-dessus, suffisante pour pro-
duire un effet antihyperglycemique chez un etre humain
atteint de diabete a l'age adulte, auquel ladite composi-
tion est administree, et un support pharmaceutique con-
venable. Dans le present memoire, l'expression "alkyl ayant 1 a 3
atomes de carbon" designe un groupe methyl, ethyl, n-propyl ou
isopropyl et l'expression "alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon" designe
un groupe methyl,
ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ( 1-
methyl)propyl ou tert-butyl.
Lorsque R 4, dans un compose de formule IV
dans le cadre de l'invention, est le groupe ( 1-methyl)-
propyl, le compose existe sous deux formes apparentees
constituant des enantiomeres Les deux enantiomeres, separe-
ment sous la forme pure ou en toute combinaison, entrent
dans le cadre de la presente invention.
Les nouveaux composes de la presente invention sont tous des agents
antihyperglycemiques, notamment des
agents antihyperglycemiques oraux Cette activite anti-
hyperglycemic rend ces composes utiles au traitement du diabete sugar
debutant a l'age adulte Le diabete sugar debutant a l'age adulte est
une maladie caracterisee par un trouble du fonctionnement pancreatique
entrainant la production ou la secretion de taux insuffisants
d'insuline par le pancreas Cette forme de diabete sugar se distingue
d'autres troubles pancreatiques dans lesquels l'aptitude
du pancreas a produire de l'insuline est totalement abolie.
Bien que des agents antihyperglycemiques oraux soient
uniformement inefficaces pour le traitement de ces der-
nieres maladies pancreatiques, il existe des methodes bien connues et
tout a fait admises dans la pratique pour le traitement du diabete
sugar debutant a l'age adulte avec
des agents antihyperglycemiques oraux.
Les nouveaux composes de la presente invention sont tous utilises dans
le traitement du diabete sugar debutant a l'age adulte par ces
methodes pratiques bien connues et tout a fait adoptees En
consequence, un patient
devant etre traite avec les nouveaux composes de la pre-
sente invention est tout d'abord juge diabetic par des moyens
diagnostiques classiques (par exemple la persistance de taux eleves de
glucose dans le serum), et un regime de traitement avec les composes
de la presente invention est etabli de maniere que l'elevation du taux
de glucose dans
le serum du patient soit notablement reduite ou eliminee.
L'objectif therapeutique precis du traitement (c'est-a-dire
l'elimination ou la simple reduction de l'hyperglycemie) est aisement
determine par le medecin traitant d'apres les observations cliniques
et le traitement utilise en meme temps Par exemple, les nouveaux
composes de la presente invention peuvent etre utilises pour reduire
notablement l'hyperglycemie chez un patient en meme temps qu'un regime
alimentaire limite en saccharides permettant la mesure ulte-
rieure de l'attenuation.
Bien que les nouveaux composes de la presente
invention puissent etre administres par toute voie syste-
mique convenable, ces composes sont utilises tres avanta-
geusement et tres utilement comme agents antihyperglycemi-
ques oraux, notamment sous des formes posologiques solides (par
exemple capsules et comprimes) A titre de variante, on peut aussi
utiliser des formes posologiques orales liquides (par exemple des
sirops et des elixirs) Les compositions pharmaceutiques orales
solides, conformement a la presente invention, sont toutes preparees
par des procedes connus dans l'art anterieur, par exemple les
procedes de preparation d'autres compositions anti-
diabetic orales Ces compositions pharmaceutiques sont toutes preparees
par des procedes bien connus dans l'art anterieur. Attendu qu'une
reponse individuelle du patient au traitement avec des composes
conformes a la presente invention peut varier, les doses efficaces des
composes
de la presente invention varient d'un patient a l'autre.
Ordinairement, une dose orale de 1 mg/kg d'un compose
conforme a la presente invention est suffisante pour re-
duire dans une mesure importante l'hyperglycemie chez des patients en
traitement Des administrations repetees (par exemple toutes les 4 a 12
heures) peuvent etre necessaires
au cours de la journee pour maintenir l'effet antihyper-
gly cemique En consequence, les doses conformes a la presente
invention peuvent s'abaisser a environ 0,1 mg/kg/ dose et peuvent
aller jusqu'a environ 10 mg/kg/dose, selon le patient, la frequence de
traitement et la reponse observee Conformement a des methodes bien
admises, un medecin traitant peut tout d'abord prescrire une quantite
relativement faible du nouvel acid1,2-dihydro-2-oxo-6-
alkyl-3-pyridine-carboxylique, de son esterou de son derive
hydroxymethylique, en procedant ensuite a des augmentations de cette
dose dans la proportion necessaire
pour obtenir le degre desire d'attenuation.
L'activite antihyperglycemique d'un compose est etablie d'apres le
test decrit ci-dessous, portant sur des rats: Les animaux d'essai sont
des femelles de rats issues de souche Sprague-Dawley, en bonne sante,
pesant 125 g Le vehicule d'essai consiste en une solution
A 0,5 % de carboxymethylcellulose dans du serum physiolo-
gique Des groupes de huit rats sont utilises comme groupes temoins Des
groupes de quatre rats sont utilises comme groupes d'essai On fait
jeuner les rats des groupes temoins et des groupes d'essai pendant 18
a 24 heures avant de leur administrer 125 mg de glucose dans 1 ml de
solution de salt a 0,9 %, par injection sous-cutanee Imme-
diatement avant l'administration de glucose, on fait absorber aux rats
d'un groupe d'essai, par voie orale, le compose d'essai a une dose
choisie dans 0,5 cm 3 de vehicule d'essai, tandis qu'on administre aux
rats d'un groupe temoin 0,5 cm 3 de vehicule seulement Deux heures
apres l'injection de glucose, on preleve le sang des rats par la veine
cave sous anesthesie au Cyclopal (acide
5-allyl-5-(2-cyclopenten-1-yl)-barbituric acid) et
on determine les taux de sugar dans le sang.
Initialement, un compose est teste deux fois a une dose de 100 mg/kg
Un compose est considere comme actif si, a cette dose, dans chaque
essai, le rapport de la glycemie moyenne de rats du groupe d'essai a
la glycemie moyenne de rats du groupe temoin est inferieur a 0,87 et
si le produit de ces rapports obtenus dans les
deux essais est inferieur a 0,65 Ce critere de determi-
nation de l'activite est base sur l'effet d'abaissement
du taux de sugar dans le sang, dans ces tests, du tol-
butamide, agent antihyperglycemique connu utilise dans
le traitement du diabete sugar debutant a l'age adulte.
En testant un compose de la meme facon a des doses de plus en plus
faibles et en comparant son effet d'abaissement de la glycemie a
chaque dose avec celui du
tolbutamide a diverses doses, on evalue le pouvoir anti-
hyperglycemic d'un compose par rapport a celui du tol-
butamide. Les composes nouveaux de l'invention, a savoir les
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-carboxylic acids, leurs esters ou leurs
derives hydroxymethyliques sont synthetises a partir des
3-pyridine-carbonitriles correspondants de
formule V Ces 3-pyridine-carbonitriles peuvent etre pre-
pares comme indique sur le schema A a partir de la ketone appropriee
de formule VI par l'intermediaire du sodiumsalt d'alkanaldehyde de
formule VII Le procede preconise
pour la preparation de composes de formule VII, par reac-
tion des composes de formule VI avec le ethyl formate et l'sodium
hydride dans le toluene en presence d'une petite ethanol absolu, est
decrit en detail dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique N 4 220 648
precite Des procedes de synthese de composes de formule V a partir de
composes de formule VII (A) par chauffage au reflux du compose de
formule VII avec le cyanoacetamide dans le dioxan suivi d'une
acidification a l'acetic acid aqueux ou (B) par chauffage au reflux du
compose de formule VII avec le cyanoacetamide dans la pyridine suivi
d'une acidification a l'sulfuric acid concentre,
sont egalement decrits en detail dans le brevet des Etats-
Unis d'Amerique N 4 220 648 precite Un autre procede de synthese de
composes de formule V est illustre sur le
schema B et decrit en detail dans la Preparation 1 ci-
dessous Dans le procede du schema B, la ketone appropriee
de formule VI est chauffee avec le N,N-dimethylformamido-
dimethylacetal en presence de DBU ( 1,8-diazabicyclo/ 5 4 0 _ 7-
undec-7-ene) avec elimination periodique de methanol pour
former le 1-dimethylamino-3-oxo-alkene de formule XXIV.
Le compose de formule XXIV est ensuite chauffe au reflux avec deux
equivalents de cyanoacetamide dans un melange
d'water et d'acetonitrile pour former le 3-pyridine-
carbonitrile de formule V Les composes de formule V sont connus Voir,
par exemple, R P Mariella, JACS 69, 2670 ( 1947); W Barbieri et L
Bernardi, Tetrahedron 21, 2453 ( 1965); J C Martin et collaborateurs,
J Org Chem. 31, 943 ( 1966); R H Hasek et collaborateurs, J Org.
Chem 28, 1468 ( 1963).
Des composes de formule IV, dans laquelle R
n'est pas l'hydrogen, sont prepares a partir des 1-alkyl-
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitriles correspondants de formule
VIII, dans laquelle R 14 est le groupe methyl ou ethyl Des composes de
formule VIII sont prepares a partir des
1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridinecarbonitriles correspondants de formule V,
comme indique sur le schema C Dans le procede du schema C, le compose
de formule V est amene a reagir avec le dialkyl sulfate approprie dans
une solution aqueuse d'sodium hydroxide 2 N pour produire le compose
correspondant de formule VIII Ce procede est decrit avec plus de
detail dans l'exemple (A).
Comme indique sur le schema D, les 6-alkyl-
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitriles de formules
V et VIII sont convertis en les acids3-pyridine-
carboxyliques correspondants de formule IX Cette conver-
sion peut etre effectuee par hydrolyse acidavec l'hydrochloric acid ou
sulfurique concentre ou par hydrolyse basique avec une solution
aqueuse concentree d'
hydroxide
de sodium ou d'potassium hydroxide, avec l'ethanol.
A titre de variante, comme indique sur le schema E, les composes de
formule V ou VIII peuvent etre convertis en les acidscorrespondants de
formule IX par l'intermediaire du alkyl
1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-3-pyridinecarboximidate de formule X, dans
laquelle R 15 est un groupe alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon
L'esterdu type imidate est forme par reaction du compose de formule V
ou VIII avec une solution de H Cl anhydre dans un alkanol absolu de
formule R 150 H L'imidate est ensuite hydrolyse
en l'acidde formule IX par ebullition dans l'water.
Il a ete demontre que le procede le plus avantageux pour hydrolyser un
nitrile de formule V ou VIII en l'acidcorrespondant de formule IX
variait d'un nitrile a l'autre Les procedes preconises sont
l'hydrolyse acidpar chauffage a environ 125 C dans H 2 SO 4 aqueux a
90 % et l'hydrolyse basique dans Na OH aqueux ou KOH ethanolique
concentres.
Le schema F montre que les 6-alkyl-1,2-dihydro-
2-oxo-3-pyridine-carboxylates de2-oxo-3-pyridine-carboxylatesformule
XI peuvent etre synthetises directement a partir des
acidscorrespondants de formule IX par des techniques bien connues
d'esterifi-
cation, comprenant la reaction de l'acidavec un diazo-
alkane de formule R 16 CHN 2, dans laquelle R 16 est l'hydro-
gene ou un groupe alkyl ayant 1 a 3 atomes de carbon, de sorte que R
16 CH 2 represente R 4, et l'esterification catalysee par un acidavec
l'alkanol de formule R 40 H. Le schema G montre que les esters de
formule XI peuvent aussi etre synthetises a partir-des nitriles
correspondants de formule V ou VIII par l'intermediaire des
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3pyridine-carboximidates
de6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboximidatesformule XII Le
procede de synthese des composes de formule XII a partir de composes
de formule V ou VIII et d'un alkanol de formule R 4 OH est decrit
ci-dessus en relation avec le procede illustre par le schema E Les
composes de formule XII, en solution aqueuse a la tempe-
rature ambiante, se transforment spontanement en les
esters de formule XI au repos pendant des periodes pro-
longees (plusieurs heures a plusieurs jours).
Le schema H montre l'esterification des acidsde formule IX en passant
par les acidsintermediaires dechloridesformule XIII Les
acidsintermediaires sont formes par chauffage deschloridesacidsdans
du toluene en presence de oxalyl chloride Les chlo-
rures d'acidsintermediaires sont ensuite transformes en les esters de
formule XI par chauffage en presence de l'alkanol absolu de formule R
4 OH Le procede de choix pour la synthese des esters de formule XI a
partir des acidsde formule IX est celui qui est illustre sur le schema
H. Le procede preconise pour obtenir des esters de formule XI a partir
de nitriles de formules V ou VIII consiste a synthetiser tout d'abord
l'acidde formule IX, puis a l'esterifier par le procede illustre sur
le schema H.
Le schema I illustre la synthese de 6-alkyl-
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanols a partir des 3-
pyridine-carbonitriles correspondants de formule V La premiere etape
du procede illustre sur le schema K, a savoir la synthese du
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-
carboxaldehyde de formule XXVI a partir du 3-pyridine-
carbonitrile correspondant de formule V, est decrite en detail dans le
brevet des Etats-Unis d'Amerique N 4 288 440 precite Cette premiere
etape implique la
reaction du compose de formule V en presence d'un cata-
lyseur consistant en nickel de Raney avec A) l'formic acid ou B)
l'sodium hypophosphite dans de l'acetic acid aqueux dans la pyridine
La seconde etape du procede illustre sur le schema I, a savoir la
reduction du 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxaldehyde de formule
XXVI en le 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanol de for-
mule XXV, peut etre effectuee par reduction avec un agent reducteur de
force appropriee pour reduire selectivement le groupe aldehyde en
position 3 du compose de formule XXVI Ces agents reducteurs
comprennent le
borohydride
de sodium, l'lithium hydride et de tri-tert-butoxy-
aluminium, etc. Un autre procede, qui constitue le procede
de choix pour effectuer la reduction du compose de for-
mule XXVI en composes de formule XXV, illustre comme seconde etape du
schema I, est l'hydrogenolyse dans
l'ethanol en presence de palladium fixe sur du charbon.
Parmi les nouveaux composes de la presente invention, on apprecie
particulierement les derives de 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine de
formule XXV et parmi ces
derniers, on apprecie tout specialement le derive 6-
neopentylique. Un compose de formule IX est transforme en un salt
pharmacologiquement acceptable par neutralisation
avec une base correspondant au salt.
Des salts conformes a la presente invention comprennent des cations
metalliques, des cations amines et des cations d'ammonium quaternaire
pharmacologiquement
acceptables.
Des cations metalliques particulierement appre-
cies sont les cations derives des alkali metals, par
exemple lithium, sodium et potassium et des metals alcalino-
terreux, par exemple magnesium et calcium, bien que les formes
cationiques d'autres metals, par exemple aluminium, zinc et iron,
entrent dans le cadre de l'invention Parmi les cations metalliques, on
apprecie tout specialement
celui qui est derive du sodium.
Des cations d'amines pharmacologiquement accep- tables sont les
cations derives d'amines primaires, secon-
daires ou tertiaires Des exemples d'amines convenables
comprennent la methylamine, la dimethylamine, la trimethyl-
amine, l'ethylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la
Nmethylhexylamine, la decylamine, la dodecylamine,
l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la di-
cyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-
phenylethylamine, la -phenylethylamine, l'ethylenediamine, la
diethylenetriamine et d'autres amines aliphatic, cycloaliphatic et
araliphatiques contenant jusqu'a et y compris environ 18 atomes de
carbon, de meme que des amines heterocyclics, par exemple la
piperidine, la morpholine, la pyrrolidine, la piperazine et leurs
derives alkyliques inferieurs, par exemple la 1-methylpiperidine,
la 4-ethylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-
methylpyrrolidine, la 1,4-dimethylpiperazine, la 2-methyl-
piperidine, etc, ainsi que des amines contenant des groupes
hydrosolubilisants ou hydrophiles, par exemple
la mono-, la di et la tri-ethanolamine, l'ethyldiethanol-
amine, la N-butylethanolamine, le 2-amino-1-butanol, le
2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-methyl-
propanol, le tris-(hydroxymethyl)-aminomethane, la N-
* phenylethanolamine, la N-(p-tert-amyl)-phenyldiethanol-
amine, la gaiactamine, la N-methylglycamine, la N-methyl-
glucosamine, l'ephedrine, la phenylephrine, l'epinephrine, la
procaine, etc. Des exemples convenables de cations d'ammonium
quaternaire pharmacologiquement acceptables sont les cations
tetramethylammonium, tetra-ethylammonium, benzyltrimethyl-
ammonium, phenyltriethylammonium, etc. Preparation 1:
1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridine-
carbonitrile (compose de formule V dans laquelle R 6 est le groupe
neopentyl
A 1-dimethylamino-3-oxo-5,5-dimethylhex-1-
ene (compose de formule XXIV dans laquelle R 6 est le groupe
neopentyl
Un melange de 50 ml ( 0,355 mole) de 2,2-di-
methyl-4-pentanone, 55 ml ( 0,415 mole) de dimethylacetal
de N,N-dimethylformamide et 0,5 ml de DBU ( 1,8-diaza-
bicyclo/-5 4 0 7 undec-7-ene) dans un ballon equipe d'une colonne de
Vigreux de 15,24 cm solidaire d'une colonne de distillation, est
chauffe a 135-145 C (c'est-a-dire la temperature du bain d'huile)
pendant 3 jours Le methanol
qui se forme est periodiquement elimine par distillation.
On fait en sorte que la temperature du distillat ne depasse pas 65 C
Au bout des 3 jours, la temperature du bain d'huile est
progressivement elevee a 180 C en 4,5 heures, periode pendant laquelle
la temperature du distillat ne
depasse pas 65 C On recueille un total de 30 ml de dis-
tillat On abaisse la pression et on recueille une premiere fraction On
distille ensuite le produit a 140-143 C sous pression de 666,6 Pa Or
obtient par cette distillation,72 g d'une huile qui se solidifie
rapidement L'huile
tend a se solidifier dans la colonne de distillation.
Une chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 10,16
cm) ( 40 % d'methyleneacetone chloride) montre des impuretes
secondaires Une portion de 10 g du produit distille est
chromatographiee sur une colonne de 400 g de gel de silice La colonne
est eluee avec de l'acetone a 30 % dans le methylene chloride et des
fractions de 200 ml sont recueillies Les fractions sont analysees par
chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 10,16 cm) (
40 % d'methyleneacetone chloride) Les fractions 7 a 16 sont
rassemblees et
donnent 9,34 g de matiere solide Cette matiere est cris-
tallisee dans un melange d'etheret d'hexane, ce qui donne 8,9 g de
produit sous la forme de lamelles Point de fusion: 72-74 C Une analyse
du carbon, de l'hydrogen et de l'nitrogen donne les resultats
suivants: 71, 05 % de C; 11,36 % de H; 8,23 % de N Le spectre de masse
du produit revele des ions (m/e) a 169 (moleculaire), 154, 113, 112,
99, 98, 96, 71, 70, 55 et 42 Le spectre RMN
du produit dans CD C 13 presente les pics suivants (posi-
tions en 6): 1,0 (s, 9 H), 2,2 (s, 2 H), 2,9 (s, 6 H), 5,0
(d, J= 12 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 12 Hz, 1 H) Le spectre infra-
rouge (pate) presente des pics a 1645, 1583, 1551 cm 1.
B 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridine-
carbonitrile On fait refluer pendant 4 jours un melange de 7,9 g (
0,047 mole) du produit de la Preparation 1 (A) et de 7,9 g ( 0,094
mole) de cyanoacetamide dans 10 ml d'water et 90 ml d'acetonitrile On
evapore le solvant, ce qui laisse une matiere semi-solide On met en
suspension cette matiere dans 50 ml d'water On recueille la substance
solide par filtration, on la lave a l'water et on la seche,
ce qui donne 6,4 g de substance solide On la chromato-
graphie sur une colonne de 400 g de gel de silice On elue la colonne
avec de l'acetone a 7,5 % dans le
chloride
de methylene et on recueille des fractions de 200 ml.
On analyse les fractions par chromatographie sur couche mince de gel
de silice ( 2,54 x 10,16 cm) (acetone a 20 %
dans le methylene chloride) On rassemble les frac-
tions 9-24 et on les fait cristalliser dans un melange de methylene
chloride et de "Skellysolve B", ce qui donne 4,51 g ( 0,0237 mole) du
produit indique dans le titre, sous la forme de petites aiguilles
Rendement: 51 % Point de fusion: 211-212,5 C Le point de fusion d'un
melange du produit de cette operation et du produit indique dans le
titre, obtenu par le mode operatoire decrit en detail dans l'exemple 1
(B) du brevet des Etats-Unis
d'Amerique N 4 220 468 precite, est egalement de 211-
212,5 C.
Des composes de la presente invention sont prepares conformement aux
exemples representatifs donnes ci-dessous.
Exemple 1
acid6-tert-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- carboxylique (compose
de formule IX dans laquelle R 1 est l'hydrogen et R 6 est le groupe
tert-butyl
Un melange de 14 g ( 0,079 mole) de 6-tertio-
butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile et d'une solution de
20 g d'potassium hydroxide dans 250 ml d'ethanol aqueux a 80 % est
chauffe au reflux pendant 19 heures Le solvant est evapore Le residu
est dissous dans 250 ml d'water, refroidi au bain de glace et acidifie
a l'hydrochloric acid concentre La substance solide est recueillie par
filtration, lavee correctement avec de l'water et sechee a l'air, ce
qui donne 12,8 g d'une substance solide La chromatographie sur couche
mince
montre que la substance solide contient une grande pro-
portion du 3-pyridine-carbonitrile utilise comme matiere de depart La
substance solide et 150 ml d'sodium hydroxide aqueux a 20 % sont
chauffes au reflux pendant 16 heures Pendant le refroidissement, des
cristaux se separent Le melange est dilue avec 300 ml d'water, ce qui
provoque la dissolution de la substance solide La solu-
tion est refroidie au bain de glace et acidifiee avec de
l'hydrochloric acid concentre La substance solide qui
precipite est recueillie par filtration, lavee correcte-
ment avec de l'water et sechee sous vide a 550 C pendant
environ 18 heures en donnant 13,3 g de matiere solide.
La matiere solide est chauffee dans un melange de methanol, d'ethanol
et de tetrahydrofuran Le melange chaud est filtre pour enlever un peu
de matiere insoluble De l'
water
est ajoutee au filtrat chaud On obtient par refroidisse-
ment 12 g ( 0,061 mole) du compose indique dans le titre
sous la forme d'aiguilles blanches Rendement: 78 %.
Point de fusion: 254-2570 C L'analyse du carbon, de l'hydrogen et de
l'nitrogen du produit donne les resultats suivants: 61,75 % de C, 6,68
% de H et 7,27 % de N Le spectre de masse du produit revele des ions
(m/e) a 195 (moleculaire), 162, 152, 151, 150, 136, 134, 108, 41 et 39
Le spectre RMN du produit dans DMS Od 6 presente les pics suivants
(positions en d): 1,3 (s, 9 H), 6,6 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J= 8
Hz, 1 H), 14,5-14,78 (large, 1 H). Le spectre infrarouge (pate)
presente des pics a 3230,
3060, 2660, 1750, 1715, 1630, 1600, 1555, 1495, 1335,
1270, 1150, 975, 910 et 795 cm 1 Dans l'analyse de l'activite
antihyperglycemique decrite ci-dessus, le
compose se revele actif.
Exemple 2
acid6-(1,1-dimethyl)propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-
carboxylique (compose de formule IX dans laquelle R 1 est l'hydrogen
et R 6 est le groupe
1,1-dimethylpropyl
2,5 g ( 0,012 mole) de 6-(1,1-dimethyl)propyl-
1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile sont mis en
suspension dans 25 ml d'sulfuric acid aqueux a 90 %.
La suspension est chauffee a 120 C pendant 21 heures.
Apres cette periode, de l'water est ajoutee a la solution et un
precipite se developpe Le precipite est filtre,
puis dissous dans de l'acetone et la solution est addi-
tionnee de "Norit" La suspension est filtree et le sol-
vant est chasse sous pression reduite en donnant une substance solide
Cette substance solide est dissoute
dans du methylene chloride, puis de l'hexane est ajoute.
Une substance solide precipite Cette substance solide est filtree
Apres sechage de la substance solide pendant environ 18 heures dans
une etuve a vide, on obtient 1,2 g ( 0,0057 mole) du produit indique
dans le titre, sous la forme d'une substance solide Rendement-: 48 %
Point de fusion: 148-153 C L'analyse du carbon, de l'hydrogen et de
l'nitrogen du produit donne les resultats suivants: 62,83 % de C, 7,20
% de H et 6,80 % de N Le spectre de masse du produit revele des ions
(m/e) a 209 (moleculaire) 165, 166, 162, 136, 163, 181, 176, 39 et 79
Le spectre de RMN du produit dans CD C 13 presente les pics suivants
(positions en 6): 0,80 (t, J= 6 Hz, 3 H); 1,45 (s, 6 H); 1,85 (q, J= 6
Hz, 2 H); 6,65 (d, J= 5 Hz, 2 H); 8,8 (d, J= 5 Hz, 2 H); 12,31 (s
(large), 1 H) Le spectre infrarouge (pate) presente des pics a 3050,
2715, 1738,
1680, 1674, 1627, 1594 et 1555 cm-1 Dans l'epreuve d'acti-
vite antihyperglycemique decrite ci-dessus, le compose se revele
actif.
Exemple 3
acid6-tert-butyl-1,2-dihydro-2-oxomethyl-ester-
3-pyridine-carboxylique (compose de formule XI dans laquelle R 1 est
l'hydrogen, R 4 est le groupe methyl et R 6 est le groupe tert-butyl
On met en suspension 1,0 g ( 0,0051 mole) du produit de l'exemple 1
dans 20 ml de tolueneOn ajoute ensuite du oxalyl chloride ( 4,5 ml,
0,058 mole) On chauffe la suspension a 90 'C Au bout de 10 minutes a
900 C, toute la substance solide est dissoute On continue de chauffer
a 90 'C pendant 3 heures On chasse ensuite le solvant sous pression
reduite L'huile resultante est ensuite diluee avec 10 ml de toluene et
le solvant est chasse une seconde fois sous pression reduite On
obtient ainsi 0,9 g du acidintermediaire sous la formechlorided'une
huile On dilue ensuite cette huile avec 20 ml de methanol La solution
resultante est chauffee au reflux pendant 0,5 heure En eliminant le
solvant, on obtient une huile qui se solidifie aussitot Cette
substance solide est dissoute dans 15 ml de methylene chloride et la
solution est additionnee de 45 ml de "l Skellysolve B" Une substance
solide (aiguilles) se depose et est filtree Par evaporation des
solvants en utilisant un
courant d'air, on obtient une seconde recolte d'aiguilles.
Le sechage des deux recoltes donne 0,3 g et, respective-
ment, 0,2 g du produit indique dans le titre, sous la forme
d'aiguilles Rendement: 0,002 mole, 40 % Point
de fusion: 171-174 WC L'analyse du carbon, de l'hydro-
gene et de l'nitrogen du produit donne les resultats sui-
vants: 61,96 % de C, 7,24 % de H et 6,53 % de N Le spectre de masse du
produit revele des ions (m/e) a 209 (moleculaire), 194, 178, 177, 176,
163, 162, 135, 79 et 39 Le spectre RMN du produit dans CD C 13
presente les pics suivants (positions en 6): 1,5 (s, 9 H), 3,95 (s, 3
H),
7,65 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 8,3 (d,J= 7,5 Hz, 1 H), 12,4 (s, 1 H).
Le spectre infrarouge (pate) presente des pics a 3160,
3080, 3000, 1750, 1700, 1655, 1590, 1570, 1485, 1 290,
1150, 1120, 1075, 785 cm-1 Dans l'epreuve d'activite
antihyperglycemique decrite ci-dessus, le compose se
revele actif.
Exemple 4
acid6-tert-butyl-1,2-dihydro-2-oxoethyl-ester-
3-pyridine-carboxylique (compose de formule XI dans laquelle R 1 est
l'hydrogen, R 4 est le groupe ethyl et R 6 est le groupe tert-butyl
9,8 g ( 0,05 mole) du produit indique dans le titre de l'exemple 1
sont mis en suspension dans 200 ml de tolueneOn ajoute ensuite du
oxalyl chloride ( 45 ml, 0,58 mole) On chauffe le melange et on
l'agite
pendant 3 heures Apres cette periode, on chasse le sol-
vant de la solution L'huile qui reste est diluee avec
ml de toluene Ce toluene est ensuite chasse sous pres-
sion reduite L'operation (addition et elimination du toluene) est
repetee une seconde fois en donnant 10,3 g du acidintermediaire sous
la formechlorided'une huile L'huile est ensuite diluee avec 250 ml
d'ethanol
absolu, apres quoi une reaction energique debute Lors-
que la reaction s'est calmee, le melange est chauffe au reflux ( 90
'C) pendant 45 minutes Le solvant est chasse sous pression reduite en
donnant 16 g d'une substance solide Cette substance solide est
dissoute dans 40 ml de methylene chloride, et on ajoute a la solution
60 ml
de "Skellysolve B" Une substance solide aciculaire pre-
cipite et est filtree en donnant le produit indique dans le titre
L'evaporation des solvants (en utilisant un courant d'air) donne
quatre recoltes de produit Ces quatre recoltes sont sechees
individuellement et donnent,
respectivement, 3,5 g, 2,50 g, 0,225 g et 0,800 g du pro-
duit indique dans le titre Rendement total: 7,0 g, 0,031 mole, 62 %
Point de fusion: 118-120 'C Le spectre RMN du produit dans CD C 13
presente les pics suivants (positions en d): 1,45 (s+triplet, 12 H),
4,35 (quadruplet, J= 7,5 Hz, 2 H), 6,25 (d, J= 7 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=
7 Hz, 1 H),
11,75 (s(large), 1 H) Dans l'epreuve d'activite anti-
hyperglycemic decrite ci-dessus, le compose se revele actif.
Exemple 5
acid1-methyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-
carboxylique (compose de formule IX dans laquelle R 1 est le groupe
methyl et R 6 est le groupe
isobutyl
A 1-methyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo-
3-pyridine-carbonitrile (compose de formule VIII dans laquelle R 14
est le groupe methyl et R 6 est le groupe isobutyl On ajoute 95 ml (
1,0 mole) de dimethyl sulfate goutte a goutte en 15 minutes a une
solution
sous agitation de 35,1 g ( 0,199 mole) de 6-isobutyl-1,2-
dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile et de 80 g ( 2 moles)
d'sodium hydroxide dans 1 litre d'water Lorsque l'addi-
tion est terminee, on chauffe le melange au bain-marie bouillant
pendant 5 minutes Le melange refroidi est extrait a l'ethyl acetate (
3 x 200 ml) Les extraits rassembles sont laves avec 75 ml de solution
saturee de
salt et deshydrates sur du magnesium sulfate L'evapo-
ration du solvant laisse 29,6 g d'huile L'huile est
chromatographiee sur une colonne de 1,2 kg de gel de silice.
La colonne est eluee avec de l'acetone a 5 % dans le chlo-
rure de methylene et des fractions de 200 ml sont recueil-
lies Les fractions sont analysees par chromatographie
sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 1016 cm) (ace-
tone a 10 % dans le methylene chloride) On rassemble les fractions 18
a 41 et on les fait cristalliser avec un melange d'acetone et
d'hexane, ce qui donne 18,05 g ( 0,095
mole) du produit indique dans le titre sous la forme d'ai-
guilles Rendement: 47,7 % Point de fusion: 97-100 C.
On fait recristalliser une portion dans un melange d'ace-
tone et d'hexane, ce qui donne des aiguilles fondant a 97,5-99,5 C
L'analyse du carbon, de l'hydrogen et de l'nitrogen donne les
resultats suivants: 69,16 % de C, 7,36 % de H, 14,76 % de N Le spectre
de masse du produit revele
251476 ?
des ions (m/e) a 190 (moleculaire), 175, 148, 120, 119, 86, 64, 43, 41
et 28 Le spectre RMN du produit dans CDC 13 presente les pics suivants
(positions en 6): 1,0 (d, J= 6 Hz, 6 H), 1,68-2,25 (multiplet, 1 H),
2,6 (d, J= 7 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 6,12 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7,72 (d,
J= 7 Hz, 1 H). Le spectre infrarouge (pate) presente des pics a 2220,
1645, 1560, 770 cm 1.
B acid1-methyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo-
3-pyridine-carboxylique On fait refluer pendant 20 heures un melange
de 17,55 g ( 0,0923 mole) du produit de l'exemple 5 (A) et d'une
solution de 20 g d'potassium hydroxide dans
300 ml d'ethanol aqueux a 80 % On evapore le solvant.
On traite le residu avec 250 ml d'water On melange 250 ml d'ethyl
acetate avec la solution aqueuse et avec la petite quantite de
substance solide qui ne se dissout
pas dans l'water, et on agite le melange par secousses.
On refroidit la phase aqueuse au bain de glace et on l'acidifie a
l'hydrochloric acid concentre Une substance
solide se separe Le melange de matiere solide et de solu-
tion aqueuse est extrait a l'ethyl acetate ( 3 x 150 ml).
Les trois extraits sont rassembles et laves avec 50 ml d'water et 50
ml de solution saturee de salt et deshydrates sur du magnesium sulfate
L'evaporation du solvant laisse 17,55 g d'une substance solide qui est
cristallisee
deux fois dans un melange d'acetone et d'hexane en don-
nant 14,8 g ( 0,071 mole) du produit indique dans le titre, sous la
forme d'aiguilles Rendement: 76,7 % Point de fusion: 118-119 C
L'analyse du carbon, de l'hydrogen et de l'nitrogen donne les
resultats suivants: 63,48 % de
C; 7,08 % de H, 6,72 % de N Le spectre de masse du pro-
duit revele des ions (m/e) a 210, 209 (moleculaire), 176, 166, 165,
150, 149, 138, 94, 93 et 39 Le spectre RMN du produit dans CD C 13
presente les pics suivants (positions en 6): 1,02 (d, J= 6 Hz, 6 H),
1,65-2,4 (multiplet, 1 H); 2,65 (d, J= 7 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 6,42
(d, J= 8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 8 Hz, 1 H), 14,46 (s, 1 H) Le spectre
infrarouge (pate) presente des pics a 2720, 1730, 1620, 1580, 1545,
1485, 1130, 935 et 795 cm-1 Dans l'epreuve d'activite
antihyperglycemique decrite ci-dessus, le compose se
revele actif.
Exemple 6
6-neopentyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-methanol (compose de formule
XXV dans laquelle R 6 est le groupe
neopentyl
Un melange de 3,00 g ( 0,0154 mole) de 1,2-
dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridine-carboxaldehyde, 0,3 g de
palladium a 10 % sur du charbon et 150 ml d'ethanol est agite par
secousses dans un appareil de
Parr, pendant 6 heures, avec la presence initiale d'hydro-
gene sous pression de 0,314 M Pa Pendant les deux der-
nieres heures d'agitation par secousses, la pression de l'hydrogen
dans l'appareil reste constamment egale a
0,172 M Pa Le catalyseur est enleve par filtration L'eva-
poration du solvant laisse 2,94 g d'une matiere solide qui est
recristallisee dans un melange de methylene chloride et d'hexane en
donnant, par filtration, 2,27 g de petites aiguilles L'evaporation du
melange de methylene chloride et d'hexane du filtrat laisse 0,51 g
d'une substance solide collante Les recoltes de 2,27 g et de 0,51 g
sont rassemblees et dissoutes dans 50 ml de methanol a 5 % dans le
methylene chloride La solution est chargee sur une colonne de 400 g de
gel de silice qui est eluee avec du methanol a 5 % dans le methylene
chloride On recueille des fractions de 200 ml Les fractions sont
analysees par chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54
x 1016 cm) (methanol a 10 % dans le methylene chloride) On rassemble
les fractions 13-23 et on les fait cristalliser dans un melange de
methylene chloride et d'hexane, ce qui donne 2,2 g ( 0,011 mole) de
petites
aiguilles Rendement: 73 % Point de fusion: 157-159 C.
L'analyse du carbon, de l'hydrogen et de l'nitrogen du produit donne
les resultats suivants: 67,32 % de C; 8,78 % de H et 7,13 % de N Le
spectre de masse du produit presente des ions a (m/e): 195
(moleculaire), 180, 166, 139, 128, 122, 121, 109, 93, 57 et 41 Le
spectre RMN du produit dans CD C 13 presente des pics (positions en 6)
a 0,99 (s, 9 H), 2,49 (s, 2 H), 3,93-4,29 (large, 1 H), 4,6 (s, 2 H),
6,05 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 7,5 Hz, 1 H),
12,7-13,1 (large, 1 H) Le spectre infrarouge (pate) pre-
sente des pics a 3431, 3299, 3135, 3028, 2800 (large),
1639 (epaulement), 1634, 1572, 1050, 1014 et 979 cm-1.
Dans l'epreuve d'activite antihyperglycemique decrite ci-dessus, le
produit indique dans le titre presente un
pouvoir egal a cinq fois celui du tolbutamide.
FORMULES
H
N O I
H
Il I I Il II I
2 5 1 4 76 2
SCHEMA A
Il
1 C CH
VI il Rr, C CH = e Na OT CH vii Ni
C = N
i- Il 1
R 6- " N"" O
H V
2 5 1 4 7 6 2
SCHEMA B
O il Re C CH:3 VI w
Re C -
CH = CHN(CH 3)2
xxiv C = N Il 1 11.1 "-il,"O Re 4 V
2 5 14 7 6 2
SCHEMA C
c = M il 1
-1,, O
R 6 N
H v Il viii c E N Il 1 R 6,,N,-" u Ki L&
2 5 1476 2
SCHEMA D
C E 1
il 1 R I-11,-lm, u t H v
-' C = M
il 1 R 6 Il "-' N O Ri 4 VIE ou
C 02 H
il 1 O -,,, 1 l
R 6 N
Ri I x 0 9 u - 1 Il Hr OD 1 xi x Lu C 9 u
,,,N 1
1 il
9 LUOD,,
il
LDH-HN
oz si A IIIA -7 U 0 " N gu 1 Il N = 3 - -z,," H c ', N 1-
1 1
N = 3
no S Vlq 2 lHDS z 9 z L S z
2 5 14 76 2
SCHEMA F
",-COOH
il 1 R 6 -" Illl Il, " O N Ri ix v
COOR 4
il 1 -0
RN " ' -:-
Ri xi L 18 0 N gu -zZ, '
1 1 1 OU
"UOOD -,,,,,-
9 z ku oz
N%,,, 9 '8
0 "Il -UOD 1 *", il Il
LDH-HN
s 1 ix iix MA " 1-U i 0 N-,, "d 1 il
NED '
A H 0, i il
N E O,-
no
0 VWSHDS
zc z 9 z L S 2 lu N gu
0 -,, 1 ' '-1 1-1
1 il Iuoo D &#x003E;, lu 0 z,-N 9 m 1 Il iJ 1 * D li ix iiix si xi 1 '
u::,, N,,, P u 1-1 1 il
HOOD, *,,,-
s H Mi SEHDS
2 5 1 47 6 2
SCHEMA I
z, C =lq il 1 R 6 H il il",N,o -I R r&#x003E; li v xxvi -11 l-,,CH 20
H il 'O R 6 H xxv
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Un compose de formule IV Il R 1 R., IV dans laquelle R 1 est
l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe ethyl; R 3 est un groupe -C
02 R 4 ou -CH 2 OH, R 4 est l'hydrogen ou un groupe alkyl ayant 1 a 4
atomes de carbon, lorsque R 1 n'est pas l'hydrogen, R 6 est le groupe
isobutyl ou tert-butyl et R 3 est un groupe
-C 02 R 4;
lorsque R 1 est l'hydrogen et -CO 2 R 4, R 6 est un groupe -C(CH 3)2 R
7, R 7 est un groupe alkyl ayant de carbon; lorsque R 1 est l'hydrogen
et -CH 2 OH, R 6 est un groupe -CH 2 C(CH 3)2 R 8, R 8 est l'hydrogen,
le groupe groupe ethyl; R 3 un groupe 1 a 3 atomes R 3 le groupe
methyl ou le ou un salt pharmacologiquement acceptable de
ce compose.
2 Compose suivant la revendication 1, carac-
terise en ce que R 1 est le groupe methyl ou ethyl, R 3 est un groupe
CO 2 R 4 et R 6 est un groupe isobutyl ou tert-butyl. terise
-C 02 R 4
terise
-CH 20 H
3 Compose suivant la revendication 1, carac-
en ce que R 1 est l'hydrogen, R 3 est un groupe
et R 6 est un groupe -C(CH 3)2 R 7.
4 Compose suivant la revendication 1, carac-
en ce que R 1 est l'hydrogen, R 3 est le groupe
et R 6 est un groupe -CH 2 C(CH 3)2 R 8.
Compose suivant la revendication 2, carac-
terise en ce que R 6 est le groupe isobutyl.
6 Compose suivant la revendication 3, carac-
terise en ce que R 4 est l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe
ethyl et R 7 est le groupe methyl.
7 Compose suivant la revendication 3, carac-
terise en ce que R 4 est l'hydrogen et R 7 est le groupe
methyl ou ethyl.
8 Le 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridine-
methanol, l'acid1-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-isobutyl-
3-pyridine-carboxylique, l'acid1,2-methyl-ester-
dihydro-2-oxo-6-tert-butyl-3-pyridine-carboxylique,
l'acid1,2-dihydro-2-oxo-6-tertio-
ethyl esterbutyl-3-pyridine-carboxylique, l'acid1,2-dihydro-2-oxo-
6-tert-butyl-3-pyridine-carboxylique ou l'acid1,2-
dihydro-2-oxo-6-(1,1-dimethyl)propyl-3-pyridine-carboxyli-
que suivant la revendication 1.
9 Composition pharmaceutique a effet anti-
hyperglycemic, caracterisee en ce qu'elle est constituee par, ou en ce
qu'elle contient, un compose suivant l'une
quelconque des revendications 1 a 8.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [429][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [430][_]
[static.png]
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(Mouse over discovery items)
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