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[5][_]
Molecule
(33/ 53)
[6][_]
water
(5)
[7][_]
ISOPROPYLAMINO-2-PYRIMIDINE
(4)
[8][_]
glafenine
(4)
[9][_]
ISOPROPYLAMINOPYRIMIDINE
(2)
[10][_]
PYRIMIDINE-N-oxide
(2)
[11][_]
isopropylamino-2-pyrimidine-N-oxide
(2)
[12][_]
chromic acid
(2)
[13][_]
peracetic acid
(2)
[14][_]
sodium perborate
(2)
[15][_]
tert-butyl hydroperoxide
(2)
[16][_]
acetone
(2)
[17][_]
isopropylamino-2-orthophosphate
(2)
[18][_]
pyrimidine
(2)
[19][_]
CF
(1)
[20][_]
m-chloro-peroxybenzoic acid
(1)
[21][_]
potassium
(1)
[22][_]
calcium chloride
(1)
[23][_]
sodium chloride
(1)
[24][_]
ethyl ether
(1)
[25][_]
methanol
(1)
[26][_]
chloroform
(1)
[27][_]
hydrochloride
(1)
[28][_]
succinate
(1)
[29][_]
succinic acid
(1)
[30][_]
maleate
(1)
[31][_]
aspartate
(1)
[32][_]
orthophosphate
(1)
[33][_]
isopropylamino-2-pyrimidine orthophosphate
(1)
[34][_]
ap-10
(1)
[35][_]
nitrogen
(1)
[36][_]
lactose
(1)
[37][_]
salicylic acid magnesium stearate
(1)
[38][_]
potassium peroxymonosulfate
(1)
[39][_]
Physical
(46/ 51)
[40][_]
10-9 M
(3)
[41][_]
120 mg/kg
(2)
[42][_]
de 4 ml/kg
(2)
[43][_]
300 minutes
(2)
[44][_]
10 percent
(1)
[45][_]
de 4 litres
(1)
[46][_]
100 grammes
(1)
[47][_]
0,728 mole
(1)
[48][_]
2 litres
(1)
[49][_]
0,8 mole
(1)
[50][_]
245 ml
(1)
[51][_]
2,4 mole
(1)
[52][_]
90 percent
(1)
[53][_]
5 percent
(1)
[54][_]
de 1,2 g
(1)
[55][_]
1,9 g
(1)
[56][_]
3 M
(1)
[57][_]
10-3 M
(1)
[58][_]
concentration 10-5 M
(1)
[59][_]
de 10-3 M
(1)
[60][_]
105 M
(1)
[61][_]
1 ml/l
(1)
[62][_]
300 mg
(1)
[63][_]
100 mg
(1)
[64][_]
37 percent
(1)
[65][_]
30 percent
(1)
[66][_]
16 percent
(1)
[67][_]
60 mg/kg
(1)
[68][_]
10 Hz
(1)
[69][_]
5 ms
(1)
[70][_]
10 s
(1)
[71][_]
0,5 percent de
(1)
[72][_]
30 minutes
(1)
[73][_]
150 minutes
(1)
[74][_]
90 minutes
(1)
[75][_]
120 minutes
(1)
[76][_]
de 30 mg/kg
(1)
[77][_]
50 mg
(1)
[78][_]
5 mg
(1)
[79][_]
de 100 mg
(1)
[80][_]
1 gr
(1)
[81][_]
de 5 mg
(1)
[82][_]
100 gr
(1)
[83][_]
7 mg
(1)
[84][_]
6 mg
(1)
[85][_]
2 mg
(1)
[86][_]
Gene Or Protein
(6/ 18)
[87][_]
IAPP
(6)
[88][_]
Etre
(5)
[89][_]
Nerf
(4)
[90][_]
DANS
(1)
[91][_]
Hil
(1)
[92][_]
Est-a
(1)
[93][_]
Organism
(3/ 12)
[94][_]
rats
(9)
[95][_]
animal
(2)
[96][_]
Macaca mulatta
(1)
[97][_]
Generic
(2/ 8)
[98][_]
salts
(4)
[99][_]
acid
(4)
[100][_]
Chemical Role
(2/ 5)
[101][_]
analgesic
(3)
[102][_]
Excipient
(2)
[103][_]
Polymer
(3/ 4)
[104][_]
Carboxymethyl Cellulose
(2)
[105][_]
Cellulose
(1)
[106][_]
Starch
(1)
[107][_]
Substituent
(1/ 2)
[108][_]
ISOPROPYLAMINO
(2)
[109][_]
Disease
(1/ 1)
[110][_]
Albinos
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2514764A1
Family ID 1873851
Probable Assignee Scras
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE L'ISOPROPYLAMINOPYRIMIDINE ET SA
PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
<P>LA PRESENTE INVENTION CONCERNE L'ISOPROPYLAMINO-2
PYRIMIDINE-N-OXYDE DEPYRIMIDINE-N-oxideFORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
SES salts THERAPEUTIQUEMENT ACCEPTABLES ET UN PROCEDE DE PREPARATION
DE CE CORPS CONSISTANT A SOUMETTRE A UNE TEMPERATURE COMPRISE ENTRE 15
ET 45C L'ISOPROPYLAMINO-2-PYRIMIDINE, A UNE OXYDATION MENAGEE A L'AIDE
D'UNE QUANTITE STOECHIOMETRIQUE, OU EN EXCES JUSQU'A 10 PAR RAPPORT A
CETTE QUANTITE, D'UN AGENT D'OXYDATION APPROPRIE.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne un nouveau derive de
l'isopropylaminopyrimidine et un procede pour la preparation de ce
corps.
L'invention concerne plus particulierement
l'isopropylamino-2-pyrimidine-N-oxide repondant a la formule: O ainsi
que ses salts therapeutiquement acceptables.
Ce compose est particulierement interessant dans le domaine de la
regeneration nerveuse, ainsi que dans le traitement des dystrophies
musculaires Selon l'invention, ce compose peut etre prepare, a une
temperature comprise entre 15 et 45 C, par oxydation menagee de
l'isopropylamino-2-pyrimidine a l'aide d'agents d'oxydation
appropries, tels que: l'water oxygenee, l'm-chloro-peroxybenzoic acid,
le peroxymonosul- potassium, l'chromic acid, l'acide
perphosphoriquacid, l'peracetic acid, le sodium perborate ou
l'tert-butyl hydroperoxide L'agent d'oxydation est utilise, selon les
cas, 2 - soit en proportion stoechiometrique, soit en leger exces ne
depassant pas 10 percent par rapport a cette proportion Les salts
voulus peuvent etre prepares par les methodes habituelles.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grace a la description de
l'exemple qui suit:
EXEMPLE
Dans un reacteur de 4 litres equipe de moyens d'agitation et d'une
protection au calcium chloride, on verse 100 grammes (0,728 mole)
d'isopropylamino-2-pyrimidine et 2 litres d'acetone On ajoute ensuite,
sous agitation, 0,8 mole d'acidm-chloroperoxybenzo Yque et la
temperature s'eleve a environ 35 C On maintient l'agitation pendant
une heure apres cette addition, puis le melange reactionnel est
evapore a sec sous pression reduite Le residu est repris par 450 mi
d'water, ce qui donne un precipite, puis par 245 ml (2,4 mole) de
lessive de soude saturee de sodium chloride On traite cette solution
par CHC 13, ce qui donne un nouveau precipite que l'on filtre, lave a
l'ethyl ether et seche; on obtient ainsi 99,2 granrrmes (rendement 90
percent) d'un produit huileux dont l'analyse elementaire montre une
parfaite correspondance avec la formule C 7 Hil ON 3; le point de
fusion de la base est 74-76 C (Tottoli) Ce compose est tres soluble
dans l'water, par le methanol, et a une bonne solubilite dans le
chloroform a la temperature ambiante Le p H d'une solution acqueuse a
5 percent est "comprise entre 6,1 et 6,4 Le hydrochloride
correspondant fond a 94 C Le succinate obtenu par la reaction de
l'succinic acid sur la base, dans l'acetone, au reflux, fond a 92 C;
les maleate, aspartate et orthophosphate, ont egalement ete prepares
par les techniques usuelles; cependant, conme la base elle-meme
possede une bonne solubilite, une bonne stabilite et des
caracteristiques organoleptiques favorables, on peut l'utiliser telle
quelle Dans ce qui suit, la base sera designee par "BN 1041 ".
-3-
TOXICITE
La toxicite a ete determinee sur les rats femelles de souche Wistar
par voie I P et P O Les chiffres obtenus par les techniques usuelles
en la matiere sont de 1,2 g par kilo I 1 P et 1,9 g par kilo P O pour
la base (DL 50). PHARMC Oe LOG IE Les diverses experimentations
pharmacologiques entreprises ont permis de demontrer l'interet du
compose selon l' invention sur la croissance et la regeneration des
fibres nerveuses Elles ont aussi permis de mettre en evidence une
activite analgesic de bon niveau, ce qui est un effet secondaire
extremement interessant.
1 O) Action comgp Are sur la croissance des neurites L'action du
compose selon l'invention (BN 1041) a ete determinee de facon
comparative avec celle de l'isopropylamino-2-pyrimidine
orthophosphate, sur la croissance des neurites de cellules de moelle
epiniere du rat et sur le developpement de leurs ramifications
terminales, par la methode decrite dans "La Nouvelle Presse Medicale",
Il, N-16 1238 -
1242 Cette experimentation in vitro a ete conduite sur des cultures de
cellules de moelle epiniere d'embryons de rats de 14 jours, chaque
boite de culture de 35 rrrn contenant une demi-moelle epiniere, soit
environ 5 106 cellules Les deux composes ont ete testes a des doses
decroissantes de lo a 10-9 M afin de determiner les limites de
toxicite, les concentrations conduisant a l'action minimum et maximum
sur les pararretres de croissance des neurones, ainsi que les
resultats a 3 jours pour les concentrations optimales Les chiffres
correspondants sont portes dans le tableau suivant z 4 - IAPP
BN 1041
Limite de 2 toxicite 1 Concentration a laquelle la croissance ap-10 3
M 10-3 M parait malgre la toxicite Meilleure concentration 10-5 M 10-9
M operatoire, I On peut noter que la croissance appara Tt a la meme
concentration -de 10-3 M qui est plus (IAPP) ou moins (BN 1041)
toxique, quoique les meilleures concentrations operatoires soient
differentes: 105 M pour I'I A P P et 10-9 M pour le 'compose selon
l'invention A ces concentrations le compose de reference est toxique,
tandis que le compose selon l'invention ne presente aucune toxicite.
) Reinnervation du muscle squelettique chez le rat Cette
experimentation a ete effectuee egalement en comparaison avec
l'isopropylamino-2-orthophosphate pyrimidine a titre de compose de
reference, sur des rats males adultes, de souche albinos Trois lots de
chacun 5 rats ont ete utilises l'un a titre de temoin, l'un pour
traitement a l'aide du produit de reference, et le dernier pour le
traitement a l'aide du compose selon l'invention.
Sur tous les animaux, on a provoque une lesion du nerf sciatique
gauche, en appliquant 3 ou 4 fois localement un cryode a nitrogen
liquide (temperature environ -180 'C) sur la meme region du nerf, ce
qui a amene la creation d'une zone congelee de 2 a 3 nmm de long Cette
technique est plus efficace, plus sore et plus facile a reproduire que
la technique bien connue d'ecrasement mecanique du nerf; en outre, la
recuperation s'effectue plus rapidement et de facon plus complete.
Le lendemain du jour o la lesion a ete provoquee, on injecte I P aux
animaux temoins 1 ml/l O Og de solute physiologique, 300 mg/kilo du
compose de reference pour les animaux du deuxieme lot, et 100 mg/kilo
du compose selon l'invention pour les animaux du troisieme lot.
L'evolution du processus de regeneration nerveuse est controle dans
les jours suivants par stimulation electrique du nerf La reinnervation
est obtenue au bout de 16 jours pour les animaux du second et du
troisieme lot, et au bout de 18 jours seulement pour les animaux du
lot temoin.
A 18 jours, la recuperation peut etre appreciee en comparant les
reactions du muscle gastrocnemique interne gauche avec celles de son
homologue droit, par les techniques d'enregistrement intracellulaires
des potentiels de la plaque motrice. Sur les animaux sacrifies (a 18
jours), on peut noter, pour les rats qui ont ete traites par les
produits selon l'invention, un pourcentage superieur a 37 percent
d'innervations 6- multiples; pour les rats qui ont ete traites avec le
produit de reference, un pourcentage d'environ 30 percent, et pour les
rats du lot temoin, un pourcentage de seulement 16 percent Il y a lieu
de remarquer que le produit selon l'invention conduit a une
reinnervation plus reguliere, portant frequemment sur 2 a 3 axones par
plaque motrice, alors que pour le compose de reference elle ne porte
que sur 1 ou 2 axones seulement.
3) Activite analgesiue Cette activite a ete determinee par le test de
stimulation de la pulpe dentaire chez le singe Rhesus A titre de
comparaison, l'experimentation a ete conduite parallelement avec la
glafenine (30 et 60 mg/kg par os), l'isopropylamino-2-orthophosphate
pyrimidine, IAPP (30, 60 et 120 mg/kg par os), ainsi qu'avec le
compose selon l'invention BN 1041 (30, 60 et 120 mg/kg par os), dans
cette experimentation, l'activite analgesic a ete decelee en mesurant
une inhibition a la reponse douloureuse a une stimulation de la pulpe
dentaire sur des signes rhesus femelles adultes Macaca mulatta.
Les singes ont ete prealablement habitues a se tenir assis sur des
sieges individuels, sur lesquels ils sont attaches Le jour
d'experimentation, avant toute administration des composes, les
electrodes ont ete connectes a un stimulateur Grass, et le seuil de
douleur pour chacun des animaux a ete determine par l'application
d'une serie de stimuli brefs d'intensite croissante Dans chaque cycle
de stimulation la frequence, le rythme de l'impulsion et la duree de
la stimultation ont ete constantes et egales respectivement a 10 Hz, 5
ms, et 10 s; le seul parametre variable etait le voltage Le seuil de
douleur a ete determine par la valeur du voltage necessaire pour
amener chez chaque animal des reactions individuelles telles que
l'ouverture de la bouche et le lechage des dents Une fois ces seuils
determines, les differents animaux ont recu par voie orale les doses
indiquees ci-dessus de chacun des produits et les voltages de seuil
ont ensuite ete appliques a 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, et 300
mn apres l'administration La presence ou l'absence de reactions
individuelles lors de l'application du voltage de seuil ont ete notees
Les animaux etant utilises pour plusieurs experiences, des intervalles
d'au moins une semaine, entre deux experiences etaient prevus.
Les composes ont ete administres par gavage oral d'une dose-volume
constante de 4 ml/kg dans une suspension aqueuse a 0,5 percent de
carboxymethyl cellulose a laquelle a ete ajoutee la dose
d'experimentation du produit considere Les animaux temoins ont recu le
meme volume de 4 ml/kg de suspension aqueuse de carboxymethyl
cellulose, sans aucune autre substance Les effets de l'administration
orale des differents composes testes sur la reponse a la douleur par
stimulation electrique de la pulpe dentaire c'est-a-dire en fait
l'activite analgesic sont reportes dans le tableau 1 ci-apres Les DE
50 derivant des resultats du tableau 1 sont donnes dans le tableau 2.
Les trois composes testes ont montre une activite dans cette
experimentation On peut voir dans le tableau 1 que la glafenine a
atteint son activite maximum a 30 minutes apres administration de la
dose, et qu'elle etait encore active chez -25 un animal 150 minutes
apres l'administration Le compose IAPP a atteint son activite maximum
90 minutes apres son administration, une activite residuelle etant
encore notee 300 minutes apres cette administration Cependant, le
compose BN 1041 apparait plus actif que les deux precedents, en
presentant une activite maximum 120 minutes apres l'administration,
avec une activite residuelle 300 minutes apres administration, au
temps o est constatee l'activite maximum, la valeur de la DE 50 est
approximativement de 30 mg/kg.
TABLEAU 1
Dose Traitement (mg/kg) Nombre de singes sur lesquels une analgesie
est constatee p.o mn apres dosage
30 60 90 120 150 180 240 300
Excipient 0/4 0/4 014 0/4 0/4 0/4 0/4 014 0/4
0/4 1/4 0/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4
Glafenine 60 1/4 2/4 2/4 2/4 2/4 1/4 0/4 0/4 0/4
0/4 0/4 0/4 1/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4
IAPP 60 0/4 0/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4
1/4 1/4 1/4 2/4 2/4 2/4 2/4 1/4 1/4
1/4 1/4 1/4 1/4 2/4 2/4 1/4 1/4 1/4
BN 1041 60 1/4 2/4 2/4 2/4 3/4 314 3/4 3/4 2/4
0/4 2/4 2/4 4/4 4/4 4/4 3/4 2/4 1/4 i_ 9 -
TABLEAU 2
Les valeurs approximatives de la DE 50 ont ete calculees par la
methode des moyennes mobiles (Thompson, W R,
Bacteriological Reviews, (1947), 11, 115-145).
PRESENTATION POSOLOGIE
Ce compose peut etre presente sous toute forme therapeutique
acceptable et, par exemple, sous forme de comprime ou de gelule
contenant chacune 50 mg par unite de dosage, associe a un excipient
tel que par exemple le lactose; pour la forme injectable, le produit
peut etre dose en ampoules contenant au moins 5 mg de principe actif
dissout dans de l'water La posologie en therapeutique humaine, par
voie orale, Valeurs approximatives de la DE 50 Traitement minutes
apres administration
30 60 90 120 150 180 240 300
Glafenine and #x003E; 60 O 60 6 O 60 6 60 and #x003E; 60 and #x003E;
60 and #x003E; 60
IAPP 120 and #x003E; 120 and #x003E; 120 120 120 120 120 and #x003E;
120 I and #x003E; 120
BN 1041 20 85 85 53 30 30 42 42? i - est de 100 mg a 1 gr par jour
et,-par voie injectable, de 5 mg
A 100 gr par jour.
A titre d'exemple on peut donner la formule d'un comprime:
Isopropylamino-2-pyrimidine-N-oxide cellulose microcristalline starch
de ble talc salicylic acid magnesium stearate mg mg mg 7 mg 6 mg 2 mg
mg \ * 11
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1) Isopropylamino-2 pyrimidine-N-oxyde depyrimidine-N-oxideformule: O
I 1 ' and #x003C; c H 3 et ses salts therapeutiquement acceptables.
2) Un procede de preparation du compose selon la revendication I
consistant a soumettre, a une temperature comprise entre 15 et 45 C
l'isopropylamino-2-pyrimidine, a une oxydation menagee a l'aide d'une
quantite stoechiometrique, ou en exces jusqu'a percent par rapport a
cette quantite, d'un agent d'oxydation approprie, tel que: l'water
oxygenee, l'acidm-chlro-peroxyben- zolque, le potassium
peroxymonosulfate, l'chromic acid, l'acide perphosphoriquacid,
l'peracetic acid, le sodium perborate ou l'tert-butyl hydroperoxide.
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