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Generic
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RADICAL
(22)
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AMINES
(11)
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salts
(10)
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ALKyl
(8)
[10][_]
acid
(4)
[11][_]
ALKOXY
(3)
[12][_]
ether
(2)
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alkoxyl
(1)
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sodium salts
(1)
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glycols
(1)
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anhydride
(1)
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esters
(1)
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Molecule
(32/ 61)
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hydrogen
(15)
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carbon
(9)
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magnesium stearate
(3)
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DES
(2)
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methylamine
(2)
[24][_]
lactose
(2)
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buten
(2)
[26][_]
glucose
(2)
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4-PHENYL-4-OXOBUTEN-2-Oic acid
(1)
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CF
(1)
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phenyl-4-oxobuten
(1)
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C-OR
(1)
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potassium
(1)
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lithium
(1)
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calcium
(1)
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ethylamine
(1)
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propylamine
(1)
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diethylamine
(1)
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di-n-propylamine
(1)
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triethylamine
(1)
[39][_]
piperidine
(1)
[40][_]
morpholine
(1)
[41][_]
piperazine
(1)
[42][_]
pyrrolidine
(1)
[43][_]
4-(ortho-hydroxyphenyl)4-oxobuten-2-oic acid
(1)
[44][_]
midon
(1)
[45][_]
glyoxylic acid
(1)
[46][_]
acetophenone
(1)
[47][_]
4-(para-methoxyphenyl)4-oxobuten
(1)
[48][_]
aerosil
(1)
[49][_]
water
(1)
[50][_]
-OR
(1)
[51][_]
Substituent
(12/ 19)
[52][_]
HYDROXyl
(5)
[53][_]
methoxyl
(3)
[54][_]
methyl
(2)
[55][_]
ethoxyl
(1)
[56][_]
propoxyl
(1)
[57][_]
ethyl
(1)
[58][_]
n-propyl
(1)
[59][_]
isopropyl
(1)
[60][_]
isobutyl
(1)
[61][_]
pentyl
(1)
[62][_]
phenyl
(1)
[63][_]
4-(ortho-hydroxyphenyl)4-oxo
(1)
[64][_]
Gene Or Protein
(6/ 17)
[65][_]
ETRE
(8)
[66][_]
DANS
(4)
[67][_]
Suc
(2)
[68][_]
Vege
(1)
[69][_]
Riz
(1)
[70][_]
Tre
(1)
[71][_]
Physical
(7/ 10)
[72][_]
100 mg
(2)
[73][_]
300 mg
(2)
[74][_]
0,5 %
(2)
[75][_]
2 g
(1)
[76][_]
200 g
(1)
[77][_]
8 %
(1)
[78][_]
de 150 g
(1)
[79][_]
Organism
(3/ 10)
[80][_]
rats
(6)
[81][_]
mule
(3)
[82][_]
cacao
(1)
[83][_]
Chemical Role
(2/ 6)
[84][_]
excipients
(5)
[85][_]
dispersants
(1)
[86][_]
Polymer
(3/ 5)
[87][_]
Starch
(3)
[88][_]
Carboxymethyl Cellulose
(1)
[89][_]
Cellulose
(1)
[90][_]
Disease
(1/ 1)
[91][_]
Ulceration
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515037A1
Family ID 1996667
Probable Assignee Roussel Uclaf
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title A TITRE DE MEDICAMENTS, CERTAINS DERIVES MONO-SUBSTITUES DE
L'4-PHENYL-4-OXOBUTEN-2-Oic acid, AINSI QUE LES COMPOSITIONS LES
RENFERMANT
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION A POUR OBJET A TITRE DE MEDICAMENTS, LES COMPOSES DE
FORMULE 1: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL
HYDROXyl EN POSITION 2 OU UN RADICAL ALKOXY EN POSITION 4, RENFERMANT
DE 1 A 8 ATOMES DE carbon, R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN
RADICAL ALKyl RENFERMANT DE 1 A 8 ATOMES DE carbon ET R REPRESENTE UN
ATOME D'hydrogen OU UN RADICAL ALKyl RENFERMANT DE 1 - 8 ATOMES DE
carbon, AINSI QUE LES salts ALCALINS, ALCALINO-TERREUX OU D'AMINES
PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DES PRODUITS DE FORMULE 1 DANS LESQUELS
R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen.
LES MEDICAMENTS DE L'INVENTION PEUVENT ETRE UTILISES NOTAMMENT DANS LE
TRAITEMENT DES ULCERES GASTRIQUES.
Description
_________________________________________________________________
l 2515037 La presente invention concerne certains derives de l'acid4-
phenyl-4-oxobuten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant.
L'invention a pour objet a titre de medicaments, les com-
poses de formule (I): R 1 H
=C C-OR
IIC=t Il-(
O R 20
dans laquelle R 1 represente un radical hydroxyl en position 2 ou un
radical alkoxy en position 4, renfermant de 1 a 8 atomes de carbon, R
2 represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl renfermant de 1 a
8 atomes de carbon, et R represente un atome d'hydrogen ou un radical
alkyl renfermant de 1 a 8 atomes de carbon, ainsi que les salts
alcalins, alcalino-terreux
ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de for-
mule (I) dans lesquels R represente un atome d'hydrogen.
Lorsque R 1 represente un radical alkoxyl, il s'agit de
preference du radical methoxyl, ethoxyl ou propoxyl.
Lorsque R 2 represente un radical alkyl, il s'agit de pre-
ference du radical methyl.
Lorsque R represente un radical alkyl, il s'agit de prefe-
rence du radical methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-buty-
le, isobutyl, terbutyle ou pentyl.
Les salts alcalins ou alcalino-terreux des produits de for-
mule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogen peuvent
etre les sodium salts, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les aminessalts des produits de formule (I) dans laquelle
R represente un atome d'hydrogen, sont les aminessalts usuel-
les Parmi les amines usuelles, on peut citer les mono alcoyl amines,
telles que par exemple, la methylamine, l'ethylamine, la
propylamine, des dialcoylamines, telles que par exemple, la di-
methylamine, la diethylamine, la di-n-propylamine, les trialcoyl-
amines, telles que la triethylamine On peut citer egalement la
piperidine, la morpholine, la piperazine et la pyrrolidine.
L'invention a plus particulierement pour objet, les compo-
ses de formule (I) pour lesquels R represente un atome d'hydro-
251503 i gene ainsi que leurs salts alcalins, alcalino-terreux ou
d'amines pharmaceutiquement acceptables, ainsi que ceux pour lesquels
R 2
represente un atome d'hydrogen.
Parmi les medicaments preferes de l'invention, on peut citer tout
specialement les composes pour lesquels R 1 represen- te un radical
hydroxyl en 2, ainsi que ceux pour lesquels R
represente un radical methoxyl en position 4.
Parmi les composes preferes, on peut citer les composes
mentionnes ci-apres dans la partie experimentale et tout spe-
cialement l'4-(ortho-hydroxyphenyl)4-oxobuten-2-oic acid ainsi que ses
salts alcalins, alcalino-terreux ou d'amines
pharmaceutiquement acceptables.
Les composes de l'invention presentent de tres interessan-
tes proprietes pharmacologiques: ils manifestent notamment une
importante activite antiulcereuse dans les affections du tractus
digestif; de plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils
manifestent une activite antisecretoire gastrique ainsi
qu'une activite cytoprotectrice.
Les medicaments de l'invention peuvent donc etre utilises
en therapeutique, notamment pour le traitement des hyperchlo-
rydries, des ulceres gastriques et gastroduodenaux, des gas-
trites, des hernies hietales, des affections gastriqueset gastro-
duodenales s'accompagnant d'hyperacidite gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilise et l'affec-
tion en cause peut s'echelonner par exemple entre 0,O 5 get 2 g
par jour chez l'adulte par voie orale.
La presente demande a encore pour objet les compositions
pharmaceutiques qui contiennent, a titre de principe actif, au
moins un des medicaments precites Ces compositions sont reali-
sees de facon a pouvoir etre administrees par la voie digestive
ou parenterale.
Elles peuvent etre solides ou liquides et se presenter sous
les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine hu-
maine, comme par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les
gelules, les granules, les suppositoires, les preparations
injectables; elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpores a des
excipients habituellement employes dans ces compositions pharma-
ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'a-
midon, le magnesium stearate, le beurre de cacao, les vehi-
cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vege-
tale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents
mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule Isont des produits connus d'une fa-
con generale qui peuvent etre prepares selon les procedes de- crits
par Ziegler et al-Liebigs Annalenr 9, 1552, ( 1973)ou par
Papa et Coll J Am Chem Soc 70, 3356 ( 1948).
Les produits de formule (I) peuvent etre prepares par exem-
ple par condensation de l'glyoxylic acid avec une acetophenone
substituee sur le noyau phenyl, en presence d'anhydrideaceti-
que ou d'un autre agent deshydratant.
Les esters de formule (I) ainsi que les sels de formule (I) dans
laquelle R represente un atome d'hydrogen sont realises
de facon classique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois
la limiter.
Exemple 1: acid4-(thohyd ypxo buten-2-oue Le produit a ete prepare
selon le procede decrit dans
Liebigs Annalen 9, 1552,( 1973) PF = 172 175 C.
Exemple 2: acid4-(para-methoxyphenyl)4-oxobuten-2-oiaue.
Le produit a ete prepare selon le procede decrit par Papa
et al J Am Chem Soc 70, 3356 ( 1948).
Formes pharmaceutiques.
Exemple 3: comprimes On a prepare des comprimes repondant a la formule
suivante: Produit de l'exemple 1 100 mg Excipient q s pour un comprime
termine a 300 mg (Detail de l'excipient: lactose, starch de ble,
starch traite,
starch de riz, magnesium stearate, talc).
Exemple 4: gelules On a prepare des gelules repondant a la formule
suivante: Produit de l'exemple 1 100 mg Excipient q s pour une gelule
terminee a 300 mg
(Detail de l'excipient: talc, magnesium stearate, aerosil).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
1) Determination de l'activite antisecretoire qastrique.
La tecbniaue utilisee est decrite par H SHAY et al dans
Gastroenterology 5, 43,( 1945).
On utilise des rats males pesant environ 200 g, prives de nourriture
depuis 48 heures, mais di Jposant k volonte de solute
4 2515037
glucose a 8 % On ligature le pylore des rats legerement anes-
thesies a l'ether, puis des la fin de l'operation, on adminis-
tre le produit a tester a des doses diverses ou pour les ani-
maux temoins, une solution de carboxymethyl cellulose a 0,5 %, par
voie intraduodenale, puis on suture l'incision abdominale. Trois
heures plus tard, les animaux sont sacrifies et leur estomac preleve
apres ligature de l'oesophage Le suc gastrique est preleve et
centrifuge On releve alors le volume et sur
pl de suc gastrique, on determine l'acidite totale par ti-
trage a p H 7 a l'aide de soude N/10.
Les pourcentages de variation d'acidite totale des secre-
tions gastriques sont calcules par rapport aux resultats obte-
nus avec les animaux temoins.
2) Determination de l'activite antiulcereuse.
Ulcere de stress La technique consiste a induire sur des rats des
ulceres au niveau de l'estomac-par stress (contrainte et froid) La
technique utilisee est decrite par E C SENAY et R J LEVINE,
Proc Soc Exp Biol 124, 1221 ( 1967).
On utilise des rats femelles de 150 g ( 5 animaux par lot) mis a jeun
pendant 48 heures avec de l'water ad libitumi et du solute glucose
pendant 8 heures Les animaux recoivent par sonde
oesophagienne le produit teste, ou une solution de carboxyme-
thyl cellulose a 0,5 % pour les animaux temoins Deux heures
plus tard, les animaux sont emmaillotes dans un corset de gril-
lage, leurs pattes sont liees et l'ensemble est place dans un
refrigerateur a 80 C pendant 2 heures Les rats sont degages, tues a
l'ether, leur estomac preleve, ouvert selon la grande
courbure et examine a la loupe binoculaire; la gravite des le-
sions est cotee de O a 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensite moyenne des
ulcerations, on determine ensuite pour chaque lot le degre d'ul-
ceration par rapport aux temoins.
3) Determination de la toxicite aiaue.
La dose letale 50 (DL 50) a ete evaluee apres administration
des produits par voie orale chez la souris.
Resultats:
Produit de DL 50: activite antisecretoire et antiul-
l'exemple: mg/kg: cereuse (var % par rapport aux:per os: temoins::
Dose mg/kg: Conc Acide: Ulceration::::
1 ' 350 10 -65 -35
2 500 10 -66 -73
::::
2515037 -
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 A titre de medicaments, les composes de formule (I): R 1 2-J=l -#-OR
(I) H
O R 2
dans laquelle R 1 represente un radical hydroxyl en position 2 ou un
radical alkoxy en position 4, renfermant de 1 a 8 atomes de carbon, R
2 represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl renfermant de 1 a
8 atomes de carbon, et R represente un atome d'hydrogen ou un radical
alkyl renfermant de 1 a 8 atomes de carbon, ainsi que les salts
alcalins, alcalino-terreux
ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de for-
mule (I) dans lesquels R represente un atome d'hydrogen.
2 A titre de medicaments, les composes de formule (I) tels que definis
a la revendication 1 pour lesquels R represente un
atome d'hydrogen ainsi que leurs salts alcalins, alcalino-ter-
reux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
3 A titre de medicaments, les composes de formule (I) tels
que definis a La revendication 1 ou 2 pour lesquels 2 represen-
te un atome d'hydrogen.
4 A titre de medicaments, les composes de formule (I) tels
que definis a l'une quelconque des revendications 1 a 3 pour
lesquels R 1 represente un radical hydroxyl en 2.
A titre de medicaments, les composes de formule (I) tels
que definis a l'une quelconque des revendications 1 a 3, pour
lesquels R 1 represente un radical methoxyl en position 4.
6 A titre de medicaments l'acid4-(ortho-hydroxyphenyl)4-oxo
buten-2-oiqueainsi que ses salts alcalins, alcalino-terreux ou d'a-
mines pharmaceutiquement acceptables.
7 Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe
actif au moins un medicament defini a l'une quelconque des re-
vendications 1 a 5.
8 Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe
actif au moins un medicament defini a la revendication 6.
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