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[5][_]
Molecule
(176/ 613)
[6][_]
water
(54)
[7][_]
sodium
(33)
[8][_]
calcium
(28)
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methanol
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asparagine
(23)
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disodium
(21)
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glutamine
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[15][_]
carnosine
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aluminium
(12)
[17][_]
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potassium
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(9)
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aluminium hydroxide
(8)
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tetramethylenediamine
(8)
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Cl
(8)
[24][_]
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silver carbonate
(7)
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methionine
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hydroxide
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lithium
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acetate
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isopropylamine
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cyclohexylamine
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S-methylmethionine
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aldosterone
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ethylenediamine
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CH-COR
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ornithine
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4-phenyl-2-pyrrolidone
(3)
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carbonate
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bicarbonate
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tetrahydrofuran
(3)
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sodium acetate
(3)
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magnesium chloride
(3)
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pyrrolidone
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sucrose
(3)
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ethyl-methanol
(3)
[54][_]
L-homocysteine
(3)
[55][_]
isopropylamide
(3)
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p-aminobenzoate
(3)
[57][_]
decane
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p-toluidine
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abietic acid
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aluminium monohydroxide
(2)
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ethylamine
(2)
[62][_]
phenethylamine
(2)
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homocysteine thiolactone
(2)
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isopro
(2)
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N-pipecolyl-p-aminobenzoate
(2)
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dimethylsulfoxide
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sodium hydroxide
(2)
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chloride
(2)
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magnesium sulfate
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silver
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2-Isopropylamine
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carbenoxolone
(2)
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formalin
(2)
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ethyl acetate
(2)
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cyclohexylamide
(2)
[76][_]
n-octylamide
(2)
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Zn
(2)
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Tza
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di-n-propylamide
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ethyl aminobenzoate
(2)
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magnesium stearate
(2)
[82][_]
2-COR
(2)
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DES
(1)
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CF
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CO
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sodium-potassium
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sulfonium
(1)
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barium
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aluminium dihydroxide
(1)
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dimethylamine
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diethylamine
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di-n-propylamine
(1)
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trimethylamine
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triethylamine
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2-dimethylaminoethylamine
(1)
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3-ethoxy-n-propylamine
(1)
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ethanolamine
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trimethylenediamine
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pentamethylenediamine
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cyclopropylamine
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cyclopentylamine
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benzylamine
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Nacyl
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ethyl N-propyl-p-aminobenzoate
(1)
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ethyl p-aminobenzoate
(1)
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phenyl-2-pyrrolidone
(1)
[107][_]
COR
(1)
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hydrogen
(1)
[109][_]
ethyl cysteinate
(1)
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ethyl asparaginate
(1)
[111][_]
glutaminate
(1)
[112][_]
asparagineamide
(1)
[113][_]
glutamine-amide
(1)
[114][_]
glutamine-methylamide
(1)
[115][_]
glutamine-isopropylamide
(1)
[116][_]
glutamine-octylamide
(1)
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glutamine-di-n-propylamide
(1)
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glutamine-cyclohexylamide
(1)
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aminobutyric acid
(1)
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homocarnosine
(1)
[121][_]
anserine
(1)
[122][_]
balenine
(1)
[123][_]
P-alanyl-2-methylhistidine
(1)
[124][_]
xyde
(1)
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acetyl-p-aminobenzoate
(1)
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benzoate
(1)
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4,53-decane
(1)
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dimethylformamide
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suspen
(1)
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nitrate
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barium nitrate
(1)
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aluminium isopropoxide
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isopropanol
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lactose
(1)
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mannitol
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[136][_]
citrate
(1)
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stearic acid
(1)
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sodium laurylsulfate
(1)
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aluminium stearate
(1)
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glycerin mono-stearate mono-oleate
(1)
[141][_]
glycerin
(1)
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propyleneglycol
(1)
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propyl benzoate p-hydroxybenzoate
(1)
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dihydroxide
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2-Cyclohexylamine
(1)
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2-Morpholine
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L-S-Methylmethionine
(1)
[148][_]
trichloroacetic acid
(1)
[149][_]
succinate
(1)
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9,10,10a-octahydrophenanthrene
(1)
[151][_]
octahydro-phenanthrene hydrate
(1)
[152][_]
phosphoric anhydride
(1)
[153][_]
c 3000
(1)
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sodium bicarbonate
(1)
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sodium chloride
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lithium hydroxide monohydrate
(1)
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dipotassium
(1)
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Me
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OH
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calcium chloride
(1)
[161][_]
aluminium chloride
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di-(isopropylamine)
(1)
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di(cyclohexylamine)
(1)
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dimorpholine
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2-methoxyethylamine
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methanol ethyl-acetate
(1)
[167][_]
di(phenethylamine)
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ethyl-L-cysteinate hydrochloride
(1)
[169][_]
L-cys
(1)
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ethyl-L-asparaginate hydrochloride
(1)
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sulfodehydro ethyl-L-asparaginate
(1)
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ethyl-L-glutaminate hydrochloride
(1)
[173][_]
L-homocysteine hydrochloride
(1)
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S-methyl-L-methionine iodide
(1)
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N-L-prolyl-p-aminobenzoate
(1)
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methyl-1,8-diazoniaspiro(4.5)decane
(1)
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butylate
(1)
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N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoate
(1)
[179][_]
aspara
(1)
[180][_]
ethylene
(1)
[181][_]
N-propyl-p-aminobenzoate
(1)
[182][_]
Generic
(42/ 513)
[183][_]
acid
(178)
[184][_]
salts
(133)
[185][_]
amines
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[186][_]
monohydrate
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alkylene
(15)
[188][_]
alkoxy
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[189][_]
diamine
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[190][_]
ether
(7)
[191][_]
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[192][_]
amides
(5)
[193][_]
alkaline earth metal
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[194][_]
p-alkoxy
(3)
[195][_]
cation
(2)
[196][_]
arylamines
(2)
[197][_]
heterocyclics
(2)
[198][_]
alkylenediamines
(2)
[199][_]
aryl
(2)
[200][_]
alkali metals
(2)
[201][_]
p-methoxyanilide
(2)
[202][_]
amino acid
(2)
[203][_]
halide
(2)
[204][_]
semihydrate
(2)
[205][_]
alkyleneamines
(1)
[206][_]
acyl
(1)
[207][_]
acyloxy
(1)
[208][_]
halogens
(1)
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peptides
(1)
[210][_]
esters
(1)
[211][_]
p-alkoxyanilino
(1)
[212][_]
dipeptides
(1)
[213][_]
sodium salts
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lithium carbonates
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[215][_]
potassium bicarbonates
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stearates
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[217][_]
lecithin
(1)
[218][_]
heptahydrate
(1)
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pentahydrate
(1)
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magnesium salt
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[221][_]
thiolactone
(1)
[222][_]
dihydrate
(1)
[223][_]
3-dibromide
(1)
[224][_]
alcohol
(1)
[225][_]
Physical
(168/ 265)
[226][_]
1,3 g
(23)
[227][_]
100 g
(9)
[228][_]
10 ml
(9)
[229][_]
1,14 g
(9)
[230][_]
1,4 g
(5)
[231][_]
0,5 g
(4)
[232][_]
20 ml
(4)
[233][_]
0,8 g
(4)
[234][_]
10 g
(3)
[235][_]
2 m
(3)
[236][_]
15 ml
(3)
[237][_]
1,36 g
(3)
[238][_]
5 g
(3)
[239][_]
3 g
(3)
[240][_]
1,1 g
(3)
[241][_]
0,472 g
(3)
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1000 mg/kg
(2)
[243][_]
dose 50 %
(2)
[244][_]
300 mg
(2)
[245][_]
de 0,1 ml
(2)
[246][_]
2 ml
(2)
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de 3 ml
(2)
[248][_]
3 ml
(2)
[249][_]
50 %
(2)
[250][_]
50 ml
(2)
[251][_]
1,35 g
(2)
[252][_]
3,5 g
(2)
[253][_]
de 5 g
(2)
[254][_]
200 ml
(2)
[255][_]
1 g
(2)
[256][_]
0,2 g
(2)
[257][_]
0,9 g
(2)
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1,42 g
(2)
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0,6 g
(2)
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0,4 g
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[261][_]
1,5 g
(2)
[262][_]
5 ml
(2)
[263][_]
1,2 g
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[264][_]
5 l
(1)
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120 mg
(1)
[266][_]
de 0,2 ml
(1)
[267][_]
100 mg/kg
(1)
[268][_]
10 minutes
(1)
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94 L
(1)
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300 mg/kg
(1)
[271][_]
6 um
(1)
[272][_]
5 mm
(1)
[273][_]
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(1)
[274][_]
1,2 ml
(1)
[275][_]
de 22 %
(1)
[276][_]
de 0,5 ml
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(1)
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1 %
(1)
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0,8 m
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400 mg/kg
(1)
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248 mg/kg
(1)
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1,086 mg/kg
(1)
[283][_]
847 mg/kg
(1)
[284][_]
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(1)
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0,15 M
(1)
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(1)
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(1)
[288][_]
20 h
(1)
[289][_]
100 m
(1)
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0,3 %
(1)
[291][_]
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(1)
[292][_]
60 minutes
(1)
[293][_]
0,5 ml
(1)
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11100 g
(1)
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(1)
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500 mg/kg
(1)
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(1)
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(1)
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(1)
[300][_]
6,1 g
(1)
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(1)
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1 N
(1)
[303][_]
5,5 g
(1)
[304][_]
1 ml
(1)
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(1)
[306][_]
de 288 mg
(1)
[307][_]
100 ml
(1)
[308][_]
0,383 g
(1)
[309][_]
de 1,5 g
(1)
[310][_]
4 ml
(1)
[311][_]
2,5 g
(1)
[312][_]
1,25 g
(1)
[313][_]
25 ml
(1)
[314][_]
9 s
(1)
[315][_]
1,56 g
(1)
[316][_]
3,99 g
(1)
[317][_]
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(1)
[318][_]
6 ml
(1)
[319][_]
50 % de
(1)
[320][_]
404 mg
(1)
[321][_]
4 g
(1)
[322][_]
0,36 g
(1)
[323][_]
1,24 g
(1)
[324][_]
0,353 g
(1)
[325][_]
0,82 g
(1)
[326][_]
0,616 g
(1)
[327][_]
0,994 g
(1)
[328][_]
0,21 g
(1)
[329][_]
20 s
(1)
[330][_]
0,298 g
(1)
[331][_]
1,06 g
(1)
[332][_]
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(1)
[333][_]
21 s
(1)
[334][_]
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(1)
[335][_]
2,6 g
(1)
[336][_]
de 0,94 g
(1)
[337][_]
0,45 g
(1)
[338][_]
2,85 g
(1)
[339][_]
1,75 g
(1)
[340][_]
2,9 g
(1)
[341][_]
0,513 g
(1)
[342][_]
0,51 g
(1)
[343][_]
0,64 g
(1)
[344][_]
0,635 g
(1)
[345][_]
0,672 g
(1)
[346][_]
1,31 g
(1)
[347][_]
0,93 g
(1)
[348][_]
32 s
(1)
[349][_]
0,52 g
(1)
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(1)
[351][_]
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(1)
[352][_]
1,52 g
(1)
[353][_]
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(1)
[354][_]
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(1)
[355][_]
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(1)
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(1)
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(1)
[358][_]
16-1 g
(1)
[359][_]
1,04 g
(1)
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0,63 g
(1)
[361][_]
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(1)
[362][_]
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(1)
[363][_]
de 15,2 g
(1)
[364][_]
150 ml
(1)
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800 ml
(1)
[366][_]
18 g
(1)
[367][_]
17,6 ml
(1)
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1,53 g
(1)
[369][_]
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(1)
[370][_]
3,3 ml
(1)
[371][_]
2,2 g
(1)
[372][_]
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(1)
[373][_]
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(1)
[374][_]
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(1)
[375][_]
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(1)
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(1)
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1,30 g
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25 g
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12 g
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[384][_]
10 mm
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[385][_]
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(1)
[393][_]
2 N
(1)
[394][_]
Substituent
(51/ 172)
[395][_]
sulfodehydro
(30)
[396][_]
amino
(27)
[397][_]
hydroxy
(12)
[398][_]
ethyl
(9)
[399][_]
sulfo
(9)
[400][_]
guanidino
(5)
[401][_]
carbamoyl
(5)
[402][_]
mercapto
(5)
[403][_]
2-methoxyethyl
(5)
[404][_]
3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl
(4)
[405][_]
methylthio
(4)
[406][_]
2-dimethylaminoethyl
(4)
[407][_]
4-imidazolyl
(3)
[408][_]
2-dimethylamino
(3)
[409][_]
anilino
(3)
[410][_]
phenyl
(3)
[411][_]
S-methyl
(3)
[412][_]
1,4a-dimethyl
(2)
[413][_]
3-hydroxy
(2)
[414][_]
1-(2-dimethyl-aminoethyl)
(2)
[415][_]
1-(2-dimethylamino-ethyl)-4-phenyl
(2)
[416][_]
carboxy-6-sulfo-7-isopropyl
(1)
[417][_]
carboxy
(1)
[418][_]
propyl
(1)
[419][_]
4-methoxyphenethyl
(1)
[420][_]
ethyl-N-piperidinoacetyl
(1)
[421][_]
N-pipecolyl
(1)
[422][_]
1-ethyl
(1)
[423][_]
octyl
(1)
[424][_]
S,S-dimethyl
(1)
[425][_]
methyl-4-amino
(1)
[426][_]
N-aminobutyryl
(1)
[427][_]
N-P-alanyl-1-methyl
(1)
[428][_]
N-piperidino
(1)
[429][_]
N-propyl-p-amino
(1)
[430][_]
cyclohexyl
(1)
[431][_]
hexamethyl
(1)
[432][_]
p-hydroxy
(1)
[433][_]
diethyl
(1)
[434][_]
1,4a-dimethyl-1-carboxy-6-sulfo
(1)
[435][_]
7-isopropyl
(1)
[436][_]
1-carboxy-6-sulfo-7-Isopropyl
(1)
[437][_]
6-amino
(1)
[438][_]
N-L-prolyl
(1)
[439][_]
N-L-pipecolyl
(1)
[440][_]
3,4-dihydroxyphenyl
(1)
[441][_]
8,8-dimethyl
(1)
[442][_]
3-(3,4-dihydroxyphenyl)
(1)
[443][_]
4-amino-3-phenyl
(1)
[444][_]
methyl
(1)
[445][_]
N-piperidinoacetyl
(1)
[446][_]
Gene Or Protein
(26/ 83)
[447][_]
ETRE
(27)
[448][_]
Suc
(12)
[449][_]
Est-a
(5)
[450][_]
Etha
(5)
[451][_]
Tric
(4)
[452][_]
Enb
(4)
[453][_]
Sul
(3)
[454][_]
Twe
(3)
[455][_]
Nuol
(2)
[456][_]
Tns
(2)
[457][_]
DANS
(1)
[458][_]
Chro
(1)
[459][_]
Ral
(1)
[460][_]
Hemoglobin
(1)
[461][_]
Tre
(1)
[462][_]
Ner
(1)
[463][_]
Nuo
(1)
[464][_]
Om-1
(1)
[465][_]
Opo
(1)
[466][_]
TO-1
(1)
[467][_]
IB-1
(1)
[468][_]
Tej
(1)
[469][_]
Apoj
(1)
[470][_]
Intes
(1)
[471][_]
Tir
(1)
[472][_]
H-B
(1)
[473][_]
Organism
(6/ 48)
[474][_]
rats
(41)
[475][_]
acacia
(2)
[476][_]
mule
(2)
[477][_]
thionia
(1)
[478][_]
animal
(1)
[479][_]
thera
(1)
[480][_]
Polymer
(7/ 17)
[481][_]
Carboxymethylcellulose
(5)
[482][_]
Cellulose
(3)
[483][_]
Starch
(3)
[484][_]
Hydroxypropylcellulose
(2)
[485][_]
Methylcellulose
(2)
[486][_]
Alginic Acid
(1)
[487][_]
Polyvinylpyrrolidone
(1)
[488][_]
Chemical Role
(6/ 10)
[489][_]
adjuvants
(3)
[490][_]
stimulant
(3)
[491][_]
detergent
(1)
[492][_]
excipients
(1)
[493][_]
dispersants
(1)
[494][_]
colorants
(1)
[495][_]
Disease
(2/ 8)
[496][_]
Ulceration
(5)
[497][_]
Tic
(3)
[498][_]
Company Reg No.
(1/ 3)
[499][_]
Cl 15
(3)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515039A1
Family ID 1973938
Probable Assignee Tanabe Seiyaku Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title SELS DE L'ACIDE SULFODEHYDROABIETIQUacid ET LEUR UTILISATION
POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES GASTRO-INTESTINALES
Abstract
_________________________________________________________________
A.salts PHARMACEUTIQUEMENT TOLERABLES DESTINES A ETRE UTILISES POUR LE
TRAITEMENT THERAPEUTIQUE OU LA PROPHYLAXIE DES AFFECTIONS
GASTRO-INTESTINALES.
B.CARACTERISES EN CE QU'ILS SONT OBTENUS A PARTIR D'UN ACIDE
SULFODEHYDROABIETIQUacid REPONDANT A LA FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
C.L'INVENTION S'APPLIQUE A L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE.
Description
_________________________________________________________________
I
" Sels de l'acide sulfodehydroabietiquacid et leur utilisa-
tion pour le traitement de maladies gastro-intestinales
L'invention concerne des salts phar-
maceutiques tolerables de l'acide sulfodehydroabletiquacid repondant i
la formule generale: 503 H /s 10
C 3 H
2 CO H
destines a etre utilises dans le traitement therapeutique
et/ou la prophylaxie des maladies gastro-intestinales.
I 1 est connu que l'acidsulfodehy-
droabietique (I) (esignation chimique: 1,4a-dimethyl-1-
carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-1,2,3,4,4 a,9, 10,10 a-octahy-
drophenanthrene), est prepare par sulfonation des acides
pseudopimariquacids, pyroabietique ou dehydroabietique, (U S Patent No
2 121 032, 3 Am Chemc Soe, Vol 60, pp. 2340 2341 ( 1938), ibid, Vol
60, pp 2631 2636 ( 1938) et ibid, Vol 63, pp 1838 1843 ( 1941)) Il est
connu egalement que l'on peut obtenir des salts de
sodium et de p-toluidine de l'acidsulfodehydroabieti-
que par neutralisation de la maniere traditionnelle de cet abietic
acid D'autre part, le brevet U S. N 2 121 032 indique que l'acide
sulfodehydroabietique
acid(I) peut etre utilise comme detergent et agent mouil-
lant Toutefois aucune activite pharmacologique d'un sel de l'acide
sulfodehydroabietiquacid n'a ete indiquee Jusqu'ici. On a trouve
maintenant qu'un
salt
pharmaceutiquement tolerable de l'acidsulfodehydro-
abietique de formule (I) presente des effets therapeuti-
ques utiles dans les maladies gastro-intestinales C'est-
a-dire qu'il a une activite potentielle anti-peptique en cas d'ulcere
et peut etre utilise pour le traitement therapeutique et/ou la
prophylaxie des maladies causees par un ulcere peptique ou gastrite
Par exemple, les sels de l'acide sulfodehydroabietiquacid (I)
presentent une action preventive contre la secretion de pepsine,
la secretion acide de suc gastriquacid, contre les ulce-
res atteignant le pylore, les ulceres induits par des medicaments, et
les ulceres induits par stress De plus, les sels de l'acide
sulfodehydroabietiquacid (I) augmentent la resistance des muqeuses en
augmentant la secretion du
mucus gastrique En consequence, les composes de la pre-
sente invention peuvent etre utilises pour le traitement et/ou la
prophylaxie d'une large variete de maladies
gastro-intestinales, y compris les gastrites et les ma-
ladies causees par des ulceres peptiques aigus ou chro-
niques (par exemple ulcere gastrique et ulcere du duo-
denum). De plus, les composes suivant
l'invention ne presentent pas d'effets sensibles analo-
gues a ceux des mineralocorticoldes ou de l'aldosterone,
et peuvent etre utilises sans effets secondaires defavo-
rables tels que l'hypokaliemie Par exemple, si l'on administre un
compose d'essai, par voie orale, a des
rats, le salt monosodium de l'acidsulfodehydroabieti-
que a la dose de 500 ou 1000 mg/kg ne fait apparaitre aucun changement
sensible du rapport sodium-potassium urinaire De plus la toxicite des
composes suivant l'invention est remarquablement faible Par exemple,
la dose 50 % lethale (LD 50) du salt monosodium de l'acide
sulfodehydroabletique, estimee sur des rats par admi-
nistration orale, est superieure a 2 000 mg/kg.
Les sels de l'acidsulfodehydro-
abietique (I) que l'on peut utiliser pour le traitement
therapeutique ou la prophylaxie des maladies gastro-
intestinales mentionnees ci-dessus, comprennent les sels de cesalts
acidavec une substance quelconque jouant le r 8 le de cation Comme
exemples de ces salts, on peut citer ceux de l'acide
sulfodehydroabietiquacid (I) avec des metals, des hydroxydes
metalliques ou des amines,
ces amines pouvant etre primaires, secondaires, ter-
tiaires ou quaternaires, par exemple les alcoylamines,
dialcoylamines, tri-alcoylamines, alkyleneamines, cy-
cloalcoylamines, arylamines, aralcoylamines, amines
heterocyclics, c X-amino-acides, W -amino-acides,pep-
tides, ou les amines quaternaires qui en derivent De
plus, cesalcoylamines, alkylenediamines, cycloalcoylami-
nes, aryl ou aralcoylamines, amines heterocyclics,
aminoacides, et autres peuvent au besoin etre iubsti-
tuees avec un ou des groupes choisis parmi les groupes hydroxy,
alkoxy, carboxy, acyl, acyloxy, aminoalcoyl, alcoylamino, alcoyl,
guanidino, carbamoyl, methylthto, mercapto, dialcoyl-sulfonium et
halogens; de plus, les aminoacides ou peptides peuvent se presenter,
si on
le desire, sous la forme des amides ou esters corres-
pondants Comme exemples specifiques de sels de l'aci-
de sulfodehydroabietique avec des metals ou des hydroxy-
des metalliques, on peut citer les salts formes avec les
alkali metals, par exemple sodium, lithium, ou potas-
sium: les alkaline earth metal, par exemple maine-
sium, calcium ou barium, ou l'aluminium ou l'aluminium hydroxide Le
salt obtenu avec l'aluminium hydroxide peut etre soit le mono-sel
d'aluminium monohydroxide, soit le diosel d'aluminium dihydroxide
Comme exemples des sels de l'acide sulfodehydroabietiquacid avec des
mono,
di ou trialcoylamines, on citera les salts avec les al-
coylamines, par exemple methylamine, ethylamine propyl-
amine, ou isopropylamine, les dialcoylamides, telles que
dimethylamine, diethylamine ou di-n-propylamine, les trialcoylamines
telles que les trimethylamine ou triethylamine, les
diaicoylamino-alcoylamines telles
que 2-dimethylaminoethylamine ou 2-diethylaminoethylami-
ne, les alcoxyalcoylamines, telles que 2-methoxyethyl-
amine, ou 3-ethoxy-n-propylamine, ou les hydroxyalcoyl-
amines telles que ethanolamine ou 3-hydroxy-n-propylami-
ne; Comme exemples de sels de l'acidsulfodehydro-
abietique obtenus avec les alkylenediamines, on citera ses salts avec
l'ethylenediamine, la trimethylenediamine, la tetramethylenediamine,
la pentamethylenediamine ou l'hexamethylenediamine Comme exemples de
sels de l'acide sulfodehydroabietiquacid obtenus avec les
cycloalcoylamines,
on citera ses salts avec les cyclopropylamine, cyclobu-
tylamine, cyclopentylamine ou cyclohexylamine Comme
exemples de sels de l'acide sulfodehydroabietiquacid obte-
nus avec les aralcoylamines, on citera ses salts avec la
benzylamine, la phenethylamine ou la 4-methoxyphenethyl-
amine Comme exemples de sels de l'acidsulfodehydro-
abietique obtenus, avec les arylamines, on citera ses salts avec les
Nacyl-para-amino-benzoates d'alcoylNacyl, tels que le
ethyl-N-piperidinoacetyl,
le ethyl N-propyl-p-aminobenzoate, ou le N-pipecolyl-
ethyl p-aminobenzoate Comme exemples de salts de
2 515039
l'acide sulfodehydroabietiquacid obtenus avec les amines heterocycl
Iques, on citera ses salts avec les morpholineq
piperazine, 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1,8-
diazoniaspiro l,5 l dicane, 1-(2-dimethyl-aminoethyl)-4 a-
phenyl-2-pyrrolidone, homocysteine thiolactone ou
1-ethyl-2-aminomethylpyrroldldne De plus, des exemples representatifs
des o\ ou W -aminoacides que l'on peut
utiliser pour former des salts avec l'acidsulfodehydro-
abietique sont donnes par les formules: R' A-CH-COR 2 (II) ou NH
12-B-CH COR 3 (III) NH 2 o i Ri est un hydrogen, ou un groupe amino,
guanidino, carbamoyl, dimethylthionla (c'est-a-dire(C) + 4-imidazolyl,
mercapto ou methylthio, R 2 est un groupe hydroxy, alkoxy, amino,
alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino ou p-alkoxyanilino, R 3
est un hydroxy
ou alkoxy, A est une simple liaison ou un alkylene hl-
neatre ou ramifie, et B est un alkylane lineaire (qu 5.
est si on le desire substitue par un aryl Comme exemples d'ck ou
WJaminoacides que l'on peut utiliser dans l'invention, on peut citer
les lysine, ornithine, arginine, asparagine, glutamine, methionine,
histidine, ethyl cysteinate, 1 ethyl asparaginate, glutaminate
d'ethyl, asparagineamide, glutamine-amide, asparagine-
aethylamide, glutamine-methylamide, asparagine-isopro-
pylamide, glutamine-isopropylamide, asparagine-octyl-
amide, glutamine-octylamide, glutamine-di-n-propylamide,
asparaginecyclohexylamide, glutamine-cyclohexylamide,
asparagine-p-methoxyanilide, glutamine-p-methoxyanilide,
S-methylmethionine (cest-a-dire acide 3-(S,S-dimethyl-
thionia)-t\-aminobutyric acid), acid6-aminocaprolque ou
methyl-4-amino.
De plus, comme exemples de pepti-
des que l'on peut utiliser pour former les sels de l'in-
vention, on peut citer les dipeptides, par exemple les
carnosine, homocarnosine (c'est-a-dire N-aminobutyryl-
histidine), anserine, (c'est-a-dire N-P-alanyl-1-methyl-
histidine) ou balenine, (c'est-a-dire N P-alanyl-2-methylhistidine).
Des differents salts mentionnes ci-
dessus, une serie recommandee est constituee par les
sels de l'acide sulfodehydroabietiquacid avec un metal al-
calin, un alkaline earth metal, l'alumintum, l'hydro-
xyde d'aluminium, ou une amine choisie dans le groupe
forme par les alcoyl (C 1 5) amine, di-alcoyl(C 1 5)-
amine, tri-alcoyl(Cl 5)amine, cycloalcoyl(C 3 _ 6)amine, di-
alcoyl(C 1 5) amino-alcoyl(C 1 5)amine, alkoxy(C 1 5)-alcoyl (C 1
5)amine, hydroxv-alcoyl(C 15)amine, alkylene(C 2 _ 6)
diamine, aralcoyl(C 7 _ 8)amine, alcoyl(C 1 5) N-piperidino-
acetyl-p-aminobenzoate, alcoyl(C 1-5) N-propyl-p-amino-
benzoate, alcoyl(C 1 5) N-pipecolyl-p-aminobenzoate, mor-
pholine, piperazine, 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-
1,8-diazoniaspiro f 4,53-decane,l-( 2-dimethylamino-
ethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidone, homocysteine thiolactone, un -amino
acidde formule (II) o R 1 est un groupe
amino, guanidino, carbamoyl, dimethylthionia, 4-imida-
zolyl, mercapto ou methylthio, R 2 est un groupe hydroxy, alkoxy(C
15), amino, alcoyl(C 18)amino, di-alcoyl(Cl 15) amino, cycloalcoyl(C 3
6)amino ou p-alkoxy(Cl 5)anilino o A est un alkylene (C 1 15)
lineaire, un W aminoacide de formule (III) dans laquelle R 3 est un
hydroxy ou
alkoxy
(C 1 e 5) et B est un alkylene (C 1 _ 5) lineaire, cet alky-
lene pouvant etre au besoin substitue avec un phenyl,
ou la carnosine.
Une autre serie recommandee est constituee par un sel de l'acide
sulfodehydroabietiquacid avec un metal choisi dans le groupe constitue
par les
lithium, potassium, sodium, magnesium, calcium et alumi-
nium; aluminium hydroxide; ou une amine choisie dans
le groupe constitue par les alcoyl(C 1 5)amines, cycloal-
coyl(C 36)amines, di-alcoyl(C 1 5)amino-alcoyl(C 1 5)ami-
nes, alkoxy(C 1 5)-alcoyl(Cl_ 5)amine, alkylene (C 2 6) diamine,
morpholine, arginine, glutamine, asparagine,
lysine, S-methylmethionine ou carnosine.
Une autre serie recommandee est
constituee par les sels de salts ' acidsulfodehydroabieti-
que avec les sodium, calcium, aluminium,
hydroxide
d'aluminium, ( 2-dimethylaminoethyl)amine, cyclohexyl-
amine, isopropylamine, morpholine, ( 2-methoxyethyl)-
amine, ethylenediamine, tetramethylenediamine, hexamethyl-
lenediamine, arginine, glutamine, asparagine, lysine,
S-methylmethionine ou carnosine.
Des differents salts mentionnes
ci-dessus, tous les sels de l'acid*ulfodehydroabieti-
que, excepte les sodium salts et de p-toluidine, sont
des composes nouveaux.
Les salts pharmaceutiquement tolera-
bles de l'acide sulfodehydroabietiquacid (I) sont faciles a obtenir
Par exemple, les metals de l'acide
sulfodehydroabietique (I) peuvent etre prepares en neu-
tralisant le compose (I) avec un hydroxide metallique,
(par exemple hydroxyde de sodium, de potassium, de 11-
thium, de calcium,hydroxided'aluminium), un carbonate metalli-
que (par exemple carbonates de sodium, de potassium, de lithium
carbonates), ou un bicarbonate metallique (par exemple
bicarbonates de sodium, de potassium bicarbonates) dans un solvant.
Le solvant pourra etre, par exemple, l'water, le methanol, l'ethanol,
le tetrahydrofuran, le dimethylsulfoxide,
le dimethylformamide ou leurs melanges Il est prefera-
ble d'effectuer la reaction de neutralisation a une temperature de O a
100 C De plus, le salt monosodium de l'acide sulfodehydroabletiquacid
peut etre prepare par
exemple, en traitant le salt disodium de l'acidsulfo-
#ehydroabietique avec un acide (hydrochloric acid par exem-
ple) -On dissout, par exemple, le salt disodium de l'aci-
de sulfodehydroabietique dans l'water et on ajuste ensuite la solution
a un p H de 2 a 5, de preference a 3,7 a 3,8, avec de l'hydrochloric
acid Le precipite resultant de cette operation est recueilli par un
procede courant, par filtration par exemple, de sorte que l'on obtient
le
salt
monosodium de l'acide sulfodehydroabietiquacid En varian-
te, on peut preparer ce salt monosodium, par exemple, par
neutralisation partielle du composant (I) avec de l'sodium hydroxide,
du bicarbonate, du carbonate ou
de l'sodium acetate.
La reaction de neutralisation par-
tielle est de preference effectuee en mettant en suspen-
sion l'acide sulfodehydroabietiquacid dans de l'water et en
ajustant ensuite la suspension a un p H de 2 a 5, notam-
ment 3,7 a 3,8 par addition d'hydroxide, bicarbonate, carbonate ou
sodium acetate On peut preparer un salt metallique d&acide
sulfodehydroabietiquacid (I) autre que le sodium, par exemple, en
faisant reagir le sodium de cet acide avec un halide metallique
acid(par exemple chlorure de calcium,chlorided'aluminium), un sul-
fate metallique (par exemple sulfate de magnesium sulfate) ou un
nitrate metallique'(par exemple nitrate de barium nitrate) dans un
solvant aqueux (eau, par exemple) La reaction est de preference
effectuee a une temperature de O a 100 C En variante, le salt
metallique tel que calcium ou de magnesium peut etre prepare par
exemple en faisant reagir le silver de l'acide
sulfodehydroabietiquacid avec un halide metallique (par exemple
chlorure de calcium, de magnesium chloride) dans un solvant aqueux, de
l'water, par exemple Il est recommande d'effectuer la reaction a
une temperature de O a 100 C.
D'autre part, le aluminium hydroxide salt de l'acide
sulfodehydroabietiquacid (I) peut etre prepare, par exemple, en
faisant reagir le compose (I) avec un alcoxyde d'aluminium (par
exemple, methoxyde, ethoxyde, isopropoxyde d'aluminium isopropoxide)
en presence d'water dans un solvant Le solvant peut etre par exemple
le methanol, l'ethanol, l'isopropanol, ou le dimethylsulfoxide Cette
reaction s'effectue de preference a une
temperature de O a 60 C.
En outre, les sels de l'aelde sulfo-
dehydroabletique avec une amine peuvent aussi etre pre-
pares de la maniere qui est decrite ci-dessus, c'est-a-
dire en neutralisant le compose (I) avec une amine dans
un solvant, ou en faisant reagir le silver de l'aci-
de sulfodehydroabietique avec un halohydrate (par exemple un
hydrochloride) ou un salt quaternaire de l'amine dans un solvant Le
solvant de la reaction de neutralisation peut etre, par exemple de
l'water, du methanol, ou de l'ethanol Il est preferable d'effectuer la
reaction d' neutralisation a une temperature de O a 100 C D'autre
part, le solvant de la reaction du sel d'arzensalt de l'acide
sulfodehydroabletiquacid avec i'halohydrate ou le
salt quaternaire de l'amine peut etre l'water, par exem-
ple, et la reaction s'opere de preference a une tempera-
ture de O a 100 C.
Le salt pharmaceutiquement tolerable
de l'acide sulfodehydroabietiquacid est de preference admi-
nistre sous la forme de dosessolides, telle que par exemple comprimes,
capsules, poudres ou granules, ou sous la forme de doses liquides, a
partir, par exemple,
de solutions ou de suspensions Le sel de l'acidsul-
fodehydroabietique peut etre administre par la voie parenterale ou par
la voie orale, bien que l'on prefere, en general l'administration par
la voie orale Dans la preparation des presentations pharmaceutiques
convenant pour l'administration orale, on adjoint a l'ingredient actif
des adjuvants ou excipients pharmaeeutiques Les adjuvants pour les
formes solides de dosage telles que les comprimes ou les capsules
seront par exemple des liants (par exemple de l'acacia, gelatine,
dextrine,
hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl-
pyrrolidone), des diluants (lactose, sucrose, mannitol, amidon de
mals, amidon de pommes de terre, phosphate de calcium, citrate de
calcium, cellulose cristallincitrate), des lubrifiants (par exemple
des stearates de magnesium, de calcium,stearatesl'stearic acid, le
talc, de l'acide sililciquacid anhydre), des dispersants (par exemple
amidon de mals, de pommes de terre, carboxymethylcellulose et
son sel de calcium, acide alginic acid), des agents mouil-
lants (par exemple laurylsulfate de sodium laurylsulfate) et ainsi de
suite. D'autre part, on peut citer, comme
adjuvants appropries pour le dosage sous la forme liqui-
de de ces solutions ou suspensions, par exemple, les vehicules
liquides (par exemple l'water), les agents de mise en suspension (par
exemple, acacia, gelatine,
methylcellulose, carboxymethylcellulose sodique, hydro-
xymethylcellulose, gel de stearate d'aluminium stearate), les
tensio-actifs (par exemple lecithin, mono-oleate de sorbinate,
mono-stearate de glycerin mono-stearate mono-oleate), les vehicules
non-aqueux (par exemple glycerin, propyleneglycol, huiles vegetales),
et autres Les dosages sous la forme liquide contiennent en outre des
agents de conservation
(par exemple p-hydroxybenzoate de methyle, p-hydroxy-
benzoate de propyl benzoate p-hydroxybenzoate, des agents donnant un
parfum ou
une saveur et/ou des colorants.
La dose therapeutique de salt de
l'acide sulfodehydroabietiquacid (I) variera naturelle-
ment avec les conditions posees par le trouble cause
au patient que l'on traite, et leur severite En gene-
ral toutefois, le produit pourra etre utilise a une dose d'environ 20
a 300 mg, plus specialement d'environ
A 120 mg par kg de poids du corps et par Jour.
Comme on l'a dit plus haut, les sels de l'acide
sulfodehydroabietiquacid (I) font preuve d'une activite potentielle
anti-ulceres, sans les effets secondaires de l'aldosterone, et peuvent
etre
utilises pour le traitement ou la prophylaxie des mala-
dies gastro-intestinales chez les animaux a sang chaud,
l'homme compris, tels que les desordres caises par l'ul-
cere peptique et la gastrite Le terme "desordre de l'ulcere peptique a
ete utilise historiquement pour decrire les desordres caracterises par
une ulceration du tractus gastro-intestinal superieur, et comprennent
les desordres caracterises par l'ulceration du corps meme de
l'estomac, designes couramment comme ulceres gastriques aussi bien que
ceux qui sont caracterises par l'ulceration du duodenum, couramment
designes comme ulceres du duodenum En consequence, le terme "desordre
cause par un ulcere peptique", tel qu'il est utilise
dans la specification et les revendications doit etre
considere comme comprenant aussi bien les ulceres gas-
tric que les ulceres du duodenum.
Les essais et exemples qui sont
decrits cl-apres sont donnes Seulement a titre d'illus-
tration de l'invention, et ne doivent en aucun cas etre
consideres comme y apportant une limitation.
Essai 1: Effet preventif sur les secretions d'acidet de pepsine:
Procede: on fait Je Gner pendant 48 heures des rats males de souche
SD, ages de 6 a 7 semaines, et ensuite
on ligature le pylore Immediatement apres cette liga-
ture, on administre oralement dans l'estomac une solu-
tion ou une suspension-d 'un compose d'essai dans l'water distillee, a
raison de 0,2 ml par 100 g de poids du
corps (Dose, 100 mg/kg) Cinq heures apres l'adminis-
tration du compose essaye, on sacrifie les rats et en
preleve les estomacs Les contenus gastriques sont cen-
trifuges a 2 500 tpm pendant 10 minutes et le suc gas-
tric est recueilli comme produit surnageant La con-
centration en pepsine du suc gastrique a ete determinee par la methode
d'Anson (c f, 3 Gen Physiol, 22, pages 77 a 89 ( 1938), en utilisant
l'hemoglobin comme substrat et on a evalue l'effet preventif du
compose
essaye sur la secretion de pepsine en termes de "dimi-
nution de la concentration en pepsine", par la formule suivante:
Diminution (C) de la concentration = en pepsine
Valeur moyenne de la concen-
tration en pepsine dans le 1 suc gastrique des rats traites
Valeur moyenne de la concen-
tration en pepsine dans le suc gastrique des rats non-traites X 100
et en termes de "diminution de l'acidite du suc gastri-
que" d'apres la formule suivante: Diminution (%) de l'acidite du suc
gastrique (Resultats) -a concentration en acide dans le suc
gastriquacid des rats 1 traites Concentration en acide dans le suc
gastriquacid des rats non traites X 100 Les resultats sontindiques
dans
les tableaux suivants, I and 2.
Tableau 1
Sels de l'acidsulfodehydro Diminution (% Nos 5 abietique utilises de
la centration en pepsine l' salt Monosodium 96 2 salt Disodium 92 3
Calcium 99 4 Sel de 21salt Aluminium 95 Sel de dihydroxyde de
dihydroxide Aluminium 69 6 aluminium monohydroxide salt 91 7 Sel de
2salt( 2-Oimethylaminoethyl) amnine 92 8 2-Cyclohexylamine 71 9
2-Isopropylamine 95 2-Morpholine 92
i 1 Sel de salt ( 2-Methoxyethyl)amine 98 k.
12 Tetramethylenediamine 84 13. salt t n d a e 9 14 Sel
d'Heaethylenediaminsalt 94 Lel de salt -Arginine 77 16 L-Glutamine 90
17 L-Asparagine 90 Tableau 1 (suite)
______________________________________-_-_____-__________-____
Sels de l'acidsulfodehydro Diminution (%) de Nos abietique utilises la
concentration en pepsine
______________________________________________________________
18 L-Lysine 94
__ __ ___ __ _ _ _ _ _ ___ _ _
19 Carnosine 72 L-S-Methylmethionine 84
_______________________________________________________-_-____
Tableau 2
Sels de l'acidsulfodehydro Diminution (%) de Nos abietique utilises
l'acidite du suc gastrique
_____________________-________________________________________
1 Sei Monosodium 43 2 salt Disodium 54 3 Calcium 30
______________________________________________________________
4 Sel de 2salt( 2-Dimethylaminoethyl) amine 31
______________________________________________________________
2-Isopropylamine 40 ____ _ Sel____de __ ___etra____ __th____
__ne___amine_________ 36 _m 6 Tetramethylenediamine 36
* ______________________________________________________________
7 Hexamethylenediamine 32
______________________________________________________________
8 L-Glutamine 39 9 L-Asparagine 38
______________________________________________________________
Essai 2: Effets sur les ulceres de Shay chez le rat: Procede: On fait
jeuner des rats males de souche SD
(ages de 6 a 7 semaines) pendant 48 heures, puis on liga-
ture le pylore Immediatement apres cette ligature, on administre
oralement dans les estomacs, une solution ou suspension d'un compose
d'essai dans l'water distillee, a raison de 0,2 1 par 100 g de poids
du corps (Dose: 200 ou 300 mg/kg) Dix sept heures apres
l'administration de ce compose d'essai, on examine le degre
d'ulceration dans l'estomac anterieur suivant la methode de Takagl et
al (Chem Pharm Bull, 11 ( 10), pages 1282 A 1263)), ( 1963) avec un
systeme de notation modifie On a classe les ulceres en quatre degres
suivants d'apres le diametre de chaque lesion score (compte) d'ulceres
Ulcere avec un diametre inferieur a 1 umm Ulcere avec un diametre de 1
a 3 i Ulcere avec un diametre de 3 a 5 i Ulcere avec un diametre de
plus d 6 um ma e: 1 point: 3 points: 5 points 5 mm ou perforation: 10
points L'indice d'ulceres a ete calcule d'apres la somme du nombre des
ulceres de chaque degre
multiplie par le score respectif des ulceres.
D'autre part, on a calcule, en se basant sur l'indice d'ulceres
determine ci-dessus, l'effet preventif du compose essaye sur l'ulcere
de Shay sur le rat, d'apres la formule suivante: Effet preventif sur
les ulceres de Shay chez le rat (S)
i Valeur moyenne des indices d'ul-
ceres sur les rats traites
= * 1 X 10 (
Valeur moyenne des indices d'ul-
ceres sur les rats non traitesb Les resultats sont donnes dans le
tableau suivant 3:
Tableau 3
______________________________________________________________
Composes essayes Dose Effet preventif,sur mg/kg l'ulcere de Shay chez
le rat (S) (Composes suivant l'invention) salt monosodium de l'acide
sulfodehydroabietiquacid 200 100 salt disodium de l'acide
sulfodehydroabietiquacid 200 93 calcium de l'acide
sulfodehydroabietiquacid 300 100 (Controle positif) salt disodium de
carbenoxolone 300 40 Essai 3: Effet sur les ulceres induits par le
stress: Procede: On fait Jeuner des souris males de souche dd Y
(agees de 4 semaines) posant environ 20 g, pendant envi-
ron 7 heures On administre oralement a ces souris, une solution d'un
compose essaye dans l'eau-distillee, dans la proportion de 0,1 ml par
10 g de poids du corps (Dose mg/kg) Immediat ement apres
l'administration de ce compose essaye, on place les souris dans une
cage a stress et les immerge Jusqu'au niveau du cervix dans un bain
d'water ( 24 + 0,5 C) pendant 16 heures Ensuite, on preleve l'estomac
et le gonfle legerement en injectant 1,2 ml
d'une solution de formalin pour fixer les couches inte-
rieures des parois gastriques On incise ensuite l'esto-
mac le long de la grande courbure et on examine le nom-
bre des ulcerations.
(Resultats).
Le salt disodium de l'acidsulfo-
dehydroabletique fait apparaitre une diminution de 22 %
du nombre des ulceres induits par le stress.
Essai 4: Effet sur les ulceres induits par l'aspirine -: Procede: On
fait Jeuner pendant une nuit des rats males
de souche Donryu ages de 8 a 9 semaines et leur adminis-
tre oralement une solution ou une suspension d'un compose a essayer
dans l'water distillee, dans l'estomac, a raison d'un ml par 100 g de
poids du corps Une demi-heure apres, on administre a ces rats une
suspension d'aspirine dans une solution a 0,25 X de
carboxymethylcellulose (carboxymethylcellulose), oralement, a raison
de 0,5 ml par 100 g de poids du corps (Dose S 200 mg/kg) Ouatre heures
apres l'administration d'aspirine, on sacrifie les rats, preleve les
estomacs, et les gonfle en in Jectant 10 ml de solution de formalin
A 1 % pour fixer les couches interieures de la paroi gas-
tric On incise ensuite les estomacs le long de la grande courbure, et
l'on mesure les longueurs des lesions et les additionne pour donner
l'indice d'ulcere (en mm) pour chaque animal On calcule ensuite
l'effet preventif du compose essaye sur les ulceres induits par
l'aspirine d'apres la formule suivante: Effet preventif sur Valeur
moyenne des indices les ulceres induits d'ulceres chez les rats par
l'aspirine = 1 traites X 100 = I tralts *X 100 (X) Valeur moyenne des
indices d'ulceres chez les rats
non traites.Les resultats sont donnes dans le
tableau 4:
Tableau 4
Compose essaye Dose (p o) Effet preventif sur les ulceres induits par
l'aspirine (X)
acidsulfodehydroabieti-
que 0,8 m mol /kg salt monospdique ( 400 mg/kg)68
_______________________________________________________________
carnosine de l'acid2 m mol /kg sulfodehydroabietique (l,248 mg/kg) 33
Sel de S-methylmethtoninsalt 2 m mol Ikg de l'acidsulfodehydro ( 1,086
mg/kg) 5 abietique salt disodium de l'acid2 m mol /kg
Sulfodehydroabietiqu Q ( 847 mg/kg) 82 Essai 5: Effet sur la secretion
de mucus gastrique: On a examine l'effet stimulant d'un compose a
essayer sur la secretion du mucus gastrique, par la methode de Corne
et al ( 3 Physiol 242, pages 116 et 117 ( 1974); 3 Pharm Pharmacol,
33, pages 348 a 352 ( 1981) On a fait Jeuner pendant 20 heures avant
les essais des rats males de souche Sprague-Dawley (age-6 a 8
semaines: un groupe = 6 rats) On leur a donne de l'water a volonte et
on a evite la coprophagie en utilisant des cages dont le plancher
etait a larges mailles On a administre a ces rats un compose a essayer
dissous ou en suspension dans l'water distillee, oralement, a la dose
de mg/kg Une heure apres l'administration de ce compose, on a disseque
les estomacs, ouverts le long de la grande courbure, rince dans du
sucrose a 0,25 M refroidi a la temperature de la glace et on a rejete
le rumen Ensuite, on a fait incuber les estomacs dans 10 ml d'une
solution de sucrose a 0,15 M et sodium acetate a 0,05 M (p H 5,8),
contenant du bleu alcian ( 1 mg/ml) a la tempera-
ture ambiante pendant 1 heure et demie Enfin, les esto-
macs ont ete places dans 15 ml d'une solution de magnesium chloride 0,
5 H pendant 2 heures, en agitant de temps en temps, puis on les
retire; on agite brievement la
solution de magnesium chloride avec 10 ml de diethyl-
etherOn lit la densite optique de la couche aqueuse a
605 ne, et le degre de fixation du bleu alcian est expri-
me en microns de bleu alcian par g de tissus L'effet stimulant du
compose essaye sur la secretion de mucus gastrique est evalue en terme
d' "accroissement de la
liaison du bleu alcian" que l'on a calcule par la for-
mule suivante: 1 ' Augmentation (X) Microns de bleu alcian/g de de la
fixation tissus des rats traites
= 1 X
de bleu alcian Microns de bleu alcian/g de tissus des rats non traites
(Resultats) Les resultats sont indiques dans le tableau 5 suivant:
Tableau 5
- _.
Compose Effet stimulant sur la secretion essaye de mucus gastrique
______________________________________
Fixation de bleu Augmentation (%) alcian en microns/ de fixation de g
(tissus) bleu alcian
-_____________________________________________________________
Temoin 198,5 + 6,4 (eau)
______________________________________________________________
salt monosodium de l'acidsulfodehydro 287,3 + 34,2 45 abietique
_________-
salt disodium de l'acidsulfodehydro 247,7 + 18,4 25 abletique calcium
de l'acidsulfodehydro 284,7 + 14,9 44 abietique
______________________________________________________________
Essai 6: Effet protecteur sur la muqueuse gastrique: On a examine
l'effet protecteur d'un compose a essayer sur la muqueuse gastrique
par la methode
de Daigo et al (Yakugaku Zasshi, 101, 452 A 457 ( 1981).
On a fait Jeuner des rats males de souche Sprague-Dawley (age 6 a 7
semaines, un groupe = 5 rats) pendant 20 h avant l'essai On leur a
donne de l'water a volonte et on a evite la coprophagie en utilisant
des cages a planchers en larges mailles On a preleve les estomacs, les
a ouverts le long de la grande courbure, rinces dans la solution
saline physiologique et on a rejete le rumen On a fait
incuber les estomacs dans 10 ml de suc gastrique artifi-
ciel (HC 1 100 m H, 0,3 % pepsine, 0,2 % Na Cl), contenant un compose
a essayer, a 37 C pendant 60 minutes Apres incubation, on a ajoute 2
ml d'
trichloroacetic acid
A 7 X A 0,5 ml du milieu, et on a centrifuge le melange.
On a mesure la tyrosine dans la partie sur-
nageant, en utilisant le reactif de Folin-Ciocelteu ( 3.
gen Physiol, 16, 59 A 63 ( 1932)) et l'a exprime en mg
de tyrosine par g de tissus L'effet protecteur du com-
pose essaye sur la muqueuse gastrique a ete evaluee en termes
d'"inhibition de la digestion de la muqueuse", que l'on a calculee par
la formule suivante: Inhibition (X) mg tyrosine/g de tissus estimee de
digestion de = avec addition de compose d'essai
? X 100
la muqueuse mg tyrosine/g tissus estimee sans addition de compose
d'essai Les resultats sont donnes dans le
tableau 6 suivant.
Tableau 6
Compose Concentra Effet protecteur sur la muqueuse essaye tion en
gastrique suc gastri-atq que artifi Proportion de Inhibition (X) ciel
tyrosine mg/g de digestion de (mg/ml) tissus la muqueuse Temoin 2,42 +
0, 15 (sans addition) salt monosodium 1 1161 + 0,13 33 z_ __ _ _ __ _
_ __ _ _ __ _ _ __ _ _
de l'acidsulfo-
dehydroabietique 4 0,95 _ 0,07 61 salt disodium I 1,64 + 0,12 32 de
l'acidsulfo 0,82 + 0,07 66 dehydroabietique calcium 1 1,72 + 0, 08 29
de l'acidsulfo 4 0,86 + 0,04 64 dehydroabietique Essai 7 X
Effet sur le volume d'urine et les electrolytes urinai-
res: On fait Je ner des rats males de souche SO (ages de 6 a 7
semaines) et leur administre oralement une solution saline
physiologique ( 3 i 11100 g
de poids du corps) Une heure apres, on administre ora-
lement aux rats une solution ou une suspension d'un com-
pose a essayer dans une solution saline physiologique contenant 0,25 %
de CMC, i raison de 3 ml pour 100 g de poids du corps (Doses 50 a 500
mg/kg) Immediatement apres l'administration du compose essaye, on
place les rats dans une cage metabolique ( 2 rats par cage) et les
prive d'water et de nourriture pendant 5 heures Les echan-
tillons d'urine qui a ete emise pendant une periode de 5 heures sont
recueillis Le sodium et le potassium qui se trouvent dans les urines
sont evalues avec un
photometre a flamme (Hitachi modile 205).
Les resultats sont donnes dans le
tableau suivant 7.
Tableau 7
Composes essayes Dose Volume Na/K mg/kg d'urine m Le compose essaye de
l'invention calcium de l'acide 50 11,5 5,2 sulfodehydroabietiquacid
500 11,3 6,8
_________
salt disodium de Carbeno-
xolone 50 9,3 3,2 _ _T_______moin _ ________ 12,3 5,8 __ Temoin 12,3
5,8 Le salt disodium de carbenoxolone
(denomination chimique: succinate acidde 3-hydroxy-
11-oxoleane-12-ene-30-oique) est connu pour proteger les
animaux de l'ulceration gastrique induits experimentale-
ment Chez les patients humains souffrant d'ulcere gas-
tric, il a fait preuve, dans de nombreux essais clini-
ques de qualites d'agent efficace anti-ulceres gastri-
ques Toutefois le salt disodium de earbenoxolone a un
effet secondaire analogue a l'effet de l'aldosterone.
Comme on peut le voir d'apres le tableau 7, ci-apres le compose
suivant l'invention est tout a fait exempt de cet
effet secondaire.
Essai 8: Effet sur les electrolytes urinaires: On fait Je Gner pendant
une nuit des rats males de souche SD (age 6 a 8 semaines, un groupe =
5 a 8 rats), et leur administre par la vole orale une solution saline
physiologique ( 3 ml par 100 g de poids du corps) Une heure apres, on
administre oralement aux
rats une solution d'un compose a essayer dans une solu-
tion saline physiologique contenant 0,25 ' de carboxymethylcellulose,
a raison de 3 ml pour 100 g de poids du corps (Doses: 50, 500 ou 1000
mg/kg Immediatement apres l'administration
du compose essaye, on place les rats dans une cage meta-
bolique (un rat par cage) et les prive d'water et de nour-
riture pendant 4 heures Les echantillons d'urine qui ont ete excretes
pendant la periode de 4 heures sont recueillis On evalue le sodium et
le potassium qui se trouvent dans les urines au moyen d'un photometre
a
flamme (Hitachi modele 205).
Les resultats sont donnes dans le
tableau 8 suivant.
Tableau 8
______________________________________________________________
Compose essaye Dose Volume Rapport mg/kg p o d'urine Na/K salt
disodium de l'aci 500 4-8 +O 74 -+ 1,0 de sulfodehydroabieti 1000 4,3
+ 0,3 5,9 + 0,4 que
salt disodium de Car-
benoxolone 50 5,2 + 0,3 3,7 + 0,3 * bnoxolone Temoin 5,7 + 0,6 6,1 +
0,3
______________________________________________________________
* = significativement different (p Immediatement apres
l'administration du compose essaye, on place les rats dans une cage
metabolique (un rat par cage) et les
prive d'water et de nourriture pendant 4 heures Les echan-
tillons d'urine qui a ete emise pendant une periode de 4 heures sont
collectes On evalue la sodium et de potassium presente dans les urines
au moyen d'un
photometre a flamme, (Hitachi modele 205).
Les resultats sont donnes dans le tableau 9 suivant:
Tableau 9
_______________________________________________________________
Compose essaye Dose Volume Rapport mg/kg d'urine Na/K (ml) salt
monosodium de 500 6,2 + 0,5 5,6 + 0,5 l'sulfodehydro abietic acid 1000
4,7 + 0,4 5,9 + 0,2 Temoin 6,5 + 0,3 5,8 + 0,6 (solution
physiologique)
______________________________________________________________
Essai 10: Apres avoir fait Jeuner des rats males de souche SD (age 6 a
7 semaines) pendant 20 heures, on leur administre une solution ou
suspension dans l'water distillee d'un compose a essayer, par la voie
orale, a
raison de un ml par 100 g de poids du corps Apres admi-
nistration du compose essaye, on laisse les rats acceder librement a
l'water et a la nourriture La mortalite des rats a ete observee
pendant 7 Jours et on a ealeule la
dose 50 % lethale (LD 50) d'apres les chiffres obtenus.
Les resultats sont donnes dans le tableau 10 suivant:
Tableau 10
Compose essaye LD 50 (mg/kg) salt monosodium de l'acide 2000
sulfodehydroabietiquacid - Tableau 10 (suite)
___________________________________________________
compose essaye LD 50 (mg/kg) salt disodium de l'acid&#x003E; 2000
sulfodehydroabietique calciumsalt de l'acide 2000
sulfodehydroabietiquacid Essai 11: Apres avoir fait Jeuner pendant 4
heures des souris males de souche dd Y, agees de 4 se-
maines, on leur administre, par la voie orale, une sus-
pension d'un compose a essayer dans l'water distillee contenant une
petite quantite de Tween 80, a raison de 0,1 ml par 10 g de poids du
corps Apres administration
du compose essaye, on laisse les souris acceder libre-
ment a l'water et a la nourriture On observe la mortalite
des souris pendant 7 Jours et calcule, d'apres les resul-
tats, la dose lethale 50 % (LD 50) On constate que la
dose LD 50 du calciumsalt de l'acidsulfodehydro-
abietique est superieure a 2 000 mg/kg.
Exemple 1:
On met en suspension, dans 50 ml d'water, 10 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid semi-hydrate
(designation chimique: 1,4a-dimethyl-1-carboxy-6-sulfo-
7-isopropyl-l,2,3,4,4 a, 9,10,10a-octahydrophenanthrene
semi-hydrate et on ajoute, tout en agitant, 2,1 g d'hy-
sodium On traite le melange avec du charbon actif, et on condense
ensuite Jusqu'a un volume total de
ml sous pression reduite On chauffe la solution con-
densee pour arriver a une solution limpide et laisse reposer cette
solution a la temperature ambiante On recueille le precipite
cristallin par filtration et on le laisse secher a l'air On obtient
ainsi 10,4 g de salt disodium de l'acide sulfodehydroabietiquacid
hydrate a 8,5
(designation chimique: salt disodium de 1,4a-dimethyl-
1-carboxy-6-sulfo-7-Isopropyl-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-
octahydro-phenanthrene hydrate a 8,5).
F &#x003E; 300 C
2 = + 48,2 (C= 2,5, H 20)
D IR nuol (cm 1): 3483 (large), 1540, 1461, 1377, a x
1192, 1158, 1097, 1067
En meme temps, le precipite cris-
tallise mentionne ci-dessus est seche sur de l'phosphoric anhydride a
1606 C, sous une pression de 3 mm de hg
pendant 17 heures, ce qui permet d'obtenir le salt diso-
dique de l'acide sulfodehydroabietiquacid a l'etat anhydre.
F&#x003E; 3000 C
2 c 3000 C
EC 3000 C
20
lC 00 = + 59 '40 (C= 0,5, H 20) IR O Nu Jol (cm'1): 3513 3421 (large),
1689, 1633 max
1461, 1377, 1276, 1197, 1187,
1163, 1097, 1058, 1048, 1037
Quand on fait recristalliser les precipites a partir d'ethanol au lieu
d'water, on obtient le salt monosodium de l'acide
sulfodehydroabletique
acidhexa a heptahydrate, contenant 3 a 4 parties d'ethanol.
F &#x003E; 3000 C
Ucc I = + 66,2 (C= 0,5, H 20)
Nujol -
IR Nmax Jol (cm '): 3418 (large), 1712, 1461, 1385,
1247, 1211, 1190, 1166, 1137,
1100, 1034, 1008
Exemple 3:
On met en suspension, dans 15 ml d'water, 6,1 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid et ajuste le p H de la suspension a 3,72, en
ajoutant environ 13,5 ml d'une solution aqueuse d'sodium hydroxide 1 N
tout en agitant On chauffe le melange pour rendre la solution limpide
et laisse reposer cette solution a la temperature ambiante On
recueille les precipites cristallins par filtration et les laisse
secher a l'air On obtient de
cette facon 5,5 g de salt monosodium de l'acidsulfo-
dehydroabietique pentahydrate.
Les proprietes physico-chimiques du produit sont identiques a celles
du produit obtenu dans
l'exemple 2.
Exemple 4:
On met en suspension dans 20 1 ml d'water, 3,98 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid et ajoute 0,5 g de sodium bicarbonate On
ajoute ensuite au melange 1,35 g de sodium chloride et le chauffe On
ajoute de l'water a ce melange Jusqu'a ce qu'il se forme une solution
limpide On laisse reposer cette solution a la temperature ambiante Les
precipites cristallins
sont recueillis par filtration et on les fait recristal-
liser a partir d'water On obtient ainsi 3,5 g de
salt
monosodium de 1 'acide sulfodehydroabietiquacid penta-
hydrate. Les proprietes physico-chimiques de ce produit sont
identiques a celles du produit obtenu
dans l'exemple 2.
Exemple 5:
On dissout, dans 10 ml d'ethanol, 1,36 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid monohydrate, et ajoute tout enrefroldissant
une solsution de 288 mg d'lithium hydroxide monohydrate dans 3 ml
d'water On ajoute 100 ml d'acetone a ce melange et on retire les
precipites On obtient 1,4 g de salt dilithine de l'acide
sulfodehydroabietique monohydrate.
F &#x003E; 300 C
IR 'y u Jol (cm -): 3430, 1540, 1400, 1160 max
Exemple 6:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 5,1,36 g d'acidsulfodehydro-
abietique monohydrate et 0,383 g d'hydroxyde de potahydroxide-
sium, de sorte que l'on obtient 1,3 g de salt
dipotassium
de l'acide sulfodehydroabietiquacid monohydrate.
F &#x003E; 300 a C IR nu J l(cm-1): 3500 3200 (large), 1530, 1190 max
Exemple 7:
A une solution de 5 g de salt diso-
dique de l'acide sulfodehydroabietiquacid anhydre dans ml d'water, on
ajoute une solution de 1,5 g de
chloride
de calcium dans 10 ml d'water On filtre le precipite so-
lide, le lave avec une petite water, et le laisse secher a l'air On
immerge ce solide sec dans ml de methanol et retire les matieres qui
ne se dissolvent pas On chauffe la solution dans le methanol
a la temperature de l'ebullition et y ajoute 4 ml d'water.
Apres refroidissement, on filtre les cristaux precipites, lave avec de
l'water et laisse secher a l'air pour donner 2,5 g de calciumsalt de
l'acide sulfodehydroabietique
acidhydrate a 2,5.
F &#x003E; 3000
r 20 D = + 54,8 (C= 0,5, Me OH) IR 2 nujol (cm-'): 3535, 3354 (large),
1544, 1464, Max
1401, 1379, 1229, 1216, 1190,
*1100, 1061, 1046
Exemple 8:
On dissout, dans 200 ml d'water, 5 g d'acide sulfodehydroabietiquacid
et ajoute goutte a goutte
1,25 g de calcium chloride dissous dans 25 ml d'water.
Quand on chauffe la solution limpide a 80 a 85 C, des cristaux
precipitent lentement Quand la precipitation est achevee, on filtre
les cristaux encore chauds, lave avec de l'water chaude et les laisse
secher a l'air pour
obtenir 3,5 g de calciumsalt de l'acidsulfodehydro-
abietique hydrate a 2,5. Les proprietes physico-chimiques du
produit sont identiques a celles du produit obtenu sui-
vant l'exemple 7.
Exemple 9 s
On dissout, dans 20 ml d'water, 5 g
de salt disodium de l'acide sulfodehydroabietiquacid anhy-
dre et ajoute 1,56 g de magnesium sulfate dans 10 ml d'water On
distille le solvant Jusqu'a la moitie de son volume primitif et filtre
les precipites solides, les
lave a l'water et les seche a l'air On fait recristalli-
ser les solides secs a partir d'water pour arriver a
3,99 g de magnesium salt de l'acidsulfodehydroabie-
tic 7,4-hydrate.
F &#x003E;) 300
ri 20 r l 20 D = + 50 t 90 (C= 2,5, H 20) IR nujol (cm-1): 3413
(large), 1678, 1517, 1461, max
1390, 1169, 1097, 1056, 1045,
Exemple 10:
On dissout 1,32 g de salt disodium de l'acide sulfodehydroabietiquacid
dans 6 ml d'water et ajoute, goutte a goutte, une solution aqueuse a
50 % de aluminium chloride, Jusqu'a ce que la precipitation soit
complete On a Joute au melange 2 ml d'ethanol, et recueille les
precipites, lave avec de l'water et de
l'ethanol et seche ensuite On obtient 1 g de sel d'alsalt-
minium a 2/3 de l'acide sulfodehydroabietiquacid, hydrate
A 7/3.
F &#x003E; 300 C
IR nucol 300 C
IR nu Jol(com 1): 3400 (large), 1570, 1440, 1200, max
1160, 1100, 1050, 1030
Exemple 12:
On dissout 1,36 g d'acidsulfode-
hydroabietique monohydrate dans 10 ml de methanol, et ajoute 404 mg
d'isopropylamine On fait evaporer le
melange sous pression reduite pour eliminer le solvant.
Le residu recristallise a partir du methanol, de sorte que l'on
obtient 1, 4 g de di-(isopropylamine)salt de
l'acide sulfodehydroabietiquacid sous forme d'aiguilles.
F &#x003E; 3000 C
IR 3 nu Jol (cam'): 2750 2500, 1610, 1520, 1380, max
1190, 1160, 1020
Exemple 13:
On traite de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,2 g de cyclohexyamine, de sorte que l'on
obtient, sous forme d'aiguilles, 0,9 g
de di(cyclohexylamine)salt de l'acidsulfodehydro-
abietique. F &#x003E; 300 C (recristallise a partir du methanol) IR i
ul (cm 1): 2800 2400, 1625, 1510, 1370, max,
1210, 1135, 1020
Exemple 14:
On traite 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,36 g de 2-dimethylamino-
ethylamine de la meme maniere qui est decrite dans l'exemple 12, de
sorte que l'on obtient, sous la forme
d'aiguilles, 0,8 g du sel de disalt( 2-dimethylaminoethyl-
amine) de l'acide sulfodehydroabietiquacid monohydrate.
F 240 242 C (decomp) (recristallise a partir
d'ethanol-tetrahydrofuran) IR 4 nujol (cm-l 1): 3500 3050, 2780 2300,
1620,
Max.
1520, 1190, 1180, 1150, 1020
Exemple 15:
On traite, de la meme facon qui a
ete decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,2 g de morpholine, de sorte que l'on
obtient 1,24 g de dimorpholine
saltde l'acide sulfodehydroabietiquacid semi-hydrate.
F 288 2900 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-acetone) IR
nu Jol (cm-1): 3600 3300, 2750 2500, 1630,
e 5 max.
1360, 1180, 1140, 1100, 1030
Exemple 16:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,353 g de piperazine, de sorte que l'on
obtient 0,82 g de piperazinesalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid
semihydrate sous la
forme d'aiguilles.
F &#x003E; 3000 C
IR 9 nujol (cm -): 3450, 2750 2500, 1630, 1180, max.
1095, 1035
Exemple 17:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,616 g de 2-methoxyethylami
ne, de sorte que l'on obtient, sous la forme d'aiguil-
les, le sel de dsalt( 2-methoxyethylamine) de l'acidsul-
fodehydroabietique. F 275 277 C (recristallise a partir de methanol
ethyl-acetate IR nujol (cm 1): 3400 3050, 2750, 2150,
Max.
1630, 1520, 1160, 1115, 1030
Exemple 18:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,994 g de phenethylamine, de sorte que
l'on obtient, sous la forme d'aiguilles,
1,42 g de di(phenethylamine)salt de-l'acidsulfodehy-
droabietique. F 281 284 C (decomp)'(recristallise a partir de
methanol) IR nuj Xol (cm-1): 3400 3000, 2800 2100, 1630 max,
1480, 1360, 1190, 1170, 1030
Exemple 19:
On traite, de la m&me facon qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique et 0,21 g d'ethyl&nediamine, de sorte que l'on obtient
0,6 g du ethylenediaminesalt de l'acide
sulfodehydroabietique semi-hydrate en petites aiguil-
les. F 279 280 C (decomp) (recrlstallise a partir
d'ethanoltetrahydrofuranne) IR a nu Jol (cm 1): 3450, 2750 2300, 1650,
1585, max
1180, 1150, 1025
Exemple 20 s
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabletique monohydrate et 0,298 g de tetramethylenediamine, de sorte
que l'on obtient 1,06 g du tetramethylenediaminesalt de l'acide
sulfodehydroabietiquacid semi-hydrate. F 284 2870 C (decomp)
(recristallise a partir de methanol-aqueux tetrahydrofuran) IR nujo 3
l (cm-1): 35503400, 2800 2100, max.
1610, 1500, 1360, 1160,1025
Exemple 21 s
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique et 0,4 g d'hexamethylenediamine, de sorte que l'on
obtient 0, 77 g du hexamethylenediamine
saltde l'acide sulfodehydroabietiquacid semi-hydrate.
F 290 C (decomp) (recristallse a partir d'water-
acetone) I Ri nujol (cm-1)s 3530, 3490, 2750 2300, 1615, max.
1510, 1375, 1190, 1160, 1020
Exemple 22:
On dissout 2,6 g d'acidsulfo-
dehydroabietique monohydrate dans 20 ml de methanol, et ajoute une
solution de 0,94 g de L-lysine dans 10 ml d'water On concentre le
melange sous pression reduite Jusqu'a siccite On fait recristalliser
le residu a partir d'un melange de methanol et water, de sorte que
l'on obtient, sous forme de solide cristallin, 3 g du
L-lysinesalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid mono-
hydrate. F 236 C (decomp) IR ' nujol (cm= 1): 3400, 1680, 1590, 1165
max.
Exemple 23:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acidsulfode-
hydroabietique monohydrate et 0,45 g de L-ornithine, de sorte que l'on
obtient 1,4 g de L-ornithinesalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid
monohydrate sous la forme
d'un solide cristallise.
F 213 215 C (recristallise a partir de methanol) nuo IR nu Jol (cm-1):
3400, 3160 3100, 2750 2200, max.
1700, 1650, 1190, 1150
Exemple 24:
On traite, de la meme maniere que
decrite dans l'exemple 22, 2,85 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 1,75 g d'acetate de L-aacetate-
ginine, de sorte que l'on obtient 2,9 g de L-argininesalt de l'acide
sulfodehydroabietiquacid semi-hydrate,
sous la forme de prismes incolores.
F 230 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-
eau) IR 4 nu Jol (cm 1): 3350, 3200, 3100, 1680 1630 max. (large),
1180
Exemple 25:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,513 g de L-asparagine, de sorte que l'on
obtient 1,5 g du L-asparaginesalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid
monohydrate sous la
forme de solide cristallin.
F &#x003E; 300 C (recristallise a partir d'water) IR 4 nu Jol (cm-1):
3400 3200, 2750 2300, max.
1740, 1680, 1270, 1170
Exemple 26:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabletique monohydrate et 0,5 g de L-glutamine, de sorte que l'on
obtient 1,1 g du L-glutaminesalt de l'acide sulfodehydroabletiquacid
semihydrate sous la
forme de solide cristallin.
F &#x003E; 240 C (recristallise a partir de methanol-
acetone) nj IR nu Jxol (cm -): 3400 3100, 2750 2300, 1750, max.
1690, 1670, 1590, 1240, 1200,
1170, 1140
Exemple 27:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique et 0,51 g de L-methionine, de sorte que l'on obtient 1,4
g du L-methioninesalt de l'acide
sulfodehydroabietique sous forme de solide cristallin.
F 250 252 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-acetate
d'ethyl-methanolacetate IR I nu Jol (cm 1): -3450 3050, 2800 2300,
1750, max,1690, 1280, 1200, 1190, 1160
Exemple 28:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,64 g de L-histidine, de sorte que l'on
obtient 1 g du L-histidinesalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid
monohydrate, sous forme
de solide cristallin.
F 225 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-eau) IR fnujol
(cm): 3400 3100, 2750 2300,
IR max.
1690, 1610, 1160
Exemple 29:
On dissout, dans 15 ml d'ethanol, 1,3 g d' acide
sulfodehydroabietiquacid et ajoute 0,472 g de silver carbonate et 20
ml d'water On ajoute a ce melange 0,635 g de ethyl-L-cysteinate
hydrochloride, et l'agite a la temperature ambiante On filtre les
precipites et concentre le filtrat Jusqu'a siccite sous pression
reduite On fait recristalliser le residu a partir d'un melange de
methanol et ethyl acetate,
de sorte que l'on obtient 1,5 g de ethylL-cyssalt-
teinate de l'acide sulfodehydroabietiquacid semi-hydrate.
F 239 241 C (decomp) IRA nu Jol (cm'1): 3400 3100, 2750 2400,
max.
1750, 1690, 1210, 1150, 1030
Exemple 30:
On traite, comme il est decrit dans l'exemple 29, 1,3 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid, 0,472 de silver carbonate et 0,672 g de
ethyl-L-asparaginate hydrochloride, de sorte que l'on obtient 0,9 g
du acidsulfodehydro ethyl-L-asparaginatesalt-
abietique.
F &#x003E; 260 C (decomp) (recristallise a partir d'etha-
ethylacetate IR nujol (cm-1): 3450, 3300, 3200, 2800 2400, max.
1760, 1710, 1690, 1610, 1250,
1190, 1160
Exemple 31:
On traite, de la meme maniere qui
a ete decrite dans l'exemple 29, 1,31 g d'acidsulfode-
hydroabietique, 0,472 g de silver carbonate et 0,93 g de
ethyl-L-glutaminate hydrochloride, de sorte que l'on obtient 0,8 g du
sel d'ethyl-Lglutaminate de l'acide
ethylsaltsulfodehydroabietique monohydrate.
F 254 C (decomp) (recristallise a partir d'water-
ethanol) IR nu Jol (cm- 11): 3500 3050, 2750 2300, 1740, max.
1690 1640, 1200, 1180, 1160,
Exemple 32 s
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 29, 1,3 g d'acidsulfode-
hydroabietique, 0,472 g de silver carbonate et 0,52 g de
L-homocysteine hydrochloride thiolactone, de sorte
que l'on obtient 1,4 g du L-homocysteinesalt thlolac-
tone de l'acide sulfodehydroabietiquacid.
F 289 291 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-acetate
d'ethyl-methanolacetate IR nujol (cm-'1): 3400, 3150, 2750 2400, 1710,
max.
1505, 1185, 1150, 1030
Exemple 33:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 29, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique, 0,5 g de silver carbonate, et 0,573 g de
amidehydrochloride L-asparagine, de sorte que l'on obtient 0,8 g du
amidesalt Lasparagine de l'acide sulfodehydroabietiquacid. F &#x003E;
300 C (recristallise a partir d'ethanol) IR nu Jol (cm-'1): 3400 3200,
2750 2300, 1690, max
1650, 1605, 1195, 1155
Exemple 34:
On traite, de la m'me maniere qui
est decrite dans l'exemple 29, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique, 0,5 g de silver carbonate et 0,621 g de
aminehydrochloride L-glutamine, de sorte que l'on obtient 1,14 g du
amidesalt Lglutamine de l'acide
sulfodehydroabietique semi-hydrate.
F &#x003E; 300 C (recristallise a partir d'ethyl acetate IR* nu Jol
(cm-1): 3370; 3200, 2800 2300, 1690, max.
1650, 1530, 1200, 1165, 1100
Exemple 35:
On dissout, dans 5 ml de methanol, 1,52 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid monohydrate et
ajoute une solution de 0,907 g de cyclohexylamine L-
glutamine dans 20 ml de methanol On concentre le me-
lange sous pression reduite pour eliminer le solvant
Jusqu'a ce que le volume de melange soit ramene a 5 ml.
On ajoute de l'etherau residu et recueille les preci-
pites (solides blancs cristallises) On obtient 1,35 g
de cyclohexylamidesalt L-glutamine de l'acidsulfode-
hydroabietique semi-hydrate.
F &#x003E; 190 C (decomp) IR _ nujo l(om-1): 3400, 3210, 3070, 2750
2300,
max.
1695, 1670, 1650, 1570, 1255,
1180, 1160
Exemple 36:
On traite de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acidsulfode-
hydroabietique monohydrate et 0,435 g de methylamine L-asparagine, de
sorte que l'on obtient 1,3 g du
salt
de la methylamine L-asparagine de l'acidsulfodehy-
droabietique.
F 240 C (decomp) (recristallise a partir d'etha-
nol-ether) IR nu Jol (cm-'): 3430 3050, 2750 2300, 1710, max.
1680, 1630, 1560, 1180, 1170,
Exemple 37:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,73 g de n-octylamide L-
asparagine, de sorte que l'on obtient 1,2 g du salt de
n-octylamide L-asparagine de l'acidsulfodehydroabie-
tic semi-hydrate, sous la forme d'une poudre cristal-
line. F &#x003E; 870 C (decomp) IR nu Jol (cm 1): 3400 3100, 2750
2300, 1700, max.
1680, 1655, 1620, 1560, 1180,
1160, 1140
Exemple 38
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,525 g de isopropylamide L-asparagine, de
sorte que l'on obtient 1,42 g de salt de
l'isopropylamide L-asparagine de l'acidsulfodehydro-
*abietique.
F 141 C (decomp) (recristallise a partir d'etha-
nol-acetone).
Exemple 39:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acidsulfode-
hydroabietique monohydrate et 0,639 g de cyclohexyla-
mide L-asparagine, de sorte que l'on obtient 1,4 g I du sel de lsalt
cyclohexylamide L-asparagine de l'acide
sulfodehydroabietique monohydrate.
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de isopropylamide L-glutamine de l'acidsulfodehydro-
abietique semi-hydrate.
F &#x003E; 190 C (decomp) (recristallise a partir d'etha-
nol-acetone) IR nujol (cm-1): 3500 3050, 2750 2300, 1700, max.
1670, 1610, 1550, 1520, 1255,
1210, 1160, 1140, 1100
Exemple 43:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 35, 1,04 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,63 g de di-n-propylamide L-glutamine, de
sorte que l'on obtient 0,6 g du salt de
di-n-propylamide L-glutamine de l'acidsulfodehydro-
abietique monohydrate.
F &#x003E; 139 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-ether)
IR ' nu Jo (cm-1): 3400 3100, 3100, 2750 2300, max.
1700, 1660, 1240, 1200, 1160
Exemple 44:
On dissout dans 50 ml d'water,
11,6 g d'S-methyl-L-methionine iodide, et fait pas-
ser cette solution dans une colonne garnie de 100 ml
d'une resine echangeuse d'ions faib Iement basique (fa-
briquee par Rohm et Haas Co sous le nom commercial d' "Amberlite IR 45
") Ensuite, on lave la colonne avec environ 200 ml d'water On combine
l'effluent et les water de lavage et ajoute a la solution combinee,
une
solution de 15,2 g d'acide sulfodehydroabietiquacid mono-
hydrate dans 150 ml de methanol On concentre le me-
lange Jusqu'a siccite a une temperature inferieure a C sous pression
reduite On dissout le residu dans ml d'une solution aqueuse a 50 %
d'ethanol et ajoute 800 ml d'acetone On laisse le melange reposer a la
temperature ambiante On recueille les precipites,
ce qui permet d'obtenir 18 g du S-methyl-salt-
methionine de l'acide sulfodehydroabietiquacid dihydrate
sous forme de cristaux.
F 268 C (decomp) IR nujo 1 (cm-1): 3460, 3340, 1695, 1680, 1630, max,
1520, 1230, 1210, 1170, 1140,
Exemple 45:
On met en suspension dans 17,6 ml d'water, 1,53 g d'acide
sulfodehydroabietiquacid et y
ajoute, tout en agitant, une solution de 0,85 g de carno-
sine dans 3,3 ml d'water On chauffe le melange pour assu-
rer la dissolution, et filtre la solution chaude avec du charbon de
bois On laisse reposer le filtrat a la temperature ambiante, de sorte
que l'on obtient 2,2 g de carnosinesalt de l'acide
sulfodehydroabietique
acidmonohydrate sous forme d'aiguilles.
F 190 2240 C (decomp) IR nujol (cm 1): 3600 3100, 2800 2300, 1700,
R Vmax.
1660, 1630, 1230, 1200, 1170
Exemple 46:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,448 g d'acid6-amino-
caproique, de sorte que l'on obtient 1,1 g du
salt
d'acid6-aminocaprolque de l'acidsulfodehydroabie-
tic. F 220 222 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-eau) IRA
nujol (cm-1): 3300, 3070, 2750 2300, max.
1710, 1670, 1210, 1160
Exemple 47:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple i 2, 1,14 g d'acidsulfo-
dehydroabietique monohydrate et 0,87 g de N-piperidi-
ethylp-aminobenzoate, de sorte que l'on
obtient le salt (monohydrate) representant la combinai-
son de ces deux composes.
F 171 C (recristallise a partir d'ethanol-eau) IR) nujol (cm-1): 3500
3080, 2750 2300, 1700, max.
* 1680, 1605, 1550, 1280, 1210,
1150, 1115
Exemple 48
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,862 g de N-L-prolyl-p-
ethyl aminobenzoate, de sorte que l'on obtient le
salt constitue par la combinaison de l'acidsulfodehy-
droabietique et du N-L-prolyl-p-aminobenzoate
d'6thylN-L-prolyl-p-aminobenzoate.
F 273 275 C (recristallise a partir de methanol) IR) nujol (cm-1):
3430, 330 3100, 1715 1705, max.
1605, 1550, 1280, 1210, 1180,
Exemple 49
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,2 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,83 g de N-L-pipecolyl-p-
ethyl aminobenzoate, de sorte que l'on obtient 1,1 g
du salt forme par la combinaison de ces deux substances.
F 230 C (decomp) (recristallise a partir d'etha-
nol-ether) IR nuj ol (cm 1): 3430 3050, 2750 2300, 1700, max.
1675, 1600, 1545, 1270, 1200,
1180, 1150, 1100
Exemple 50:
On traite de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 29, 1,14 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate, 0,4 g de silver carbonate et 0,66 g
3-dibromide( 3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-l,8-diazoniaspiro ( 4,
5 decane, ce qui fait
que l'on obtient 0,8 g du sel de l'acidsulfodehydro-
abietique avec 1/2 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-di-
methyl-1,8-diazoniaspiro(4.5)decane, sous la forme
de poudre cristalline.
F 265 C (decomp) (recristallise a partir de methanol-acetate
d'ethyl-methanolacetate IR* nu Jol (cm-1): 3500 3200, 1700, 1600,
1520, max.
1250, 1200, 1150, 1130, 1030,
Exemple 51:
On traite, de la meme maniere qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,14 g d'acidsulfodehy-
droabietique monohydrate et 0,7 g de 1-( 2-dimethylamino-
ethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidone, ce qui permet d'obtenir 1,30 g du salt
forme par la combinaison de l'acide
sulfodehydroabietique avec la 1-(2-dimethylaminoethyl)-
4-phenyl-pyrrolidone. F 216 218 C (decomp) (recristallise a partir
d'ethanol-ether) IR nujol (cm-1): 3400, 2750 2400, 1720, 1690, max.
1600, 1260, 1200, 1130, 1030
Exemple 52:
On traite, de la meme facon qui
est decrite dans l'exemple 12, 1,14 g d'acidsulfode-
hydroabietique monohydrate, 0,58 g de 4-amino-3-phenyl-
methylbutylate, de sorte que l'on obtient le
salt
forme par la combinaison de ces deux substances.
F 242 C (decomp) (recristallise a partir du melange methanol-ether)
IRA nuol (cm 1)s 3300 3050, 1720, 1700, 1630,
1520, 1240, 1180, 1160, 1030
Exemple 53
Comprimes:
salt monosodium de l'acidsulfodehydro-
abletique 250 g starch de mals 25 g
_______________________________________________________
On granule le melange de ces in-
gredients a l'aide de 10 g d'hydroxypropylcellulose (comme liant) On
ajoute 12 g de cellulose cristalline et 3 g de magnesium stearate aux
granules obtenues et compresse alors le melange en comprimes de forme
appropriee concave ( 10 mm de diametre, poids 300 mg).
Exemple 54:
Granules: i
salt monosodium de l'acidsulfodehydro-
abietique 100 g starch de mals 5 g
_______________________________________________________
On granule le melange de ces in-
gredients en s'aidant de 5 g de polyvinylpyrrolidone (comme liant), et
fait passer les granules obtenus dans un tamis standard ( 840 microns
d'ouverture) pour
donner des granules contenant 1000 mg de salt monosodl-
que pour 1100 g de granules.
Exemple 55:
Capsules:
salt monosodium de l'acidsulfodehydro-
abietique 500 g starch de mals 50 g Cellulose cristalline 47 g
magnesium Stearate 3 g
On melange intimement les ingre-
dients mentionnes ci-dessus, et encapsule le melange de facon a donner
des capsules ou gelules contenant
600 mg de melange par gelule.
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I 0 N S
REVENDICATIONS
1 ) salts pharmaceutiquement tolera-
bles destines a etre utilises pour le traitement thera-
peutique ou la prophylaxie des affections gastro-intes-
tinales, caracterises en ce qu'ils sont obtenus a par-
tir d'un acide sulfodehydroabietiquacid repondant a la for-
mule generale: 503 H 02 H
2 ) Sels de l'acidsulfodehydro-
abietique caracterises en ce qu'ils sont '-utilisables pour le
traitement therapeutique ou la prophylaxie des
affections causees par l'ulcere peptique ou la gastrite.
3 ) salts suivant l'une des revendi-' cations 1 et 2, caracterise en
ce qu'ils sont constitues par des sels de l'acide
sulfodehydroabietiquacid avec un alkali metal, un alkaline earth
metal, l'alumintum,
l'aluminium hydroxide, les alcoyl(C 15)amine, di-
aleoyl(C 15)-amine, tri-aleoyl(C 15)amine, cycloalcoyl (C 3 6)amine,
dialeoyl(C 15)amino-alcoyl(C 1 5)amine, aleoxy(C 15)-aleoyl(C 1 _
5)amine, hydroxy-aleoyl(Cl 15) amine, alkylene(C 2 _ 6)diamine,
araleoyl-(C 7 8) amine, alcoyl(C 15)
N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoate, aleoyl(C 15)
Npropyl-p-aminobenzoate, aleoyl(Cl 15) N-pipecolyl-p-aminobenzoate,
morpholine, piperazine,
3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1,8diazoniaspiro
( 4 5) decane,1-(2-dimethylamino-ethyl)-4-phenyl-2-
pyrrolidone, homocysteine thtolactone, un A -amino acidrepondant a la
formule:
R 1-A-CH-COR 2
I NH 2 o R 1 est un groupe amino, guanidino, carbamoyl,
dimethylthtonia, 4-imidazolyl, mercapto ou methylthio, R 2 est un
groupe hydroxy, alkoxy(Cl 5), amino, alcoyl (C 1 8)amino,
dl-alcoyl-(Cl_ 5) aminocycloalcoyl(C 3 6) amino ou p-alkoxy(C 1
5)anilino et A est un alkylene (C 1 _ 5) lineaire, un 6)-amino-acide
repondant a la formule:
H 2 N-B-CH 2-COR 3
ou R est un hydroxy ou alkoxy(C 1 a 5) et 6 est un alkylene lineaire,
(cet alkylene pouvant etre au besoin
substitue par un phenyl), ou la carnosine.
40) salt suivant l'une des reven-
dications 1 et 2, caracterise en ce qu'il est constitue par un sel de
l'acide sulfodehydroabietiquacid avec les
lithium, potassium, sodiumn magnesium, calcium et alu-
minium; d'hydroyyde d'aluminium; ou une amine cholsie dans le groupe
constitue par les alcoyl(C 15)amines, cycloalcoyl(C 3 6)amines,
dialcoyl(Cl_ 5)amino-alcoyl (C 1 5)amines, alkoxy(C 15)-alcoyl(C 1 _
5) amine, alkylene
(C 2 6)diamine, morpholine, arginine, glutamine, aspara-
gine, lysine, S-methyl-methionine ou carnosine.
5 ) salt suivant l'une des reven-
dications 1 et 2, caracterise en ce qu'il est constitue par un sel de
l'acide sulfodehydroabietiquacid avec les sodium, calcium, aluminium,
aluminium hydroxide,
( 2-dimethylaminoerhyl)amine, cyclohexylamine, isopro-
pylamine, morpholine, ( 2-methoxyethyl)-amine, ethylene-
diamine, tetramethylenediamine, hexamethylenediamine,
arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-methyl-
methionine ou carnosine.
6 ) salt suivant l'une des reven-
dications 1 et 2, caracterise en ce qu'il est constitue
par le salt monosodium de l'acide sulfodehydroabietiquacid.
7 ) salt suivant l'une des reven-
dications 1 et 2, caracterise en ce qu'il est constitue
par le salt disodium de l'acide sulfodehydroabietiquacid.
8 ) salt suivant l'une des reven- dications 1 et 2, caracterise en ce
qu'il est constitue
par le calciumsalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid.
9 ) salt caracterise en ce qu'il
est constitue par un sel de l'acidsulfodehydroabieti-
que repondant a la formule:
SO 3 H
C 02 H
avec les lithium, potassium, magnesium, calcium, alumi-
nium, aluminium hydroxide sur une alcoyl(C 15)amine,
di-aleoyl(C 1 5)-amine, tri-alcoyl(C 15)amine, cyclo-
alcoyl(C 3 6)amine, di-aleoyl(C 1 5)amino-aleoyl(C 1 _ 5) amine,
aleoyl(C 1 5)-alcoyl(C 1 5)amine, hydroxy-aleoyl (C 1 5)amine,
alkylene (C 2 6) diamine, araleoyl(C 7 _ 8) amine, alcoyl(C 1 5)
N-piperidinoacetyl-paminobenzoate, alcoyl(C 1 5)
N-propyl-p-aminobenzoate, aleoyl(C 1 5) Npipecolyl-p-aminobenzoate,
morpholine, piperazine,
3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-l,8-diazoniaspiro
C 4 5) decane,1-(2-dimethylamino-ethyl)-4-phenyl-2-
pyrrolidone, homocysteine thtolactone, un ck -amino-
acidrepondant a la formule:
R 1-A-CH-COR 2
NH 2 o Ri est un groupe amino, guanidino, carbamoyl, dimethylthtonia,
4-imidazolyl, mercapto ou methylthio, R 2 est un groupe hydroxy,
alkoxy(Cl 5), amino, alcoyl (C 1 8)amino, di-alcoyl-(C 1
5)amino,cycloalcoyl(C 3-6) amino ou p-alkoxy(C 15)anilino et A est un
alkylene (C 1 5) lineaire, un W amino-acide repondant a la formule:
H 2 H-B-CH 2-COR 3
o R est un hydroxy ou alkoxy(C 1 a 5) et B est un alkylene lineaire,
(cet alkylene pouvant etre au besoin
substitue par un phenyl), ou la carnosine.
) Sel de l'acidsulfodehydro-
abietique suivant la revendication 9, caracterise en ce
qu'il est constitue par un sel de l'acidsulfodehydro-
abietique avec les lithium, potassium, magnesium, cal-
cium, alumintum, aluminium hydroxide, d'alcohol(C 1 a 5) amine,
cycloalcoyl (C 3 a 6)amine, di-alcoyl (C 1 a 5) amino-alcoyl(C 1 a 5)
amine, alkoxy (C 1 a 5)-alcoyl (C 1 5)amine, alkylene (C 2 6) diamine,
morpholine,
arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-methyl-
methionine ou carnosine.
11 ) Sel de l'acidsulfodehydro-
abietique suivant la revendication 9, caracterise en ce
qu'il est constitue par un sel de l'acidsulfodehydro-
abietique avec les calcium, aluminium, hydroxyde d'alhydroxide-
mintum,( 2-dimethylaminoethyl)amine, cyclohexylamine,
isopropylamine, morpholine, ( 2-methoxyethyl)amine,
ethyl
nediamine, tetramethylenediamine, hexamethylenediamine,
arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-methylmethio-
nine ou carnosine.
12 ) Sel de l'acidsulfodehydro-
abietique, caracterise en ce qu'il est constitue par le
calciumsalt de l'acide sulfodehydroabietiquacid.
13 Composition pharmaceutique
suivant l'une quelconque des revendications 1 a 8,
caracterisee en ce qu'elle contient une proportion efficace d'un salt
pharmaceutiquement tolerable, et d'un
vehicule pharmaceutiquement tolerable.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [502][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [503][_]
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