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Molecule
(11/ 92)
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DIPROQUALONE
(38)
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O-ETHOXYBENZAMIDE
(34)
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ETHOXYBENZAMIDE
(8)
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acetic acid
(5)
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Calcium carbonate
(1)
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magnesium phosphate
(1)
[12][_]
magnesium stearate
(1)
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Lactose
(1)
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water
(1)
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benzamide
(1)
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Dipro
(1)
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Physical
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100 mg/Kg
(3)
[19][_]
de 700 mg/Kg
(2)
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300 mg
(2)
[21][_]
0,3 g
(2)
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66 mg
(2)
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de 50 percent
(2)
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150 mg/Kg
(2)
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2 g
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200 mg/Kg
(1)
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de 4250 mg/Kg
(1)
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0,2 g
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0,6 g
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de 2 g
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0,4 g
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de 0 g
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0 g
(1)
[34][_]
0,200 g
(1)
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0,300 g
(1)
[36][_]
20 g
(1)
[37][_]
2026 mg/Kg
(1)
[38][_]
20 minutes
(1)
[39][_]
210 minutes
(1)
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de 70 percent
(1)
[41][_]
48 percent
(1)
[42][_]
54 percent
(1)
[43][_]
67 percent
(1)
[44][_]
de 30 minutes
(1)
[45][_]
1 h
(1)
[46][_]
3 h
(1)
[47][_]
30 minutes
(1)
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33,3 mg/Kg
(1)
[49][_]
5,06 percent
(1)
[50][_]
66,6 mg/Kg
(1)
[51][_]
1,95 percent
(1)
[52][_]
2 percent
(1)
[53][_]
5 percent
(1)
[54][_]
400 mg
(1)
[55][_]
600 mg
(1)
[56][_]
Chemical Role
(2/ 19)
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analgesic
(12)
[58][_]
EXCIPIENT
(7)
[59][_]
Gene Or Protein
(5/ 11)
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Lnx
(5)
[61][_]
Etre
(2)
[62][_]
ETB
(2)
[63][_]
CES
(1)
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OSM
(1)
[65][_]
Generic
(4/ 4)
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acid
(1)
[67][_]
sugar
(1)
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oleates
(1)
[69][_]
cation
(1)
[70][_]
Polymer
(2/ 2)
[71][_]
Carboxymethyl Cellulose
(1)
[72][_]
Methyl Cellulose
(1)
[73][_]
Substituent
(2/ 2)
[74][_]
salicyl-acetyl
(1)
[75][_]
O-ethoxy
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515040A1
Family ID 2385221
Probable Assignee Bouchard Laboratoires
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES COMPOSITIONS RENFERMANT DE LA DIPROQUALONE ET DE
L'ETHOXYBENZAMIDE
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION SE RAPPORTE A DE NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
CARACTERISEES EN CE QU'ELLES RENFERMENT UNE ASSOCIATION SYNERGIQUE
D'O-ETHOXYBENZAMIDE ET DE DIPROQUALONE, EN MELANGE OU EN ASSOCIATION
AVEC UN EXCIPIENT OU UN VEHICULE INERTE NON TOXIQUE PHARMACEUTIQUEMENT
ACCEPTABLE.</P><P>CES COMPOSITIONS MANIFESTENT UN EFFET ANTALGIQUE
INTENSE ET PROLONGE.</P>
Description
_________________________________________________________________
15040
La presente invention se rapporte a de nouvelles compositions
pharmaceutiques a action antalgique intense et prolongee. Elle se
rapporte, plus particulierement, a des compositions pharmaceutiques
caracterisees en ce qu'elles renferment une association de deux
principes actifs a action analgesic produisant une synergie.
Elle se rapporte specifiquement a des compositions pharmaceutiques
caracterisees en ce qu'elles renferment une association synergique
d'ethoxybenzamide et de Diproqualone.
Le Diproqualone est un medicament deja connu, notamment par le Brevet
special de Medicament 68 OSM et par le Brevet Francais 2 068 442 Il se
caracterise par une toxicite faible (DL 50 chez la souris par voie
sous cutanee egale a 2 g 25/Kg), et une activite antalgique sur le
test de l'acetic acid (Test de Koster), moderee qu'elle que soit la
dose (voir Brevet Francais 2 068 442).
L'Ethoxybenzamide est un medicament antalgique connu depuis la fin du
siecle dernier, dont la pharmacologie detaillee n'a fait l'objet
d'etude que depuis 30 ans La publication de M CARRON et Coll Therapie
(1952) 7; 27 " a mis en evidence le fait que ce produit se caracterise
par une dose minima active relativement elevee (200 mg/Kg) double de
celle de l'salicyl-acetyl salicyliquacid et une dose lethale moyenne
de 700 mg/Kg chez la souris apres administration orale.
L'o-ethoxybenzamide est donc considere comme un analgesic faible doue
d'une marge therapeutique limitee.
15040
L'invention reside donc dans la constatation surprenante que
l'association de ces deux agents antalgiques faibles conduit a un
effet intense et surtout prolonge On constate, egalement, d'une
maniere surprenante une diminution de la toxicite de l'association par
rapport a celle de chacun des constituants du melange Alors que la DL
50 chez la souris du Diproqualone par voie orale est de 4250 mg/Kg et
que celle de l'o-ethoxybenzamide est de 700 mg/Kg dans les memes
conditions, on constate que le melange manifeste une toxicite moindre
que celle que le calcul theorique le laisserait supposer.
L'invention comprend donc les compositions pharmaceutiques renfermant
une association synergique d'o-ethoxybenzamide et de Diproqualone
melange a un excipient ou un vehicule inerte non-toxique
pharmaceutiquement acceptable.
D'une maniere generale, le rapport entre la o-ethoxybenzamide et celle
de Diproqualone peut varier de 2 pour 1 a 1 pour 4 mais de preference
elle varie du melange a parties egales des deux principes actifs au
melange renfermant 2 parties d'o-ethoxybenzamide pour 1 partie de
Diproqualone.
Une composition optimale parait etre celle renfermant mg de
Diproqualone pour 300 mg d'o-ethoxybenzamide. Les compositions
pharmaceutiques selon l'invention sont celles adaptees pour l'usage
par voie orale ou rectale Elles sont presentees sous forme de
comprimes, de tablettes, de gelules, de dragees, de comprimes a double
noyau ou a enrobage enterique, de suspensions buvables ou de
suppositoires.
251 S 040
Les excipients les plus appropries pour de telles compositions sont
les amidons, la Carboxymethyl cellulose, la methyl cellulose, le
Calcium carbonate, le magnesium phosphate, le talc et le magnesium
stearate Parmi les vehicules permettant de realiser des formes
liquides, on pourra citer le sirop de gomme, le sirop de sugar, les
solutions salines et les solutions d'agent tensio-actifs non ioniques
commes les oleates de monosorbitaoleates.
L'administration des compositions selon l'invention a lieu a raison de
2 a 4 prises par jour notamment sous forme de comprimes ou de gelules
ou bien a raison de 1 a 2 suppositoi par jour, pendant une periode
moyenne de 1 semaine en fonction de l'etat pathologique.
Les compositions selon l'invention trouvent un emploi comme medicament
antalgique dans le traitement des traumatisme des douleurs aigues ou
chroniques et plus particulierement des dysmenorrhees, des douleurs
dentaires, des douleurs osteo- articulaires, des nevralgies, des
cephalees et des douleurs d'origine grippale.
Les exemples suivants illustrent l'invention Ils ne la limitent en
aucune facon.
EXEMPLE 1
Comprimes a 0,3 g d'o-ethoxybenzamide et a 0,2 g de Camphosulfq de
Diproqualone Diproqualone O g 200 O-ethoxybenzamide O g 300 Excipient
qsp 1 comprime a O g 600 r A,
EXEMPLE II
Suppositoires a 0,6 g d'o-ethoxybenzamide et Diproqualone Diproqualone
O ethoxybenzamide Excipient qsp 1 suppositoire de 2 g
EXEMPLE III
Gelules a 0,3 g d'o-ethoxybenzamide et a 0,2 de Diproqualone
Diproqualone O-ethoxybenzamide Lactose qs pour une gelule a 0,4 g de 0
g 0 g g de Camphosulfonate 0,200 g 0,300 g
EXEMPLE IV
Etude pharmacologique du melange selon l'invention a) toxicite aigue
La dose lethale moyenne a ete determinee sur des lots de souris males
pesant entre 18 et 20 g Les animaux recoivent par tubage oesophagien
le melange Diproqualone et o-ethoxybenzamide en suspension dans
l'water distillee,a doses croissantes.
Les animaux sont gardes en observation a temperature constante pendant
8 jours Les morts, s'il y en a, sont denombres et la dose lethale
moyenne est determinee selon la methode de Lichtfield et Wilcoxon.
C'est ainsi que la DL 50 du melange par voie orale a ete trouvee a
2026 mg/Kg chez la souris. b) Etude de l'activite analgesic comparee
de l'o-ethoxybenzamide, du Diproqualone et du melange de ces deux
principes actifs. ler Test
Etude de la prolongation de l'effet analgesic de l'O-ethoxy-benzamide
par le Diproqualone.
L'activite analgesic a ete determinee par le test des contorsions a
l'acetic acid (Test de Koster), qui consiste a denombrer les torsions
des souris apres injection intraperi- toneale d'acetic acid Le nombre
des crampes abdominales est compte pendant 20 minutes Le test a ete
pratique 30, 60,, 150 et 210 minutes apres administration des produits
par voie buccale L'aetivite des produits est appreciee par la
diminution du nombre des crampes chez les animaux traites par rapport
a celui observe chez les temoins.
Doses administrees: o-ethoxybenzamide 100 mg/Kg Diproqualone 66 mg
6/Kg Melange o-ethoxybenzamide 100 mg/Kg Diproqualone 66 mg 6/Kg
Resultats (moyenne et ecartstype sur 8 souris par lot) mi 60 mi 90 mi
150 mi 210 mi- nutes nutes nutes nutes nutes Temoins 32,3 26,0 + 31,2
+ 30,1 + 28,0 +
6,99 1,66 4,70 5,04 5,64
O-ethoxy 34,2 + 24,6 + 16,0 + 15,3 + 14,8 + benzamide 5,16 4,79 3,17
5,87 2,72 Diproqua 31,8 + 8,8 + 13,6 + 15,3 + 27,2 + lone 6,99 2,28
4,03 3,85 4,94 Melange 29,0 + 15,5 + 18,0 + 13,3 + 9,7 + selon l'in
6,10 3,66 3,62 3,21 2,63 vention Discussion Une analyse statistique a
ete appliquee: Analyse de variance a chaque temps: trente minutes
apres l'administration des produits, aucun effet analgesic n'est
observe.
A 1 heure, la Diproqualone diminue de 70 percent et extremement
significativement (p and #x003C; 0,001) le nombre de crampes
L'o-ethoxybenzamide est inactive Le melange parait moins actif (48
percent avec 0,01 p (0,005) mais la comparaison statistique montre que
cette difference n'est pas significative (p = 17,0).
A 1 heure 30, l'o-ethoxybenzamide, le Diproqualone et le melange ont
des activites analgesic sensiblement identiques (39 et 54 percent avec
0,01 and #x003C; 4 p (0,05).
A 3 heures 30, la Diproqualone est inactive, l'o-ethoxybenzamide
reduit significativement de 50 percent le nombre de crampes (0, 01 p
0,05) et le melange parait plus actif (67 percent avec 0,001 p and
#x003C; 0,01) mais l'analyse statistique montre que cette difference
n'est pas significative (p = 0,395).
On peut donc dire qu'apres une phase de latence de 30 minutes, la
Diproqualone a 1 heure est la premiere a manifester un effet analgesic
fort que l'on retrouve dans l'association Puis au temps 1 h 30 apres
l'administration orale, les effets de l'association et de ses
constituants seuls sont identiques A 3 h 30, c'est l'o-ethoxybenzamide
qui apporte a l'association son efficacite pharmacologique.
2 eme test Etude de la potentialisation de l'effet analgesic de
l'oethoxybenzamide (ETB) par le Camphosulfonate de
Diproqualone (Diproqualone).
L'observation a ete pratiquee de la cinquieme a la quinzieme minute
apres l'injection d'acetic acid Les lots comprennent chacun 6 souris
femelles (souche Charles River CD 1) Les produits ont ete administres
30 minutes avant l'injection d'acetic acid.
15040
Le tableau ci-dessous rassemble les resultats obtenus avec les
pourcentages de diminution du nombre de crampes, variables selon les
doses de chacun des constituants chimiques.
0 33,3 66,6 100
0 28 7 35
25 24 51
73 48 69 79
L'analyse statistique a ete faite en prenant en compte le nombre de
contractions et en regroupant tous les temoins pour augmenter la
puissance du test par le grand nombre de mesures et estimer une
variance residuelle vraie; en effet, le gain de puissance compense, en
moyenne, la perte de puissance due a l'integration des variations
individuelles dans la variation totale.
Activite du Diproqualone seul.
Le Diproqualone a une activite analgesic moderee, sans relation
dose-effet-significative.
o-ethoxybenzamide.
L'ethoxybenzamide a une activite analgesic moyenne sur ce test sa DE
50 (dose diminuant de 50 percent le nombre de crampes moyen chez les
temoins) est de: 99,6 (80,1 130,4)-mg/Kg Il y a une relation
dose-effet repondant a la formule: y = 20,5 lnx + 107,9 dans laquelle
y = nombre de crampes x = dose en mg/Kg Diproqualone mg/Kg ETB mg/Kg o
L'hypothese de linearite n'est pas contredite La regression est
significative au seuil de 1,1 pour dix mille.
Activite du melange o-ethoxybenzamide et Camphosulfonate de
Diproqualone a 33,3 mg/Kg.
La droite de regression, a la limite de signification (risque = 5,06
percent), a pour formule: y = -10,0 lnx + 62,7
Elle n'est pas differente de la droite ethoxybenzamide seul.
Activite du melange O-ethoxybenzamide et Diproqualone a 66,6 mg/Kg La
droite de regression, significative (risque = 1,95 percent) a pour
formule: y = -22,0 lnx + 115,0 La DE 50 de l'o-ethoxybenzamide est
alors egale a: 99,6 (63,2 209,3) mg/Kg Activite du melange
o-ethoxybenzamide et Diproqualone a 100 mg/kg La droite de regression,
significative (risque = 2,7 pour mille) a pour formule: y = -15,1 lnx
+ 78,7 La DE 50 de l'o-ethoxybenzamide est alors egale a,8 (39,4
100,1) mg/Kg
La comparaison des droites ethoxybenzamide seul et(o-ethoxybenzamide
Diproqualone) 100 montre que les 2 droites peuvent etre considerees
comme paralleles et non significativement differentes (t = 1,36)
Activite du melange o-ethoxybenzamide Camphosulfonate de
Diproqualone a 150 mg/Kg.
La droite de regression, significative (risque = 2,4 pour mille) a
pour formule: y = -6,5 lnx + 36,5 Le DE 50 de l'o-ethoxybenzamide est
alors egale a 34,6 (0,2 60,1) mg/Kg La comparaison des droites
ethoxybenzamide seul et du melange a 150 mg/Kg montre qu'elles sont
paralleles (t significatif
A 2 percent).
La distance horizontale entre les 2 droites ou puissance relative et
ses limites de confiance a 5 percent sont:
2,4 (1,4 6,2).
En conclusion, l'adjonction de Diproqualone a l'oethoxybenzamide
multiplie par 2,4 son activite analgesic.
2515040
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 De nouvelles compositions pharmaceu Utiques a action antalgique
caracterisees en ce qu'elles renferment =me association synergique
d'oethoxybenzamide et de Camphosulfonate de Diprnoqalone en melange
avec un excipient ou un vehicule inerte non-toxique pharmaceutique
acceptable.
2 Les compositions pharmaceutiques selin la re'endi- dation 1 dans
lesquelles l'excipient ou le vehicule inerte sont ceux adaptes pour
l'usage par voie orale ou rectale.
3 Les compositions pharmaceutiques selus la reuendi- cation 1 dans
lesquelles le rapport entre les quantites de principes actifs varie de
2 parties d'o-ethoxybenzamide pour I partie de Diproqualone a 1 partie
d'o-ethoxy-benzamide pour 4 parties de Diproqualone.
4 Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 renfermant
300 mg d'o-ethoxybenzamide et mg de Diproqualone par prise unitaire
pour la voie buccale. Les compositions pharmaceutiques selon la
revendication 1 renfermant 400 mg de Dipro- qualone et 600 mg
d'o-ethoxybenzamide par prise unitaire pour la voie rectale.
? ?
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general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [78][_]
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