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[5][_]
Physical
(56/ 90)
[6][_]
de 50 mg/kg
(5)
[7][_]
2 percent
(5)
[8][_]
10 percent
(4)
[9][_]
5 percent
(4)
[10][_]
40 percent de
(3)
[11][_]
2 percent de
(3)
[12][_]
1 percent de
(3)
[13][_]
50 mg/kg
(3)
[14][_]
100 mg/kg
(3)
[15][_]
1 percent
(3)
[16][_]
2-5 percent
(3)
[17][_]
2-5 percent de
(2)
[18][_]
17 percent
(2)
[19][_]
10 g
(2)
[20][_]
de 20 mg/kg
(2)
[21][_]
100 g
(2)
[22][_]
0,1 g
(2)
[23][_]
20-500 mg/kg
(1)
[24][_]
4-10 percent
(1)
[25][_]
de 5-10 percent
(1)
[26][_]
de 100mcg/ml
(1)
[27][_]
de 0,03 ml
(1)
[28][_]
de 1-2 mm
(1)
[29][_]
de 0,5 ml
(1)
[30][_]
de 20-500 mg/kg
(1)
[31][_]
1,0 g/kg
(1)
[32][_]
60 mg/kg
(1)
[33][_]
de 21 percent
(1)
[34][_]
10 min.
(1)
[35][_]
30 min.
(1)
[36][_]
90 minutes
(1)
[37][_]
de 41 percent
(1)
[38][_]
de 10-18 percent
(1)
[39][_]
de 32 percent
(1)
[40][_]
150 mg/kg
(1)
[41][_]
de 20 percent
(1)
[42][_]
20 mg
(1)
[43][_]
40 minutes
(1)
[44][_]
de 1,5 g/kg
(1)
[45][_]
120 minutes
(1)
[46][_]
de 100 mg/kg
(1)
[47][_]
de 5000 mg/kg
(1)
[48][_]
de 10000 mg/kg
(1)
[49][_]
de 350 g
(1)
[50][_]
10 mg/kg
(1)
[51][_]
de 15 mg
(1)
[52][_]
10-50 g
(1)
[53][_]
de 10 g
(1)
[54][_]
-10-20 g
(1)
[55][_]
-20-50 g
(1)
[56][_]
80 percent
(1)
[57][_]
2 g
(1)
[58][_]
4 g
(1)
[59][_]
0,25 g
(1)
[60][_]
2mm
(1)
[61][_]
85-96 percent de
(1)
[62][_]
Molecule
(34/ 65)
[63][_]
MANGIFERIN
(8)
[64][_]
lactose
(6)
[65][_]
calcium stearate
(6)
[66][_]
glucose
(6)
[67][_]
DES
(4)
[68][_]
water
(3)
[69][_]
ethanol
(2)
[70][_]
chloroform
(2)
[71][_]
chloral hydrate
(2)
[72][_]
prednisolone
(2)
[73][_]
OXYXANTHONE
(1)
[74][_]
GLUCOPYRANOSYL-1,3,6,7-TETRA-OXY-XANTHONE
(1)
[75][_]
CF
(1)
[76][_]
beta-D
(1)
[77][_]
1,3,6,7-tetraoxyxanthone
(1)
[78][_]
pyrimidine
(1)
[79][_]
5-iodo-2-desoxy-uridine
(1)
[80][_]
5-fluoro-uracile
(1)
[81][_]
2-c-9-D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetra-oxyxanthone
(1)
[82][_]
methyl ether
(1)
[83][_]
iodine
(1)
[84][_]
linic
(1)
[85][_]
urethane
(1)
[86][_]
chloralose
(1)
[87][_]
acetylcholine
(1)
[88][_]
barium
(1)
[89][_]
aconitine
(1)
[90][_]
caffeine
(1)
[91][_]
arsenic
(1)
[92][_]
formalin
(1)
[93][_]
D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetra-oxy-xanthone
(1)
[94][_]
butanol
(1)
[95][_]
dioxane
(1)
[96][_]
qutil
(1)
[97][_]
Disease
(9/ 62)
[98][_]
HERPES
(30)
[99][_]
Infections
(15)
[100][_]
Herpes Zoster
(5)
[101][_]
Inflammation
(5)
[102][_]
Hepatite
(2)
[103][_]
Psoriasis
(2)
[104][_]
Medi
(1)
[105][_]
Eczema
(1)
[106][_]
Molluscum Contagiosum
(1)
[107][_]
Organism
(7/ 41)
[108][_]
VIRUS
(23)
[109][_]
rat
(7)
[110][_]
animal
(4)
[111][_]
otites
(4)
[112][_]
Hedysarum alpinum
(1)
[113][_]
Hedysarum
(1)
[114][_]
Fabaceae
(1)
[115][_]
Chemical Role
(6/ 18)
[116][_]
EXCIPIENT
(10)
[117][_]
antibiotic
(2)
[118][_]
antidiabetic
(2)
[119][_]
spasmolytic
(2)
[120][_]
antimetabolites
(1)
[121][_]
antiphlogistic
(1)
[122][_]
Polymer
(1/ 10)
[123][_]
Starch
(10)
[124][_]
Gene Or Protein
(5/ 9)
[125][_]
Etre
(5)
[126][_]
DANS
(1)
[127][_]
Nerf
(1)
[128][_]
Tric
(1)
[129][_]
Fre
(1)
[130][_]
Substituent
(2/ 2)
[131][_]
2-C-BETA-D-GLUCO-PYRANOSYL
(1)
[132][_]
glucopyranosyl-1,3,6,7-tetra-oxy
(1)
[133][_]
Generic
(1/ 1)
[134][_]
sulfanilamides
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515043A1
Family ID 8035465
Probable Assignee Inst Lekarstvennykh Rasteny
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES PROVOQUEES PAR LES
VIRUS DU GROUPE DE L'HERPES
EN Title PHARMACEUTICAL FOR TREATING DISEASE CAUSED BY HERPES VIRUSES
- CONTAINS 2-C-BETA-D-GLUCO-PYRANOSYL -1,3,6,7-TETR:OXYXANTHONE
(MANGIFERIN)
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES
AFFECTIONS PROVOQUEES PAR LE VIRUS DU GROUPE DE L'HERPES.
CONFORMEMENT A L'INVENTION, LE MEDICAMENT CONTIENT A TITRE DE PRINCIPE
ACTIF LA 2-C-B-D-GLUCOPYRANOSYL-1,3,6,7-TETRA-OXY-XANTHONE DE FORMULE
GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
EN ASSOCIATION AVEC UN EXCIPIENT PHARMACEUTIQUE.
L'INVENTION EN QUESTION PEUT TROUVER UNE APPLICATION EN MEDECINE.
A pharmaceutical (I) for the treatment of diseases caused by Herpes
viruses contains a 2-C-beta-D-glucopyranozyl -1,3,6,7-tetraoxyxanthone
of formula (II) and at least one pharmaceutical filler. (I) is highly
selective and effective against the viruses which cause herpes, has a
high therapeutic effect, is non-toxic and is readily available.
Suitable doses are 20-500 mg/kg once or twice daily.
Description
_________________________________________________________________
MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES
PROVOQUEES PAR LES VIRUS DU GROUPE DE L'HERPES
La presente invention concerne des medicaments pour le traitement des
maladies provoquees par les virus du groupe de l'Herpes (HV).
Les infections virales sont largement repandues parmi la population du
globe terrestre.
Parmi les infections virales repandues et graves, on rencontre des
affections provoquees par les virus du groupe de l'Herpes, y compris
l'herpes zoster, les keratites herpetiques, les kerato-conjonctivites,
les hepatites virales, les encephalites, etc. Les particularites
caracteristiques de l'infection herpetique, qui rendent la lutte
contre celle-ci extremement difficile, sont la persistance prolongee
du virus de-l'herpes dans l'organisme, les recidives frequentes et la
diversite des manifestations cliniques.
L'herpes simple (Herpes simplex) est caracterise le plus souvent par
des eruptions vesiculaires. L'infection peut differer et etre
accompagnee soit de symptomes generaux moderes, soit de fievre
herpetique se caracterisant par une temperature elevee, des
courbatures, des maux de tete et des douleurs articulaires. La
stomatite, la glossite, la keratite et la kerato-conjonctivite, la
pharyngite, les eruptions vesiculaires sur les muqueuses et sur la
peau constituent egalement des indices de l'infection. Le plus souvent
l'herpes attaque la face au niveau de la bouche, du nez, des paupieres
ou des organes genitaux.Dans le cas de l'herpes zoster, les symptomes
de l'inflammation et les modifications dans les ganglions et dans les
colonnes posterieures de la moelle epiniere precedent les lesions
cutanees, ce qui est accompagne de douleurs frequemment intolerables
dans le sens du nerf et de manifestations cutanees locales: oedeme,
prurit, et eruptions vesiculaires.
En tant qu'affection herpetique, l'hepatite herpetique est souvent
observee chez les enfants et les adultes. Les affections du systeme
nerveux central, se manifestant sous forme de meningite, d'encephalite
et d'encephalomyelite, sont relativement peu etudiees. Il existe
egalement une forme d'herpes generalise dont l'issue peut etre fatale.
Malgre de larges recherches de medicaments a activite antivirale, le
probleme du traitement des maladies virales provoquees par les virus
du groupe de l'herpes, reste encore actuel. Les medicaments antiviraux
connus ne repondent pas aux exigences qui leur sont imposees, et leur
utilisation n'entraine ni une guerison complete ni ne previent pas des
racidives.
On a deja essaye d'utiliser pour le traitement des affections
herpetiques des antibiotic, certaines preparations chimiques, des
corticoides et la vaccination specifique et non specifique. Il a ete
etabli que l'emploi des sulfanilamides et des antibiotic n'exerce pas
d'influence sur le cours de l'affection herpetique et ne peut que
prevenir ou eliminer l'infection bacterienne. Les preparations
chimiques, utilises pour le traitement de ces affections: les
analogues des bases de pyrimidine, IDU(5-iodo-2-desoxy-uridine), le
5-fluoro-uracile sont des antimetabolites- et, en exercant une action
sur le virus, elles agissent egalement sur l'organisme. De plus, elles
sont assez toxiques.
De ce fait, les medicaments antiviraux existants ne repondent pas aux
exigences imposes (ils ne previennent pas les recidives, et leur
utilisation n'entraine pas une guerison complete); aussi le probleme
du traitement des maladies virales provoquees par le virus du groupe
de i'herpes reste-t-il toujours actuel.
On s'est propose de mettre au point un medicament pour le traitement
des maladies provoquees par les virus du groupe de l'herpes qui
possederait une haute activite selective vis- -vis de l'agent
morbifique, assurerait un effet curatif eleve, serait non toxique et
de production aisee.
La solution selon l'invention reside dans l'emploi d'un medicament
contenant comme principe actif la
2-c-9-D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetra-oxyxanthone de formule generale:
en association avec un excipient pharmaceutique.
Le principe actif est une substance individuelle de nature xanthonique
(la mangiferin) dont la formule brute est: C1L3H18011. Sous l'angle de
son aspect exterieur, cette substance se presente sous la forme d'une
substance cristalline jaune a point de fusion de 258-261"C, faiblement
soluble dans l'ethanol, insoluble dans l'water, le chloroform,
l'methyl ether. Cette substance n'a pas ete employee en medecine
jusqu'a present.
Comme il est indique plus haut, on utilise le principe actif en
association avec des excipients pharmaceutiques.
Dans le cas d'affections virales de la peau et desmuqueuses (Herpes
simplex, Herpes zoster, lichen plan, herpes genital, stomatite
aphteuse, pharyngites, rhinites et autres maladies d'etiologie
virale), il est rationnel d'utiliser pour l'application locale un
medicament contenant le principe actif indique en association avec un
excipient pharmaceutique sous forme d'onguents, forme d'un melange
d'huile de vaseline et de vaseline.
Il est recommande d'utiliser le medicament indique au rapport des
composants (exprime en proportions ponderales) suivant: 2-5 percent de
principe actif, 4-10 percent d'huile de vaseline et 85-96 E de
vaseline.
Pour une administration interne, il est recommande d'employer le medi-
cament sous forme de comprimes. Comme excipient pharmaceutique, on
utilise dans ce but le lactose, l'starch, le talc et le calcium
stearate. Il est avantageux d'utiliser pour ces comprimes la
composition (exprimee en proportion ponderale) suivante: 40 percent de
principe actif, 40 percent de lactose, 17 percent d'starch, 2 percent
de talc et 1 percent de calcium stearate. Ce medicament peut etre
employe dans Te cas des affections susmentionnees ainsi que dans le
cas d'hepatite d'etiologihepatite virale, d'encephalite, de meningite,
etc.
Le medicament propose est conventionnellement nomine "Alpisarine".
L'etude des proprietes antivirales du principe actif a ete effectuee
dans des essais in vitro, sur des cultures de cellules de fibroblastes
d'embryon de poule, par la methode largement utilisee pour le
screening primaire des medicaments antiviraux. Les cellules ont ete
cultivees dans des flacons ou des tubes a essai sur le milieu nutritif
199, avec addition de 5-10 percent (en volume) de serum de gros
blovides. Pour le contact du virus avec les cellules, on ajoute
ensuite dans les flacons ou les tubes a essai une matiere contenant le
virus a raison de 1, 10, 100 et 1000 DTC50. L'adsorption du virus par
les cellules a ete effectuee a la temperature ambiante pendant une
heure, apres quoi on a elimine le milieu, contenant le virus, et on a
introduit dans les flacons ou les tubes a essai le milieu nutritif
199, renfermant le principe actif en la concentration maximale
tolerable pour les cellules (le principe actif dans cette
concentration ne possede pas d'action cytotoxique). Les flacons ou les
tubes a essai ont ete places dans un thermostat a la temperature de 37
C.
L'effet d'inhibition du virus a ete determine pendant 5 jours en
comparant avec l'effet cytopathogene dans les flacons ou les tubes a
essai temoins et experimentaux. Le controle de mono-couche des
cellules, le controle du principe actif sans virus et le controle du
virus sans principe actif servaient de temoin.
L'etude a permis de constater que le principe actif employe a la
concentration de 100mcg/ml etait dote d'une action inhibitrice elevee
du virus a 100 DTC50 HV.
L'action chimiotherapeutique du principe actif et du medicament a ete
etudiee sur un modele viral experinlental de l'encephalite herpetique
chez les souris blanches. L'etude a porte sur plus de 1500 animaux.
Pour provoquer l'ence- phalite experimentale, les souris blanches
pesant de 8 a 10 g ontete infectees par voie intracerebrale. On enduit
la peau de la tete de l'animal, avant l'infection3 avec de l'iodine,
puis on introduit les dilutions decuples du liquide contenant le virus
a l'aide de la seringue tubercu-linic, a volume de 0,03 ml, dans la
region suborbitaire tout pres de la ligne moyenne du front, a la
profondeur de 1-2 mm, directement dans le cerveau. 3 a 7 jours apres
sont apparus les signes de la maladie chez les animaux (excitation,
perturbation de la coordination, adynamie, paresies et paralysies),
ces signes devenant de plus en plus forts et aboutissant a la mort.
Les essais ont ete calcules d'apres le pourcentage de survie des
animaux et d'apres la duree moyenne de vie des animaux experimentaux,
par comparaison avec les animaux de controle.
Le principe actif ou le medicament pour le traitement a ete administre
aux animaux infectes sous forme de comprimes par voie buccale, a
l'aide de la sonde intrastomacale sous forme d'une suspension aqueuse,
au volume de 0,5 ml, a des doses de 20-500 mg/kg du poids3 1 a 2 fois
par jour. L'etude a ete effectuee selon trois schemos;
Suivant le premier schema, le principe actif ou le medicament a ete
introduit dans l'organisme de l'animal 1 a 2 jours avant l'infection
(essai prophylactique) pour en saturer prealablement l'organisme de
l'animal.
,D'apres le deuxieme schema, pour reveler l'effet therapeutique du
principe actif ou du medicament, ceux-ci ont ete introduits le jour de
1 'infection, et un ou deux jours apres l'infection.
.Suivant le troisieme schema (curatif-prophylactique), le principe
actif ou le medicament a ete introduit un jour avant l'infection ou le
jour de l'infection; dans les deux cas le traitement de l'animal a ete
effectue pendant 5-7 jours apres l'infection.
L'administration du principe actif ou du medicament suivant les deux
premiers schemas entrainait la mort des animaux Dratiquement dans les
memes delais que chez les animaux temoins, c'est pourquoi on n'a pas
reussi a reveler l'action chimiotherapeutique statistiquement vraie du
principe actif ou du medicament.
L'action chimiotherapeutique du principe actif ou du medicament se
manifeste de facon la plus efficace dans le cas de l'administration
curativeprophylactique (troisieme schema). Les resultats des essais
sont reunis dans les tableaux 1 et 2.
Comme on le voit sur le tableau 1, on parvient au meilleur effet
chimiotherapeutique statistiquement vrai du principe actif ou du
medicament dans le cas de deux administrations quotidiennes.
Comme il ressort du tableau 2, l'action chimiotherapeutique du
principe actif ou du medicament se manifeste de facon la plus efficace
apres leur administration effectuee dans des delais les plus precoces
possibles apres l'infection.
L'etude des proprietes pharmacologiques du principe actif ou du
medicament a ete effectue dans les sens suivants: action sur le
systeme cardiovasculaire, le systeme nerveux central, action
cardio-rythmique, action sur le systeme de coagulation du sang, action
anti-inflammatoire et antiulcereuse antidiabetic.
TABLEAU 1.
Nombre d'intro- Dose Survie Duree de survie P ductions mg/souris
percent (en jours)
1 fois par jour 5 70 13,1 ' 2,7 greater than 0,5
90 14,0 + 2,2 greater than 0,25
0,2 90 14,0 + 2,3 greater than 0,25
0,04 80 13,3 + 2,5 greater than 0,5
5 90 14,3#2,5 greater than 0,1
2 fois par jour 1 100 15,0#0 less than 0,05
0,2 100 15,0# 0 less than 0,05
90 14,1 # 0,9 greater than 0,9
Temoin 70 12,7 +
TABLEAU 2.
Debut de l'adminis- Dose du medicament Duree de survie p tration du
medicament mg/souris moyenne (en jours) un jour avant l'infection 5
6,13 # 1,04 less than 0,05
2 6,05 # 0,83 less than 0,05
1 5,6 # 0,82 =0,05
5 6,41 # 0,71 less than 0,05
2 5,0 # 0,56 greater than 0,5
1 5,16 # 0,91 greater than 0,25
Temoin 4,78 # 0,46
L'etude de l'influence de cette substance sur les indices de l'hemody-
namique et la respiration a ete realisee dans une experience aigue sur
6 chats narcotises (a l'urethane 1,0 g/kg, chloralose 60 mg/kg) par
administration intrastomacale du principe actif a la dose de 50 mg/kg.
On a simultanement enregistre chez chaque chat la frequence de la
respiration et-des contractions cardiaques, la tension arterielle
systemique, l'amplitude de-circulation volume tric dans l'aorte
abdominale, l'amplitude des rheogrammes du cerveau et des muscles de
la hanche.
Les resultats des etudes ont montre que le principe actif diminuait
quelque peu la tension arterielle systemique. Les autres indices de
I'hemodyna- mique ne sont pas essentiellement changes. On a constate
une diminution de la frequence de respiration, de 21 percent (10 min.,
P less than 0,05) et de 321 (30 min.,
P less than 0,01). Les valeurs de la diminution de la tension
arterielle et de la fre- quence de respiration ne se distinguent pas
de celles du controle 60 et 90 minutes apres introduction de cette
substance.
L'action cardiologique du principe actif a ete etudiee dans des essais
sur le coeur isole d'un chat, l'influence sur les indices
electrocardiographiques dans des essais sur les lapins, l'action
vasodilatatrice sur les vaisseaux de l'oreille isolee des lapins, et
l'action spasmolytic dans les spasmes pro voques par l'acetylcholine
et le barium surla musculature vegetative du segment isole de
l'intestin grele du rat.
L'etude a montre que l'administration intraveineuse du principe actif
aux lapins, a la dose de 20 mg/kg entraine une augmentation de
l'amplitude des contractions cardiaques de 34 t (P = 0,05), a la dose
de 50 mg/kg-de 41 percent (P = 0,05); le raccourcissement du rythme
des contractions cardiaques chez les lapins de 10-18 percent en
moyenne et l'augmentation du voltage de la dent P de 32 percent.
L'administration intrastomacale du principe actif aux doses de 50 et
150 mg/kg ne provoque pas d'action considerable sur le rythme des
contractions cardiaques et la duree des intervalles du cycle
cardiaque. On signale seulement une certaine augmentation du voltage
de la dent P de 20 percent en moyenne. Ainsi donc, le principe actif
ne possede pas d'action vasodilatatrice et spasmolytic; une faible
action cardiostimulatrice du principe actif n'a pas de valeur
pratique.
L'effet cardiorythmique du principe actif a ete essaye sur un modele
d'arythmie du rat provoque par l'aconitine utilise a des doses de 10
et 50 mg/kg.
L'examen des electrocardiogrammes a montre, que le principe actif aux
doses etudiees n'est pas dote d'action cardiorythmique.
On a juge l'action neurotrope du principe actif d'apres sen action sur
l'effet somnifere de l'hexenale ou du chloral hydrate. Le principe
actif a ete introduit par voie interne, a doses de 1, 10, 100 mg/kg.
Le produit n'a pas exerce aux doses indiquees d'influence sensible sur
la duree du sommeil provo que par le chloral hydrate ou I'hexenale.
L'action anti-ulcereuse du principe actif a ete etudiee sur un modele
d'ulcere du rat provoque par la caffeine et l'arsenic. Le produit a
ete introduit par voie interne a la dose de 1, 10, 20 mg pendant 9
jours. On a constate, que le produit exerce une faible action
anti-ulcereuse a la dose de 20 mg/kg.
L'action du principe actif sur l'intensite de secretion de la bile a
ete etudiee dans des essais aigus chez le chat. Le principe actif
employe a la dose de 20 et 50 mg/kg n'a pas augmente la secretion de
la bile
L'etude de l'influence du principe actif sur les phases exsudatives
aigue et prolifere chronique de l'inflammation a ete realisee a la
dose de 10 et 50 mg/kg par administration interne aux souris.Les
resultats de l'etude ont montre, que le produit possede une faible
action anti-inflammatoire: il inhibe e-developpement de la phase
exsudative de l'inflammation a la dose de 50 mg/kg, il est dote d'une
activite antiphlogistic a l'egard de l'oedeme a la formalin 12,7 (P
less than 0,005) et au extrane 16,5 (P less than 0,05), diminue la
permeabilite des vaisseaux de la peau de 15g (P less than 0,05),
inhibe quelque peu la phase exsudative sur le modele de l'inflammation
prolifere chronique et freine la formation du tissu de granulations et
fibreux dans la phase prolifere de l'inflammation chronique.
L'etude de l'action du principe actif sur certains indices de
coagulation du sang a ete realisee sur 5 lapins. Le produit a ete
introduit par voie interne a la dose de 50 mg/kg sous forme de
suspension a 2 percent de colle d'starch.
On a examine le sang avant l'introduction et pendant 4 heures apres
l'introduction en une fois de la suspension, et on a determine le
temps de recalcification du plasma sanguin, le temps de thrombine, les
caracteristiques thrombelastographiques et la concentration en
thrombocytes. L'analyse des donnees obtenues montre, que le principe
actif n'exerce pratiquement pas d'influence sur le processus de
coagulation du sang a la dose etudiee.
Pour reveler l'effet antidiabetic du principe actif, on a etudie son
action sur la teneur en glucose du sang chez les lapins dans les
conditions de charge alimentaire hydrocarbonee. Le principe actif a
ete introduit par voie interne aux doses uniques de 50 et 100 mg/kg, a
l'aide d'une sonde, sous forme d'une solution a 1 percent de colle
d'starch. Le schema des experiences a ete le suivant: on a determine a
jeun la teneur en glucose du sang chez les lapins, puis on a introduit
le principe actif et 40 minutes apres on a de nouveau determine la
teneur en glucose du sang. On a administre apres cela le glucose aux
lapins a raison de 1,5 g/kg et on determine la teneur en glucose du
sang 15, 30, 45, 60, 90, 120 minutes apres son administration.Les
resultats des experiences obtenus ont montre que le principe actif a
la dose de 50 mg/kg n'exerce aucune influence sur le caractere de
modification de la courbe glycemique dans les conditions de la charge
hydrocarbonee; il augmente de facon inauthentique la tolerance des
lapins au glucose a la dose de 100 mg/kg.
De ce fait, les etudes des proprietes pharmacologique du principe
actif effectuees n'ont pas mis en evidence d'activite notable de
celui-ci dans les sens susmentionnes.
L'essai de toxicite aigue et de tolerance du principe actif et du
medicament sous forme de comprimes a ete realise sur des souris
blanches, des rats, des cobayes et des chiens par diverses voies
d'administration.
Le principe actif et les comprimes du medicament ont ete introduits
sous forme d'une suspension aqueuse par voie intraperitoneale
subcutanee et intrastomacale.
A la suite de I'etude, on a trouve que DL50 du principe actif eut du
medicament introduit par voi subcutanee est de plus de 5000 mg/kg et
par voie intrastomacale de l'ordre de 10000 mg/kg.
Le medicament propose sous forme d'onguent se caracterise egalement
par une bonne tolerance et n'a pas d'action irritante sur la peau.
Ainsi apres application de l'onguent a 10 percent sur la peau des rats
blancs pendant 2 mois, de l'onguent a 1 percent sur la muqueuse des
yeux du lapin pendant 10 jours et de l'onguent a 10 percent sur la
muqueuse vaginale des rats blancs pendant 1,5 mois, on n'a ni observe
d'effet irritant a l'endroit de l'application du medicament ni decele
de modifications pathomorphologiques des organes internes.
L'etude de l'activite teratogene du principe actif a ete effectuee sur
15 paires de rats adultes pesant de 350 g, divisees en 3 groupes,
chaque groupe comprenant 5 paires. Les femelles du premier groupe ont
recu quotidiennement 10 mg/kg de principe actif par voie interne
pendant 30 jours jusqu'a naissance des ratons; les femelles du
deuxieme groupe 100 mg/kg pendant la meme periode; les femelles du
troisieme groupe ont servi de test de controle ou test temoin.
Les resultats ont montre que le principe actif ne possede pas de
proprietes teratogenes: les ratons des groupes experimentaux sont nes
au terme fixe, en quantite suffisante et en bonne sante par
comparaison avec ceux du test de controle.
Le principe actif ne possede pas d'action mutagene.
De ce fait, tant le principe actif que le medicament a base de cette
substance sont peu toxiques.
Les formes d'onguent du medicament ont ete etudiees dans les cliniques
dermatologiques, stomatologiques et oto-rhino-laryngologiques. L'etude
a ete effectuee sur 981 sujets. On a utilise des formes d'onguent
contenant 1 percent, 2 percent, 5 percent et 10 percent en poids de
principe actif. Les onguents sont deposes par onction ou application
1-3 fois par jour. Les resultats de l'essai clinique sont resumes dans
le tableau 3.
TABLEAU 3
Type d'affection Nombre de malades Conclusion effet effet positif
negatif
1 2 3 4
1. Dermatologie La plus haute efficacite a
. herpes simple, aigu et chronique, ete notee dans l'herpes recidivant
de diverses localisations 180 12 simple de diverses loca
. herpes zoster 23 12 lisations, le lichen plan,
. lichen plan 18 3 les verrues planes, la
. verrues (planes et vulg.) 65 17 stonatite aphteuse aigue,
. psoriasis 37 59 la stomatite chronique
. autres affections virales, y compris recidivante, les affections la
neurodermite, l'eczema, la 221 51 virales des organes oto dermatite,
le condylome acumine, etc. rhino-laryngologiques.
2. Stomatologie
. stomatite aphteuse aigue 30 10
. stomatite aphteuse chronique Le mecicament n'est recidivante 30 10
pratiquement pas toxique.
. Erytheme exsudatif prolifere 23 22
. herpes aigu et chronique recidivant de la cavite orale 70 5
3. Oto-rbino-laryngologie 10 0
. otites
. laryngies et rhinites 65 0 d'etiologie virale
AU TOTAL: 780 201
Apres traitement de l'herpes simple (Herpes simplex), on observe au 2e
jour une diminution de l'oedeme et de la tension des vesicules, au 3e
jour la formation d'une mince croutelle dans la partie centrale des
vesicules et l'eruption des nouveaux elements cesse, et au bout de
5-7e jour a lieu une guerison complete.
Un effet therapeutique positif a ete note chez les enfants atteints
des verrues planes. Les eruptions cessent entierement pendant 7-10
jours.
Apres l'elimination des eruptions du molluscum contagiosum, un onguent
a 2 percent a ete applique pour prevenir les recidives de l'affection
et des sequelles a l'infection pyocoque avec effet therapeutique
positif.
Dans le cas du lichen plan, l'efficacite therapeutique des formes
d'onguent est constatee ainsi: le premier jour le prurit cesse chez
les malades, les jours suivants on observe une egression partielle
successive. On n'a pas note d'eruptions nouvelles sur le fond du
traitement avec les formes d'onguent.
Toutefois, on n'a pas observe de resolution complete des eruptions
papuleuses.
C'est pourquoi sur le fond de l'application des formes d'onguent on a
prescrit la prednisolone a la dose de 15 mg par jour avec diminution
ulterieure de la dose de la prednisolone et sa suppression apres 21-25
jours, ce qui a permis de parvenir a une guerison clinique complete.
Dans le cas de psoriasis, neurodermite, verrues vulgaires et certaines
autres affections, l'action des formes d'onguent s'est manifestee plus
faiblement.
De ce fait, la plus haute efficacite en dermatologie a ete notee pour
l'herpes simple de diverses localisations, le lichen plan et les
verrues planes.
Dans la stomatologie, les formes d'onguent ont ete utilises par
application 1-4 fois par jour en cas de stomatites aigue et chronique,
d'erytheme polymorphe, d'herpes et d'autres affections. L'efficacite
des formes d'onguent, contenant 2 et 5 en poids de substance active a
ete notee: pour l'herpes des levres-la resolution a et observee en 5 a
7 jours (le cours normal etant de 10 a 14 jours), pour la stomatite
aphteuse- l'epithelisation des erosions a ete observee en 3-5 jours
(le cours general est jusqu'a 7-14 jours).
Les formes d'onguent employees chez les malades atteints de l'ery-
theme exsudative polymorphe et de la stomatite aphteuse chronique
recidivante ont exerce une action plus faible.
Dans 1 'oto-rhino-laryngologie, les formes d'onguent ont ete utilisees
en cas d'affections respiratoires aigues, l'otite bulleuse aigue,
l'aggravation de la rhinite vaso-motrice avec eruptions herpetiques
sur la peau des levres, du nez, l'otite aigue externe.
Une haute efficacite des formes d'onguent a ete notee en cas
d'affections respiratoires aigues: leur utilisation dans les premiers
2 jours coupe presque entierement l'evolution de l'affection. L'emploi
des formes d'onguent pour les eruptions herpetiques et les otites
bulleuses accelere l'extinction du processus de 2-3 jours en moyenne,
et lors de la prescription precoce il previent entierement le
developpement des elements bulleux.
On est parvenu a un bon effet curatif dans toutes les affections
indiquees apres l'utilisation des formes d'onguent contenant 2-5
percent pds de principe actif. L'augmentation de la teneur en principe
actif jusqu'a 10 percent pds n'entratne pas de renforcement de l'effet
curatif. La diminution de sa teneur jusqu'a 1 percent pds affaiblit
l'action therapeutique de telle forme d'onguent.
Il est recommande d'utiliser le medicament sous forme d'onguent a 2 et
5 percent, 3-4 fois par jour, a une dose unique de 0,2-1,0 en moyenne,
suivant la nature de l'affection. Ainsi par exemple, le traitement des
affections virales de la peau est realise par onctions, friction ou
application d'un onguent a 2 ou 5 1-3 fois par jour. Au cours du
traitement des affections stomatologiques d'etiologie virale, on
utilise le medicament par voie locale sous forme d'onguent a 2
percent. On applique le medicament par onction, application ou a
l'aide de touroundes 1 a 3 fois par jour. Dans le cas de traitement
des otites d'etiologiotites virale, il est recommande d'introduire un
onguent a 2 percent a l'aide de touroundes, 1-3 fois par jour.Pendant
le traitement des affections virales genitales et de l'anus, il est
avantageux d'enduire l'onguent a 2-5 percent 1-3 fois par jour.
La duree du traitement est determinee de facon concrete dans chaque
cas, suivant le type d'affection et la tolerance individuelle du
medicament (de quelques jours a 3 mois).
Dans le cas du cours chronique recidivant de l'affection, il est
possible d'utiliser des cours reiteratifs du traitement suivant le
schema susmentionne.
Il est recommande d'utiliser 10-50 g d'onguent pour le cours d'un
malade.
Ainsi par exemple, dans le cas de l'herpes simple (Herpes simple) des
levures, des ailes du nez, des otites virales et rhinites, il suffit
de 10 g d'onguent a 2 percent pour un cours, pour les stomatites
virales et l'herpes genital
-10-20 g d'onguent a 2-5 percent, pour les lesions virales de la peau
plus etendues, par exemple l'Herpes zoster -20-50 g d'onguent a 5
percent.
Le medicament propose elargit les possibilites therapeutiques des
medicaments a action mentionnee. Il ne provoque pas d'incidents
secondaires et peut etre utilise tant a l'hopital qu'a la
polyclinique.
On n'a pas revele de contre-indications du medicament.
Il est recommande de conserver le medicament dans un endroit frais a
l'abri de la lumiere.
Le principe actif-2-C-ss-D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetra-oxy-xanthone
(mangiferin)- peut etre obtenu a partir de l'herbe appelee Hedysarum
alpinum, Hedysarum flavescens du genre Fabaceae.
Cn effectue une extraction sur la partie aerienne de l'herbe avec de
l'ethanol a 80 percent a une temperature de 60-70 C, pendant 4 heures.
Le rapport en volume matiere vegetale agent d'extraction est de
l'ordre de 1/10. On effectue 4 extractions successives. On evapore les
extraits reunis, puis on ajoute de l'water chaude (90 a 95 C), et on
laisse decanter le melange obtenu a une temperature de 5 a 100C
pendant 12 a 14 heures. On separe par filtration le precipite
(substances accompagnantes) forme, et on purifie au chloroform la
solution contenant la magniferine. On soumet la solution purifiee a un
traitement multiple avec le butanol, sature par l'water.Les extraits
butanoliques sont evapores sous vide puis refroidis a une temperature
de 5-10 C pendant 14-16 heures; le precipite forme est alors separe
par filtration et recristallise dans un melange dioxane-eau (1/1). Le
medicament propose sous forme d'onguent peut avoir les compositions
preferentielles suivantes::
Composition I
Principe actif (mangiferin) - 2 g
Huile de vaseline - 4 g
Vaseline jusqu'a - 100 g
Composition II
Principe actif (mangiferin) - 5 9
Huile de vaseline - 10 g
Vaseline jusqu'a - 100 g
On peut preparer les onguents a partir des compositions indiquees de
la maniere suivante.
On prepare une poudre fine de mangiferin, que l'on titrure
soigneusement dans un mortier en porcelaine. On ajoute la quantite
requise d'huile de vaseline et on triture de nouveau. Apres cela, on
ajoute sous agitation continue et en plusieurs etapes la vaseline.
On peut preparer le medicament propose sous forme de comprimes, par
exemple a partir des compositions suivantes:
Principe actif (mangiferin) - 0,1 g
Lactose - 0,1 g
starch - 0,0425 q
Talc - 03005g
calcium Stearate # - 0,00259
(poids total du comprime - 0,25 g)
On tamise prealablement tous les composants de depart de la masse de
comprime. On melange ensuite les poudres de mangiferin, de lactose et
d'starch.
On agite soigneusement le melange obtenu et on y ajoute une colle
d'starch a 5 percent.
On fait passer la masse formee par le tamis de 1,5 a 2mm. On seche les
granules obtenus a la temperature ambiante pendant un jour. On
saupoudre les granules obtenus avec l'starch preseche, le talc et le
calcium stearate et on effectue un nouveau passage par le tamis; on
met ensuite sous la forme de comprimes.
Claims
_________________________________________________________________
1.REVENDICATIONS' Medicament pour le traitement des affections
provoquees par le virus du groupe de 1 herpes, contenant a titre de
principe actif la 2-c-:-D- glucopyranosyl-1,3,6,7-tetra-oxy-xabnthone
de formule generale:en assuciation avec un excipient
pharanaceutiquement acceptable.2. Medicament suivant la revendication
1, caracterise en ce qutil est sous forme d'onguent, l'excipient
pharmaceutiquement acceptable etant forme d'huile de vaseline et de
vaseline.3. Medicament suivant la revendication 1 ou 2, caracterise en
ce que, en cas d'association du principe actif avec l'excipient
pharmaceutiquement acceptable formant l'onguent, le medicament
renferme en proportions ponderales 2-5 percent de principe actif, 4-10
d'huile de vaseline et 85-96 percent de vaseline.4. Medicament suivant
la revendication 1, caracterise en ce qu'il est sous forme de
comprimes, l'excipient pharmaceutiquement acceptable consistant en
lactose, starch, talc, et calcium stearate.5. Medicament suivant les
revendications 1, 4, caracterise en ce que, en cas d'association du
principe actif avec l'excipient pharmaceutiquement acceptable formant
les comprimes, le medicament renferme en proportions ponderales 40;,)
de principe actif, 40 percent de lactose, 17 percent d'starch, 2
percent de talc et 1 percent de calcium stearate.
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