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[5][_]
Molecule
(115/ 319)
[6][_]
carbon
(49)
[7][_]
hydrogen
(31)
[8][_]
hydrochloric acid
(16)
[9][_]
water
(13)
[10][_]
ethyl acetate
(12)
[11][_]
3-AMINO-PREGN-5-ENE
(10)
[12][_]
acetamide
(7)
[13][_]
holamine
(7)
[14][_]
methylene chloride
(7)
[15][_]
Cl
(6)
[16][_]
benzene
(4)
[17][_]
chlorine
(4)
[18][_]
bromine
(4)
[19][_]
iodine
(4)
[20][_]
pyridine
(4)
[21][_]
carbamate
(4)
[22][_]
20-oxopregn-5-ene
(4)
[23][_]
ethanol
(4)
[24][_]
methanol
(4)
[25][_]
Ala
(3)
[26][_]
carbodiimide
(3)
[27][_]
sodium
(3)
[28][_]
OH
(3)
[29][_]
tetrahydro-furan
(3)
[30][_]
chloroform
(3)
[31][_]
Gly
(2)
[32][_]
hydroxide
(2)
[33][_]
carbonate
(2)
[34][_]
potassium carbonate
(2)
[35][_]
N-methyl-pyridinium
(2)
[36][_]
iodide
(2)
[37][_]
ethylene glycol
(2)
[38][_]
lactose
(2)
[39][_]
stearate
(2)
[40][_]
triethylamine
(2)
[41][_]
sodium chloride
(2)
[42][_]
N-(benzyloxycarbonyl)glycine
(2)
[43][_]
fumarate
(2)
[44][_]
methyl ethyl ketone
(2)
[45][_]
(20S)-3a-aminopregn-5-en-20-ol
(2)
[46][_]
propanol
(2)
[47][_]
ethyl cyclohexane-acetate
(2)
[48][_]
CF
(1)
[49][_]
aminocarboxylic acid
(1)
[50][_]
Val
(1)
[51][_]
Leu
(1)
[52][_]
Ile
(1)
[53][_]
Asp
(1)
[54][_]
Asn
(1)
[55][_]
Glu
(1)
[56][_]
Gln
(1)
[57][_]
Thr
(1)
[58][_]
Cys
(1)
[59][_]
Met
(1)
[60][_]
Lys
(1)
[61][_]
Arg
(1)
[62][_]
Phe
(1)
[63][_]
Tyr
(1)
[64][_]
Trp
(1)
[65][_]
Nva
(1)
[66][_]
Nle
(1)
[67][_]
Hyp
(1)
[68][_]
Orn
(1)
[69][_]
Sar
(1)
[70][_]
methane
(1)
[71][_]
bicarbonate
(1)
[72][_]
acetate
(1)
[73][_]
sodium ethylate
(1)
[74][_]
dioxan
(1)
[75][_]
dimethylformamide
(1)
[76][_]
toluene
(1)
[77][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[78][_]
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
(1)
[79][_]
chloroformate
(1)
[80][_]
methyl chloroformate
(1)
[81][_]
pyrophosphite
(1)
[82][_]
ethyl pyrophosphite
(1)
[83][_]
nitromethaneOn
(1)
[84][_]
para-toluenesulfonic acid
(1)
[85][_]
formic acid
(1)
[86][_]
palladium
(1)
[87][_]
aluminium-lithium hydride
(1)
[88][_]
sodium cyanoborohydride
(1)
[89][_]
?-aminopregn-5-ene-20-one
(1)
[90][_]
ethyl ether
(1)
[91][_]
ethyl orthoformate
(1)
[92][_]
para-toluenesulfonic acid monohydrate
(1)
[93][_]
aluminium hydride
(1)
[94][_]
lithium
(1)
[95][_]
ammonia
(1)
[96][_]
2-amino fumarate
(1)
[97][_]
2-chloro iodide
(1)
[98][_]
methylene chloride ethyl-acetate
(1)
[99][_]
fumaric acid
(1)
[100][_]
hydrate
(1)
[101][_]
sodium bicarbonate
(1)
[102][_]
Z-glycineal
(1)
[103][_]
(2S)-fumarate
(1)
[104][_]
indole
(1)
[105][_]
BOCL-tryptophane
(1)
[106][_]
HOOC-CH=
(1)
[107][_]
CH-COOH
(1)
[108][_]
Z-glycine
(1)
[109][_]
pregn-5-en-20-ol
(1)
[110][_]
acetic acid
(1)
[111][_]
isopropyl ether
(1)
[112][_]
(20S)trifluoroacetate
(1)
[113][_]
trifluoroacetic anhydride
(1)
[114][_]
cyclohexane
(1)
[115][_]
N-(20-oxo-pregn-5-en-3c-yl)nicotinamide
(1)
[116][_]
3-(3-dimethyl-amino-propyl)carbodiimide
(1)
[117][_]
nicotinic acid
(1)
[118][_]
chloride
(1)
[119][_]
N-(20-oxopregn-5-en-3c-yl)acetamide
(1)
[120][_]
R'I
(1)
[121][_]
Generic
(31/ 273)
[122][_]
RADICAL
(77)
[123][_]
acid
(43)
[124][_]
AMINE
(36)
[125][_]
PEPTIDE
(19)
[126][_]
ADDITION salts
(18)
[127][_]
amino acids
(14)
[128][_]
halide
(12)
[129][_]
alkoxyCARBONYL
(10)
[130][_]
salts
(9)
[131][_]
ORGANic acids
(6)
[132][_]
ACYL
(5)
[133][_]
halogen
(2)
[134][_]
ketone
(2)
[135][_]
mineral acid
(2)
[136][_]
alcohol
(2)
[137][_]
alkane
(1)
[138][_]
ethanesulfonic acids
(1)
[139][_]
o-amino acid
(1)
[140][_]
tertiary amine
(1)
[141][_]
alcoholate
(1)
[142][_]
acid anhydride
(1)
[143][_]
2-chloro halide
(1)
[144][_]
haloformate
(1)
[145][_]
ketal
(1)
[146][_]
cation
(1)
[147][_]
glycols
(1)
[148][_]
alkali metal
(1)
[149][_]
aliphatic
(1)
[150][_]
ether
(1)
[151][_]
N-/1g 20-oxo
(1)
[152][_]
pyridinium salt
(1)
[153][_]
Physical
(96/ 130)
[154][_]
2 N
(6)
[155][_]
15 cm
(5)
[156][_]
100 cm
(4)
[157][_]
30 minutes
(4)
[158][_]
30 cm
(3)
[159][_]
20 minutes
(3)
[160][_]
1 l
(2)
[161][_]
22 cm
(2)
[162][_]
10 minutes
(2)
[163][_]
5 cm
(2)
[164][_]
38 N
(2)
[165][_]
8,67 N
(2)
[166][_]
75 cm
(2)
[167][_]
2,1 g
(2)
[168][_]
15 minutes
(2)
[169][_]
4,5 g
(2)
[170][_]
50 cm
(2)
[171][_]
36 N
(2)
[172][_]
8,63 N
(2)
[173][_]
10 cm
(2)
[174][_]
5,5 cm
(2)
[175][_]
de 10 mg
(1)
[176][_]
3 cc
(1)
[177][_]
6 g
(1)
[178][_]
2 cm
(1)
[179][_]
70 cm
(1)
[180][_]
6,25 g
(1)
[181][_]
10,9 g
(1)
[182][_]
54,5 cm
(1)
[183][_]
220 mg
(1)
[184][_]
4,2 cm
(1)
[185][_]
550 cm
(1)
[186][_]
12 g
(1)
[187][_]
1,145 g
(1)
[188][_]
110 cm
(1)
[189][_]
6,51 g
(1)
[190][_]
65 cm
(1)
[191][_]
5 minutes
(1)
[192][_]
45 minutes
(1)
[193][_]
25 cm
(1)
[194][_]
4,07 g
(1)
[195][_]
1,5 g
(1)
[196][_]
1,31 g
(1)
[197][_]
9,91 N
(1)
[198][_]
3,83 Ci
(1)
[199][_]
4,43 g
(1)
[200][_]
130 cm
(1)
[201][_]
27 cm
(1)
[202][_]
5,6 g
(1)
[203][_]
3,89 g
(1)
[204][_]
800 mg
(1)
[205][_]
400 mg
(1)
[206][_]
5,8 g
(1)
[207][_]
6,2 g
(1)
[208][_]
60 cm
(1)
[209][_]
1,2 g
(1)
[210][_]
5 percent
(1)
[211][_]
4,55 g
(1)
[212][_]
1,9 g
(1)
[213][_]
4 cm
(1)
[214][_]
de 560 mg
(1)
[215][_]
6 cm
(1)
[216][_]
2,02 g
(1)
[217][_]
3 L
(1)
[218][_]
3,15 g
(1)
[219][_]
2,08 g
(1)
[220][_]
2,5 g
(1)
[221][_]
1 N
(1)
[222][_]
9,29 N
(1)
[223][_]
43 N
(1)
[224][_]
7,91 N
(1)
[225][_]
5 g
(1)
[226][_]
de 5 g
(1)
[227][_]
50 minutes
(1)
[228][_]
25 minutes
(1)
[229][_]
500 cm
(1)
[230][_]
300 cm
(1)
[231][_]
24 h
(1)
[232][_]
3 g
(1)
[233][_]
5,5 g
(1)
[234][_]
3,56 g
(1)
[235][_]
1,500 g
(1)
[236][_]
810 mg
(1)
[237][_]
2,4 cm
(1)
[238][_]
390 mg
(1)
[239][_]
de 2,4 g
(1)
[240][_]
24 cm
(1)
[241][_]
12 cm
(1)
[242][_]
1,42 g
(1)
[243][_]
de 3,15 g
(1)
[244][_]
1,35 g
(1)
[245][_]
2,6 g
(1)
[246][_]
20 mg
(1)
[247][_]
100 mg
(1)
[248][_]
35 g
(1)
[249][_]
50 percent
(1)
[250][_]
Substituent
(44/ 113)
[251][_]
methyl
(18)
[252][_]
amino
(16)
[253][_]
hydroxy
(15)
[254][_]
2-amino
(6)
[255][_]
ethyl
(5)
[256][_]
hydroxyethyl
(4)
[257][_]
nicotinoyl
(4)
[258][_]
3-amino
(3)
[259][_]
20-oxo
(3)
[260][_]
chloroethyl
(2)
[261][_]
ethoxycarbonyl
(2)
[262][_]
hydroxyl
(2)
[263][_]
carbonyl
(2)
[264][_]
ethyl-14-propyl
(1)
[265][_]
butyl-isobutyl
(1)
[266][_]
hydroxypropyl
(1)
[267][_]
propionyl
(1)
[268][_]
n-butyryl
(1)
[269][_]
isobutyryl
(1)
[270][_]
benzoyl
(1)
[271][_]
methoxy
(1)
[272][_]
ethoxy
(1)
[273][_]
propoxycarbonyl
(1)
[274][_]
propyl
(1)
[275][_]
benzyloxycarbonyl
(1)
[276][_]
tertbutyloxycarbonyl-(Boc)
(1)
[277][_]
trifluoro
(1)
[278][_]
N-mono-methyl
(1)
[279][_]
N-mono-ethyl
(1)
[280][_]
N-acetyl
(1)
[281][_]
N-diethyl
(1)
[282][_]
di-iso-propyl
(1)
[283][_]
trifluoroacetyl
(1)
[284][_]
methylamino
(1)
[285][_]
N-methyl
(1)
[286][_]
2-amino-N-methyl
(1)
[287][_]
(2S)-2-amino
(1)
[288][_]
1-dimethylethoxy
(1)
[289][_]
tert-butyloxycarbonyl
(1)
[290][_]
BOC
(1)
[291][_]
1-ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl)
(1)
[292][_]
(20S)-20-hydroxy
(1)
[293][_]
?-(trifluoroacetylamino)
(1)
[294][_]
1-ethyl
(1)
[295][_]
Gene Or Protein
(7/ 19)
[296][_]
Etre
(11)
[297][_]
LEURS
(2)
[298][_]
Tyl
(2)
[299][_]
DANS
(1)
[300][_]
EST A
(1)
[301][_]
Etha
(1)
[302][_]
Aen
(1)
[303][_]
Chemical Role
(3/ 8)
[304][_]
adjuvant
(4)
[305][_]
excipients
(3)
[306][_]
dispersants
(1)
[307][_]
Disease
(6/ 8)
[308][_]
Tic
(3)
[309][_]
Alcoholic
(1)
[310][_]
Lupus
(1)
[311][_]
Pemphigus
(1)
[312][_]
Hemolytic
(1)
[313][_]
Medi
(1)
[314][_]
Organism
(3/ 5)
[315][_]
animal
(3)
[316][_]
cacao
(1)
[317][_]
rats
(1)
[318][_]
Polymer
(1/ 2)
[319][_]
Starch
(2)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515188A1
Family ID 2046536
Probable Assignee Roussel Uclaf
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DU 3-AMINO-PREGN-5-ENE, LEURS salts, PROCEDE
DE PREPARATION, APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS LES
RENFERMANT
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVEAUX DERIVES DU 3-AMINOPREGN-5-ENE, AINSI QUE LEURS ADDITION salts
AVEC LES ACIDES MINERAUX OU ORGANic acids, DE FORMULE: (CF DESSIN DANS
BOPI) LES TRAITS ONDULES SIGNIFIENT QUE LE RADICAL CORRESPONDANT EST A
OU B.
R H, ALCOYL C-C, HYDROXYALCOYL C-C;R H, ALCOYL C-C, HYDROXYALCOYL C-C,
ACYL C-C, alkoxyCARBONYL RESTE DERIVE D'UN acidA-AMINE OU D'UN PEPTIDE
COMPRENANT 2 OU 3 amino acids,LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR
APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux derives de 3-amino
Dregn-5-ene, ainsi que leurs salts, le procede de preparation,
l'application a titre de medicaments de ces nou- veaux derives et les
compositions les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux derives du 3-amino uregn-5-ene,
ainsi que leurs addition salts avec les acides mineraux ou organic
acids, caracterises en ce qu'ils repon- dent a la formule generale I:
x I ou /C- percent IIH R 1 dans laquelle X reprsente un groupement
dans laquelle X represente un groupement 1 l traits ondules signifient
que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des
configurations a ou 3,
R 1 represente un atome d'hydrogen, un radical alcoyle ren- fermant de
1 a 5 atomes de carbon, ou hydroxyalcoyle renfer- mant de 2 a 5 atomes
de carbon,
R 2 represente un atome d'hydrogen, un radical alcoyle ren- fermant de
1 a 5 atomes de carbon, hydroxy alcoyle renfer- mant de 2 a 5 atomes
de carbon, acyl ou alkoxycarbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de
carbon, ou un radical derive d'un acida-amine ou d'un peptide
comprenant 2 ou 3 amino acids dont l'amine est libre ou mono, ou
disubstituee par un radical alcoyle renfermant de I a 5 atomes de
carbon, etant entendu que d'une part, R 1 et R 2 ne representent pas
en meme temps, un atome d'hydrogen, d'autre part, i) lorsque X
represente un groupement C/3 si R 1 represente un radical methyl, R 2
ne represente pas un radical hydroxyethyl, si le groupement amino est
en position 30, R 1 et R 2 ne peuvent pas representer en meme temps un
radical methyl, hydroxyethyl ou chloroethyl, si le groupement amino
est en position 3 P et R 2 represente un radical methyl, R 1 ne peut
pas representer un atome d'hydrogen, Cqul ii) lorsque X represente un
groupement que le C/QH groupement amino est en position 3 O, et que R
2 represente un radical methyl, R 1 ne peut pas representer un atome
d'hydrogen ou un radical methyl, CH 3 iii) lorsque X represente un
groupement H-o H si R 1 represente un radical methyl, R 2 ne
represente pas un radical methyl, si R 1 represente l'hydrogen, R 2 ne
represente pas un radical methyl lorsque le groupement amino est en
position 3 a, si R 1 represente l'hydrogen, R 2 ne represente pas un
radical ethoxycarbonyl lorsque le groupement amino est en position 3.
Dans la formule generale I, et dans ce qui suit, le terme radical
alcoylerenfermant de 1 a 5 atomes de carbon designe, par exemple, un
radical methyl, ethyl-14-propyl E isopropylp butyl-isobutyl ou penty;
le terme radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbon
designe, par exemple, un radical hy- droxyethyleou hydroxypropyl; le
terme radical acyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbon designe, par
exemple, un radical ace- tyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl,
benzoyl ou nicotinoyl, le terme radical alkoxycarbonyl renfermant de 2
a 8 atomes de car- bone designe, par exemple, un radical
methoxy,-ethoxy ou propoxycarbonyl le reste derive d'un
aminocarboxylic acid peut Atre choisi par exemple dans le groupe
constitue par Ala, Val Leu, Ile, Asp, Asn,Glu, Gln, Ser, Thr, Cys,
Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces amino
acids etantsous la forme D ou L, ainsi que par Sar et Gly; lorsque R 2
represente un radical derive d'un peptide comprenant 2 ou 3
acidso-ami- nes, ceux-cl sont choisis dans le groupe constitue par les
a- cides "-amines ci-dessus.
Lorsque les acidsa-amines ou les peptides sont n-mono- ou di-alcoyles,
c'est de preference par des radicaux methyl, ethyl ou propyl.
On admettra par convention que les symboles des acidso- amino
carboxyliques representent ces acidssous leur configu- ration D ou L
(par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme
L).
2 - La nomenclature utilisee dans la presente demande est la
nomenclature IUPAC, dont les regles sont publiees notam- ment dans
Biochem J (1972) 126, 773-780.
Les addition salts avec les acides mineraux ou organic acids peuvent
etre, par exemple, les salts formes avec les acidschlo- rhydrique,
bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acetique, formique,
propionique, benzoique, maleique, fumarique, succinique, tartrique,
citrique, oxalique, glyoxylique, aspar- tic, alkane sulfoniques tels
que les methane ou ethanesulfonic acids, arylsulfoniques,tels que les
acidsbenzene ou pa- ratoluene sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les
derives repondant a la formule I ci-dessus, ainsi que leurs addition
salts avec les acides mineraux ou organic acids, caracterises en ce
que, dans ladite formule I, le groupement amino est en position 3 a, R
1 represente un atome d'hydrogen ou un radical alcoyle renfermant de 1
a 3 atomes de carbon, et R 2 represente un atome d'hydrogen, un
radical alcoyle ou hydroxy alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de
carbon, un radical nicotinoyl ou un radical derive d'un acida-amine ou
d'un peptide comprenant 2 ou 3 amino acids.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulierement les de- rives
caracterises en ce que, dans ladite formule I, X repre-
CH sente un groupement CH ou dont l'hydroxide est
H o. en position 20 " et toutt particulierement les derives prepares
dans les exemples.
L'invention a egalement pour objet un procede de prepara- tion des
derives, tels que definis par la formule I ci-dessus, ainsi que de
leurs salts, caracterise en ce que l'on fait reagir une amine de
formule II: dans laquelle le trait ondule et X ont la signification
deja indiquee, 3 - -4 - soit avec un halogenure dehalideformule III
Hal-R III dans laquelle Hal represente un atome de chlorine, de
bromine ou d'iodine, et R'2 represente un radical acyleou
alkoxycarbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbon, pour obtenir un
produit de formule I dans laquelle R 1 represente un atome d'hydrogen,
R 2 represente un radical acylaou alkoxycarbonyl renfermant de 2 a 8
atomes de carbon, X, et le trait ondule ont la signification deja
indiquee, produit de formule I que l'on iso- le et salifie si desire,
soit avec un "-amino acidou un peptide comprenant 2 ou 3 amino acids
dont la fonction amine lorsqu'elle est li Lbreestprotegeeparun
groupeent facilennent clivablenotamment parhydrolyse
acideouparhydrogenolyse and #x003E;puis traite de facon a eliminer le
groupement protecteur, pour ob- tenir un produit de formule I dans
laquelle P represente un atome d'hydrogen, R 2 represente un radical
derive d'un acid"-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3
acids"-amines, et X, et le trait ondule ont la signification deja
indiquee, que l'on isole et salifie si desire, soit avec un halogenure
d'alcoylhalide Cl-C 5 ou d'hydroxyalcoyle ren- fermant de 2 a 5 atomes
de carbon et dont l'halogen est un atome de chlorine, de bromine ou
d'iodine, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle
l'amine-en 3 est mono ou disubstituee par un radical alcoyl renfermant
de 1 a 5 atomes de carbon ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 a 5 atomes
de carbon et X, et le trait ondule ont la signification deja indiquee,
produit de formule I que ou bien l'on isole et salifie si de- sire, ou
bien, dans le cas o R 2 represente un atome d'hydrogen, l'on fait
reagir ledit produit de formule I avec un halogenure dehalideformule
IV: Hal-R" 2 IV dans laquelle R' represente un radical
alcoylorenfermant de 1 a 5 atomes de carbon ou hydroxy
alcoylprenfermant de 2 a 5 atomes de carbon ou acyleou alkoxycarbonyl
renfermant de 2 a 8 atomes de carbon et Hal a la signification deja
indiquee, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R 1
represente un radical alcoy J Cl-C 5 ou hydroxyalcoy renfermant de 2 a
5 atomes de carbon, R 2 represente un radical alcoy J renfermant de 1
a 5 atomes de carbon ou hydroxy alcoylerenfermant de 2 a 5 atomes de
carbon ouacyleoualcoxycarbonylerenfermant de 2 a 8 atomes de car-
2515188 bone et X, et le trait ondule ont la signification deja
indiquee, que l'on isole et salifie si desire, ou bien encore dans le
cas o R 2 represente un atome d'hydrogen, l'on fait reagir ledit
produit de formule I avec un o-amino acidou un peptide comprenant 2 ou
3 amino acids dont la fonction amine est monosubstituee, disubstituee,
ou protegee par un groupement facilement clivable notamment par
hydrolyse acidou par hydrogenolyse, puis traite de facon a eliminer le
groupe- ment protecteur pour obtenir un produit de formule I dans la-
quelle R represente un radical alcoye renfermant de 1 a 5 atomes de
carbon ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 a 5 atomes de carbon, R
represente un radical derive d'un acid"-amine ou d'un peptide
comprenant 2 ou 3 acidsd-amines et X, et le trait ondule ont la
signification deja indiquee, que l'on isole et salifie si desire.
Dans des conditions preferentielles de mise en oeuvre de l'invention,
le procede de preparation ci-dessus decrit, est caracterise en ce que:
la reaction de l'amine de formule II avec l'halogenure dehalideformule
III est effectuee en presence d'un agent fixateur d'a- cides, en
particulier un hydroxide alcalin, un carbonate alcalin (carbonate de
potassium carbonate), un bicarbonate alcalin, un acetate alcalin, un
carbonate alcalino-terreux, uno tertiary amine (par exemple une
trialcoylamine), la pyridine ou un alcoholate alcalin (ethylate de
sodium ethylate).
La reaction peut s'effectuer par exemple dans des solvants ou milieux
de suspension inertes tels que le dioxan, le dimethylformamide, le
benzene ou le toluene Dans le cas de l'acylation, on peut egalement
utiliser l'acidlibre, ou alors un autre derive fonctionnel tel qu'un
acid anhydride.
Au lieu d'un halogenure dehalideformule III, on peut utiliser
l'acidlibre correspondant; dans ce cas, il est necessaire d'effectuer
l'amidification avec un agent d'activation tel qu'un carbodiimide
D'autrecarbodiimide techniques sont utilisables, telles celles
decrites par exemple dans "The Peptides" Vol 1
Academic press 1979.
La reaction de l'amine de formule II ou du produit de formule
I, dans laquelle R 2 represente un atome d'hydrogen et R repre- sente
un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, avec l'acidm-amine
-6 2 2515188 ou le peptide dont la fonction aminee est monosubstituee,
disubstituee ou protegee par un groupement protecteur faci- lement
clivable, a lieu en presence d'un agent de condensa- tion L'agent de
condensation a, dans ce cas, pour but d'activer la fonction acidde
l'amino-acide.
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de
formule:
A-N=C=N-B dans laquelle A et B representent un radical
alcoylerenfermant de 1 a 8 atomes de carbon eventuellement porteur
d'un radical dialcoylaminoou representent un radical cycloalcoyl: On
peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide ou le
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, de preferen- ce, ce
dernier.
On peut utiliser egalement un
2-chloro halide
N-methyl-pyridinium tel que l'iodide.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoylchloroformate comme,
par exemple, le methyl chloroformate, d'ethyl ou d'isobu- tyl; on peut
aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoylpyrophosphite, comme
-20 par exemple le ethyl pyrophosphite.
Comme groupement protecteur facilement clivable, on peut utiliser
selon le cas, de preference le groupement benzyloxycarbonyl (Z) ou le
groupement tertbutyloxycarbonyl-(Boc). Pour eliminer le groupement
protecteur facilement clivable ci-dessus on utilise comme agent de
clivage de preference un acidtel que l'hydrochloric acid; on opere par
exemple a l'aide d'une solution alcoholic d'hydrochloric acid, ou a
l'aide d'hydrochloric acid anhydre par barbotage dans le
nitromethaneOn peut aussi utiliser des acidstels que
l'para-toluenesulfonic acid, l'formic acid ou l'acidtrifluoro-
acetique On peut utiliser egalement l'hydrogen en presence de
palladium; pour le groupement protecteur Z par exemple.
La reaction de l'amine de formule II avec l'halogenure d'ahalide-
coyle ou d'hydroxyalcoyle se fait en presence des memes agents
fixateurs d'acidset solvants que dans le cas de la reaction avec
l'halogenure dehalideformule III.
La fonction hydroxy de l'hydroxy alcoyle est avantageuse- ment bloquee
par un groupement protecteur facilement clivable notamment par
hydrolyse acide.
7 -
La reaction du produit de formule I dans laquelle R 2 repre- sente un
atome d'hydrogen, R 1 represente un radical alcoy UC 1-C 5 ou
hydroxyalcoyl renfermant de 2 a 5 atomes de carbon et XI et le trait
ondule ont la signification deja indiquee avec l'ha- logenure de
formule IV est effectuee selon la nature de R" 2, dans les conditions
precedemment decrites pour la reaction de l'amine de formule Il avec
l'halogenure dehalideformule III ou avec l'halogenure d'alcoylhalide.
Pour la preparation des produits de formule I N-alcoyles, il peut etre
interessant dans certains cas d'operer de facon particuliere pour
pteparer un produit de foormule I N-mono-methyl, on peut preparer un
aminecarbamate du produit de formule Il, par exemple par action d'un
haloformiate d'alcoylhaloformate tel que d'ethyl, puis reduction du
carbamate, par exemple a l'aide d'aluminium-lithium hydride. pour
preparer un produit de formule I N-mono-ethyl on peut preparer le
derive N-acetyl correspondant puis le reduire.
Pour preparer le derive N-diethyl, il suffit de repeter l'ope- ration
pour preparer un produit de formule I N-mono-ou di-iso-propyl on peut
faire reagir un produit de formule Il avec l'a- ketone en presence
d'un reducteur tel que le sodium cyanoborohydride.
Dans le cas o X represente un radical A H 3 lorsque la N-alcoylation
necessite une reduction, il faut proteger la ketone en 20 par exemple
par action d'ethylene glycol, puis apres la reduction hydrolyse aciddu
ketal, par exemple a l'aide d'un mineral acid tel que l'acidchlorhy-
drique.
Les derives de formule I a l'exception de ceux pour les- quels R 2
represente un radical acyleou alcoxvcarbonyle presentent t caractere
basique On peut avantageusement preparer les addition salts des
derives de formule I, en faisant reagir, en pro- portions sensiblement
stoechiometriques, un mineral acid ou organique avec ledit derive de
formule I Les salts peuvent etre prepares sans isoler les bases
correspondantes.
Les derives, objet de la presente invention, possedent de tres
interessantes proprietes pharmacologiques; ils sont doues notamment de
remarquables proprietes immunotherapeutiques Ils -8 - sont en
particulier capables de stimuler les reactions immuni- taires. Ces
proprietes sont illustrees plus loin dans la partie experimentale. Ces
proprietes justifient l'utilisation des derives du 1nmino
-oregn-5-ene, ainsi que de leurs salts, a titre de medicaments.
La presente demande a ainsi egalement pour objet l'appli- cation, a
titre de medicaments, des derives du 3-amino vregn-
5-ne, tels que definis par la formule I; ainsi que de leurs addition
salts avec les acidspharmaceutiquement accep- tables.
Parmi les medicaments, objet de l'invention, on retient, de
preference, les medicaments caracterises en ce qu'ils sont constitues
par les nouveaux derives du 3-aminopregn-5-ene repondant a la formule
I, dans laquelle le groupement amino est en position 3 a, R 1
represente un atome d'hydrogen ou un radical alcoyle renfermant de I a
3 atomes de carbon,, et R 2 represente un atome d'hydrogen, un radical
alcoyle ou hydroxy alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbon, un
radical nicotinoyl ou un radical derive d'un acida-amine ou d'un
peptide ccmprenant 2 ou 3 amino acids ainsi que leurs addition salts
avec les acidspharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux repondant a la formule I,
dans laquelle X represente un groupement f H 3 CM \ou dont l'hvdroxyle
est-en position 1 / c percent H c, ainsi que leurs addition salts avec
les acidspharma- ceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulierement, le derive dont
le nom suit: le 2-amino N-(20-oxopregn-5-ene 3 i-yl) acetamide ainsi
que ses addition salts avec les acidspharmaceutiquement acceptables.
Le; medicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple,
dans le traitement des immunodeficiences, et notamment des maladies
autoimmunes resultant d'une deficience en certains lymphocytes, qu'il
s'agisse
9 2515188 de maladies du tissu conjonctif non specifiques d'un organe
comme par exemple l'arthrite rhumatoide, le lupus erythemateux
systemique ou qu'il s'agisse de maladies specifiques d'un or- gane
comme la thyroidite, le pemphigus ou l'anemie hemolytic.
Les produits de l'invention peuvent etre ainsi utilises comme
traitement adjuvant de l'antibiotherapie et de la chimio- therapie
anti-cancereuse.
La dose usuelle, variable selon le derive utilise, le su- jet traite
et l'affection en cause peut etre, par exemple, de 10 mg a l g par
jour, par voie orale chez l'homme du derive de l'exemple 4 comme
adjuvant d'antibiotherapie.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tic qui
renferment au moins un derive precite ou l'un de ses addition salts
avec les acidspharmaceutiquement acceptables, a titre de principe
actif.
A titre de medicaments, les derives repondant a la formule I et leurs
addition salts avec les acidspharmaceutiquement acceptables peuvent
etre incorpores dans des compositions phar- maceutiques destinees a la
voie digestive ou parenterale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou
liquides et se presenter sous les formes pharmaceu- tic couramment
utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes,
simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires,
les preparations injectables; elles sont preparees selon les methodes
usuelles Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpores a des
excipients habituellement employes dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'starch, le stearate de magnstearate- sium, le beurre de cacao, les
vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale,
les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants,
dispersants ou emul- sifiants, les conservateurs.
Les produits de depart de formule II dans laquelle X represente un
groupement dans lequel l'hydroxyl est
H en position 20 cx, peuvent etre prepares comme suit On reduit un
produit de formule V:
2545188 v H N dans laquelle le trait ondule a la signification deja
indiquee, Dar exemple a l'aide d'un alkali metal, tel que le sodium,
dans un solvant tel qu'un alcoholaliphatic inferieur comme l'ethanol,
pour obtenir un produit de formule VI 1 H 3 OH VI dans laquelle les
traits ondules ont la signification deja indiquee, sous forme d'un
melange d'isomeres 20 (i), 20 (5), que l'on separe, par exemple par
preparation du derive trifluoroacetyl de l'amine et de l'alcohol,
chromatographie, puis hydrolyse des groupements trifluoroacetiqu-es,
pour obtenir le produit de formule II cherche.
Un exemple d'une telle preparation figure ci-apres dans la partie
experimentale.
Les amino acids ou peptides dont la fonction amine est mono ou
disubstituee, peuvent etre prepares, lorsqu'ils ne sont pas connus,
par les procedes classiques d'alcoylation des amines.
L'invention a enfin pour objet, a titre de produits indus- triels
nouveaux, utiles notamment pour la preparation des derives repondant a
la formule I ci-dessus, les produits de formule IIA CH 3 H 2 N dans
laquelle le trait ondule a la signification deja indiquee.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toute- fois la
limiter. il - EXEMPLE 1: Chlorhydrate de hydrochloride T-methylamino
pren-5-en 20-one
Stade A: ethyl3 cccarbamate.
On dissout 6 g de 3 ?-aminopregn-5-ene-20-one (holamine) dans 100 cm 3
de methylene chloride, ajoute entre + 5 et + 100 C 22 cm 3 de soude
aqueuse N, puis en 10 minutes, 2 cm 3 de chlo- ethyl et agite pendant
1 heure.
On acidifie par 15 cm 3 d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid 2
N, decante, lave la phase organique a l'water, seche et amene a sec On
reprend le residu obtenu par 70 cm 3 d'ethyl ether, porte au reflux,
essore, lave a l'ether, seche et obtient 6,25 g du produit attendu p F
= 2020 C. Stade B: (20 20th: lnedixvxren-5-en 3-X Vl)carbamate On
chauffe vers 500 C sous atmosphere inerte, 10,9 g de produit tel
qu'obtenu au stade precedent avec 54,5 cm 3 d'ethylene glycol et 22 cm
3 d'ethyl orthoformate On ajoute 220 mg d'para-toluenesulfonic acid
monohydrate et agite pendant 3 heures environ On refroidit a 200 C,
ajoute 4,2 cm 3 de triethylamine, verse sous agitation sur 550 cm 3
d'water, essore, lave a l'water, seche a 600 C et obtient 12 g du
produit attendu.
F O 2000 C.
Stade C: 3 a-methxlaminoren-5-en 20-one (N-methyl holamine) et son
hydrochloride.
On met en suspension sous atmosphere inerte 1,145 g d'aluminium
hydride et de lithium dans 110 cm 3 de tetrahydro-furan et introduit
au reflux, en 30 minutes, 6,51 g du produit obtenu au stade precedent
en solution dans 65 cm 3 de tetrahydro-furan Apres I heure 5 minutes
de reflux, on ramene a 15-200 C, ajoute avec precaution 15 cm 3
d'water, puis 15 cm 3 d'acidchlorhy- drique concentre et agite pendant
I heure 45 minutes On alcalinise par 25 cm 3 de lessive de potasse et
5 cm 3 d'ammoniaquammonia concentree, agite pendant 10 minutes, ajoute
100 cm 3 de solution de sels de Seignettsalts, decante, extrait a
l'ethyl acetate, lave a l'water saturee au sodium chloride, seche,
amene a sec sous pression reduite, recristallise dans l'ethyl acetate
et obtient 4,07 g du produit attendu F 1-'1390 C. Formation du
hydrochloride: On dissout 1,5 g de base dans 30 cm 3 d'ethyl acetate a
300 C, ajoute un exces d'hydrochloric acid dissous dans l'ethyl
acetate, glace, essore, lave a l'ethyl acetate, seche a 40 C sous
pression reduite, recristallise dans l'etha- nol et obtient 1,31 g de
produit attendu F a 270 C. Analyse pour C 22 H 36 NOCI = 365,99
Calcule C percent 72,20 H percent 9,91 N percent 3,83 Ci percent 9,69
Trouve 72, 4 10,1 3,8 9,7
EXEMPLE 2:2-amino fumarate N-methl N-(20-oxopregn-5-ene-
3 a-vl) acetamide.
Stade A:2-//henyljmethoxvl carbonyl/amin 7 _ N-/1g 20-oxo 2 pregn-=-
en-3 a-l/ N-mthyl acetamide.
On dissout sous atmosphere inerte 4,43 g de la base de l'exemple 1
dans 130 cm 3 de chloroform et 27 cm 3 de triethylamine, ajoute 5,6 g
de N-(benzyloxycarbonyl)glycine (Z glycine) puis en 20 minutes, sous
agitation, 3,89 g d'2-chloro iodide N-methyl-pyridinium, I heure apres
ajoute encore 800 mg du pyridinium salt cidessus, agite pendant 20 mn,
ajoute encore 400 mg d'iodide, agite encore pendant 20 minutes, lave
avec une solution aqueuse d'hydrochloric acid N, puis de soude N, avec
de l'water, seche, amene a sec, purifie par chromatographie sur silice
(eluant: methylene chloride ethyl-acetate 9 I), amine a sec la
fraction correspondant a un RF de 0,3, recristallise dans l'ethyl
acetate pour obtenir 5,8 g de pro- duit attendu F = 130 C, puis 150 C.
Stade B: 2-amino-N-methyl N-(20oxo qregn-5-ene 3 a-Yl)acetamide et son
fumarate.
On dissout sous atmosphere inerte 6,2 g du produit obtenu au stade A,
dans 60 cm 3 de tetrahydrofuran, ajoute 1,2 g de charbon palladie a 5
percent, fait barboter de l'hydrogen apres 2 heures, filtre lave le
catalyseur avec du methylene chloride amene a sec et obtient 4,55 g du
produit attendu sous forme de resine. Formation du fumarate: On
dissout 1,9 g de la base ci-dessus dans 4 cm 3 d'ethanol a 95
bouillant, ajoute une solution chaude de 560 mg d'fumaric acid dans 6
cm 3 d'ethanol a 95, amorce la cristallisation, glace pendant I heure,
essore, lave a l'ethanol glace, seche a 60? C sous vide, et obtient
2,02 g du produit attendu sous forme d'hemi-hydrate F u 160 C. 12 - 13
- Analyse oour C 24 H 38 N 202, C 4 H 404, i H 20 = 511,63 24 38 2 29
4 H 4 4 ' i 20 = 516 Calcule: C percent 65,73 H percent 8,67 N percent
5,47 Trouve: 65,6 8,5 5,4 EXEMPLE 3: (2S)-2-amino N-(20-oxo Dr
n-5-en-3 L-1)r mide et son chlonydrate
Stade A: 2:(1 j 1-dimethylethoxy)carbonyl/ amnino N-(20-oxo ren-
-en-3-Zl X) _ro 2 ionamide. On dissout sous atmosphere inerte 3,15 g
de holamine et 2,08 g de tert-butyloxycarbonyl L-alamine (BOC
L-alamine) dans 75 cm 3 de chloroform et 15 cm 3 de pyridine, ajoute
2,1 g de 1-ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl)hydrochloride carbodiimide
agite pendant 1 heure 15 minutes, lave avec une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 2 N, avec une solution aqueuse de sodium
bicarbonate, seche, distille a sec sous pression reduite, purifie par
chromatographie sur silice (eluant: benzene methyl ethyl ketone I 1)
et obtient 4,5 g du produit attendu sous forma d'huile.
Stade B: chlorhydrate de (2 Shydrochloride 2-amino
N-(20-oxopregn-5-en-3-
Zi)_qro 2 ionamide.
On agite pendant 2 heures 30 minutes sous atmosphere inerte 4,5 g du
produit obtenu au stade A en solution dans cm 3 d'une solution 2 N
d'hydrochloric acid sec dans le methanol On distille a sec sous
pression reduite a 300 C, cris- tallise dans 30 cm 3 d'ethyl acetate,
essore, dissout dans 15 cm 3 de methanol au reflux, filtre, ajoute 50
cm 3 d'ethyl acetate, concentre a mi volume, essore, seche a 40 C sous
pression reduite et obtient 2,5 g du produit attendu.
F = 2600 C.
Analyse pour C 24 H 39 C 1 N 202 = 423,03 Calcule: C percent 68,14 H
percent 9,29 N percent 6,62 Cl percent 8,38 Trouve: 68,4 9,3 6,5 8,5
EXEMPLE 4: chlorhydrate de 2aminhydrochloride N-(20-oxo 5-en-3 x-yl)
acetamide. En operant selon un procede analogue a celui decrit
ci-dessus pour l'exemple n 2, en faisant reagir la Z-glycineal
N-(benzyloxycarbonyl)glycine avec l'holamine, on a prepare le produit
attendu F O = 2950 C apres cristallisation dans l'ethyl acetate.
14 25 5188
Analyse Dotr C 23 H 36 N 202, H Cl = 409,019 Calcule: C percent 67,54
H percent 9,12 Cl percent 8,67 N percent 6,85 Trouve: 67,8 9,1 8,5 6,7
EXEMPLE 5: (2S)-fumarate 2-amino N-(20-oxqern 53 -3 1 H-indole-3
-Droanamide. En operant selon un procede analogue a celui decrit
ci-dessus pour l'exemple 3, en faisant reagir le BOCL-tryptophane avec
l'holamine, on a prepare le produit attendu.
F = 1800 C apres cristallisation dans le methanol.
Analyse our C 32 H 43 N 302, HOOC-CH= CH-COOH, CH 3 OH = 617,76
Calcule: C percent 68,39 H percent 7,91 N percent 6,47 Trouve: 68,1
8,0 6,5
EXEMPLE 6: 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy pregn-
-en-3-z 1 l/acetamide. En operant salt Dn un procede identique a
celuidecrit ci-dessus pour la preparation de l'exemple 2, en faisant
reagir la Z-glycine avec le (20S)-3a-aminopregn-5-en-20-ol, on a
prepare le produit attendu PF = 2640 C avec decomposition apres
cristallisation dans l'ethyl acetate.
Analyse pour C 23 H 38 N 22,HC = 47,95 23 38,N 22,Cl= 4749 Calcule: C
percent 67,20 H percent 9,56 CI percent 8,63 N percent 6,82 Trouve:
67,3 9,6 8,7 6,8 Le (20 S) 3 iamino pregn-5-en-20-ol de depart peut
etre prepare comme suit:
Stade 1: 3 a-amino Ereegn-5-en-20-ol.
On porte au reflux 100 cm 3 de propanol, ajoute en 20 minutes et
simultanement 5 g de sodium par petites portions et une solu- tion de
5 g d'holamine dans 5 cm 3 de propanol et maintient le reflux pendant
50 minutes apres la dissolution du sodium Apres 1 heure 25 minutes, on
laisse revenir a temperature ambiante, glace, acidifie a l'acetic acid
jusqu'a p H = 6, revient a p H = 8 a l'aide de potassium carbonate,
dilue avec 500 cm 3 d'water, evapore en partie, reprend par 300 cm 3
d'water, laisse cristalliser pendant 24 h au refrigerateur, filtre,
rince a l'water, dissout dans 10 cm 3 de methylene chloride, ajoute cm
3 d'ethyl acetate, 30 cm 3 d'isopropyl ether, evapore le methylene
chloride, laisse cristalliser 16 heures au refrigerateur, et obtient 3
g du produit attendu F = 160 C. - Stade 2: (20S)trifluoroacetate /3
?-(trifluoroacetylamino) p.r_egn=aen-20-vlet/ On dissout 5,5 g de
produit tel qu'obtenu ci-dessus dans cm 3 de methylene chloride,
ajoute 5,5 cm 3 de pyridine, amene a O C, ajoute 5,5 cm 3
d'trifluoroacetic anhydride en mn, agite a temperature ambiante
pendant 15 minutes, amene a sec, reprend au cyclohexane, filtre,
chromatographie le filtrat sur silice (eluant: ethyl
cyclohexane-acetate 9 1) obtient trois fractions, la premiere
correspondant a l'isomere (20 R), la seconde 3,56 g a un melange (20
R-20 S), la troisieme 1,500 g a l'isomere (20 S) recherche En traitant
le melange on obtient encore 810 mg du produit attendu par
cristallisation apres reprise par 2,4 cm 3 de melange ethyl
cyclohexane-acetate (95-5) et filtration, puis encore 390 mg apres
chromatographie du filtrat F = 1400 C.
Stade 3:(20S)-3a-aminopregn-5-en-20-ol.
* On refroidit au bain de glace une suspension de 2,4 g de produit tel
qu'obtenu ci-dessus dans 24 cm 3 de methanol, ajoute 12 cm 3 de
solution aqueuse de soude 2 N, agite pendant 2 heures 30 minutes a
temperature ambiante, dilue a l'water, extrait au methylene chloride,
lave la phase organique a l'water saturee de sodium chloride, seche,
evapore et obtient 1,42 g de la base attendue F = 190 C.
EXEMPLE 7: N-(20-oxo-pregn-5-en-3c-yl)nicotinamide.
On ajoute 2,1 g de 1-ethylhydrochloride
3-(3-dimethyl-amino-propyl)carbodiimide a une solution de 3,15 g
d'holamine et 1,35 g d'nicotinic acid dans 75 cm 3 de chloroform et cm
3 de pyridine, gite I heure 30 minutes, distille a sec sous pression
reduite, ajoute 100 cm 3 d'water, agite pendant minutes, glace,
essore, lave a l'water, reprend au chlorure de methylnchloride, seche,
distille a sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur
silice (eluant = benzene-methylethyl ketone (1-1), dissout dans 10 cm
3 de methylene chloride, filtre, ajoute 50 cm 3 d'ethyl acetate,
concentre de moitie, essore, seche a 40 C sous pression reduite et
obtient 2,6 g du produit attendu F = 166 C.
" 5188
16 - Analyse pour C 27 H 36 N 202 = 420,58 (sur produit non seche)
Calcule: C percent 77,10 H percent 8,63 N percent 6,66 ' Trouve: 77,1
8,7 6,6 EXEMPLE 8: On a prepare des comprimes repondant a la formule
2-aminohydrochloride N-(20-oxopregn-5-en-3c-yl)acetamide 20 mg
excipient q s pour un comprime termine a 100 mg (detail de
l'excipient: lactose, starch, talc, stearate Mg)
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
I Adjuvant du choc anapohlactique Princi Re: L'administration a des
animaux d'un produit capable de stimuler l'activite des systemes
immunitaires se traduit par une augmentation du choc en reponse a
l'administration d'un antigene auquel l'animal etait sensibilise.
Des souris m Ales pesant 30 a 35 g sont sensibilisees par voie
intraplantaire avec l'albumine serique de boeuf 8 jours plus tard,
elles recoivent cet antigene par voie intra-veineuse.
Dans des conditions de sensibilisation minimum les animaux te- moins
ne font pas de choc mortel lors de cette derniere admi- nistration. Le
produit a tester est injecte par voie intra-plantaire melange avec
l'antigene: si ce produit est adjuvant, il va augmenter la
sensibilisation et il en resultera un choc mortel lors d'une
administration par voie intraveineuse.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalite egale
ou superieure a 50 percent des animaux.
Resultats: (Produit de l'exemple Dose par animal en mg) ()
(4:1)
(6: 4
(: 2 Test des rosettes aux gjobules rouges de mouton Princie:
L'administration a des animaux d'un produit capable de stimuler
l'activite des systemes immunitaires se traduit par une augmentation
de leur capacite de reaction a l'injection
17 2515188 d'un produit immunogene.
Des rats males ages de 3 mois sont sensibilises par voie
intra-peritoneale avec des erythrocytes de mouton (jour 0).
7 jours plus tard (Jour 7) leur rate est prelevee et les spleno- cytes
sont mis en contact avec des erythrocytes de mouton: on compte ensuite
le pourcentage de leucocytes autour desquels les erythrocytes ont
forme des rosettes.
Le produit a etudier est administre per os quotidiennement du jour -1
au jour 1.
On considere comme dose immunostimulante la dose de pro- duit qui
multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes observe chez les
animaux temoins.
Resultats:: Dose par animal en (Produit de l'exemple: mg/kg per os
-3: 2) j _ _:)
(4 __: -9)
3 Etude de la toxicite aig 2 e.
On a evalue les doses non letales DL O de differents composes testes
apres administration par voie orale chez la souris.
On appelle DL 0 la dose maximale ne provoquant aucune mor- talite en 8
jours.
Les resultats obtenus sont les suivants: (Produit de l'exemple:DL 0 en
mg/kg) a:) (:)
(3 and #x003E; 400)
4: 600
6 and #x003E;) 400
(: IV
18 2515188
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1) Nouveaux derives du 3-aminopregn-5-ene, ainsi que leurs addition
salts avec les acidsminera:ux organiques, carac- terises en oe qu'ils
repondent a la formule generale (I): x I R 5 C 3 dans laquelle X
represente un groupement ou) les traits ondules signifient que le
radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des
configurations a ou A, R 1 represente un atome d'hydrogen, un radical
alcoyle ren- fermant de 1 a 5 atomes de carbon, ou hydroxyalcoyle
renfer- mant de 2 a 5 atomes de carbon, R 2 represente un atome
d'hydrogen, un radical alcoyle ren- fermant de 1 a 5 atomes de carbon,
hydroxy alcoyle renfer- mant de 2 a 5 atomes de carbon, acyl ou
alkoxycarbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbon, ou un radical
derive d'un acida-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 amino acids
dont l'amine est libre ou mono, ou disubstituee par un radical alcoyle
renfermant de 1 a 5 atomes de carbon, etant entendu que d'une part, R
1 et R 2 ne representent pas en meme temps, un atome d'hydrogen,
d'autre part, i) lorsque X represente un groupement Cj si R 1
represente un radical methyl, R 2 ne represente pas un radical
hydroxyethyl, si le groupement amino est en position 3 R, R 1 et R 2
ne peuvent pas representer en meme temps un radical methyl,
hydroxyethyl ou chloroethyl, si le groupement amino est en position 30
et R 2 represente un radical methyl, R 1 ne peut pas representer un
atome 19 - d'hydrogen, ii) lorsque X represente un groupement/ " H que
le groupement amino est en position 3 a, et que R 2 represente un
radical methyl, R 1 ne peut pas representer un atome d'hydrogen ou un
radical methyl, CH 3 iii) lorsque X represente un groupement AH- si R
1 represente un radical methyl, R 2 ne represente pas un radical
methyl, si R 1 represente l'hydrogen, R 2 ne represente pas un radical
methyl lorsque le groupement amino est en position 3 c, si R 1
represente l'hydrogen, R 2 ne represente pas un radical ethoxycarbonyl
lorsque le grouement amino est en position 3 ".
2) Nouveaux derives du 3-aminopregn-5-ene tels que definis par la
formule I de la revendication 1, ainsi que leurs addition salts avec
les acides mineraux ou organic acids, caracterises en ce que le
groupement amino est en position 3 a, R 1 represente un atome
d'hydrogen ou un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbon,
et R 2 represente un atome d'kiydrogene, un radical alcoyle ou hydroxy
alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbon, un radical nicotinoyl ou
un radical derive d'un acida-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3
ac Ldes amines. ) Nouveaux derives du 3-aminopregn-5-en selon la
revendication 2, ainsi que leurs addition salts avec les acides
mineraux ou organic acids, caracterises en ce que X represente un
groupement CH C CH ou / percent /k OH dont l'hydroxyl est en position
20 x. ) Le 2-amino N-(20-oxopregn-5-en 3 a -yl)acetamide ainsi que ses
salts. ) Procede de preparation des derives du 3-aminopregn-5-ene,
tels que definis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de
leurs addition salts avec les acidsmineraux ou organi- ques,
caracterise en ce que l'on fait reagir une amine de formule II: 2
15188 x I X dans laquelle le trait ondule et X ont la signification
deja indiquee, soit avec un halogenure dehalideformule III Hal-R III
dans laquelle Hal represente un atome de chlorine, de bromine ou
d'iodine, et R'2 represente un radical acyleou alkoxycarbonyl-
renfermant de 2 a 8 atomes de carbon, pour obtenir un produit de
formule I dans laquelle R 1 represente un atome d'hydrogen, R 2
represente un radical acyl ou alkoxycarbonyl renfermant de 2 a 8
atomes de carbon, X et le trait ondule ont la signification deja
indiquee, produit de formule I que l'on iso- le et salifie si desire,
soit avec un "-amino acidou un peptide comprenant 2 ou 3 amino acids
dont la fonction aminellorsqu'elle est libreestprotegeeparun
grcupementfacilement clivable notamment par
hydrotyseacideouparhydrogenolysepuis traite de facon a eliminer le
groupement protecteur, pour ob- tenir un produit de formule I dans
laquelle P represente un atome d'hydrogen, R 2 represente un radical
derive d'un acid"-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3
acids"-amines, et X, et le trait ondule ont la signification deja
indiquee, que l'on isole et salifie si desire, soit avec un halogenure
d'alcoylhalide C 1-C 5 ou d'hydroxyalcoyle ren- fermant de 2 a 5
atomes de carbon et dont l'halogen est un atome de chlorine, de
bromine ou d'iodine, pour obtenir un produit de formule I dans
laquelle l'amine en 3 est mono ou disubstituee par un radical alcoyl
renfermant de 1 a 5 atomes de carbon ou hydroxy alcoyl renfermant de 2
a 5 atomes de carbon et X, et le trait ondule ont la signification
deja indiquee, produit de formule I que ou bien l'on isole et salifie
si de- sire, ou bien, dans le cas o R represente un atome d'hydrogen,
l'on fait reagir ledit produit de formule I avec un halogenure
dehalideformule IV: Hal-R"' IV dans laquelle R'I represente un radical
alcoylyrenfermant de 1 a 5 atomes de carbon ou hydroxy alcoyl
renfermant de 2 a 5 21 - 15188 atomes de carbon ou acyleou
alkoxycarbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbon et Hal a la
signification deja indiquee, pour obtenir un produit de formule I dans
laquelle R 1 represente un radical alcoyl C 1-C 5 ou hydroxyalcoye
renfermant de 2 a 5 atomes de carbon, R 2 represente un radical alcoye
renfermant de 1 a 5 atomes de carbon ou hydroxy alcoylerenfermant de 2
a 5 atomes de carbon ouacyleoualcoxycarbonylerenfermant de 2 a 8
atomes de car- bone et X, et le trait ondule ont la signification deja
indiquee, que l'on isole et salifie si desire, ou bien encore dans le
cas o R 2 represente un atome d'hydrogen, l'on fait reagir ledit
produit de formule I avec un "-amino acidou un peptide comprenant 2 ou
3 amino acids dont la fonction amine est monosubstituee, disubstituee,
ou protegee par un groupement facilement clivable notamment par
hydrolyse acidou par hydrogenolyse, puis traite de facon a eliminer le
groupe- ment protecteur pour obtenir un produit de formule I dans la-
quelle R represente un radical alcoye renfermant de 1 a 5 atomes de
carbon ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 a 5 atomes de carbon, R 2
represente un radical derive d'un acidi-amine ou d'un peptide
comprenant 2 ou 3 acidsd-amines et X, et le trait ondule ont la
signification deja indiquee, que l'on isole et salifie si desire. 6)
Medicaments, caracterises en ce qu'ils sont constitues par les
nouveaux derives du 3-aminopregn-5-ene, tels que definis par la
formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs addition salts
avec les acidspharmaceutiquement acceptables. 7)eedicaments,
caracterises en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux derives du
3-amino-pregn-5-ene tels que definis dans l'une des rerendications 2
ou 3, ainsi que par leurs addition salts avec les asides
pharmaceutiquement acceptables. ) Medicaments, caracterises en ce
qu'ils sont constitues par le derive du 3-aminopregn-5-ene, tels que
defini a la revendication 4, ainsi que par ses addition salts avec les
acidspharmaceu- tiquement acceptables. 9) Compositions
pharmaceutiques, caracterisees en ce qu'elles renferment, a titre de
principe actif, l'un au mo ns des medi- caments, tels que definis a
l'une des revendication 6, 7 ou 8. A titre de produits industriels
nouveaux necessaires pour la preparation des derives repondant a la
formule I de la re- vendication 1, les produits de formule IIA 22 4
5188- I 3 R 2 N and #x003E; dans laquelle le trait ondule a la
signification deja indiquee.
? ?
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