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Molecule
(18/ 51)
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PROPIONOHYDROXAMic acid
(15)
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ammonium
(9)
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acetohydroxamic acid
(3)
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phosphate
(2)
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carbonate
(2)
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calcium carbonate
(2)
[12][_]
potassium
(2)
[13][_]
calcium
(2)
[14][_]
magnesium
(2)
[15][_]
glucosamine
(2)
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tromethamine
(2)
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lysine
(2)
[18][_]
CO
(1)
[19][_]
NHOH
(1)
[20][_]
CONHOH
(1)
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water
(1)
[22][_]
ammonium magnesium phosphate
(1)
[23][_]
arginine
(1)
[24][_]
Physical
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de 500 mg
(3)
[26][_]
de 1000 mg/kg
(2)
[27][_]
de 100 percent
(2)
[28][_]
de 1,1 x 10-4 M
(2)
[29][_]
120 minutes
(2)
[30][_]
de 500 mg/kg
(2)
[31][_]
150 m
(2)
[32][_]
500 mg
(2)
[33][_]
72,5125-250 mg
(2)
[34][_]
de 750 mg/kg
(1)
[35][_]
de 50 percent
(1)
[36][_]
de 55 percent
(1)
[37][_]
de 1500 mg/kg
(1)
[38][_]
250 mg/kg
(1)
[39][_]
de 100 mg/kg
(1)
[40][_]
20 percent
(1)
[41][_]
1030 minutes
(1)
[42][_]
de 15 percent de
(1)
[43][_]
de 200 mg/kg
(1)
[44][_]
de 300 mg/kg
(1)
[45][_]
55 percent
(1)
[46][_]
50 percent
(1)
[47][_]
375 mg
(1)
[48][_]
250 mg
(1)
[49][_]
Generic
(5/ 25)
[50][_]
salts
(12)
[51][_]
acid
(7)
[52][_]
cations
(3)
[53][_]
sodium salts
(2)
[54][_]
amino acids
(1)
[55][_]
Disease
(4/ 19)
[56][_]
Infection
(14)
[57][_]
Cancer
(2)
[58][_]
Malformations
(2)
[59][_]
Ptosis
(1)
[60][_]
Organism
(5/ 15)
[61][_]
Proteus mirabilis
(5)
[62][_]
rats
(4)
[63][_]
Klebsiella
(3)
[64][_]
hamsters
(2)
[65][_]
Salmonella
(1)
[66][_]
Gene Or Protein
(4/ 12)
[67][_]
Urease
(7)
[68][_]
Dus
(2)
[69][_]
Tre
(2)
[70][_]
Trai
(1)
[71][_]
Chemical Role
(3/ 3)
[72][_]
teratogenic
(1)
[73][_]
excipients
(1)
[74][_]
colorant
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515516A1
Family ID 2007785
Probable Assignee Zambeletti L Spa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA LITHIASE
RENALE INFECTEE CONTENANT DE L'PROPIONOHYDROXAMic acid OU SES salts
ACCEPTABLES EN PHARMACIE
Abstract
_________________________________________________________________
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT COMME PRINCIPE ACTIF
L'PROPIONOHYDROXAMic acid OU SES salts ACCEPTABLES EN PHARMACIE POUR
LE TRAITEMENT DE LA LITHIASE RENALE INFECTEE.
Description
_________________________________________________________________
Composition pharmaceutique pour le traitement de la lithiase renale
infectee contenant de l'propionohydroxamic acid ou ses salts
acceptables en pharmacie.
La mresente invention concerne une nouvelle compo- sition
pharmaceutique pour le traitement de la lithiase re- nale infectee qui
comprend comme principe actif l'acidpro- pionohydroxamique de formule
(I):
O
CH 3-CH 2-CO (I)
NHOH ou ses salts acceptables en pharmacie.
L'utilisation de l'acetohydroxamic acid (AAH), CH 3 CONHOH, Dour le
traitement de la lithiase renale infectee, est deja connu Par exemple,
A Martelli et coll (Urology, vol XVII, 4, p 320 et suivantes (1981))
ont signale l'ef- ficacite d'un tel compose dans le traitement de la
lithiase renale entretenue par les bacteries productrices d'urease et
revelant que l'action du medicament est de reduire l'ammo- nium et le
p H urinaires et d'ameliorer l'antibiotherapie.
Cependant, on sait aussi que l'AAH presente divers effets teratogenes,
S Caube et coll (Cancer Res 26, 1448 (1966)) ont observe que
l'administration i p de 750 mg/kg en une seule prise d'acetohydroxamic
acid a des rates gravides le douzieme jour de la gravidite provoque
des malformations de 50 percent des foetus; une dose de 1000 mg/kg
dans les memes conditions provoque la mort de 55 percent des foetus et
des malformations de 100 percent des foetus survivants; enfin, une
dose de 1500 mg/kg provoque une resorption de 100 percent des foetus
Egalement, Th Von Kreybig et coll (Arzneimittel-
Forschung 18, 645-657 (1968)) ont montre l'activite terato- gene de 1
'AAH, en confirmant pratiquement les resultats de Caube. Un autre
aspect negatif du traitement par 1 'AAH est l'action mutagene de ce
compose.
E Borenfreund et coll (J Nat Cancer Inst 32,
667 (1964)) ont montre que l'addition de 1 'AAH a la concen- tration
de 1,1 x 10-4 M a des cultures de cellules embryon- naires de souris
et de hamsters chinois provoque des modifi- cations des chromosomes
dus a des alterations de l'ADN. Dans le brevet BE n 878 836, on
signale de plus que 1 'AAH est mutagene selon le test d'Ames sur deux
souches de Salmonella ty Dhimurium (TA 100 et TA 98) a la dose de
000 pg/boite.
Ces aspects negatifs de 1 'AAH sont d'autant plus regrettables que le
traitement de la lithiase renale infec- tee avec un tel compose
conduit a des resultats nettement appreciables.
La demanderesse a decouvert que pour le meme trai- tement, il est
possible d'utiliser de facon avantageuse l'propionohydroxamic acid (I)
(qui est designe ci-apres par l'abreviation APH) qui apparait depourvu
d'effets muta- genes et teratogenes.
La comparaison systematique de l'acidacetohydro- xamique et de
l'propionohydroxamic acid conduit aux re- sultats suivants.
Etude comoortementale selon Irwin.
Les deux substances administrees par voie orale a la dose de 1000
mg/kg provoquent des phenomenes qualitative- ment et quantitativement
semblables: une meme reduction de la vigilance, une baisse de
l'activite motrice, un leger ptosis et une legere bradypnee, de meme
intensite pour les deux substances Pour les deux substances, la dose
asympto- matique est inferieure a 250 mg/kg.
Tolerance cardiovasculaire.
Chez le lapin, les deux produits administres par voie orale a la dose
de 100 mg/kg provoquent une legere di- minution (20 percent) de la
tension arterielle qui est breve pour 1 'APH (1030 minutes) et
prolongee pour 1 i AAH (superieure
120 minutes).
A cette dose, la frequence cardiaque n'est pas mo- difiee par les deux
medicaments A la dose de 500 mg/kg per os, l'APH ne modifie ni la
pression sanguine ni la frequence cardiaque tandis que l'AAH provoque
une baisse de 15 percent de la pression arterielle moyenne qui demeure
120 minutes apres l'administration.
Toxicite aigue.
L'acetohydroxamic acid et l'acidpropionohy- droxamique administres par
voie orale a la souris ont une toxicite aigue tres voisine: en fait,
les DL 50 calculees sont de 2471 (limites de confiance 2052-2971)
mg/kg pour' l'AAH et de 2366 (limites de confiance 1726-3243) mg/kg
pour l'APH Les valeurs obtenues par T Von Kreybig et coll.
(Arzneim Forsch 18, 645 (1968)) contrastent Partiellement avec les
notres: il semble que Von Kreybig ait utilise des produits de qualite
moins pure.
Toxicite subaigue.
Un essai pendant 4 semaines a ete effectue sur les deux composes
administres a la dose de 200 mg/kg par voie orale a des groupes de
rats "Wistar", 8 males et 8 femelles, avec observation quotidienne du
comportement, de l'etat de sante, de la consommation d'aliments et
d'water et deux fois par semaine determination du poids corporel des
animaux.
A la fin des 4 semaines, les animaux ont ete sacrifies et l'autopsie
et les examens hematologiques et hematochimiques ont ete effectues
Pendant toute la duree de l'essai, aucune anomalie du comportement des
animaux traites par l'AAH et l'APH n'a ete observee.
Des les premiers jours de traitement par 1 'AAH, on a observe une
baisse de la consommation d'aliments et de la prise de poids chez les
rats des deux sexes par rapport aux groupes temoins.
Egalement chez les rats traites par l'APH, on a observe une baisse de
la consommation d'aliments et de l'ac- croissement du poids corporel,
qui a ete legerement plus nette que celle observee chez les animaux
traites par l'AAH.
L'examen autopsique des animaux traites par l'AAH et par l'APH a
permis d'observer une hypertrophie des orga- nes principaux (thymus,
testicules, coeur, foie) qui n'ont neanmoins pas presente de lesion
macroscopique Aucune dif- ference notable des parametres
hematochimiquesn'a ete ob- servee entre l'AAH et l'APH.
Mutaqenese. En ce qui concerne I'AAH, elle a ete precedemment indiquee
Le meme essai effectue avec l'APH a la concentra- tion de 1,1 x 10-4 M
sur des cultures de cellules embryon- naires de souris et de hamsters
chinois, n'a pas montre, apres 24-72 heures d'incubation, une
modification morpholo- gique quelconque des chromosomes provoquee par
des altera- tions de l'ADN L'propionohydroxamic acid n'est pas non
plus mutagene selon le test d'Ames.
Teratogenese.
L'activite teratogenic de l'AAH a ete precedem- ment indiquee.
L'propionohydroxamic acid administre par voie intraperitoneale une
seule fois au treizieme jour de la gra- rats femelles, a la dose de
300 mg/kg, a accru le nombre de foetus morts par rapporta l'AAH (55
percent par rapport
A 50 percent), mais les foetus survivants presentaient un develop-
pement parfaitement normal du point de vue morphologique.
Les resultats exposes ci-dessus, qui mettent en evidence des
comportements globalement superposables de l'AAH et de l'APH, a
l'exclusion des aspects fondamentaux de la mutagenese et de la
teratogenese, que ne provoque pas l'propionohydroxamic acid, ont
conduit a essayer ce der- nier compose dans certains cas cliniques
indiques ci-apres.
Cas n 1 (G S, homme de 32 ans).
1) Infection urinaire provoquee par des bacteries productri- ces
d'urease;
2) lithiase renale recidivante.
Nephrolithotomie droite due a une lithiase renale coralliforme
multirecidivante Apres l'operation, une infection urinaire a Proteus
mirabilis etant presente, des perio- des d'antibiotherapie specifique
ont ete effectuees pendant deux mois avec des resultats negatifs. La
combinaison d'propionohydroxamic acid a la dose de 500 mg/jour avec
l'antibiotherapie a conduit a la sterilisation des cultures urinaires
et a une normalisation des valeurs du p H et de l'ammonium urinaire.
Apres 5 mois de traitement, on n'a observe ni ef- fet secondaire lie
au medicament, ni presence de recidive de lithiase.
Cas n 2 (O L, homme de 57 ans).
1) Infection urinaire provoquee par des bacteries produc- trices
d'urease;
2) lithiase renale recidivante.
Nephrectomie gauche due a une lithiase corallifor- me multirecidivante
Nephrectomie polaire inferieure droite avec elimination d'un calcul
coralliforme.
Recidive de la lithiase du cote droit Le patient avait presente
constamment une injection urinaire a Proteus mirabilis et a Klebsiella
avec une alcalinite nette de l'u- rine et des taux d'ammonium
urinaires superieurs a 150 m M/l.
L'antibiotherapie effectuee selon les antibiogram- mes des cultures
urinaires a echoue sur l'infection urinaire.
La combinaison de l'propionohydroxamic acid a la dose de
375 mg/jour et de l'antibiotherapie a provoque une acidifi- cation
urinaire suffisante, une baisse des taux d'ammonium urinaires et une
resolution de l'infection urinaire L'arret temporaire du medicament a
provoque une reapparition des bacteries productrices d'urease
(Klebsiella) On n'a pas observe d'effet secondaire ni d'accroissement
du volume de la lithiase recidivante au cours des cinq mois de
traitement.
Cas n 3 (V O, femme de 35 ans).
1) Infection urinaire provoquee par des bacteries produc- trices
d'urease;
2) recidive de lithiase renale.
Deux operations de nephrolithotomie du cote droit et une
nephrolithotomie bivalvulaire du cote gauche.
Elle presentait alors une lithiase renale droite coralliforme avec un
rein droit atteint d'une pyelonephrite importante.
La composition chimique des calculs enleves a mon- tre qu'ils etaient
constitues de ammonium-magnphosphate- sium et de carbonate-apatite.
La patiente presentait toujours une infection uri- naire a Proteus
mirabilis avec une numeration bacterienne de germes/ml malgre des
periodes d'antibiotherapie effec- tuees au cours des huit mois
precedents La combinaison de l'propionohydroxamic acid a la dose de
500 mg/kg a permis une normalisation de l'ammonium urinaire sans qu'on
observe de cristallurie pathologique Les effets secondaires dus a
l'administration du medicament ont ete absents Absence de recidive de
la lithiase du rein gauche.
Cas n O 4 (D S, femme de 37 ans).
1) Infection urinaire provoquee par des bacteries produc- trices
d'urease;
2) lithiase renale recidivante.
Intervention de nephrolithotomie droite en 1976 et en 1978;
nephrolithotomie gauche en 1980 La malade pre- sente alors une
lithiase renale coralliforme droite Une nouvelle nephrolithotomie
droite avait ete projetee.
La composition chimique des calculs enleves a mon- tre qu'ils etaient
constitues de ammonium-magnphosphate- sium et de calcium carbonate La
patiente avait presente et presentait encore une infection urinaire
provoquee par Proteus mirabilis et Klebsiella La combinaison
d'propionohydroxamic acid a la dose de 500 mg/jour et de l'anti-
biotherapie a conduit apres 3 mois d'administration a une
normalisation des taux d'ammonium, du p H urinaire et de la
cristallurie qui etaient constamment pathologiques lors des examens
precedents Aucun effet secondaire ni recidive de rechute du rein droit
n'ont ete observes.
Cas n O 5 (M G, homme de 30 ans).
1) Infection urinaire provoquee par des bacteries produc- trices
d'urease;
2) recidive de lithiase renale.
Nephrectomie droite par suite d'une lithiase re- nale coralliforme
recidivante A subi une nephrotomie bival- vulaire gauche pour enlever
un calcul coralliforme du bassi- net et des calices.
La composition chimique du calcul enleve a montre qu'il etait
constitue de ammonium magnesium phosphate et de calcium carbonate.
Le patient apres l'operation a continue a presen- ter une infection
urinaire persistante a Proteus mirabilis avec des taux d'ammonium
urinaire eleves (150 m M/l) et une alcalinite nette du p H urinaire
ainsi qu'une cristallurie importante de type struvite et
carbonate-apatite.
Huit mois apres la nephrolithotomie gauche, le pa- tient presentait
une recidive de lithiase localisee au cali- ce superieur Les
nombreuses periodes d'antibiotherapie su- bies par le patient pendant
4 ans n'ont ni corrige l'infection urinaire ni normalise les
parametres chimico-physiques urinaires.
La combinaison de l'antibiotherapie et de l'propionohydroxamic acid a
conduit a une normalisation de l'am- monium urinaire et du p H, a une
resolution de l'infection urinaire et a un arret du developpement
d'une formation lithiasique preexistante sans recidives ulterieures.
La posologie utilisee a ete de 500 mg/jour; on n'a pas observe d'effet
secondaire au cours des trois pre- miers mois de traitement.
L'invention concerne tous les aspects industriels associes a l'emploi
de l'propionohydroxamic acid comme agent approprie pour normaliser
l'ammonium et le p H urinaire, pour provoquer la disparition de
l'infection urinaire, pour arreter le developpement des formations
lithiasiques et pour eviter l'apparition de rechutes Donc un aspect
essentiel de l'invention est represente par des compositions
pharmaceutiques contenant des quantites Predeterminees d'APH ou de ses
salts acceptables en pharmacie choisis parmi les salts mine- raux,
tels que par exemple les sodium salts, potassium, calcium, magnesium,
etc, ou les salts organiques tels que par exemple les
glucosaminesalts, de tromethamine, d'amino acidstels que par exemple
la lysine, l'arginine, etc On peut administrer l'APH (par voie orale)
sous forme de l'aci- de libre et de ses salts acceptables en pharmacie
sous forme de capsules, en melange avec des excipients inertes appro-
pries ou sous forme de comprimes ou de dragees, d'une poudre
dispersible et similaires, contenant en plus de l'APH et de ses salts,
les diluants inertes precites et/ou un agent dis- persant, un colorant
et des agents d'aromatisation, etc.
On peut administrer ces compositions une ou plu- sieurs fois par jour
et elles peuvent contenir d'environ 25 a environ 500 mg, de preference
de 50 a 250 mg, d'APH ou des quantites equivalentes des salts
precedemment cites.
Des exemples non limitatifs sont les suivants capsules, contenant
72,5125-250 mg d'APH; exprime en acidlibre, comprimes, contenant
72,5-125250 mg d'APH; exprime en acidlibre, dragees, contenant
72,5-125-250 mg d'APH; exprime en acidlibre.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la lithiase
renale infectee, caracterisees en ce qu'elles contiennent comme
principe actif l'acidpropionohydroxami- que (APH).
2 Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la lithiase
renale infectee, contenant des salts accepta- bles en pharmacie de
l'propionohydroxamic acid choisis parmi les sodium salts, de
potassium, de calcium, de magnesium, de glucosamine, de tromethamine,
de lysine et d'ar- ginine.
3 Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 ou 2,
caracterisees en ce qu'on les admi- nistre par voie orale.
4 Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 3,
caracterisees en ce qu'elles sont sous forme de capsules, de
comprimes, de dragees ou de presentations equi- valentes. Compositions
pharmaceutiques selon l'une quel- conque des revendications
precedentes, caracterisees en ce qu'elles contiennent une dose
d'environ 25 a environ 500 mg d'APH.
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