close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

FR2515642A1

код для вставкиСкачать
 [loading]
«
Click the Minesoft logo at anytime to completely reset the Document
Explorer.
[1][(4)__Full Text.......]
Discovered items are automatically translated into English so that you
can easily identify them.<br/><br/>If you would like to see them in
the original text, please use this button to switch between the two
options . Discoveries: ([2]Submit) English
Click to view (and print) basic analytics showing the makeup of
discovered items in this publication. [help.png]
[3][_] (589/ 1351)
You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(183/ 505)
[6][_]
ethyl acetate
(38)
[7][_]
hexane
(30)
[8][_]
hydrogen
(26)
[9][_]
carbon
(24)
[10][_]
-CH
(16)
[11][_]
nitrogen
(15)
[12][_]
Li
(11)
[13][_]
water
(9)
[14][_]
diethyl ether
(9)
[15][_]
magnesium sulfate
(9)
[16][_]
OH
(8)
[17][_]
Ph
(8)
[18][_]
methylene chloride
(8)
[19][_]
CH=CH
(7)
[20][_]
acetic acid
(7)
[21][_]
tetrahydrofuran
(7)
[22][_]
sodium bicarbonate
(7)
[23][_]
methanol
(6)
[24][_]
pyridine
(6)
[25][_]
potassium bisulfate
(6)
[26][_]
triethylamine
(6)
[27][_]
C-R
(6)
[28][_]
-COR
(5)
[29][_]
-COOH
(5)
[30][_]
trans-CH
(4)
[31][_]
-COOR
(4)
[32][_]
p-Ph
(4)
[33][_]
B-R
(4)
[34][_]
diisobutylaluminium hydride
(4)
[35][_]
-O-
(3)
[36][_]
O-CO-R
(3)
[37][_]
ammonium
(3)
[38][_]
sodium
(3)
[39][_]
sodium borohydride
(3)
[40][_]
hydrochloric acid
(3)
[41][_]
sodium hydroxide
(3)
[42][_]
bromine
(3)
[43][_]
furan
(3)
[44][_]
sodium sulfate
(3)
[45][_]
cis-CH
(2)
[46][_]
-CO-NR
(2)
[47][_]
-CN
(2)
[48][_]
trans-CH=CH
(2)
[49][_]
cis-CH=CH
(2)
[50][_]
-NHCO-R
(2)
[51][_]
-O-CO-
(2)
[52][_]
-CH=N-NH-CO-NH
(2)
[53][_]
lithium
(2)
[54][_]
-OR
(2)
[55][_]
L-Selectride
(2)
[56][_]
protec
(2)
[57][_]
palladium
(2)
[58][_]
2,3-dihydropyrane
(2)
[59][_]
ptoluenesulfonic acid
(2)
[60][_]
pyridine hydrochloride
(2)
[61][_]
dihydropyrane
(2)
[62][_]
chromium trioxide
(2)
[63][_]
dimethylsulfoxide
(2)
[64][_]
potassium hydroxide
(2)
[65][_]
tolueneOn
(2)
[66][_]
toluene
(2)
[67][_]
sodium hydride
(2)
[68][_]
acetone
(2)
[69][_]
isopropanol
(2)
[70][_]
cyclopentaneOn
(2)
[71][_]
sulfate
(2)
[72][_]
sodium carbonate
(2)
[73][_]
acetate
(2)
[74][_]
octane
(2)
[75][_]
methyl acetate
(2)
[76][_]
methyl 15-acetate
(2)
[77][_]
CF
(1)
[78][_]
prostanoic acid
(1)
[79][_]
p-hydroxybenzaldehyde semicarbazone
(1)
[80][_]
B-H
(1)
[81][_]
13,14-dihydro-PGE1
(1)
[82][_]
indomethacin
(1)
[83][_]
phenylbutazone
(1)
[84][_]
aspirine
(1)
[85][_]
ethanol
(1)
[86][_]
potassium
(1)
[87][_]
magnesium
(1)
[88][_]
calcium
(1)
[89][_]
aluminium
(1)
[90][_]
zinc
(1)
[91][_]
iron
(1)
[92][_]
methylamine
(1)
[93][_]
dimethylamine
(1)
[94][_]
trimethylamine
(1)
[95][_]
ethylamine
(1)
[96][_]
dibutylamine
(1)
[97][_]
triisopropylamine
(1)
[98][_]
decylamine
(1)
[99][_]
dodecylamine
(1)
[100][_]
allylamine
(1)
[101][_]
crotylamine
(1)
[102][_]
cyclopentylamine
(1)
[103][_]
cyclohexylamine
(1)
[104][_]
benzylamine
(1)
[105][_]
dibenzylamine
(1)
[106][_]
phenylethylamine
(1)
[107][_]
B-phenylethylamine
(1)
[108][_]
ethylenediamine
(1)
[109][_]
diethylenetriamine
(1)
[110][_]
piperidine
(1)
[111][_]
morpholine
(1)
[112][_]
pyrrolidine
(1)
[113][_]
piperazine
(1)
[114][_]
1-methylpiperidine
(1)
[115][_]
1-isopropylpyrrolidine
(1)
[116][_]
2-methylpyrrolidine
(1)
[117][_]
1,4-dimethylpiperazine
(1)
[118][_]
2-methylpiperidine
(1)
[119][_]
ethanolamine
(1)
[120][_]
ethyldiethanolamine
(1)
[121][_]
N-butylethanolamine
(1)
[122][_]
2-amino-1-butanol
(1)
[123][_]
2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol
(1)
[124][_]
2-methyl-1-propanol
(1)
[125][_]
tris(hydroxymethyl)aminomethane
(1)
[126][_]
phenylethanolamine
(1)
[127][_]
N-(p-tert-amylphenyl)-diethanolamine
(1)
[128][_]
gaiactamine
(1)
[129][_]
N-methylglucosamine
(1)
[130][_]
ephedrine
(1)
[131][_]
phenylephrine
(1)
[132][_]
epinephrine
(1)
[133][_]
procaine
(1)
[134][_]
lysine
(1)
[135][_]
arginine
(1)
[136][_]
tetramethylammonium
(1)
[137][_]
tetraethylammonium
(1)
[138][_]
trimethylammonium
(1)
[139][_]
phenyltriethylammonium
(1)
[140][_]
copper
(1)
[141][_]
tri-secbutylborohydride
(1)
[142][_]
benzyl ether
(1)
[143][_]
tetrahydropyranyl ether
(1)
[144][_]
dichloromethane
(1)
[145][_]
2,3-dihydrofuran
(1)
[146][_]
vinyl ether
(1)
[147][_]
1-cyclohexene-1-yl ether
(1)
[148][_]
5,6-dihydro-4-methoxy-2H-pyrane
(1)
[149][_]
citric acid
(1)
[150][_]
phosphoric acid
(1)
[151][_]
chromic acid
(1)
[152][_]
tert-butyl chromate
(1)
[153][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[154][_]
tetrahydropyrane
(1)
[155][_]
e-(benzyloxymethyl)-cyclopentyl-1-acetic acid
(1)
[156][_]
dihydropyraneOn
(1)
[157][_]
(benzylmethyl)-cyclopentyl-1-acetaldehyde
(1)
[158][_]
cyclopentane
(1)
[159][_]
bromide
(1)
[160][_]
1a-(1-carboxy-cis-4-hexene-6-yl)-cyclopentane
(1)
[161][_]
diisopropylethylamine
(1)
[162][_]
methyl iodide
(1)
[163][_]
acetonitrile
(1)
[164][_]
3-cyclopentene
(1)
[165][_]
sodium chloride
(1)
[166][_]
3-cyclopentaneOn
(1)
[167][_]
trifluoroacetic anhydride
(1)
[168][_]
iodide
(1)
[169][_]
cuprous
(1)
[170][_]
methyl-lithium
(1)
[171][_]
cis-4-hexene-6-yl-7-cyclopentaneOn
(1)
[172][_]
tetrahydrofuranOn
(1)
[173][_]
hydrogen peroxide
(1)
[174][_]
hydroxide
(1)
[175][_]
(methoxycarbonyl)-5-oxohex-6-yl-7-cyclopentane
(1)
[176][_]
iodine
(1)
[177][_]
sodium sulfite
(1)
[178][_]
chloroform
(1)
[179][_]
DBN
(1)
[180][_]
dimethyl heptylphosphonate
(1)
[181][_]
phosphonate
(1)
[182][_]
carbonate
(1)
[183][_]
aminopyridineOn
(1)
[184][_]
bisulfate
(1)
[185][_]
CO
(1)
[186][_]
ethyl-hexane acetate
(1)
[187][_]
Cl
(1)
[188][_]
B-OR
(1)
[189][_]
Substituent
(169/ 353)
[190][_]
phenyl
(29)
[191][_]
methyl
(20)
[192][_]
TMS
(17)
[193][_]
fluoro
(10)
[194][_]
6-oxo
(8)
[195][_]
chloro
(8)
[196][_]
hydroxy
(7)
[197][_]
6-oxo-11-deoxy
(7)
[198][_]
silyl
(7)
[199][_]
oxo
(5)
[200][_]
amino
(5)
[201][_]
ethyl
(5)
[202][_]
dimethyl
(5)
[203][_]
6-oxo-11-deoxy-11,16,16-trimethyl
(5)
[204][_]
acetamidophenyl
(4)
[205][_]
propyl
(4)
[206][_]
butyl
(4)
[207][_]
benzyl
(4)
[208][_]
tolyl
(4)
[209][_]
hydroxyl
(4)
[210][_]
bromo
(3)
[211][_]
trifluoromethyl
(3)
[212][_]
methoxy
(3)
[213][_]
decyl
(3)
[214][_]
tert-butyldimethylsilyl
(3)
[215][_]
tetrahydropyranyl
(3)
[216][_]
tetrahydro
(3)
[217][_]
11-deoxy
(2)
[218][_]
nitro
(2)
[219][_]
3-thienyl
(2)
[220][_]
4-pyridinyl
(2)
[221][_]
benzamido
(2)
[222][_]
acetamido
(2)
[223][_]
1,4-phenylene
(2)
[224][_]
hexyl
(2)
[225][_]
octyl
(2)
[226][_]
nonyl
(2)
[227][_]
undecyl
(2)
[228][_]
dodecyl
(2)
[229][_]
cyclopropyl
(2)
[230][_]
cyclobutyl
(2)
[231][_]
cyclohexyl
(2)
[232][_]
3-phenyl
(2)
[233][_]
dichlorophenyl
(2)
[234][_]
o-tolyl
(2)
[235][_]
p-tert-butylphenyl
(2)
[236][_]
2,4-dichloro
(2)
[237][_]
chlorophenyl
(2)
[238][_]
triphenylsilyl
(2)
[239][_]
tetrahydrofuranyl
(2)
[240][_]
?-hydroxy-3a-(tetrahydropyrane-2-yloxy)
(2)
[241][_]
methoxycarbonyl
(2)
[242][_]
cis-4-hexene-6-yl
(2)
[243][_]
deoxy
(2)
[244][_]
16,16-trimethyl
(2)
[245][_]
p-acetamidophenyl
(1)
[246][_]
p-benzamidophenyl
(1)
[247][_]
p-(p-acetamidobenzamido)phenyl
(1)
[248][_]
(p-benzamidobenzamido)phenyl
(1)
[249][_]
p-amidocarbonyl
(1)
[250][_]
amidophenyl
(1)
[251][_]
p-acetylphenyl
(1)
[252][_]
benzylphenyl
(1)
[253][_]
p-amidocarbonylphenyl
(1)
[254][_]
p-benzoyloxyphenyl
(1)
[255][_]
isopropyl
(1)
[256][_]
pentyl
(1)
[257][_]
heptyl
(1)
[258][_]
methylcyclopropyl
(1)
[259][_]
2,2-dimethylcyclopropyl
(1)
[260][_]
2,3-diethyl
(1)
[261][_]
2-methyl
(1)
[262][_]
3-propylcyclobutyl
(1)
[263][_]
2,3,4-triethylcyclobutyl
(1)
[264][_]
cyclopentyl
(1)
[265][_]
2,2-dimethylcyclopentyl
(1)
[266][_]
2-pentylcyclopentyl
(1)
[267][_]
3-tert-butylcyclopentyl
(1)
[268][_]
4-tert-butyl
(1)
[269][_]
3-isopropylcyclohexyl
(1)
[270][_]
cycloheptyl
(1)
[271][_]
cyclooctyl
(1)
[272][_]
cyclononyl
(1)
[273][_]
2-phenethyl
(1)
[274][_]
1-phenylethyl
(1)
[275][_]
2-phenylpropyl
(1)
[276][_]
4-phenylbutyl
(1)
[277][_]
1-(2-naphthylmethyl)
(1)
[278][_]
p-chlorophenyl
(1)
[279][_]
m-chlorophenyl
(1)
[280][_]
2,4,6-trichlorophenyl
(1)
[281][_]
p-tolyl
(1)
[282][_]
m-tolyl
(1)
[283][_]
dimethylphenyl
(1)
[284][_]
4-chloro-2-methylphenyl
(1)
[285][_]
3-methylphenyl
(1)
[286][_]
phenylethyl
(1)
[287][_]
phenylpropyl
(1)
[288][_]
ethylphenyl
(1)
[289][_]
2-ethyl
(1)
[290][_]
4-ethyl-o-tolyl
(1)
[291][_]
5-ethyl-m-tolyl
(1)
[292][_]
propylphenyl
(1)
[293][_]
2-propyl
(1)
[294][_]
propyl-2,6-xylyl
(1)
[295][_]
3-propyl-4-ethylphenyl
(1)
[296][_]
trimethylphenyl
(1)
[297][_]
fluoro-phenyl
(1)
[298][_]
2-fluoro
(1)
[299][_]
4-fluoro-2,5-xylyl
(1)
[300][_]
difluorophenyl
(1)
[301][_]
2-chloro-p-tolyl
(1)
[302][_]
chloro-o-tolyl
(1)
[303][_]
4-chloro-2-propylphenyl
(1)
[304][_]
2-isopropyl
(1)
[305][_]
4-chloro-3,5-xylyl
(1)
[306][_]
4-chloro-3-fluorophenyl
(1)
[307][_]
chloro-2-fluorophenyl
(1)
[308][_]
ethoxyphenyl
(1)
[309][_]
methoxyphenyl
(1)
[310][_]
methylphenyl
(1)
[311][_]
11-deoxy-11,16,16-trimethyl
(1)
[312][_]
trimethyl
(1)
[313][_]
2-amino
(1)
[314][_]
meta-chloro
(1)
[315][_]
pyranyl
(1)
[316][_]
15-hydroxyl
(1)
[317][_]
tert-butyl
(1)
[318][_]
phenylsilyl
(1)
[319][_]
methylphenylbenzylsilylEn
(1)
[320][_]
isobutyl
(1)
[321][_]
sec-butyl
(1)
[322][_]
phenethyl
(1)
[323][_]
?-phenylethyl
(1)
[324][_]
?-naphthylmethyl
(1)
[325][_]
2-(?-naphthyl)ethyl
(1)
[326][_]
m-fluorophenyl
(1)
[327][_]
2,4-dichlorophenyl
(1)
[328][_]
chloro-2-methylphenyl
(1)
[329][_]
2,4-dichloro-3-methylphenyl
(1)
[330][_]
butyldimethylsilyl
(1)
[331][_]
?,5a-dihydroxy-2e-(benzyloxymethyl)-cyclopentyl
(1)
[332][_]
benzyloxy
(1)
[333][_]
1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl
(1)
[334][_]
hydroxy-3a-(tetrahydropyrane-2-yloxy)-2e-(benzyloxymethyl)
(1)
[335][_]
5-oxo-3a-hydroxy-2e-(benzyloxymethyl)
(1)
[336][_]
5-oxo-2-(benzyloxymethyl)
(1)
[337][_]
carbonyl
(1)
[338][_]
?-hydroxy-3a-methyl-2-(benzyloxymethyl)
(1)
[339][_]
e-hydroxy-3a-methyl-2-(benzyloxymethyl)
(1)
[340][_]
but-1-yl-7-6e-(benzyloxymethyl)-7a-methyl
(1)
[341][_]
?-hydroxy-3a-methyl-2B-(benzyloxymethyl)
(1)
[342][_]
e-hydroxymethyl
(1)
[343][_]
11,16,16-trimethyl-15-dehydro
(1)
[344][_]
2-oxo-3,3-dimethyl
(1)
[345][_]
phospho
(1)
[346][_]
deoxy-11,16,16-trimethyl
(1)
[347][_]
4-dimethyl
(1)
[348][_]
6-methoxy
(1)
[349][_]
11,16,16-trimethyl
(1)
[350][_]
trifluoroninetriyl
(1)
[351][_]
meta-chlorophenyl
(1)
[352][_]
6-oxo-deoxy
(1)
[353][_]
propylidene
(1)
[354][_]
6-oxo-11-deoxy-11,17-6-oxo-11-deoxy
(1)
[355][_]
11,16,16-trimethyl-trans-2,3-didehydro
(1)
[356][_]
methyl-20-ethyl
(1)
[357][_]
m-chloro
(1)
[358][_]
phenoxy
(1)
[359][_]
Physical
(167/ 229)
[360][_]
0,5 M
(7)
[361][_]
de 40 ml
(6)
[362][_]
1 N
(6)
[363][_]
de 20 ml
(5)
[364][_]
2 s
(4)
[365][_]
de 500 ml
(3)
[366][_]
200 ml
(3)
[367][_]
12 ml
(3)
[368][_]
700 cm
(3)
[369][_]
700 cm-1
(3)
[370][_]
30 ml
(3)
[371][_]
1 % de
(3)
[372][_]
1,89 mmole
(3)
[373][_]
1 l
(2)
[374][_]
500 g
(2)
[375][_]
13,0 g
(2)
[376][_]
15 ml
(2)
[377][_]
9,12 g
(2)
[378][_]
8,8 g
(2)
[379][_]
10 minutes
(2)
[380][_]
de 340 ml
(2)
[381][_]
20 minutes
(2)
[382][_]
de 400 g
(2)
[383][_]
6 Hz
(2)
[384][_]
15 minutes
(2)
[385][_]
de 100 ml
(2)
[386][_]
30 minutes
(2)
[387][_]
3,1 ml
(2)
[388][_]
1 %
(2)
[389][_]
de 150 g
(2)
[390][_]
Rf = 0,22
(2)
[391][_]
5 ml
(2)
[392][_]
10 ml
(2)
[393][_]
de 250 ml
(2)
[394][_]
4,52 mmoles
(2)
[395][_]
de 0,8 g
(2)
[396][_]
20 mg/kg
(1)
[397][_]
10,7 g
(1)
[398][_]
0,04079 mole
(1)
[399][_]
250 ml
(1)
[400][_]
0,4 g
(1)
[401][_]
35 ml
(1)
[402][_]
75 ml
(1)
[403][_]
de 700 ml
(1)
[404][_]
690 cm
(1)
[405][_]
Rf= 0,37
(1)
[406][_]
0,0375 mole
(1)
[407][_]
450 ml
(1)
[408][_]
43 ml
(1)
[409][_]
35 minutes
(1)
[410][_]
13,09 g
(1)
[411][_]
690 cm-1
(1)
[412][_]
Rf= 0,28
(1)
[413][_]
6,62 g
(1)
[414][_]
0,166 mole
(1)
[415][_]
36,7 g
(1)
[416][_]
0,0828 mole
(1)
[417][_]
de 7,21 g
(1)
[418][_]
0,0207 mole
(1)
[419][_]
de 600 ml
(1)
[420][_]
675 cm
(1)
[421][_]
0,0211 mole
(1)
[422][_]
36,8 ml
(1)
[423][_]
10,5 ml
(1)
[424][_]
0,169 mole
(1)
[425][_]
300 ml
(1)
[426][_]
0,01971 mole
(1)
[427][_]
8 ml
(1)
[428][_]
2,67 M
(1)
[429][_]
de 45 minutes
(1)
[430][_]
300 g
(1)
[431][_]
7,20 g
(1)
[432][_]
7,2 g
(1)
[433][_]
0,0162 mole
(1)
[434][_]
de 300 g
(1)
[435][_]
Rf = 0,15
(1)
[436][_]
10,7 ml
(1)
[437][_]
9,3 ml
(1)
[438][_]
de 4,79 g
(1)
[439][_]
0,0133 mole
(1)
[440][_]
95 ml
(1)
[441][_]
18,5 ml
(1)
[442][_]
18,6 ml
(1)
[443][_]
de 400 ml
(1)
[444][_]
0 g
(1)
[445][_]
Rf = 0,38
(1)
[446][_]
4,72 g
(1)
[447][_]
0,02476 mole
(1)
[448][_]
38,1 ml
(1)
[449][_]
1,3 M
(1)
[450][_]
4,24 g
(1)
[451][_]
0,0124 mole
(1)
[452][_]
40 ml
(1)
[453][_]
13 ml
(1)
[454][_]
400 g
(1)
[455][_]
de 300 ml
(1)
[456][_]
Rf = 0,24
(1)
[457][_]
12,9 ml
(1)
[458][_]
3,09 g
(1)
[459][_]
18,6 mmoles
(1)
[460][_]
30 %
(1)
[461][_]
de 24 %
(1)
[462][_]
de 450 ml
(1)
[463][_]
Rf = 0,14
(1)
[464][_]
220 g
(1)
[465][_]
6,629 mmoles
(1)
[466][_]
100 ml
(1)
[467][_]
1,4 g
(1)
[468][_]
13,16 mmoles
(1)
[469][_]
1 minute
(1)
[470][_]
1,59 g
(1)
[471][_]
50 minutes
(1)
[472][_]
65 ml
(1)
[473][_]
10 %
(1)
[474][_]
de 200 ml
(1)
[475][_]
de 2,45 g
(1)
[476][_]
5,037 mmoles
(1)
[477][_]
50 ml
(1)
[478][_]
1 ml
(1)
[479][_]
Rf = 0,29
(1)
[480][_]
de 0,79 g
(1)
[481][_]
20 ml
(1)
[482][_]
300 mg
(1)
[483][_]
10 % de
(1)
[484][_]
de 54,2 ml
(1)
[485][_]
130 g
(1)
[486][_]
0,18 g
(1)
[487][_]
60 %
(1)
[488][_]
1,1 g
(1)
[489][_]
5 minutes
(1)
[490][_]
80 ml
(1)
[491][_]
2,19 ml
(1)
[492][_]
27,12 mmoles
(1)
[493][_]
1,36 g
(1)
[494][_]
0,68 g
(1)
[495][_]
2,26 mmoles
(1)
[496][_]
45 minutes
(1)
[497][_]
de 130 g
(1)
[498][_]
de 15 %
(1)
[499][_]
84 % de
(1)
[500][_]
de 20 %
(1)
[501][_]
79 % de
(1)
[502][_]
985 cm-1
(1)
[503][_]
Rf = 0,41
(1)
[504][_]
0,14 g
(1)
[505][_]
3,69 mmoles
(1)
[506][_]
0,8 g
(1)
[507][_]
Rf 0,20
(1)
[508][_]
1,2 ml
(1)
[509][_]
0,94 ml
(1)
[510][_]
52 mmoles
(1)
[511][_]
8 g
(1)
[512][_]
25 ml
(1)
[513][_]
1,3 ml
(1)
[514][_]
785 cm-1
(1)
[515][_]
Rf = 0,19
(1)
[516][_]
970 cm
(1)
[517][_]
Rf = 0,16
(1)
[518][_]
de 0,36 g
(1)
[519][_]
5 %
(1)
[520][_]
de 10 g
(1)
[521][_]
0,298 g
(1)
[522][_]
975 cm
(1)
[523][_]
Rf= 0,20
(1)
[524][_]
40 %
(1)
[525][_]
59 % de
(1)
[526][_]
11 m
(1)
[527][_]
Generic
(49/ 218)
[528][_]
salt
(36)
[529][_]
esters
(28)
[530][_]
alkyl
(22)
[531][_]
cation
(14)
[532][_]
radical
(11)
[533][_]
ether
(10)
[534][_]
(C1-C4)alkyl
(8)
[535][_]
acid
(8)
[536][_]
amine
(6)
[537][_]
(C3-C10)cycloalkyl
(4)
[538][_]
(C7-C12)aralkyl
(4)
[539][_]
aralkyl
(4)
[540][_]
lactone
(4)
[541][_]
(11R)-11-DEOXY-11-ALKYL-6-OXO
(3)
[542][_]
cycloalkyl
(3)
[543][_]
metals
(3)
[544][_]
enol
(3)
[545][_]
ketone
(3)
[546][_]
methyl ester
(3)
[547][_]
cycloaliphatic
(2)
[548][_]
(C1-C2)alkyl
(2)
[549][_]
(C6-C12)aryl
(2)
[550][_]
(C7-C14)aralkyl
(2)
[551][_]
4-alkyl
(2)
[552][_]
(C1-C12)alkyl
(2)
[553][_]
heterocyclics
(2)
[554][_]
methylketal
(2)
[555][_]
aldehyde
(2)
[556][_]
alcohols
(2)
[557][_]
anion
(2)
[558][_]
prostaglandins
(1)
[559][_]
11-deoxy-11-alkyl
(1)
[560][_]
fatty acids
(1)
[561][_]
hydrocarbons
(1)
[562][_]
(C1-C3)alkyl
(1)
[563][_]
alkali metals
(1)
[564][_]
aliphatic
(1)
[565][_]
carboxyalkyltriphenylphospho bromide
(1)
[566][_]
halogeno
(1)
[567][_]
vinyl ethers
(1)
[568][_]
trioxide
(1)
[569][_]
lactol
(1)
[570][_]
tetrahydropyrane-2-yloxy-2-(benzyloxymethyl)1a-/1-(methoxycarbonyl)-ci
s-4-hexene-6-yl-7-cyclopentaneOn
(1)
[571][_]
5-oxo-2-(benzyloxymethyl)-1c-/1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl
(1)
[572][_]
6-oxo-2B-(benzyloxymethyl)-1a-/1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl-7
-3a-methylcyclopentaneOn
(1)
[573][_]
3-/1-(methoxycarbonyl)-4-iodo
(1)
[574][_]
?-/1-(methoxycarbonyl)-5-oxohex-6-yl
(1)
[575][_]
2-oxa-3-methoxy-3-/1-(methoxycarbonyl)
(1)
[576][_]
methyl-ester 15-acetate
(1)
[577][_]
Gene Or Protein
(15/ 34)
[578][_]
Etre
(11)
[579][_]
Synthetase
(6)
[580][_]
PGF 1
(3)
[581][_]
Est-a
(2)
[582][_]
PGF 2
(2)
[583][_]
DANS
(1)
[584][_]
Adhe
(1)
[585][_]
Fre
(1)
[586][_]
Tre
(1)
[587][_]
Sepa
(1)
[588][_]
Esterase
(1)
[589][_]
Frac
(1)
[590][_]
SCHM
(1)
[591][_]
Ilil
(1)
[592][_]
ICAT
(1)
[593][_]
Organism
(5/ 11)
[594][_]
animal
(5)
[595][_]
rats
(3)
[596][_]
hamster
(1)
[597][_]
mule
(1)
[598][_]
Plexaura homomalla
(1)
[599][_]
Disease
(1/ 1)
[600][_]
Duodenal Ulcers
(1)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515642A1
Family ID 2020979
Probable Assignee Upjohn Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES (11R)-11-DEOXY-11-ALKYL-6-OXO-PROSTAGLANDINES ET
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
The present invention provides novel
(11R)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandins which are useful for
curing and preventing duodenal ulcers and for preventing or treating
gastrointestinal cell damage caused by the use of other
pharmacological agents.
<P>L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE
PHARMACEUTIQUE.</P><P>ELLE CONCERNE DE NOUVELLES
(11R)-11-DEOXY-11-ALKYL-6-OXO-PROSTAGLANDINES DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
</P><P>LES NOUVELLES PROSTAGLANDINES DE L'INVENTION SONT UTILES AU
TRAITEMENT CURATIF ET PREVENTIF D'ULCERES DUODENAUX ET AU TRAITEMENT
PREVENTIF OU CURATIF DE L'ALTERATION DE CELLULES GASTRO-INTESTINALES
PROVOQUEE PAR L'UTILISATION D'AUTRES AGENTS PHARMACOLOGIQUES.</P>
Description
_________________________________________________________________
2515 X 42
La presente invention concerne des composes nouveaux Elle propose en
outre des procedes nouveaux de preparation de ces composes La presente
invention offre
de nouveaux composes du type ( 11 R)-11-deoxy-11-alkyl-6-
oxo-PG Les composes du type 6-oxo-PGE,a partir desquels les composes
de l'invention sont prepares, sont connus dans l'art anterieur et sont
des analogues structuraux
et pharmacologiques des prostaglandines.
Les prostaglandines constituent une famille d'fatty acids a 20 atomes
de carbon, qui sont des derives structuraux de l'prostanoic acid et
qui montrent une
activite utile dans une grande variete de systemes biolo-
giques En consequence, ces prostaglandines constituent des agents
pharmacologiques utiles dans le traitement
curatif et preventif d'une grande variete d'etats patho-
logiques L'expression "composes du type PG" est utilisee
pour definir des analogues structuraux des prostaglandines.
Pour de plus amples details sur les prostaglandines, on
renvoie a Bergstrom et collaborateurs, Pharmacol Rev.
20:1 ( 1968) et aux references bibliographiques mentionnees
dans cette publication.
De meme, les composes du type 6-oxo-PGE a partir desquels les composes
de la presente invention sont formes, deploient une activite utile
dans une grande variete' de systemes biologiques Ils representent
egalement des agents
pharmacologiques utiles dans le traitement curatif et pre-
ventif d'une grande variete d'etats pathologiques.
Tous les composes de la presente invention sont utiles au traitement
curatif et preventif d'ulceres du
duodenum et au traitement preventif ou curatif d'une alte-
ration des cellules gastro-intestinales causee par l'uti-
lisation d'autres agents pharmacologiques Les composes de
la presente invention peuvent aussi posseder une ou plu-
sieurs autres proprietes pharmacologiques utiles Ainsi, ils peuvent
etre utiles pour abaisser la pression sanguine;
pour inhiber la secretion gastrique; pour reduire l'adhe-
sion des plaquettes sanguines; pour inhiber l'agregation des
plaquettes sanguines et la formation d'une thrombose induite par
divers stimuli physiques et chimiques; pour le traitement de l'asthme;
pour limiter la fertilite et
la procreation; et pour le traitement de troubles vascu-
laires. Les composes connus du type 6-oxo-PGE sont decrits dans les
brevets des Etats-Unis d'Amerique
N 4 215 142, N 4 205 178, N 4 124 601, N 4 251 466,
N 4 171 447, N 4 255 355, N 4 246 197 et N 4 223 157
et dans la demande de brevet europeen NO 19 069 Des ana-
logues de 6-oxo-PGE sont egalement decrits dans la demande
de brevet N 070 266 deposee a la meme date Des 11-deoxy-
11-alkylprostaglandines sont decrites dans les brevets des Etatp-Unis
d'Amerique N 4 036 871, N O 4 052 446,
N 4 187 381, N 4 190 587, N 4 211 724 et N 4 237 060.
La presente invention propose un compose de formule I, ou un
enantiomere ou un melange racemique d'enantiomeres de ce compose,
formule dans laquelle M 1 a la valeur suivante: ( 1) -(CH 2)d-C(R 3)2;
( 2) -CH 2-O-CH 2-Y 1;
( 3) cis-CH 2-CH=CH; ou ( 4) trans-CH 2-CH=CH; N 1 a la valeur
suivante:
( 1) -COOR 4;
( 2) -CH 2 OR 8;
( 3} -CH 2 NR 5 R 6;
( 4) -CO-NR 5 R 6;
( 5) -CN;
( 6) -COR 1; ou
( 7) -COCH 2 OH;
E 1 a la valeur suivante: ( 1) trans-CH=CH; ( 2) cis-CH=CH; ( 3) -C=C;
ou
( 4) -CH 2-CH 2;
Qia la valeur suivante ( 1) a L-OR 8 ee-R 7 ( 2)c R 1: 8 ( 3) oxo; ou
( 4) a-H:e-H Li a la valeur suivante ( 1) ca-R 9:e-R io ( 2) ca-R 10:
-R 9; ( 3) L-OR 8:e-R 7; ou ( 4) a R 7 e O 8 R 1 est un groupe alkyl
en C 1 a C 4; R 2 a la valeur suivante ( 1) -0-(Ph X) ( 2) -Cp H 2
p-(Ph X) ( 3) -Cm H 2 ma-(DZ)
( 5) -CH 2-CH 2-CH=C(CH 3)2
( 6) -C a H 2 a-O-Cb H 2 b +i ( 7) -O-(T); ou ( 8) -C e 2 p(PY) o (Ph
X) est un groupe phenyl portant zero a 3 des substituants suivants (
1) (C1-C4)alkyl ( 2) chloro; ( 3) fluoro; ( 4) bromo ( 5) nitro ( 6)
trifluoromethyl; ou
( 7) OR 8
DZ est un groupe cycloaliphatic en C 3 a c 6 portant zero a 3 des
substituants suivants ( 1) (C1-C4)alkyl ( 2) chloro ( 3) fluoro ( 4)
bromo ( 5) nitro 6) trifluoromethyl; ou
( 7) OR 8;
T'est le groupe 3-thienyl; Py est un groupe 2, 3 ou 4-pyridinyl; R 3
represente ( 1) hydrogen; ( 2) fluoro; ou ( 3) methyl; R 4 represente
( 1) hydrogen; ( 2) (C1-C2)alkyl; ( 3) (C3-C10)cycloalkyl; ( 4)
(C7-C12)aralkyl; ( 5) phenyl; ( 6) phenyl, mono-, di ou trisbstitue
par un radical chloro ou alkyl ayant 1 a 3 atome de carbon, ou ( 7) un
cation pharmacologiquement acceptable, ou ( 8) un groupe phenyl
substitue en para par un substituant (a) -NHCO-R 25; (b) -0-CO-R 26;
(c) - O-CO-R 24; (d) -O-CO-(p-Ph)-R 27; ou (e) -CH=N-NH-CO-NH 2; o R
24 est un groupe phenyl ou acetamidophenyl; R 25 est
un groupe methyl, phenyl, acetamidophenyl, benzamido-
phenyl ou amino, R 26 est un groupe methyl, amino ou methoxy; R 27 est
l'hydrogen ou le groupe acetamido; et
(p-Ph) est un groupe 1,4-phenylene; R 5 et R 6 sont identi-
ques ou differents et ont la valeur suivante: ( 1) hydrogen; ( 2)
(C1-C4)alkyl; ( 3) (C6-C12)aryl; ou ( 4) (C7-C14)aralkyl; R 7 a la
valeur ( 1) hydrogen; ou ( 2) C 1-C 4-alkyl; chaque substituant R 8
qui apparait a la meme valeur ou une valeur differente, a savoir ( 1)
hydrogen; ( 2) (C1-C4)alkyl; ou
( 3) -COR 13;
R 9 et R 10 sont egaux ou differents et ont la valeur suivante: ( 1)
hydrogen; ( 2) (C1-C4)alkyl; ou ( 3) fluoro; R 13 a la valeur
suivante: ( 1) hydrogen; ( 2) (C1-C12)alkyl; ( 3) (C3-C10) cycloalkyl;
( 4) (C7-C12)aralkyl; ( 5) phenyl; ou ( 6) phenyl substitue; R 17 est
un groupe alkyl en C 1 a C 4/; Y 1 represente ( 1) une liaison de
valence; ou ( 2) un groupe -(CH 2) r; d est un nombre entier de O a 5;
p est un nombre entier de O a 8; m est un nombre entier de O a 3; q
est un nombre entier de 3 a 6 a est un nombre entier de O a 2; b est
un nombre entier de 1 a 5; et
r est le nombre entier 1 ou 2.
Des exemples d'esters phenyliques substitues en position para
(c'est-adire des esters dans lesquels N 1 est un groupe -COOR 4, dans
lequel R 4 est un groupe phenyle substitue en position para)
comprennent l'esterde p-acetamidophenyl, l'esterde p-benzamidophenyl,
l'esterde p-(p-acetamidobenzamido)phenyl, l'esterde p-
(p-benzamidobenzamido)phenyl, l'esterde p-amidocarbonyl-
amidophenyl, l'esterde p-acetylphenyl, l'esterde p-
benzylphenyl, l'esterde p-amidocarbonylphenyl, l'esterde
pmethoxycarbonylphenyle, l'esterde p-benzoyloxyphenyl, l'esterde
p-(pacetamidobenzoyloxy)phenyl et l'ester
de p-hydroxybenzaldehyde semicarbazone.
La teneur en atomes de carbon de divers groupe-
ments hydrocarbons est indiquee par un prefixe designant le nombre
minimal et le nombre maximal d'atomes de carbon du groupement,
c'est-adire que le prefixe (Ci-Cj) indique un groupement ayant "i" a
"jn atomes de carbon, i et j etant des nombres entiers Ainsi,
(C1-C3)alkyl designe
un groupe alkyl ayant 1 a 3 atomes de carbon, c'est-a-
dire les groupes methyl, ethyl, propyl et isopropyl.
Des exemples de groupes alkyl ayant 1 a 12 ato-
mes de carbon sont les groupes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl,
hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl,
undecyl, dodecyl et leurs formes isomeres.
Des exemples de groupes cycloalkyl ayant 3 a atomes de carbon, y
compris les groupes
cycloalkyl
a substituant alkyl, sont les groupes cyclopropyl, 2-
methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethyl-
cyclopropyl, 2-butylcyclopropyie, cyclobutyl, 2-methyl-
cyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, 2,3,4-triethylcyclobutyl, cyclopentyl,
2,2-dimethylcyclopentyl, 2-pentylcyclopentyl,
3-tert-butylcyclopentyl, cyclohexyl, 4-tert-butyl-
cyclohexyl, 3-isopropylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclo-
hexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl et cyclo-
decyl.
Des exemples de groupes aralkyl de 7 a 12 ato-
mes de carbon comprennent les groupes benzyl, 2-phenethyl,
1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenyl-
butyl, 2-( 1-naphtylethyle) et 1-(2-naphthylmethyl).
Des exemples de groupes phenyl substitues par
1 a 3 radicaux chloro ou alkyl ayant 1 a 4 atomes de car-
bone sont les groupes p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, 2,4-
dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, p-tolyl, m-tolyl, o-tolyl,
pethylphenyle, p-tert-butylphenyl, 2,5
dimethylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl et 2,4-dichloro-
3-methylphenyl. Des exemples de groupes benzyl,
phenylethyl
ou phenylpropyl substitues comprennent les groupes (o-, m-
ou p-)tolyl, (o-, m ou p-)ethylphenyl, 2-ethyl-(o-, m-
ou p-)tolyl, 4-ethyl-o-tolyl, 5-ethyl-m-tolyl, (o-, m-
ou p-)propylphenyl, 2-propyl-(o-, m ou p-)tolyl, 4-iso-
propyl-2,6-xylyl, 3-propyl-4-ethylphenyl, ( 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6 ou
2, 4,5-)trimethylphenyl, (o-, m ou p-)fluoro-phenyl, 2-fluoro-(o-,m ou
p-) tolyl, 4-fluoro-2,5-xylyl,
( 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-)difluorophenyl, (o-, m-
ou p-)chlorophenyl, 2-chloro-p-tolyl, ( 3-, 4-, 5 ou 6-)-
chloro-o-tolyl, 4-chloro-2-propylphenyl, 2-isopropyl-4-
chlorophenyl, 4-chloro-3,5-xylyl, ( 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-
ou 3,5-)dichlorophenyl, 4-chloro-3-fluorophenyl, ( 3 ou
4-)chloro-2-fluorophenyl, (o-, m ou p-)trifluoromethyl-
phenyl, (o-, m ou p-)ethoxyphenyl, ( 4 ou 5-)chloro-2-
methoxyphenyl et 2,4-dichloro-( 5 ou 6-)methylphenyl.
En ce qui concerne les substituants divalents decrits ci-dessus (par
exemple L 1 et M 1), ces radicaux divalents sont definis comme des
radicaux a-Ri:$-Rj, dans
lesquels Ri represente le substituant du groupement diva-
lent en configuration alpha par rapport au plan du noyau et Rj
represente le substituant du groupement divalent en
configuration beta par rapport au plan du noyau En conse-
quence, lorsque M 1 est defini comme groupe a-OH:B-H, le radical
hydroxy de la portion M 1 est en configuration alpha
et le substituant hydrogen est en configuration beta.
Les analogues de prostaglandine de la presente invention sont utiles
chez les mammiferes, notamment les etres humains et certains animaux
utiles tels que chiens et porcs, pour reduire ou eviter la formation
d'un ulcere
gastro-intestinal et pour accelerer la guerison de tels -
ulceres deja presents dans le tractus gastro-intestinal.
A cette fin, ces composes sont injectes ou infuses par voie
intraveineuse, sous-cutanee ou intramusculaire dans une plage de doses
d'infusion d'environ 0,1 a environ
500 gg/kg de poids corporel par minute ou a une dose quo-
tidienne totale par injection ou infusion comprise dans la plage
d'environ 0,1 a environ 20 mg/kg de poids corporel par jour, la dose
exacte dependant de l'-age, du poids et
de l'etat du patient ou de l'animal ainsi que de la fre-
quence et de la voie d'administration.
Ces composes sont egalement utiles pour reduire les effets
gastrointestinaux indesirables resultant de
l'administration systemique-d'inhibiteurs anti-inflamma-
toires de prostaglandine-synthetase et ils sont utilises
a cette fin par administration concomitante de la prosta-
glandine et de l'inhibiteur anti-inflammatoire de prosta-
glandine-synthetase On renvoie au brevet des Etats-Unis
d'Amerique N O 3 781 429, qui demontre que l'effet ulcero-
gene induit par certains agents anti-inflammatoires non steroidiques
chez les rats est inhibe par l'administration orale concomitante de
certaines prostaglandines des series E et A, comprenant PGE 1, PGE 2,
PGE 3, 13,14-dihydro-PGE1
et les composes de 11-deoxy-PGE et de PGA correspondants.
Les composes de la presente invention sont utiles, par exemple, a la
reduction des effets gastro-intestinaux indesirables resultant de
l'administration systemique d'indomethacin, de phenylbutazone et
d'aspirine Il s'agit de substances specialement mentionnees dans le
brevet des Etats-Unip d'Amerique N O 3 781 429 precite comme agents
antiinflammatoires non steroidiques Ils
sont egalement connus sous le nom d'inhibiteurs de pros-
taglandine-synthetase. L'analogue de prostaglandine est administre
en meme temps que l'inhibiteur anti-inflammatoire de pros-
taglandine-synthetase, soit par la meme voie d'administra-
tion, soit par une voie differente Par exemple, si la substance
antiinflammatoire est administree par voie orale, la prostaglandine
est egalement administree par
voie orale ou bien, a titre de variante, elle est adminis-
tree par voie rectale sous la forme d'un suppositoire ou, dans le cas
de femmes, par voie vaginale sous la forme
d'un ovule ou d'un dispositif vaginal permettant une libe-
ration lente, comme decrit, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis
d'Amerique N' 3 545 439 A titre de variante, si la substance
antiinflammatoire est administree par voie rectale, la prostaglandine
est aussi administree par voie rectale ou bien, en variante, par-voie
orale ou, dans le cas de femmes, par voie vaginale Il est
particulierement commode, lorsque la voie d'administration doit etre
la
meme pour la substance anti-inflammatoire et pour la pros-
taglandine, d'associer les deux sous une forme posologique unique. La
posologie de la prostaglandine conformement a ce traitement depend de
divers facteurs tels que l'espece, l'age, le poids, le sexe et l'etat
physique du mammifere,
la nature et la posologie de l'inhibiteur anti-inflamma-
toire de synthetase que l'on administre aux mammiferes, la sensibilite
du mammifere individuel particulier a l'inhibiteur de synthetase
particulier en ce qui concerne
les effets gastro-intestinaux et la prostaglandine parti-
culiere a administrer Par exemple, tous les etres humains
necessitant l'administration d'une substance anti-inflamma-
toire ne subissent pas les memes effets gastro-intestinaux
defavorables lorsqu'ils absorbent la substance Les effets
gastro-intestinaux varient souvent dans une mesure impor-
tante en nature et en degre Toutefois, le medecin ou le
veterinaire traitant est a meme d'apprecier si l'adminis-
tration de la substance anti-inflammatoire provoque des effets
gastrointestinaux indesirables chez l'etre humain
ou l'animal et de prescrire une quantite efficace de pros-
taglandine pour reduire, puis eliminer pratiquement ces
effets indesirables.
A titre d'exemple illustrant le pouvoir de pro-
tection du tractus gastro-intestinal de ces composes, dans
un test classique de laboratoire, le compose ( 11 R&#x003E;-6-oxo-
11-deoxy-11,16,16-trimethyl-PGE 1 (exemple 2 ci-dessous)
presente une dose DE 50 de 80 gg/kg (lorsqu'il est adminis-
tre par voie orale) dans la protection contre des lesions
gastriques dues a l'ethanol chez le rat.
Les composes de la presente invention peuvent
egalement posseder une ou plusieurs autres proprietes phar-
macologiques utiles comme indique ci-dessus L'utilisation de composes
possedant ces vertus est decrite, par exemple,
dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique N O 4 205 178.
A titre d'exemple illustrant les autres pro-
prietes utiles que possedent un ou plusieurs des composes
de l'invention, le compose ( 11 R)-6-oxo-11-deoxy-11,16,16-
trimethyl-PGE 1 (exemple 2 ci-dessous) est 100 fois aussi puissant que
la prostaglandine PGF 2 a par son activite de stimulation uterine chez
le singe, plus de 32 fois mais moins de 100 fois aussi puissant que la
prostaglandine PGF 2 pour l'elevation de la pression sanguine chez le
rat dans un test classique de laboratoire, et c'est un agent 1 i
anticonceptionnel efficace chez le hamster,-a la dose de
A 100 gg/animal.
Lorsque N 1 est un groupe -COOR 4, les nouveaux composes sont utilises
aux fins decrites ci-dessus sous
la forme de l'acidlibre, de l'esterou d'un salt pharma-
cologiquement acceptable Lorsqu'on utilise la forme ester, l'esterest
l'un quelconque de ceux qui entrent dans le cadre de la definition de
R 4 ci-dessus Toutefois, il est apprecie que l'estersoit un
esterd'alkyl ayant 1 a 12 atomes de carbon Parmi les esters d'alkyl,
on apprecie specialement les esters de methyl et d'ethyl pour
l'absorption optimale du compose par le corps ou l'organisme
de l'animal experimental; d'autre part, on apprecie specia-
lement les esters d'octyl, nonyl, decyl, undecyl et dodecyl a chaine
droite pour une activite prolongee dans
le corps ou l'organisme de l'animal experimental.
Des cations pharmacologiquement acceptables entrant dans le cadre de
la definition de R 4 comprennent des cations de metals, le cation
ammonium, des cations d'amine ou des cations ammonium quaternaire
acceptables du
point de vue pharmacologique.
Des cations metalliques particulierement appre-
cies sont les cations derives des alkali metals, par
exemple lithium, sodium et potassium et des metals alcalino-
terreux, par exemple magnesium et calcium, bien que des formes
cationiques d'autres metals, par exemple aluminium,
zinc et iron, entrent dans le cadre de l'invention.
Des cations amines pharmacologiquement acceptables soet les cations
derives dlamines primaires, secondaires ou 1 1 tertiaires Des exemples
d'amines convenables comprennent la methylamine, la dimethylamine, la
trimethylamine, l'ethylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine,
la Nmethylhexylamine, la decylamine, la dodecylamine, l'allylamine, la
crotylamine, la cyclopentylamine, la di-
cyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-
phenylethylamine, la B-phenylethylamine, l'ethylenediamine, la
diethylenetriamine, etc, des amines aliphatic, cycloaliphatic et
araliphatiques contenant jusqu'a environ 18 atomes de carbon, de meme
que des amines heterocyclics, par exemple la piperidine, la
morpholine, la pyrrolidine, la piperazine et leurs derives alkyliques
inferieurs, comme la 1-methylpiperidine, la 4-ethylmor-
pholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-methylpyrrolidine, la
1,4-dimethylpiperazine, la 2-methylpiperidine,etc,
ainsi que des amines contenant des groupes hydrosolubili-
sants ou hydrophiles, par exemple mono-, di et tri-
ethanolamine, ethyldiethanolamine, N-butylethanolamine,
2-amino-1-butanol, 2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol, 2-amino-
2-methyl-1-propanol, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N-
phenylethanolamine, N-(p-tert-amylphenyl)-diethanolamine, gaiactamine,
N-methylglycamine, N-methylglucosamine, ephedrine, phenylephrine,
epinephrine, procaine, etc. D'autres sels d'Uaminesalts utiles sont
les salts basiques
d'amino-acides, par exemple lysine et arginine.
Des exemples avantageux de cations ammonium quaternaire
pharmacologiquement acceptables sont les
cations tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyl-
trimethylammonium, phenyltriethylammonium, etc. Certains composes de
la presente invention sont meilleurs que d'autres pour obtenir
l'association
optimale de reponse biologique, de specificite, de puis-
sance et de duree d'activite Ainsi, des composes de for-
mule I, dans laquelle N 1 est un groupe -COOH ou -COOCH 3; M 1 est un
groupe -(CH 2)2-C(R 3)2 (o R 3 est l'hydrogen ou le radical fluoro);
ou un groupe trans-CH,-CH=CH-, R 1 est un groupe methyl; Q 1 est un
groupe a-OR 8: -R 7 ou a-R 7:e-OR 8, o R 7 et R 8 representent
l'hydrogen ou le groupe methyie; L 1 est un groupe a-R 9:e-R 10, a-R
10:B-R 9,
a-OR 8:f-R 7 ou a-R 7:-OR 8, (o R 7, R 8, R 9 et R 10 represen-
tent l'hydrogen ou le radical methyl; ou bien R 2 est
un groupe -O-(Ph X) (o Ph X est le radical meta-chloro-
phenyl, -(CH 2)3-CH 3, -(CH 2)4-CH 3, -CH 2-CH 2-CH=C(CH 3)2,
-CH(CH 3)-(CH 2)3-CH 3 (S ou R) ou (CH 2)5-CH 3, sont preconises.
Les composes qui satisfont a deux ou plus de deux de ces
preferences sont tres apprecies et les composes dans les-
quels toutes les variables ci-dessus representent un
substituant prefere sont tres appreciees.
Les composes de la presente invention sont pre-
pares par les modes operatoires indiques sur les schemas A
et B Sur ces schemas, R 18 est un groupe protecteur hydro-
lysable par un acidou un groupe silyle protecteur de formule Si(G 1)3
Ces deux types de groupes sont decrits
de facon plus detaillee ci-apres Toutes les autres varia-
bles ont les definitions donnees ci-dessus.
Sur le schema A, les groupes fonctionnels reac-
tifs d'un compose du type PGA de formule X sont proteges par des
moyens bien connus dans l'art anterieur, comme indique ci-dessous
Ainsi, toutes les variables contenant des groupes fonctionnels
reactifs (par exemple OH ou oxo) sont censees renfermer un groupe de
formule R 18 pouvant etre protege, lorsque cela convient L'addition
conjuguee d'un groupe alkyl de formule R 1 (R 1 ayant la definition
donnee ci-dessus) au systeme enonique de formule X est accomplie par
l'addition d'un compose de formule (R 1)2 Li Cu
ou par une addition de Grignard sous la mediation du copper.
La fonction cetonique du compose de formule XI ainsi forme est reduite
en un groupe hydroxyl avec le sodium borohydride ou le
tri-secbutylborohydride de
lithium (L-Selectride; Aldrich Chemical Co), puis sepa-
ration chromatographique des epimeres en C-9 de la formule XII. Le
compose de formule XII est ensuite converti d'abord en son iodether,
puis en son enol-ether par des operations bien connues dans l'art
anterieur (voir, par
exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amerique N 4 205 178).
13 - La fonction enol-ether de cenol compose est ensuite hydrolysee
par des moyens bien connus dans l'art anterieur, en le
compose de formule XIII.
La fonction hydroxyl du compose de formule XIII ainsi forme est
ensuite oxydee en une ketone par des ope- rations bien connues dans
l'art anterieur, en utilisant des agents oxydants bien connus indiques
cidessous Les
groupes protecteurs sont elimines, ce qui donne les pro-
duits finals de formule XIV.
A titre de variante, les composes de la presente invention sont
prepares par le procede du schema B, qui
est illustre avec de plus amples details par les Prepara-
tions et les Exemples donnes ci-dessous.
Sur le schema B, la fonction hydroxyl de la
lactone de formule XXI est protegee par un groupe protec-
teur de formule R 18,ce qui donne le compose de formule XXII La
fonction lactone est reduite au diisobutylaluminium hydride (hydrure
de diisobutylaluminium hydride) par des procedes bien connus dans
l'art anterieur (voir, par exemple, le brevet des Etats-
Unis d'Amerique N O 4 205 178 precite) Le compose de formule XXIII est
converti en le compose de formule XXIV par une reaction de Wittig
appropriee, par exemple par
reaction avec un carboxyalkyltriphenylphospho bromide-
nium La fonction hydroxyl est ensuite oxydee en une
fonction ceto par des procedes bien connus.
Le compose de formule XXV ainsi forme est ensuite debarrasse du groupe
pyranyl, puis deshydrate par les
operations decrites dans le brevet des Etats-Unis d'Ameri-
que NO 4 026 909, ce qui donne le compose de formule XXVI qui est
ensuite converti en le compose de formule XXVII
par l'addition conjuguee de R 1 comme indique ci-dessus.
La reduction subsequente de la fonction ketone et la forma-
tion de l'iodether et de l'enol-ether s'effectue comme
decrit ci-dessus a propos du schema A, en donnant finale-
* ment le compose de formule XXIX apres hydrolyse aciddans des
conditions douces L'elimination par reduction du groupe benzyl ether
et la formation simultanee du methylketal sont effectuees par
hydrogenolyse catalytique dans le methanol en presence de palladium
fixe sur du carbon, ce qui donne le compose de formule XXX La reaction
d'oxydation
de Collins en l'aldehyde correspondant, suivie d'une reac-
tion de Wittig-Horner (voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis
d'Amerique N 4 016 184), donne le compose de formule XXXI La fonction
ketone est ensuite reduite en les alcohols epimeriques correspondants,
en utilisant, par
exemple, le sodium borohydride comme decrit ci-dessus.
La fonction 15-hydroxyl est protegee et le methylketal est hydrolyse
en donnant le compose de formule XXXII La transformation du compose de
formule XXXII en les produits finals de formule XXXIII s'effectue par
des procedes bien connus comme decrit ci-dessus a propos du schema A
et
comme indique de maniere plus detaillee ci-dessous.
R 18 peut etre un groupe silyl protecteur de
formule -Si(G 1)3 G 1 est un groupe alkyl ayant 1 a 4 ato-
mes de carbon, cycloalkyl ayant 3 a 10 atomes de carbon, aralkyl ayant
7 a 12 atomes de carbon, phenyl ou phenyl substitue avec 1 ou 2
radicaux fluoro, chloro ou alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon, a
condition que dans un groupement -Si(G 1)3, les divers substituants G
1 soient egaux ou differents et que l'un au moins des substituants G 1
presente un encombrement sterique (tel qu'un groupe tert-butyl Des
groupes silyl dans le cadre de la
definition de -Si(G 1)3 comprennent les groupes dimethyl-
phenylsilyl, triphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl ou
methylphenylbenzylsilylEn ce qui concerne G 1, des exemples de groupes
alkyl comprennent les groupes methyl,
ethyl, propyl, isobutyl, butyl, sec-butyl, tertio-
butyl, etc Des exemples de groupes aralkyl sont les
groupes benzyl, phenethyl, ?-phenylethyl, 3-phenyl-
propyl, ?-naphthylmethyl et 2-(?-naphthyl)ethyl Des exemples de
groupes phenyl portant un substituant halogeno ou alkyl sont les
groupes pchlorophenyle, m-fluorophenyl,
o-tolyl, 2,4-dichlorophenyl, p-tert-butylphenyl, 4-
chloro-2-methylphenyl et 2,4-dichloro-3-methylphenyl Le groupe
tert-butyldimethylsilyl est tres apprecie comme
agent silylant.
Ces groupes silyl sont connus dans l'art ante-
rieur (voir, par exemple, Pierce, "Silylating of Organic
Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Ill ( 1968)).
Lorsque des produits silyles des schemas ci-dessous doivent etre
soumis a une purification chromatographique, l'uti- lisation de
groupes silyl connus pour leur instabilite dans les conditions de la
chromatographie doit alors etre evitee En outre, lorsque des groupes
silyl doivent etre introduits selectivement, on utilise des agents
silylants qui sont faciles a obtenir et d'interet connu dans des
silylations selectives Par exemple, on utilise des groupes
triphenylsilyl et tert-butyldimethylsilyl lorsqu'on
desire une introduction selective Un groupe silyl parti-
culierement apprecie a cette fin est le groupe tertio-
butyldimethylsilyl, bien que d'autres groupes
silyl
soient utilises de la meme facon. Les groupes protecteurs
hydrolysables par un acide, dans le cadre de la
definition de R 18, comprennent tout groupe qui remplace un atome
d'hydrogen d'hydroxy et qui n'est pas attaque par les reactifs
utilises dans les transformations impliquees selon l'invention et
n'est pas aussi reactif envers eux que ne l'est un groupe hydroxy, et
qui peut ensuite etre remplace, par hydrolyse acide, par de l'hydrogen
dans la preparation des composes du type prostaglandine Plusieurs de
ces groupes protecteurs sont
connus dans l'art anterieur, par exemple le groupe tetra-
hydropyrannyle et les groupes tetrahydropyranyl substi-
tues On renvoie a E J Corey, Proceedings of the Robert A Welch
Foundation Conferences on Chemical Research, XII,
Organic Synthesis, pages 51-79 ( 169) Les groupes protec-
teurs qui se sont montres utiles comprennent les suivants: (a)
tetrahydropyranyl; (b) tetrahydrofuranyl; et (c) un groupe de formule
-C(OR 11)(R 12)-CH(R 13)(R 14) o Rl est un radical alkyl ayant 1 a 18
atomes de carbon, rycloalky 1 l ayp r 3 e 10 atorme de carbon, aralkyl
ayant 7 a 12 atomes de carbon, phenyl ou phenyl substitue avec 1 a 3
radicaux alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon,\ R 12 et R 13 sont
des'groupes alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon, phenyl, phenyl
substitue avec 1, 2 ou 3 radicaux alkyl ayant 1 a 4 atomes de carbon,
ou bien R 12 et R 13 forment conjointement un groupe -(CH 2)a ou un
groupe -(CH 2)b-O-(CH 2)c, o a est egal a 3, 4 ou 5 et b est egal a 1,
2 ou 3, et c est egal a 1, 2 ou 3, a condition que la somme b + c soit
egale a 2, 3 ou 4 et a condition en outre que R 12 et
R 13 puissent etre egaux ou differents, et R 14 est l'hydro-
gene ou le groupe phenyl.
Lorsque le groupe protecteur de R 18 est un groupe tetrahydropyranyl,
le derive tetrahydropyranyl ether de l'un quelconque des groupements
hydroxy des composes intermediaires de type PG selon l'invention est
obtenu par reaction du compose contenant le groupe hydroxy avec le
2,3-dihydropyrane dans un solvant inerte, par exemple le
dichloromethane, en presence d'un agent de condensation acidtel que
l'ptoluenesulfonic acid ou le pyridine hydrochloride Le dihydropyrane
est utilise en grand exces stoechiometrique, de preference 4 a 100
fois la quantite stoechiometrique La reaction est normalement achevee
en
moins d'une heure a 20-50 C.
Lorsque le groupe protecteur est un groupe tetrahydrofuranyl, on
utilise le 2,3-dihydrofuran, comme decrit dans le paragraphe
precedent, a la place du
2,3-dihydropyrane.
Lorsque le groupe protecteur repond a la formule C(OR 11) (R 12)-CH-(R
13) (R 14), dans laquelle R 11, R 12, R 13 et R 14 ont les definitions
donnees ci-dessus, on utilise un vinyl ether ou un compose cyclique ou
heterocyclic non sature, par exemple l'1-cyclohexene-1-yl ether et de
methyl ou le 5,6-dihydro-4-methoxy-2H-pyrane (voir C.B Reese-et
collaborateurs, Journal of the Chemical Society 86, 3366 ( 1967)) Les
conditions reactionnelles pour ces vinyl ethers et ces composes non
satures sont semblables a celles qui ont ete indiquees ci-dessus pour
le dihydropyrane.
Les groupes protecteurs tels que definis ci-
dessus sont elimines par hydrolyse aciddans des condi-
2515 42
tions douces Par exemple, on obtient l'hydrolyse du groupe protecteur
par reaction avec ( 1) l'hydrochloric acid dans le methanol; ( 2) un
melange d'acetic acid, d'water et de tetrahydrofuran ou ( 3) l'citric
acid aqueux ou l'phosphoric acid aqueux dans le tetrahydrofuran,
a des temperatures inferieures a 55 C.
Des agents oxydants convenables pour preparer les composes de
l'invention comprennent les suivants: reactif de Jones (acide chromic
acid acidifie, voir Journal
of American Chemical Society, 39 ( 1946)), reactif de Col-
lins (trioxyde de chrome dans la pyridine, voir Collins et
collaborateurs, Tetrahedron Letters, 3363 ( 1968trioxide), melanges de
chromium trioxide dans la pyridine, voir Journal of the American
Chemical Society 75, 422 ( 1953) ),
tert-butyl chromate dans la pyridine (voir Biologi-
cal Chemistry Journal, 84, 195 ( 1962)) et melanges de
dicyclohexylcarbodiimide et de dimethylsulfoxide (voir Journal of the
American Chemical Society, 87, 5661
( 1965)).
Pour des composes dans lesquels N 1 est le groupe -COOH,
l'estercorrespondant est converti en son acidlibre par l'un quelconque
des procedes connus, par exemple par traitement avec de l'potassium
hydroxide aqueux A titre de variante, l'acide correspondant peut etre
obtenu par hydrolyse enzymatiquacid en utilisant l'esterase elaboree
par Plexaura homomalla Voir, par exemple, W P Schneider et
collaborateurs, J Am Chem.
Soc 99:1222 ( 1977).
D'autres details de la presente invention
ressortent des exemples qui suivent.
Preparation 1
y-lactone de l'acide 5 a-hydroxy-3 a-(tetrahydropyrane-2-
yloxy)-2
e-(benzyloxymethyl)-cyclopentyl-1-acetic acid
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXI en compose de formule XXII).
On charge dans un ballon d'un litre equipe d'un tube d'arrivee
d'nitrogen, 10,7 g ( 0,04079 mole) de y-lactone
d'acid3 ?,5a-dihydroxy-2e-(benzyloxymethyl)-cyclopentyl-1-
acetique et 250 ml de methylene chloride On degaze le melange et on le
purge deux fois a l'nitrogen On ajoute a la solution 0,4 g de pyridine
hydrochloride, puis 35 ml de dihydropyraneOn agite le melange
reactionnel pendant 6 heures a la temperature ambiante On concentre le
melange sous vide a environ 75 ml, on le dilue avec une solution
saturee de salt et on l'extrait deux fois a l'ethyl acetate Les phases
organiques rassemblees sont lavees au sodium bicarbonate et a la
solution saturee de salt, et concentrees sous vide Le produit brut est
filtre sur 500 g de gel de silice, mis en place et elue avec un
melange a 1:1 d'ethyl acetate et d'hexane On recueille des fractions
de 40 ml apres une fraction initiale de 700 ml Les fractions 21-53
sont rassemblees en donnant
13,0 g du produit indique dans le titre.
pics de RMN (CD C 13; TMS): 8 1,23-2,95 (m complexe, 12 H); 3,25-4,35
(m, 5 H); 4,52 (s, 2 H); 4,65
(s, 1 H); 4,81-5,08 (m, 1 H) et 7,35 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film): 2930, 2850, 1770, 1490,
1460, 1360, 1190, 1170, 1110, 1070, 1020, 970, 910, 870,
790 et 690 cm 1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf= 0,37 dans
melange d'ethyl acetate et
d'hexane a 1:1.
Preparation 2
y-lactol de 5 ?-hydroxy-3a-(tetrahydropyrane-2-yloxy)-2 e-
(benzylmethyl)-cyclopentyl-1-acetaldehyde
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXII en compose de formule XXIII).
On charge dans un ballon d'un litre a un col, equipe comme dans la
Preparation 1, 13,0 g ( 0,0375 mole) du compose de formule XXII venant
de la Preparation 1 et 450 ml de tolueneOn degaze le melange et on le
purge a l'nitrogen, on le refroidit a -78 C et on ajoute 43 ml de
diisobutylaluminium hydride (hydrure de diisobutylaluminium hydride)
dans le toluene.
On agite le melange reactionnel pendant 35 minutes a -78 C.
L'analyse par chromatographie sur couche mince indique que la reaction
est totale On ajoute a ce melange reactionnel ml de melange de
tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) et d'water a 1:1 On laisse le
melange reactionnel se rechauffer a la temperature ambiante, on le
dilue avec une solution saturee
de salt et on l'extrait deux fois a l'diethyl ether.
On lave deux fois les phases organiques avec un melange a 1:1 d'sodium
hydroxide normal et d'water, deux fois avec une solution saturee de
salt, et on les deshydrate sur du magnesium sulfate Par concentration
du melange sous vide, on obtient 13,09 g du produit indique dans le
titre, sous la forme d'une huile de couleur jaune pale.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 1,30-2,50 (m complexe, 13 H); 3,21-4,28 (m, 5
H); 4,35-5,03 (m, 2 H); 4,53 (s,
2 H); 5,27-5,74 (m, 1 H); et 7,40 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film): 3375 (large s), 2935,
2850, 1440, 1350, 1190, 1110, 1018, 910, 730 et 690 cm-1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele:Rf= 0,28 dans un
melange d'ethyl acetate et
d'hexane a 1:1.
Preparation 3
5 ?-hydroxy-3a-(tetrahydropyrane-2-yloxy)-2 e-(benzyloxy-
methyl)-1 c 1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl_ 7-
cyclopentane
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXIII en compose de formule XXIV).
On charge dans un ballon a trois cols de 500 ml equipe d'une ampoule a
bromine et d'une admission d'nitrogen, 6,62 g ( 0,166 mole) d'sodium
hydride (qui a ete rince
deux fois avec de l'hexane) et 200 ml de DMSO (dimethyl-
sulfoxyde) anhydre Le melange est chauffe a 65 C pendant 1,5 heure,
refroidi a la temperature ambiante et 36,7 g
( 0,0828 mole) de bromure de 4-carboxybutyltriphenylphobromide-
phonium sont ajoutes goutte a goutte, cependant que le melange se
refroidit dans le bain-marie Le melange rouge
est agite pendant une demi-heure a la temperature ambiante.
Une solution de 7,21 g ( 0,0207 mole) du compose de formule
XXIII venant de la Preparation 2 dans 15 ml de tetrahydro-
furan (tetrahydrofuran) est ajoutee goutte a goutte L'analyse par
chromatographie sur couche mince indique que la reaction est terminee
au bout d'une heure On maintient le melange reactionnel sous agitation
pendant une duree totale de 2,5 heures et on le desactive avec de
l'water, on le dilue avec une solution saturee de salt et on l'extrait
a l'diethyl ether On lave la phase organique a l'sodium hydroxide et
on rassemble toutes les phases aqueuses, on les acidifie a p H 3 avec
de l'hydrochloric acid froid et on les extrait deux fois a l'ethyl
acetate Les phases organiques sont lavees avec une solution saturee de
salt,
deshydratees et concentrees sous vide en donnant le 5 a-
hydroxy-3a-(tetrahydropyrane-2-yloxy)-2e-(benzyloxymethyl)-
1a-(1-carboxy-cis-4-hexene-6-yl)-cyclopentane brut (formule XXIV; N 1
= COOH) Ce produit est chromatographie sur 500 g de gel de silice,
elue avec un melange a 40:60 d'ethyl acetate et de "Skellysolve B"
(Skellysolve B) Des fractions de 40 ml
sont recueillies apres une fraction initiale de 600 ml.
Les fractions 25-80 donnent 9,12 g du compose de formule
XXIV (N 1 = COOH) ci-dessus L'analyse spectrale de ce com-
pose est la suivante: Pics RMN (CD C 13; TMS): 6 1,07-2,48 (m, 18 H);
3, 05-4,33 (m, 8 H); 4,51 (s, 2 H); 4,57-4,77 (m, 1 H);
4,24-5,60 (m, 2 H); 7,33 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film): 3450, 2940, 2840, 1705,
1440, 1330, 1190, 1010, 735 et 675 cm 1.
9,12 g ( 0,0211 mole) du produit du paragraphe precedent, 36,8 ml ( 0,
0211 mole) de diisopropylethylamine et 10,5 ml ( 0,169 mole) d'methyl
iodide sont ajoutes a 300 ml d'acetonitrile Le melange reactionnel est
agite a 25 C pendant 24 heures, dilue avec une solution saturee de
salt et extrait a l'ethyl acetate La phase organique est lavee avec un
melange de potassium bisulfate 0,5 M et de solution saturee de salt (
1:1) et deshydratee sur du magnesium sulfate en donnant 8,8 g du
produit indique dans le titre L'analyse par chromatographie sur couche
mince de ce produit revele un Rf de 0,23 dans un melange a 35:65
d'ethyl acetate et de "Skellysolve B" (melange commercial
essentiellement forme de n-hexane, ayant un point
d'ebullition d'environ 60-68 C.
Preparation 4 -oxo-3
a-(tetrahydropyrane-2-yloxy-2-(benzyloxymethyl)1a-/1-(methoxycarbonyl)
-cis-4-hexene-6-yl-7-cyclopentaneOn renvoie au schema B
(transformation du compose de formule XXIV en compose de formule XXV).
On charge dans un ballon de 500 ml a trois cols, equipe d'une arrivee
d'nitrogen, 8,8 g ( 0,01971 mole) du compose de formule XXIV venant de
la Preparation 3 dans ml d'acetone anhydre et le melange est degaze et
purge deux fois a l'nitrogen, refroidi a -25 C On ajoute goutte a
goutte 9, 8 ml de reactif de Jones 2,67 M L'analyse par
chromatographie sur couche mince indique que la transfor-
mation est terminee au bout de 45 minutes entre -20 et -30 C On ajoute
12 ml d'isopropanol et on agite le melange pendant environ 10 minutes
a C, on le dilue avec une solution saturee de salt et on l'extrait
trois fois a l'diethyl ether Les phases d'ethersont lavees au sodium
bicarbonate (trois fois),avec la solution saturee de
salt
(deux fois), et deshydratees sur du magnesium sulfate.
Le melange est concentre sous vide en donnant le produit brut indique
dans le titre Ce melange est dissous dans du methylene chloride et la
solution est chromatographiee sur 300 g de gel de silice en utilisant
cozme eluant un melange a 35:65 d'ethyl acetate et d'hexane On
recueille une-fraction initiale
de 340 ml, puis des fractions de 40 ml Les fractions 11-
donnent 7,20 g du produit pur indique dans le titre.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 1,27-2,50 (m, 18 H); 3,26-3,83 (m, 5 H);
3,65 (s, 3 H); 4,40-4,65 (m, 1 H);
4,49 (s, 2 H); 5,20-5,43 (m, 2 H) et 7,33 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film): 2930, 2850, 1738, 1458,
1432, 1360, 1317, 1200, 1150, 1075, 1035, 970, 910, 870,
820, 740 et 700 cm 1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele un Rf de 0,39
dans un melange d'
ethyl acetate
et d'hexane a 35:65.
Preparation
5-oxo-2-(benzyloxymethyl)-1c-/1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl_
7-3-cyclopentene
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXV en compose de formule XXVI).
A 5-oxo-3a-hydroxy-2e-(benzyloxymethyl)-la-
/-methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl_ 7-
cyclopentaneOn ajoute 7,2 g ( 0,0162 mole) du compose de formule XXV
venant de la Preparation 4 a 200 ml d'une
solution formee d'acetic acid, d'water et de tetrahydro-
furan a 20:10:3 Le melange reactionnel est agite a C pendant 18 heures
et a 45 C pendant 2 heures, dilue avec une solution saturee de sodium
chloride et extrait a l'ethyl acetate La phase organique est lavee
deux fois a l'water, deux fois au sodium bicarbonate, et avec une
solution saturee de salt La phase organique est ensuite deshydratee
sur du sodium sulfate en donnant le produit brut indique dans le titre
L'echantillon brut est charge sur une colonne de 300 g de gel de
silice et elue avec
une solution a 35:65 d'ethyl acetate dans le "Skelly-
solve B" Apres une fraction initiale de 340 ml, on re-
cueille des fractions de 40 ml Les fractions 25-70 con-
tiennent le produit indique dans le titre.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 1,44-2,69 (m, 12 H); 3,10 (s, 1 H);
3,34-4,40 (m, 3 H); 3,63 (s, 3 H); 4,55
(s, 2 H); 5,22-5,50 (m, 2 H) et 7,33 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film): 3440, 2890, 2860, 1740,
1490, 1450, 1430, 1360, 1310, 1150, 1090, 1070, 1030, 910,
860, 740 et 700 cm-1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,15 dans
un melange d'ethyl acetate:
"Skellysolve B" a 35:65.
B 5-oxo-2-(benzyloxymethyl) -la 1-(methoxy-
carbonyl)-cis-4-hexene-6-yl_ 7-3-cyclopentaneOn ajoute 10,7 ml de
pyridine, puis 9,3 ml d'trifluoroacetic anhydride a une solution sous
agitation de 4,79 g ( 0,0133 mole) du produit du paragraphe prece-
dent dans 95 ml de methylene chloride qui a ete degaze
et purge a l'nitrogen et refroidi a O C Le melange reaction-
nel est agite pendant 20 minutes a O C On ajoute goutte a goutte 18,5
ml de triethylamine On agite le melange reactionnel pendant 20 minutes
a O C On ajoute ensuite 18,6 ml de triethylamine On agite le melange
reactionnel
A O C pendant 2 heures et a la temperature ambiante pen-
dant une demi-heure et a 40 C pendant une heure On dilue le melange
reactionnel avec une solution saturee de salt et une solution froide
de potassium bisulfate 0,5 M et on l'extrait deux fois a l'etherLes
phases d'ethersont lavees avec du potassium bisulfate 0,5 M, une
solution saturee de salt, du sodium bicarbonate, la solution
saturee de salt, et deshydratees sur du sulfate de magnsulfate-
sium La solution dans l'etherest concentree sous vide et le residu est
charge sur une colonne de 400 g de gel de silice mis en place et elue
avec un melange a 25:75 d'ethyl acetate et de "Skellysolve B" Apres
avoir recueilli une fraction initiale de 400 ml, on recueille des
fractions de 40 ml Les fractions 29-70 contiennent,0 g du produit
indique dans le titre. Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 0,96-2,55 (m, 10 H);
3,15-3,73 (m, 2 H); 3,64 (s, 3 H); 4,54 (s, 2 H); 5,26-
,54 (m, 2 H); 6,20 (dd, J= 2 et 6 Hz, 1 H); 7,32 (si 5 H);
7,67 (dd, J= 2 et 6 Hz, 1 H).
Pics IR (v max; film): 2925, 2850, 1725, 1700,
1645, 1590, 1450, 1430, 1350, 1195, 1140, 1010, 870, 740
et 700 cm 1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,38 dans
un melange d'ethyl acetate et
da "ukell Zolva L" a 565 3.
Preparation
6-oxo-2B-(benzyloxymethyl)-1a-/1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl-7
-3a-methylcyclopentaneOn renvoie au schema B (transformation du
compose de formule XXVI en compose de formule XXVII). On charge 4,72 g
( 0,02476 mole) d'iodide cuprous et 200 ml d'diethyl ether dans un
ballon de 500 ml a trois cols, seche a l'etuve, equipe d'une ampoule a
bromine et d'une arrivee d'nitrogen On refroidit le melange a O C et
on y ajoute goutte a goutte 38,1 ml de methyl-lithium 1,3 M dans
l'diethyl ether Le melange reactionnel
initialement jaune fonce devient une solution incolore.
On ajoute 4,24 g ( 0,0124 mole) du compose de formule XXVI de la
Preparation 5 dans 40 ml d'diethyl ether On agite le melange
reactionnel pendant 15 minutes a O C et on le desactive avec 13 ml
d'acetic acid, on le dilue avec une solution saturee de salt et on
l'extrait a l'diethyl ether Les phases d'ethersont lavees quatre fois
avec du sodium carbonate sature, et de nouveau avec la solution
saturee de salt Le melange est deshydrate sur du magnesium sulfate et
concentre sous vide On-charge le produit brut sur 400 g de gel de
silice que l'on elpe avec un melange d'ethyl acetate et de
"Skellysolve B" a 20: Apres une fraction initiale de 300 ml, on
recueille des fractions de 40 ml Le produit indique dans le titre
est trouve dans les fractions 27-45.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 1,10 (d, 3 H); 1,30-
2,49 (m, 13 H), 3,57 (d, 2 H); 3,65 (s, 3 H); 4,50 (s, 2 H);,17-5,42
(m, 2 H); 7,33 (s, 5 H). Pics IR (v max; film): 2950, 2850, 1730,
1450,
1430, 1355, 1240, 1200, 1150, 1090, 740 et 700 cm 1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,24 dans
un melange d'ethyl acetate et
de "Skellysolve B" a 25:75.
Preparation 7 ?-hydroxy-3a-methyl-2-(benzyloxymethyl)-1 a-/
-methoxycarbonyl)-cis-4-hexene-6-yl-7-cyclopentaneOn renvoie au schema
B (transformation du compose de formule XXVII en compose de formule
XXVIII). On charge dans un ballon a trois cols de 100 ml seche a
l'etuve, equipe d'une ampoule a bromine et d'une arrivee d'nitrogen,
12,9 ml de L-Selectride, et on refroidit a -78 C On ajoute goutte a
goutte 3,09 g ( 18,6 mmoles) du compose de formule XXVII venant de la
Preparation 7
dans 12 ml de tetrahydrofuranOn agite le melange reac-
tionnel pendant 30 minutes a -78 C L'analyse par chroma-
tographie sur couche mince indique que la reaction est terminee On
ajoute goutte a goutte 3,1 ml d'sodium hydroxide 1 N et 3,1 ml de
hydrogen peroxide a 30 % tout en maintenant le melange reactionnel a O
C On agite le melange reactionnel pendant 15 minutes a O C, on le
dilue avec de l'water et on l'extrait a l'diethyl ether.
Les phases d'ethersont lavees avec de l'hydroxide de
sodium 1 N et trois fois avec une solution saturee de salt.
La phase d'etherest deshydratee sur du sulfate de magnsulfate-
sium et concentree sous vide Le produit brut dissous dans du methylene
chloride est charge sur une colonne de 400 g de gel de silice La
colonne est eluee avec un melange de 24 % d'acetate d'ethyle,7acetate
% de "Skellysolve B" et 1 % d'acetic acid Apres une fraction initiale
de 450 ml, on recueille des fractions de 40 mi Le produit
est localise dans les fractions 20-35.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 1,10 (e 3 H); 1,17-
2,45 (m, 14 H); 3,50 (d, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 4,05-4,27
(m, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 5,16-5,67 (m, 21 H); et 7,37 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film): 3450;, 2925, 2850, 1730,
1485, 1455, 1440, 1360, 1317, 1245, 12 Q$, 1100, 1025, 740
et 700 cm-1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,14 dans
un melange d'ethyl acetate et
de "Skellysolve B" a 1:3.
Preparation 8 e-hydroxy-3a-methyl-2-(benzyloxymethyl) -1 L-/
(methoxycarbonyl)-5-oxohex-6-yl-7-cyclopentane
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXVIII en compose de formule XXIX).
A ( 15,5 R)-oxa-3-/1-(methoxycarbonyl)-4-iodo-
but-1-yl-7-6e-(benzyloxymethyl)-7a-methyl-
bicyclo/-3 3 0 _ 7 octane On charge dans un ballon a un col d'un
litre,
equipe d'une arrivee d'nitrogen, 220 g ( 6,629 mmoles) du com-
pose de formule XXVIII venant de la Preparation 7 On ajoute 100 ml de
methylene chloride et 1,4 g ( 13,16 mmoles) de sodium bicarbonate On
refroidit la solution a 00 C et on y ajoute en 1 minute 1,59 g
d'iodine On agite le melange pendant 50 minutes a O C et on le dilue
avec 65 ml de sodium sulfite a 10 % On separe la phase organique
et on reextrait les phases aqueuses avec du chloroform.
Les phases organiques rassemblees sont lavees avec une
solution saturee de salt et concentrees sous vide en don-
nant le produit brut indique dans le titre Ce produit est charge sur
une colonne de 150 g de gel de silice, mis en place et elue avec un
melange d'ethyl acetate et de "Skellysolve B" a 25:75 Apres une
fraction de 200 ml, on
recueille des fractions de 20 ml Les fractions 10-21 con-
tiennent le produit indique dans le titre.
Pics RMN (CDC 13, TMS): 1,01 id, 3 H); 1,17-
2,68 (m, 14 H); 3,22-4,73 (m, 4 H); 3,70 (s, 3 H); 4,51
(s, 2 H) et 7,34 (s, 5 H).
Pics IR (v max; film) 2940, 2850, 1730, 1485
1455,, 1365, 1200, 1160, 1100, 730 et 700 cm-1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,22 et
0,24 (isomeres de position C-5) dans un melange d'ethyl acetate et de
"Skellysolve B" a 25: 75.
B 5 ?-hydroxy-3a-methyl-2B-(benzyloxymethyl)-
1 ?-/1-(methoxycarbonyl)-5-oxohex-6-yl_ 7-
cyclopentaneOn ajoute 5 ml de DBN a une solution de 2,45 g ( 5,037
mmoles) du produit du paragraphe precedent dans ml de tolueneOn agite
le melange reactionnel sous atmosphere d'nitrogen pendant 48 heures a
la temperature ambiante, puis on le chauffe a 40 C pendant 4 heures et
a la temperature ambiante pendant 16 heures On dilue le melange
reactionnel avec une solution saturee de salt, on l'extrait deux fois
a l'ethyl acetate et on lave les extraits rassembles avec une solution
saturee de salt, du potassium bisulfate 0,5 M, une solution aqueuse
saturee de sodium bicarbonate et de nouveau la solution saturee de
salt L'extrait est finalement deshydrate sur du sodium sulfate et
concentre sous vide en donnant une huile de couleur vert pale Cette
huile est dissoute dans 50 ml d'acetone et amenee a reagir avec 10 ml
d'water et 1 ml d'hydrochloric acid 1 N Au bout d'une heure et demie,
le melange reactionnel est dilue ivec la solution saturee de salt et
extrait a l'ethyl acetate L'extrait est lave avec la solution saturee
de salt et deshydrate sur du magnesium sulfate en donnant le produit
brut indique dans le titre Le produit est charge sur une colonne de
150 g de gel de silice, mis en place et elue avec un melange
A 35:65 d'ethyl acetate et de "Skellysolve B" On re-
cueille des fractions de 20 ml, et les fractions 31-63
contiennent le produit indique dans le titre.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 1,03 (d, 3 H); 1,13-
2,74 (m, 16 H); 3,28-3,52 (m, 2 H); 3,64 (s, 3 H); 4,27-
4,68 (m, 3 H) et 7,31 (s, 5 H).
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,29 dans
un melange d'ethyl acetate et
"Skellysolve B" a 25:75.
Preparation 9
( 15,5 R)-2-oxa-3-methoxy-3-/1-(methoxycarbonyl)-but-4-
yl_ 7-6 e-hydroxymethyl-7 a-methylbicyclo/-3 3 0 7 octane
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXIX en compose de formule XXX). Un melange de 0,79 g
( 2, 098 moles) du compose de formule XXIX venant de la Preparation 8,
20 ml de methanol et un total de,300 mg de catalyseur a 10 % de
palladium fixe sur du carbon, est hydrogen pendant environ 2 heures Un
volume total de 54,2 ml d'
hydrogen
est absorbe L'absorption calculee est de 52 mi Le pro-
duit est filtre sur Celite et concentre sous vide Le
residu brut est dilue avec 30 ml de methanol et une quan-
tite catalytique d'p-toluenesulfonic acid, et agite pendant 1 heure a
la temperature ambiante sous atmosphere d'nitrogen, puis de la
triethylamine est ajoutee Le melange
est concentre sous vide et charge sur une-colonne conte-
nant 130 g de gel de silice mis en place et elue avec un melange a 1:1
d'ethyl acetate et de "Skellysolve B" contenant 1 % de triethylamine
On rassemble les fractions
26 a 60 qui donnent le produit indique dans le titre.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 0,80-2,66 (m, 19 H);
3,23 (s, 3 H); 3,33-3,82 (m, 2 H); 3,73 (s, 3 H) et 4,46-
4,57 (m, 1 H).
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,22 et
0,26 (isomeres en position C-3) dans un melange d'ethyl acetate et de
"Skellysolve B"
A 50:50.
Preparation 10
Methylacetal de l'ester methylique demethyl ester( 11
R)-6-oxo-11-deoxy-
11,16,16-trimethyl-15-dehydro-PGF 1 l On renvoie au schema B
(transformation du
compose de formule XXX en compose de formule XXXI).
On charge dans un ballon a 3 cols de 250 ml 30 ml de tetrahydrofuran
refroidi a O C et on ajoute 0,18 g d'une dispersion a 60 % d'sodium
hydride dans une
* huile On ajoute 1,1 g ( 4,52 mmoles) de 2-oxo-3,3-dimethyl-
dimethyl heptylphosphonate dans 5 ml de tetrahydro-
furan On agite le melange reactionnel pendant 5 minutes a O C et
pendant 1 heure a la temperature ambiante, puis
on le refroidit a O C.
On charge 80 ml de methylene chloride et 2,19 ml de pyridine ( 27,12
mmoles) dans un ballon a 3 cols de 250 ml equipe d'une arrivee
d'nitrogen et on refroidit le melange a O C En agitant energiquement,
on ajoute 1,36 g
de chromium trioxide et on agite le melange a la tempe-
rature ambiante pendant 30 minutes On ajoute 0,68 g ( 2,26 mmoles) de
l'alcoholde formule XXX venant de la Preparation 9 dans une petite
methylene chloride On agite le melange reactionnel a la temperature
ambiante pendant 45 minutes, puis on le refroidit a O C.
On decante le melange a travers un entonnoir poudre ren-
fermant un tampon de laine de verre, dans l'anion phospho-
nate prepare ci-dessus On agite le melange reactionnel a la
temperatureambiante pendant 2 heures, puis on ajoute encore a la
solution 4,52 mmoles d'anion phosphonate Une heure plus tard, il ne
reste pas d'aldehyde On verse le melange reactionnel dans un melange a
1:1 de solution saturee de salt et de solution saturee de carbonate de
sodium et on l'extrait trois fois a l'ethyl acetate.
On rassemble les phases organiques, on les lave avec la solution
saturee de salt, on les deshydrate sur du sodium sulfate et on les
concentre sous vide pour obtenir le produit brut indique dans le titre
On charge le produit brut en solution dans du "Skellysolve B" sur une
colonne de 130 g de gel de silice mis en place avec un melange de 15 %
d'ethyl acetate, 84 % de "Skellysolve B" et 1 % de triethylamine On
elue l'echantillon avec un melange de 20 % d'ethyl acetate, 79 % de
"Skellysolve B" et
1 % de triethylamine On recueille des fractions de 20 ml.
Le produit indique dans le titre se situe dans les frac-
tions 20-37.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 0,87 (d, 3 H); 1,10 (s, 6 H); 0,64-2,60 (m,
24 H); 3,09 et 3 12 ( 2 s, 3 H, isomeres en position C-6); 3,62 (s, 3
H); 4, 31-4,64 (m, 1 H) et
6,45-6,86 (m, 2 H).
Pics IR (v max; film): 2950, 2860, 1735, 1665,
1618, 1460, 1370, 1315, 1240, 1170, 1045 et 985 cm-1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,41 dans
un melange d'ethyl acetate et de "Skellysolve B" a 25:75. Preparation
11
-acetate de l'ester methylique demethyl acetate( 11 R,5 RS)-6-oxo-11-
deoxy-11,16,16-trimethyl-PGF 1 a On renvoie au schema B
(transformation du
compose de formule XXO en compose de formule XXXII).
A Methylacetal de l'ester methylique demethyl ester( 11 R,15 RS)-
6-oxo-11-deoxy-11,16,16-trimethyl-PGF 1 a Un melange de 0,8 g ( 1,89
mmole) du compose de formule XXXI venant de la Preparation 10 dans 15
ml de methanol est refroidi a O C On ajoute 0,14 g ( 3,69 mmoles) de
sodium borohydride On agite la solution pendant minutes a -20 C
lorsque l'analyse par chromatographie sur couche mince revele qu'il
nereste pas de matiere de depart On verse le melange reactionnel dans
une solution saturee de salt, on l'extrait deux fois a l'
ethyl acetate
et on lave avec la solution saturee de salt les phases orga-
niques rassemblees, on les deshydrate sur du magnesium sulfate et on
les concentre sous vide pour obtenir 0,8 g
du produit brut indique dans le titre.
Pics RMN (CD C 13, TMS): e 0,51-2,57 (m, 3,4 H); 3,17 et 3,20 ( 2 s, 3
H, isomeres en position C-6); 3,70 (s, 3 H); 3,67 (m, 1 H); 4,27-4,73
(m, 1 H) et 5,33-5,61 (m, 2 H). L'analyse par chromatographie sur
couche mince revele: Rf 0,20, 0,24 et 0,28 (isomeres en positions C-6
et C-15) dans un melange d'ethyl acetate et de "Skelly-
solve B" a 25:75.
B methyl-ester 15-acetate de
( 11 R,15 RS)-6-oxo-11-deoxy-11,16,16-tri-methyl-
PG Fla On renvoie au schema B (transformation du compose
de formule X^^ en compose de formule XXXII).
Un melange de 0,8 g ( 1,89 mmole) du produit du
paragraphe precedent, 12 ml de pyridine et 1,2 ml d'anhy-
dride acetique est agite sous atmosphere d'nitrogen pendant
1 heure On ajoute une quantite catalytique de 4-dimethyl-
aminopyridineOn agite le melange reactionnel pendant encore 4 heures
lorsque l'analyse par chromatographie sur couche mince indique que la
reaction est totale On dilue le melange reactionnel avec du potassium
bisulfate 0,5 M et on l'extrait deux fois a l'ethyl acetate Les
extraits rassembles sont laves avec du bisulfate de potabisulfate-
sium 0,5 M, une solution saturee de salt, et deshydrates sur du
magnesium sulfate, puis concentres sous vide en donnant le compose
6-methoxy du methylacetal protege en C-15 On acheve le traitement et
on dilue le produit brut avec 30 ml d'une solution d'water, d'acetic
acid et de tetrahydrofuran dans la proportion de 20:10:3 et on le
conserve dans un congelateur (-20 C) pendant la nuit On dilue le
melange reactionnel avec de la saumure et on l'extrait a l'ethyl
acetate Les phases organiques rassemblees
sont lavees trois fois avec une solution saturee de bi-
sodium carbonate et une fois avec une solution saturee de salt, et
deshydratees sur du magnesium sulfate On concentre enfin le melange
sous vide et on le soumet a une distillation azeotrope avec du toluene
pour eliminer l'acetic acid en exces, ce qui donne le produit indique
dans le titre.
RMN (CD C 13, TMS) O 0,53-2,64 (m, 37 H); 3,68
(s, 3 H); 4,17-4,74 (m, 1 H); 4,89-5,10 (m, 1 H) et 5,28-
-5,53 (m, 2 H).
Exemple 1
-acetate de l'ester methylique demethyl acetateester( 11
R)-6-oxo-11-deoxy-
11,16,16-trimethyl-PGE 1 et 15-acetate de l'ester methylique demethyl
15-acetateester( 11 R,15 S)-6-oxo-11-deoxy-11,16,16-trimethyl-PGE 1
On renvoie au schema B (transformation du com-
pose de formule XXXII en compose de formule XXXIII).
On ajoute 0,94 ml ( 2 52 mmoles) de reactif de Jones a une solution de
0, 8 g ( 1,89 mmole) du compose de
formule XXXII venant de la Preparation 11 dans 25 ml d'ace-
tone qui a ete refroidie a -25 C dans un ballon a 3 cols de 100 ml On
agite le melange reactionnel pendant 1 heure a -25 C et on ajoute de
l'isopropanol (environ 1,3 ml) pour desactiver le melange reactionnel
On agite le melange reactionnel pendant 10 minutes a -25 C, on le
dilue avec la solution saturee de salt, et on l'extrait trois fois a
l'diethyl ether Les phases d'ethersont lavees trois fois au sodium
bicarbonate, trois fois avec la solution saturee de salt, et
deshydratees sur du magnesium sulfate Le melange est finalement
concentre sous
vide en donnant les produits bruts indiques dans le titre.
Les produits bruts sont purifies par chromatographie en
phase liquide a haute performance, l'elution etant effec-
tuee avec un melange a 25:75 d'ethyl acetate et d'hexane (fractions de
20 ml) L'isomere le moins polaire (formule
XXXIII: M 1 = -(CH 2)3; N 1 = CO 2 CH 3;R 1 = CH 3, E 1 = trans-
CH=CH; Q 1 = c-OCOCH 3, e-H; L 1 = CH 3, CH 3; R 2 = -(CH 2)3 CH 3) a
ete isole dans les fractions 63-86 et a presente des absorptions RMN
(CD C 13, TMS) A 8 0,78 et 0,82 ( 2 s, 6 H); 1,01 (d, 3 H); 1,08-2,62
(m, 24 H); 1, 98 (s, 3 H); 3,59 (s, 3 H); 4,88-5,01 (m, 1 H) et
5,32-5,48 (m,
2 H) -
Pics IR (v max; film): 2955, 2875, 1730, 1450,
1430, 1240, 1165, 1010, 970 et 785 cm-1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,19 dans
un melange ethyl acetate:hexane
A 25:75.
L'isomere le plus polaire (formule XXXIII; Q 1 = a-H, $-OCOCH 3) est
isole dans les fractions 87-107 et presente des absorptions RMN (CD C
13, TMS) A 6 0,79 (s, 6 H); 1,02 (d, 3 H); 1,08-2,64 (m, 24 H); 1,98
(s, 3 H);
3,40 (s, 3 H); 4,87-5,02 (m, 1 H); 5,34-5,47 (m, 2 H).
Pics IR (v max; film): 2940, 2875, 1730, 1460,
1430, 1365, 1240, 1165, 1025 et 970 cm 1.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf = 0,16 dans
un melange
ethyl-hexane acetate
A 25:75.
Exemple 2
( 11 R)-6-oxo-11-deoxy-11,16,16-trimethyl-PGE 1 Une solution de 0,36 g
de l'isomere le moins polaire venant de l'exemple 1 dans 10 ml
d'potassium hydroxide a 5 % dans un melange methanol-eau a 9:1 est
agitee a la temperature ambiante sous atmosphere d'nitrogen pendant 4
heures, l'analyse par chromatographie sur couche
mince indiquant alors que la reaction est totale Le -
melange reactionnel est dilue avec la solution saturee de salt,
acidifie a p H 2 avec du potassium bisulfate 0,5 M
et extrait deux fois a l'ethyl acetate Les phases orga-
niques rassemblees sont lavees avec la solution saturee de salt,
concentrees sous vide en donnant le produit indique dans le titre Le
produit brut en solution dans du methylene chloride est charge sur une
colonne de 10 g de gel de silice lave avec un acide, mis en place et
elue avec un melange a 40:60 d'ethyl acetate et d'hexane On recueille
des fractions de 20 ml et on rassemble les fractions conte-
nant le compose pur indique dans le titre pour obtenir
0,298 g de ce compose.
Pics RMN (CD C 13, TMS): 6 0,77 et 0,83 ( 2 s, 6 H); 0,87-2,79 (m, 27
H); 3,80 (d, 1 H); 4,47 (large s, 2 H) et,42-5,62 (m, 2 H). Pics IR (v
max; film): 3450, 2950, 2870, 173-5,
1470, 1440, 1405, 1370, 1275, 1247, 1095, 1015 et 975 cm 71.
L'analyse par chromatographie sur couche mince revele: Rf= 0,20 dans
un melange contenant 40 % d'acetate
d'ethyl, 59 % de "Skellysolve B" et 1 % d'acetic acid.
L'analyse du spectre de masse donne les resul-
tats suivants: Calcule pour C 22 H 3905 Si: 439,2336
Trouve: 439,2350.
D'autres ions sont observes a m/e 73, 57, 75,
111, 55, 129, 231, 97, 182 et 175.
FORMULE
I E 1-CC-R 2
1 Il Il Ri Q 1 Li I
156 42
SCHEMA A
-N, ', m 1Ni El-C C-R 2
2 1
1 Il 1 1 Ri, Qi Li OH %% Mi-N
E-C C-R 2 &#x003E;
#1 il Il Ri, Qi Li x Ei-C C-P il li qi Li xi is XII
OH O
% m,N,
XIII
E-C C-R 2
9 Il il Ri Qi Li
0 O
11 m 1 N 1
E-C 'C-R 2
If 1 il Il Ri Qi Li xiv
SCHEMA B
1 _
OR, a MI HO _ m 1N 1:&#x003E; 0-,,,,,Cc Hs OR, a xxiv l Q_ O -'-c 6 H
5 OH xxi OH
xxvi 1N 1 O 1 "'l Ce Hs a - OR, 13 xxv OH e -', _mi -Ni
** O 6 HS
F(l di
XXVIII
xxvi I
156 42
SCHM 41 A B (Suite) HO O ml-N,
1 El-C C-R 2 k., Ilil Q, Li xxxi i xxxi i i
0 O
MI-Ni
C C-R 2
il Il i Q, Li,
Claims
_________________________________________________________________
REVEND ICAT IONS
1 Un compose de formule I CH 2-M,-Ni Q, Li Ri ou un enantiomere ou un
melange racemique d'enantiomeres de ce compose; formule dans laquelle
mia la valeur suivante ( 1) -(CH 2)d-C(R'3)2 j
( 2 &#x003E; -CH -0-CH -Y 1-
( 3) cis-CH 2-CH=CH-; ou ( 4) trans-CH 2-CH=CH; N 1 a 1 la valeur
suivante
*( 1 &#x003E; -COOR 4;
( 2 &#x003E; -CH OR 8;
*( 3) -CH NR R 6;
*( 4) -CONR 5 R 6
( 5 &#x003E; -CN;
( 6) -COR 1; ou
( 7) -COCH OR
Ea la valeur suivante:
( 1 &#x003E; trans-CH=CH-
( 2 &#x003E; cis-CH=CH-; ( 3) -C=-C-; ou
( 4) -CH 2-CH 2-;
01 a la valeur suivante ( 1) a-OR 8:e-R 7 ( 2) a R 1:-R ( 3) oxo; ou (
4) a L-H:e-H L 1 a la valeur suivante ( 1) ci-R 9:$-R 10 ( 2) ac-R 10:
-R 9 ( 3) a -OR 8: 0-R 7; ou &#x003C; 4) cc-R 7:e-OR 8 R 1 est un
groupe alkyl en Cl a C 4; R 2 a la valeur suivante ( 1) -0-(Ph X); (
2) -Cp H 2 p -)alkyl ( 2) chloro; ( 3) fluoro; ( 4) bromo
6)trifluoroninetriyl; ou
( 7) OR 8
T est le groupe 3-thienyl; Py est un groupe 2, 3 ou 4-pyridinyl; R 3
represente ( 1) hydrogen; ( 2) fluoro; ou ( 3) methyl; R 4 represente
( 1) hydrogen; ( 2) (C1-C2)alkyl; ( 3) (C3-C10)cycloalkyl; ( 4)
(C7-C12)aralkyl; ( 5) phenyl; ( 6) phenyl, mono-, di ou tris bstitue
par un radical chloro ou alkyl ayant 1 a 3 atome de carbon, ou ( 7) un
cation pharmacologiquement acceptable, ou ( 8) un groupe phenyl
substitue en para par un substituant (a) -NHCO-R 25; (b) -O-CO-R 26;
(c) - O-CO-R 24; (d) -O-CO-(p-Ph)-R 27; ou (e) -CH=N-NH-CO-NH 2; o R
24 est un groupe phenyl ou acetamidophenyl; R 25 est
un groupe methyl, phenyl, acetamidophenyl, benzamido-
phenyl ou amino, R 26 est un groupe methyl, amino ou methoxy; R 27 est
l'hydrogen ou le groupe acetamido; et
(p-Ph) est un groupe 1,4-phenylene; R 5 et R 6 sont identi-
ques ou differents et ont la valeur suivante: ( 1) hydrogen; ( 2)
(C1-C4)alkyl; ( 3) (C6-C12)aryl; ou ( 4) (C7-C14)aralkyl; R 7 a la
valeur ( 1) hydrogen; ou ( 2) C 1-C 4-alkyl; chaque substituant R 8
qui apparait a la meme valeur ou une valeur differente, a savoir ( 1)
hydrogen; ( 2) (C1-C4)alkyl; ou
( 3) -COR 13;
R 9 et R 10 sont egaux ou differents et ont la valeur suivante: ( 1)
hydrogen; ( 2) (C1-C4)alkyl; ou ( 3) fluoro; R 13 a la valeur
suivante: ( 1) hydrogen; ( 2) (C1-C12)alkyl; ( 3) (C3-C10) cycloalkyl;
( 4) (C7-C12)aralkyl; ( 5) phenyl; ou ( 6) phenyl substitue; R 17 est
un groupe alkyl en C 1 a C 4,; Y 1 represente ( 1) une liaison de
valence; ou ( 2) un groupe -(CH 2)r; d est un nombre entier de 0 a 5;
p est un nombre entier de O a 8; m est un nombre entier de O a 3; a
est un nombre entier de 3 a 6; a est un nombre entier de O a 2; b est
un nombre entier de 1 a 5; et
r est le nombre entier 1 ou 2.
2 Compose suivant la revendication 1, dans lequel N 1 est un groupe
-COOH ou -COOCH 3; M 1 est un groupe -(CH 2)2-C(R 3)2 ou trans-CH
2-CH=CH-, o R 3 est l'hydrogen ou le radical fluoro; R 1 est un groupe
methyl; Q 1 est
un groupe a-OR 8:e-R 7 ou "-R 7:B-OR 8, o R 7 et R 8 sont l'hydro-
gene ou le radical methyl; L 1 est un groupe a-R 9:B-R 10, =-R 10:B-R
9, a-OR 8:B-R 7 ou a-R 7:e-OR 8, o R 7, R 8, R 9 et R 10 sont
l'hydrogen ou le radical methyl, et R 2 est un groupe -O-(Ph X), dans
lequel Ph X est un radical meta-chlorophenyl,
-(CH 2)3-CH 3, -(CH 2)4-CH 3, -CH 2-CH 2-CH=C(CH 3)2 '
-CH(CH 3)-(CH 2)3-CH 3 (S ou R) ou (CH 2-),-CH 3.
3 Le 15-acetate de l'ester methylique demethyl 15-acetateester( 11 R)
6-oxo-11 i-deoxy-11 i,16,16-trimethyl-PGE 1 suivant la revendi-
cation 1.
4 Compose suivant la revendication 2, choisi dans le groupe des
composes suivants ( 11 i
R&#x003E;-6-oxo-11-deoxy-11,16,16-trimethyl-PGE 1 ( 11
R&#x003E;)-6-oxo-11-deoxy-i 11, 16 (-dimethyl-PGE 1 ( 11
R)-6-oxo-11-deoxy-11,165 dimethyl-PG 16 ( 1) hydroxy-PGE 1
( 11 i R) -6-oxo-11-deoxy-11 i,16,16-trimethyl-20-iso-
propylidene-PGE 1 ester methylique de ( 11 R)-6-oxo-11-deoxy-11,17
-6-oxo-11-deoxy-
i 11,16,16-trimethyl-trans-2,3-didehydro-PGE 1
ester methylique de ( 11 i R) -6-oxo-deoxy-11,20-
dimethyl-PGE
methylmethyldimethyl6-oxo-11-deoxydimethylhydroxy6-oxo-11-deoxy16,16-t
rimethylpropylideneester6-oxo-11-deoxy-11,17-6-oxo-11-deoxy11,16,16-tr
imethyl-trans-2,3-didehydroester;
ester methylique demethyl ester( 11 i R) -6-oxo-11 i-deoxy-11-
methyl-20-ethyl-PGE,; et
( 11 R) -6-oxo-11-deoxy-11 i-methyl-16 (m-chloro-
phenoxy) -17,18,19, 20-tetranor-PGE il 5 Composition pharmaceutique,
caracterisee en ce qu'elle est constituee par ou en ce qu'elle
contient
un compose suivant l'une quelconque des revendications i
A 4.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [603][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [604][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
« Previous
Multiple Definitions ()
Next »
Enlarge Image (BUTTON) ChemSpider (BUTTON) PubChem (BUTTON) Close
(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2515642
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[605]____________________
[606]____________________
[607]____________________
[608]____________________
[609]____________________
[610]____________________
[611]____________________
[612]____________________
[613]____________________
[614]____________________
[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
101 Кб
Теги
fr2515642a1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа