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[5][_]
Molecule
(151/ 387)
[6][_]
-CH
(44)
[7][_]
hydrogen
(21)
[8][_]
OH
(16)
[9][_]
sodium
(15)
[10][_]
CH=CH
(14)
[11][_]
water
(14)
[12][_]
argon
(13)
[13][_]
tetrahydrofuran
(11)
[14][_]
ethyl acetate
(10)
[15][_]
fluorine
(9)
[16][_]
furan-2-one
(8)
[17][_]
H-
(7)
[18][_]
methylene chloride
(6)
[19][_]
prostacyclins
(5)
[20][_]
-OR
(4)
[21][_]
acetic acid
(4)
[22][_]
diethylether
(4)
[23][_]
C-OR
(3)
[24][_]
carbon
(3)
[25][_]
potassium
(3)
[26][_]
trimethyl-chlorosilane
(3)
[27][_]
xenon difluoride
(3)
[28][_]
phosphate
(3)
[29][_]
arachidonic acid
(3)
[30][_]
magnesium stearate
(3)
[31][_]
LAH
(3)
[32][_]
hexane
(3)
[33][_]
acetone
(3)
[34][_]
aluminium oxide
(3)
[35][_]
7-FLUORO-9-HYDROXYPROSTA-5,13-DIEN-1-Oic acid
(2)
[36][_]
lithium
(2)
[37][_]
tetrahydropyranylether
(2)
[38][_]
dimethyl-tert-butyl-silylether
(2)
[39][_]
imidazole
(2)
[40][_]
lithium diisopropylamide
(2)
[41][_]
hydride
(2)
[42][_]
phosphonium
(2)
[43][_]
diazomethane
(2)
[44][_]
N-iodosuccinimide
(2)
[45][_]
acetonitrile
(2)
[46][_]
magnesium
(2)
[47][_]
dimethylsulfoxyde
(2)
[48][_]
diisopropylamine
(2)
[49][_]
N-butyl-lithium
(2)
[50][_]
pyran
(2)
[51][_]
ammonium chloride
(2)
[52][_]
tetrahydrofuranOn
(2)
[53][_]
acetic acid glacial
(2)
[54][_]
oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en
(2)
[55][_]
toluene
(2)
[56][_]
methanol
(2)
[57][_]
furan
(2)
[58][_]
Oic
(2)
[59][_]
CF
(1)
[60][_]
COOR
(1)
[61][_]
CHH-CH2
(1)
[62][_]
formic acid
(1)
[63][_]
chlorine
(1)
[64][_]
bromine
(1)
[65][_]
iodine
(1)
[66][_]
pyranylether
(1)
[67][_]
tritylether
(1)
[68][_]
methoxymethylether
(1)
[69][_]
trimethylsilyl ether
(1)
[70][_]
dimethyl-tert-butylether
(1)
[71][_]
sulfuric acid
(1)
[72][_]
ICH=CH
(1)
[73][_]
CHI
(1)
[74][_]
5-HO
(1)
[75][_]
o-HO-
(1)
[76][_]
2-I-
(1)
[77][_]
silylether
(1)
[78][_]
chlorosilane
(1)
[79][_]
pyridineOn
(1)
[80][_]
hexamethyl-disilazane
(1)
[81][_]
methyl chloride
(1)
[82][_]
carbon tetrachloride
(1)
[83][_]
diisobutyl-aluminium hydride
(1)
[84][_]
bis(3-methyl-2-butyl)borane
(1)
[85][_]
dimethoxyethyleneglycol
(1)
[86][_]
dioxan
(1)
[87][_]
ethylene chloride
(1)
[88][_]
calcium
(1)
[89][_]
ethylamine
(1)
[90][_]
tris(hydroxymethyl)aminomethaneOn
(1)
[91][_]
dibenzylamine
(1)
[92][_]
arginine
(1)
[93][_]
glycine
(1)
[94][_]
6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[95][_]
sodium citrate
(1)
[96][_]
citrate
(1)
[97][_]
dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[98][_]
dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[99][_]
11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[100][_]
sodium phosphate
(1)
[101][_]
sodium chloride
(1)
[102][_]
Et
(1)
[103][_]
nitrogen
(1)
[104][_]
lactose
(1)
[105][_]
sorbitan monolaurate
(1)
[106][_]
triethanolamine oleate
(1)
[107][_]
dioctylsodium sulfosuccinate
(1)
[108][_]
dimethyl-formamide
(1)
[109][_]
t-butyldimethylchlorosilane
(1)
[110][_]
Cl
(1)
[111][_]
HCO
(1)
[112][_]
bicarbonate
(1)
[113][_]
furan-2-oneOn
(1)
[114][_]
dihydropyrane
(1)
[115][_]
p-toluenesulfonic acid monohydrate
(1)
[116][_]
sodium bicarbonate
(1)
[117][_]
tetrahydro-2H-pyran
(1)
[118][_]
butylaluminium
(1)
[119][_]
prosta-5,13-dien
(1)
[120][_]
(4-carboxybutyl)triphenyl bromide phosphonium
(1)
[121][_]
hexamethyldisilazane sodium
(1)
[122][_]
hexamethyl-phosphoramide
(1)
[123][_]
suspen
(1)
[124][_]
chloride
(1)
[125][_]
fluoride
(1)
[126][_]
butylammonium
(1)
[127][_]
16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien
(1)
[128][_]
oxyl-16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien
(1)
[129][_]
aluminium
(1)
[130][_]
sodium thiosulfate
(1)
[131][_]
16,16'-Dimethyl-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en
(1)
[132][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroXY-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[133][_]
sodium hydroxide
(1)
[134][_]
35-furan-2-one
(1)
[135][_]
4-fluorol
(1)
[136][_]
bi-furan-2-one
(1)
[137][_]
oxyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien
(1)
[138][_]
5-iodo-prosta-13'-en
(1)
[139][_]
7,16-difluoro-15-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-4'-oxy-5-iodo-pr
osta-13-en-1-ol
(1)
[140][_]
7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien
(1)
[141][_]
Stearate
(1)
[142][_]
phosphate dicalcium
(1)
[143][_]
(5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-die
n
(1)
[144][_]
Phosphate dicalcium dihydrate
(1)
[145][_]
Aluminum Lake
(1)
[146][_]
calcium Stearate
(1)
[147][_]
hydroxy-prosta-4,13-dien
(1)
[148][_]
potassium bicarbonate
(1)
[149][_]
furan-2-ol
(1)
[150][_]
prosta-5,13-dien-1-oic acid methyl ester
(1)
[151][_]
an-2-one
(1)
[152][_]
CY
(1)
[153][_]
5-iodo-prosta-13-en
(1)
[154][_]
dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-11-ol
(1)
[155][_]
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-16,16-dimethyl-9-hydroxyprosta-5,13-die
n-1-oic acid methyl ester
(1)
[156][_]
7,16-difluoro-15f-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-7-9-hydroxy-prosta-5,1
3-dien
(1)
[157][_]
Physical
(232/ 308)
[158][_]
100 ml
(9)
[159][_]
60 ml
(6)
[160][_]
50 ml
(6)
[161][_]
20 ml
(5)
[162][_]
15 minutes
(4)
[163][_]
5 minutes
(4)
[164][_]
6 ml
(4)
[165][_]
10 ml
(4)
[166][_]
3 ml
(3)
[167][_]
15 ml
(3)
[168][_]
10 percent
(3)
[169][_]
1 h
(3)
[170][_]
3 l
(3)
[171][_]
150 ml
(3)
[172][_]
200 g
(3)
[173][_]
62 percent
(3)
[174][_]
70 ml
(3)
[175][_]
1 l
(3)
[176][_]
30 ml
(2)
[177][_]
de 15 ml
(2)
[178][_]
100 percent
(2)
[179][_]
10 M
(2)
[180][_]
1 minute
(2)
[181][_]
4 m
(2)
[182][_]
18 h
(2)
[183][_]
3,75 m
(2)
[184][_]
3 h
(2)
[185][_]
20 minutes
(2)
[186][_]
2 mg
(2)
[187][_]
14 l
(2)
[188][_]
4 ml
(2)
[189][_]
2 h
(2)
[190][_]
0,062-0,031 mm
(2)
[191][_]
351,2 mg
(2)
[192][_]
571,5 mg
(2)
[193][_]
2,0 ml
(2)
[194][_]
1,25 ml
(2)
[195][_]
6,3 mg
(2)
[196][_]
3,0 mg
(2)
[197][_]
0,5 ml
(2)
[198][_]
21 V
(1)
[199][_]
11 J
(1)
[200][_]
de 25,4 mm
(1)
[201][_]
20 g
(1)
[202][_]
de 50 ml
(1)
[203][_]
3,8 percent
(1)
[204][_]
3,8 g
(1)
[205][_]
160 g
(1)
[206][_]
125 mm
(1)
[207][_]
900 g
(1)
[208][_]
10 minutes
(1)
[209][_]
0 percent
(1)
[210][_]
0,45 ml
(1)
[211][_]
1 mg/ml
(1)
[212][_]
de 5 minutes
(1)
[213][_]
1013 M
(1)
[214][_]
3 x 10-13 M
(1)
[215][_]
10-12 M
(1)
[216][_]
1 x 10-11 M
(1)
[217][_]
1 x 10-10 M
(1)
[218][_]
1 m
(1)
[219][_]
0,85 percent
(1)
[220][_]
de 10 mg/ml
(1)
[221][_]
0,3 ml
(1)
[222][_]
0,75 ml
(1)
[223][_]
0,02 M
(1)
[224][_]
0,2 ml
(1)
[225][_]
1 microgramme
(1)
[226][_]
0,30 microgramme
(1)
[227][_]
502,2 mg
(1)
[228][_]
1,69 m
(1)
[229][_]
1,045 g
(1)
[230][_]
6,93 m
(1)
[231][_]
4,09 eq
(1)
[232][_]
587,6 mg
(1)
[233][_]
8,63 m
(1)
[234][_]
5,09 eq
(1)
[235][_]
0,5 N
(1)
[236][_]
1,25 g
(1)
[237][_]
de 75 g
(1)
[238][_]
90 percent
(1)
[239][_]
20 percent
(1)
[240][_]
80 percent
(1)
[241][_]
857,1 mg
(1)
[242][_]
1,63 m
(1)
[243][_]
2 l
(1)
[244][_]
4,07 m
(1)
[245][_]
2,5 ml
(1)
[246][_]
1,5 N
(1)
[247][_]
1,757 g
(1)
[248][_]
3,35 m
(1)
[249][_]
4,49 m
(1)
[250][_]
2 minutes
(1)
[251][_]
de 20 minutes
(1)
[252][_]
0,2 mm Hg
(1)
[253][_]
680 mg
(1)
[254][_]
6,8 m
(1)
[255][_]
632,9 mg
(1)
[256][_]
3,73 m
(1)
[257][_]
1,92 g
(1)
[258][_]
5 percent
(1)
[259][_]
95 percent
(1)
[260][_]
1 litre
(1)
[261][_]
1,06 g
(1)
[262][_]
1,95 m
(1)
[263][_]
58 percent de
(1)
[264][_]
3 cc
(1)
[265][_]
0,315 m
(1)
[266][_]
9,14 percent de
(1)
[267][_]
98,9 mg
(1)
[268][_]
0,182 m
(1)
[269][_]
5,14 percent de
(1)
[270][_]
1,597 g
(1)
[271][_]
de 7 h
(1)
[272][_]
64 h
(1)
[273][_]
71 h
(1)
[274][_]
2 Torr
(1)
[275][_]
1,82 m
(1)
[276][_]
42 h
(1)
[277][_]
de 39,6 mg
(1)
[278][_]
0,126 m
(1)
[279][_]
4,3 percent de
(1)
[280][_]
de 611,1 mg
(1)
[281][_]
1,94 mmol
(1)
[282][_]
66 percent
(1)
[283][_]
5 l
(1)
[284][_]
1,83 m
(1)
[285][_]
21,9 m
(1)
[286][_]
9,7 mg
(1)
[287][_]
0,05 m
(1)
[288][_]
30 minute
(1)
[289][_]
1,14 g
(1)
[290][_]
de 100 g
(1)
[291][_]
797 mg
(1)
[292][_]
1,65 m
(1)
[293][_]
91 percent de
(1)
[294][_]
6 l
(1)
[295][_]
729,2 mg
(1)
[296][_]
1,51 m
(1)
[297][_]
1,75 m
(1)
[298][_]
1,4 M
(1)
[299][_]
80 ml
(1)
[300][_]
806 mg
(1)
[301][_]
661,5 mg
(1)
[302][_]
1,36 m
(1)
[303][_]
90 percent de
(1)
[304][_]
58-66 o C
(1)
[305][_]
1,54 g
(1)
[306][_]
3,47 m
(1)
[307][_]
1,275 g
(1)
[308][_]
6,95 m
(1)
[309][_]
7,18 m
(1)
[310][_]
de 560,5 mg
(1)
[311][_]
1,16 m
(1)
[312][_]
4 l
(1)
[313][_]
4 h
(1)
[314][_]
13 ml
(1)
[315][_]
1,45 g
(1)
[316][_]
0,25 N
(1)
[317][_]
1,27 g
(1)
[318][_]
2,8 ml
(1)
[319][_]
2,8 m
(1)
[320][_]
1,0 M
(1)
[321][_]
1,24 g
(1)
[322][_]
100 g
(1)
[323][_]
700 ml
(1)
[324][_]
20,8 mg
(1)
[325][_]
3,7 percent
(1)
[326][_]
496,3 mg
(1)
[327][_]
0,85 m
(1)
[328][_]
73 percent
(1)
[329][_]
246,9 mg
(1)
[330][_]
0,424 m
(1)
[331][_]
476,9 mg
(1)
[332][_]
2,12 m
(1)
[333][_]
5 eq
(1)
[334][_]
27 h
(1)
[335][_]
285,9 mg
(1)
[336][_]
75 g
(1)
[337][_]
186,8 mg
(1)
[338][_]
0,263 m
(1)
[339][_]
10,6 mg
(1)
[340][_]
15 Pmoles
(1)
[341][_]
71,9 L
(1)
[342][_]
de 3 ml
(1)
[343][_]
19 h
(1)
[344][_]
2 ml
(1)
[345][_]
11,2 mg
(1)
[346][_]
11,65 Moles
(1)
[347][_]
78 percent
(1)
[348][_]
20 pl
(1)
[349][_]
90 minutes
(1)
[350][_]
22 h
(1)
[351][_]
75 ml
(1)
[352][_]
6,2 mg
(1)
[353][_]
1,1 mg
(1)
[354][_]
23 percent
(1)
[355][_]
7 l
(1)
[356][_]
73 pl
(1)
[357][_]
7,3 pl
(1)
[358][_]
1 eq
(1)
[359][_]
0,1 N
(1)
[360][_]
2 h.
(1)
[361][_]
12 l
(1)
[362][_]
15 l
(1)
[363][_]
16 l
(1)
[364][_]
4 mg
(1)
[365][_]
1 mg
(1)
[366][_]
225 mg
(1)
[367][_]
235 mg
(1)
[368][_]
70 mg
(1)
[369][_]
25 percent
(1)
[370][_]
25 mg
(1)
[371][_]
535 mg
(1)
[372][_]
de 350 mg
(1)
[373][_]
9 ml
(1)
[374][_]
1,32 ml
(1)
[375][_]
2,2 M
(1)
[376][_]
de 1 g
(1)
[377][_]
4,26 ml
(1)
[378][_]
5 ml
(1)
[379][_]
2 Ci
(1)
[380][_]
530 mg
(1)
[381][_]
429 mg
(1)
[382][_]
50 m
(1)
[383][_]
0,95 g
(1)
[384][_]
50 g
(1)
[385][_]
1694 cm
(1)
[386][_]
213 nm
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[387][_]
1670 cm
(1)
[388][_]
111 g
(1)
[389][_]
55 s
(1)
[390][_]
Substituent
(109/ 287)
[391][_]
methyl
(20)
[392][_]
fluoro
(15)
[393][_]
Hexahydro-3-fluoro
(14)
[394][_]
hydroxy
(13)
[395][_]
tetrahydro-2H-pyran-2-yl
(13)
[396][_]
1,1-dimethyl-ethyl
(9)
[397][_]
4,4-dimethyl
(9)
[398][_]
oxyl
(9)
[399][_]
oxy
(9)
[400][_]
trifluoromethyl
(8)
[401][_]
hexahydro
(7)
[402][_]
tetrahydro
(6)
[403][_]
pyran-2-yl
(6)
[404][_]
ethyl
(4)
[405][_]
tetrahydropyranyl
(4)
[406][_]
7-fluoro
(4)
[407][_]
oxyl-4,4-dimethyl
(4)
[408][_]
16,16-Dimethyl
(4)
[409][_]
R-(2-tetra-hydropyranyloxy)
(4)
[410][_]
4,5,6,6a-Tetrahydro
(3)
[411][_]
2-(tri-methylsilyl)oxy
(3)
[412][_]
1-Hexahydro-3-fluoro
(3)
[413][_]
4-fluoro-1-octenyl
(3)
[414][_]
7,16-Difluoro
(3)
[415][_]
2-tetrahydropyranyloxy
(3)
[416][_]
R-methyl
(3)
[417][_]
S-hexahydro-3-fluoro
(3)
[418][_]
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro
(3)
[419][_]
phenyl
(2)
[420][_]
t-butyl
(2)
[421][_]
silyl
(2)
[422][_]
amino
(2)
[423][_]
3-hydroxy-4,4-dimethyl
(2)
[424][_]
1-octenyl
(2)
[425][_]
1,1-dimethyl
(2)
[426][_]
dimethylsilyl
(2)
[427][_]
Hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy
(2)
[428][_]
octenyl
(2)
[429][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy
(2)
[430][_]
4-fluoro
(2)
[431][_]
3-hydroxy-4-fluoro
(2)
[432][_]
oxyl-4-fluoro
(2)
[433][_]
epoxy
(2)
[434][_]
iodo
(2)
[435][_]
11,15-dihydroxy
(2)
[436][_]
tolyl
(1)
[437][_]
nitro
(1)
[438][_]
anthryl
(1)
[439][_]
phenanthryl
(1)
[440][_]
azulyl
(1)
[441][_]
4-methyl-5,6-dihydro
(1)
[442][_]
benzyl
(1)
[443][_]
7beta-fluoro
(1)
[444][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-
(1)
[445][_]
3-(1,1-dimethylethyl)-dimethyl
(1)
[446][_]
hexahydro-5-hydroxy
(1)
[447][_]
3-(1,1-dimethylethyl)
(1)
[448][_]
3-11,1-dimethyl-ethyl
(1)
[449][_]
3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl
(1)
[450][_]
dimethylethyl
(1)
[451][_]
4,4-dimethyl-1-octenyl
(1)
[452][_]
1-dimethylethyl
(1)
[453][_]
3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl
(1)
[454][_]
hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)
(1)
[455][_]
3-hydroxy
(1)
[456][_]
dimethyl
(1)
[457][_]
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl
(1)
[458][_]
11-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-4-dimethyl-1-octenyl)
(1)
[459][_]
11-hexahydro-3-fluoro
(1)
[460][_]
oxyl-4-13-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl
(1)
[461][_]
(5Z,7R,9a,1a,13E,15R)-7-Fluoro
(1)
[462][_]
methylene
(1)
[463][_]
oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-io
(1)
[464][_]
6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo
(1)
[465][_]
16,16-dimethyl-11-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo
(1)
[466][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl
(1)
[467][_]
9-oxyl
(1)
[468][_]
15-dihydroxy-16,16-dimethyl
(1)
[469][_]
9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl
(1)
[470][_]
1-hexahydro-4f-4-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl
(1)
[471][_]
3-(1,11-dimethylethyl)-dimethylsilyl
(1)
[472][_]
?-dimethylsilyl
(1)
[473][_]
hydroxy-4-fluoro
(1)
[474][_]
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy
(1)
[475][_]
oxyl-4-fluoro-1-octenyl
(1)
[476][_]
tetrahydro-pyran-2-yl
(1)
[477][_]
9-hydroxy
(1)
[478][_]
7,16-difluoro-15-E-7,16-Difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo
(1)
[479][_]
6,9-epoxy-l-5-hydroxy
(1)
[480][_]
(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-
(1)
[481][_]
S-Hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl
(1)
[482][_]
S-hexahydro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)
(1)
[483][_]
1-trans-oct-6-enyl
(1)
[484][_]
3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1trans-octenyl
(1)
[485][_]
hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)
(1)
[486][_]
1-trans-octenyl-l-5-R-methyl
(1)
[487][_]
hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl
(1)
[488][_]
epoxy-7-fluoro
(1)
[489][_]
S-Hexahydro
(1)
[490][_]
1-trans-octenyl
(1)
[491][_]
S-hexahydro-3-fluoro-4R-l-3-S-12-tetrahydropyranyloxy
(1)
[492][_]
R,15S-Di-{2-tetrahydropyranyloxy}-7-fluoro
(1)
[493][_]
7-fluoro-9S-hydroxy
(1)
[494][_]
6,9-epoxy
(1)
[495][_]
15-Dihydroxy
(1)
[496][_]
7-fluoro-5-iodo
(1)
[497][_]
11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro
(1)
[498][_]
5-iodo
(1)
[499][_]
11,1-15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro
(1)
[500][_]
Generic
(46/ 197)
[501][_]
ether
(41)
[502][_]
methyl ester
(33)
[503][_]
acid
(29)
[504][_]
salts
(18)
[505][_]
alkali metal
(7)
[506][_]
halogen
(6)
[507][_]
organic acid
(6)
[508][_]
silylethers
(5)
[509][_]
aryl
(4)
[510][_]
amines
(4)
[511][_]
alkanoic acids
(3)
[512][_]
hydrocarbons
(3)
[513][_]
ester
(3)
[514][_]
halo
(2)
[515][_]
enolate
(2)
[516][_]
lower alkyl
(1)
[517][_]
pharmaceutically acceptable salts
(1)
[518][_]
alkoxy
(1)
[519][_]
arylmethylethers
(1)
[520][_]
alpha-alkoxy
(1)
[521][_]
inorganic acids
(1)
[522][_]
tetrahydropyranylethers
(1)
[523][_]
halosilaneOn
(1)
[524][_]
halosilane
(1)
[525][_]
hydrides
(1)
[526][_]
aluminium hydrides
(1)
[527][_]
borohydrides
(1)
[528][_]
boranes
(1)
[529][_]
alkanol
(1)
[530][_]
N-halosuccinimides
(1)
[531][_]
diazabicycloalkanes
(1)
[532][_]
alkenes
(1)
[533][_]
alkali metal hydroxide
(1)
[534][_]
sodium hydroxides
(1)
[535][_]
ammonium salts
(1)
[536][_]
amino acids
(1)
[537][_]
hydrogens
(1)
[538][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-1,16-methyl-ester
(1)
[539][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-methyl-ester
(1)
[540][_]
oxide
(1)
[541][_]
16,16-dimethyl-11,15-dihydroxymethyl-ester
(1)
[542][_]
(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoromethyl-ester
(1)
[543][_]
6,9-epoxy-7-fluoro-4-methyl-ester
(1)
[544][_]
R,15S-di-(2-tetrahydropyranyloxy)methyl-ester
(1)
[545][_]
E,15S-methyl-ester
(1)
[546][_]
cations
(1)
[547][_]
Gene Or Protein
(17/ 39)
[548][_]
Etre
(11)
[549][_]
Lla
(5)
[550][_]
CHCH
(3)
[551][_]
Classi
(3)
[552][_]
1-oct
(3)
[553][_]
DANS
(2)
[554][_]
Est-a
(2)
[555][_]
Unr
(1)
[556][_]
LCH
(1)
[557][_]
ZHD
(1)
[558][_]
Lic
(1)
[559][_]
Reti
(1)
[560][_]
HOAC
(1)
[561][_]
Cl 1
(1)
[562][_]
Mml
(1)
[563][_]
Actl
(1)
[564][_]
AR-3
(1)
[565][_]
Disease
(3/ 4)
[566][_]
Flu
(2)
[567][_]
Platelet Aggregation
(1)
[568][_]
Tic
(1)
[569][_]
Polymer
(2/ 3)
[570][_]
Starch
(2)
[571][_]
Teflon
(1)
[572][_]
Organism
(2/ 2)
[573][_]
X par
(1)
[574][_]
C Yellow
(1)
[575][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[576][_]
anti-hypertensives
(1)
[577][_]
inhibiting agents
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515644A1
Family ID 1445088
Probable Assignee Hoffmann La Roche
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE L'7-FLUORO-9-HYDROXYPROSTA-5,13-DIEN-1-Oic acid
Abstract
_________________________________________________________________
Compounds of the formula wherein one of the double bonds indicated by
broken lines is present in 4,5 or 5,6-position, R is hydrogen or lower
alkyl, R is methyl, hydrogen or hydroxy; R is hydrogen, methyl or
fluoro; and R is hydrogen, fluoro, trifluoromethyl or methyl; with the
proviso that when R is trifluoromethyl, R is hydrogen or methyl, their
pharmaceutically acceptable salts, optical antipodes or racemates are
useful as anti-secretory agents, anti-hypertensives, anti-ulcerogenic
agents and blood platelet aggregation inhibiting agents.
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE
L'7-FLUORO-9-HYDROXYPROSTA-5,13-DIEN-1-Oic acid.
LE COMPOSE DE L'INVENTION REPOND A LA FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE: R EST UN hydrogen, UN METHyl OU UN FLUORO; OR FORME UN
GROUPE PROTECTEUR etherELIMINABLE; R EST UN ALCOYLE INFERIEUR; R EST
UN hydrogen, UN METHyl OU -OR, ET R EST UN hydrogen, UN FLUORO, UN
TRIFLUOROMETHyl OU UN METHyl, A LA CONDITION QUE LORSQUE R EST UN
TRIFLUOROMETHyl, R EST UN hydrogen OU UN METHyl.
Description
_________________________________________________________________
La preSrt te invention concerne de nouvelles fluoro- prostacyclires,
un procede pour leur preparation, les intermdiaires utilises dans ce
but et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouvelles fluoro-prostacyclins de l'invention repondent a la
formule generale = / c H=c-_ (CH 2)2 COOR
6 F
R 2 X " Ct I=CH-C C (CH 2) 3 CH 3 izi 1 21 HO R o l'une des doubles
liaisons indiquees par des lignes pointillees est presente en position
4, 5 ou 5,6; R est un hydrogen ou un alcoyle inferieur; R est un
methyl, un hydrogen ou un hydroxy; R 2 est un hydrogen, un methyl ou
un fluoro; et R 21 est un hydrogen, un fluoro, un trifluoromethyl ou
un methyl; avec la precision que lorsque R 21 est un trifluoromethyl,
R 2 est un hydrogen ou un methyl.
L'invention concerne egalement leurs salts, antipodes optiques ou
racemates pharmaceutiquement acceptables.
Un aspect prefere de l'invention concerne les composes de formule il
CHH-CH2-CH 2-C-OR
Ov-F o= _ F il -A
CH=CH-CH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
12 2 2 2 3
OH R
1 2 21 o R, R, R et R 21 sont tels que ci-dessus.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composes de formule
CHCH-CH 2-CH 2-C-OR '
= F 2
R 21- HC Hz CH-CH-C-CH 2-CH 2-CH 2 CH 3 Ri OH R 2 i 2 21 o R, R, R et
R sont tels que ci-dessus.
Tel qu'il est utilise dans la presente demande, le terme "alcoyle
inferieur" comprend les groupes alcoyle a chaine droite et ramifiee
ayant de 1 a 7 atomes de carbon comme le methyl et l'ethyl Tel qu'il
est egalement utilise ici, le terme "alkanoic acids inferieurs"
comprend les alkanoic acids ayant de 1 a 7 atomes de carbon comme
l'formic acid et l'acetic acid Tel qu'il est en outre utilise ici, le
terme "halogen" ou "halo", sauf indications contraires, comprend le
fluorine, le chlorine, le bromine et l'iodine.
"alkali metal" comprend tous les alkali metals comme le lithium, le
sodium et le potassium.
Dans le procede de l'invention, tous les composes ayant un ou
plusieurs atomes de carbon asymetriques peuvent etre produits sous
forme de melanges racemiques Ces melanges racemiques qui sont obtenus
peuvent etre dedoubles aux etapes appropriees dans le procede de
l'invention par des procedes bien connus des specialistes apres quoi
on peut obtenir les produits ulterieurs sous la forme des enantiomeres
optique- ment purs correspondants D'un autre c 8 te, l'enantiomere op-
tiquement actif revendique ou les racemates de formule I peuvent etre
produits selon la forme optique du compose de formule II utilise comme
produit de depart.
Dans la representation graphique des composes donnee dans toute la
presente demande,une ligne qui s'epaissit (7) indique un substituant
qui est dans l'orientation beta (au-dessus du plan de la molecule),
une ligne hachuree (et///) indique un substituant qui est dans
l'orientation alpha (en-dessous du plan de la molecule) et une ligne
ondulee (indique un substituant qui est soit en orientation alpha,
soit en orientation beta, ou les melanges de ces isomeres Il faut
comprendre que les representations graphiques des composes donnees
dans toute la description sont presentees pour plus de commodite et
doivent etre comprises comme comprenant les autres formes, y compris
les enantiomeres etles racemates, et non comme limitees a la forme
particuliere presentee.
Tel qu'il est egalement utilise ici, le terme "aryl" denote les
groupes hydrocarbons aromatiques mononucleaires comme le phenyl, le
tolyl, etc, qui peuvent etre non substitues ou substitues dans une ou
plusieurs positions avec u N alcoylenedioxy inferieur, un nitro, unr
halo, un alcoyle inferieur ou un substituant alkoxy inferieur, tt les
g and ou Pes ary Lj y caircs c Cm rae le riaphtyl'e, l'anthryl, le
phenanthryl, l'azulyl, etc, qui peuvent etre non substitues ou
substitues par un ou plusieurs des groupes mentionnes ci-dessus Les
groupes aryl preferes sont les groupes aryl mononucleaires substitues
et non substitues, en particulier le phenyl. L'expression " groupe
protecteur etherenlevable par clivage catalyse a l'acide" designe
n'importe quel etherqui, par clivage catalyse a l'acide, donne le
groupe hydroxy.
Un groupe protecteur etherapproprie est, par exemple, le
tetrahydropyranylether ou le 4-methyl-5,6-dihydro-2 H- pyranyl-ether
D'autrepyranylether sont des arylmethylethers comme le benzyl-, le
benzyhydryl ou le tritylether ou des alpha-alkoxy inferieur-alcoyle
inferieur-ethers, par exemple le methoxymethylether ou les ethers
allyliques, ou les tri(alcoyle inferieur)silylethers comme le
trimethylsilyl etherou le dimethyl-tert-butyl-silylether Les ethers
preferes que l'on retire par clivage catalyse a l'acidsont les
t-butyl-, tetrahydropyranyl et tri(alcoyle inferieur) silylethers, en
particulier le dimethyl-tert-butylether.
Le clivage catalyse a l'acids'effectue par traitement avec un organic
acid ou inorganique fort Parmi les inorganic acids preferes il faut
citer les acidsmineraux comme l'sulfuric acid, les acides
halohydriqueacids, etc. Parmi les organic acids preferes il faut citer
les alkanoic acids inferieurs comme l'acetic acid; l'acide
paratoluenesulfoniquacid, etc Le clivage catalyse a l'acide peut
s'effectuer en milieu aqueux ou dans un milieu solvant organic acid
Lorsqu'on utilise un organic acid, l'organic acid peut etre le milieu
solvant Dans le cas du t-butyl, on utilise generalement un organic
acid avec l'acidformant le milieu solvant Dans le cas des
tetrahydropyranylethers, le clivage s'effectue generalement en milieu
aqueux Lorsqu'on conduit cette reaction, la tempeature et la pression
ne scnt pas critiques et cette reaction peut s'effectuer a la
temperature ambiante et a la pression atmospherique.
Parmi les composes de formule I preferes il faut citer ceux o le
substituant 7-fluoro est dansla configuration beta Parmi les composes
7beta-fluoro, on prefere les suivants:
CH-CH -CH -CH 2 O
1-Ai CH 3
F 1 H
L u ICH=CH-CH -C -CH -CH-CH -CH
OH 15 H CH 3
O
CH-CH -CH -CH O
F 1 -A Hi
CH=CHCWCH-CH 2-CH 2-CHI -CH 3
F 2 22
OH OH 1 Ai (i D-e CHCH-CH-C CH 2-CH 2-CH 2-CH
CH OH CH 2 23
OH -CH
CC 2 2 H 2-LOR
F l 1 1-Ailii
L CH=CH-CH - H-CH C C C
OH F C 3 Lorsque R est un alcoyle inferieur dans-le compose de
formules IAi, I-Aii, I-Aiii et I-Aiiii, R est de preference un methyl
ou un ethyl.
On prepare les composes de formule I a partir d'un compose de formule
o O
(H-C-C-CCR 21
-.CH=CH-CH-C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 z 1 OH 12
R O
Il
R 1 R 2 21 o R, R 2 et R sont tels que ci-dessus, ou de leurs
antipodes optiques ou racemates, en passant par les inter- mediaires
IV a XII; R 21 ci LCH=CH-CH -C-CH 2-CH -CH 2-CH 3
41 2 2 23
-R R
R 21 V
K Il II Il CH=CH-1 CH -C -CH -CH 2-CH -CH
2 2 2 3
OR 4 R 2
R 21 VI
R
- CH=CH-CH -C -CH -CH 2 CH -CH
R ORR u e -vi z 1 c HO z HO 9 HO 9 HO D H:5-HO=HO T 7, m j uc)-?-ZHDz
HOand HO- HO H 0 x ix x xi H HO c 9 z z Z 1 tr 1
HO HO HO HO-0 HO-HD=HO
1 10
-r ZH 9 z z 1 uooo HO HO HO-HD=H:D H il H z VHO -1-0 E z z 1 HO HO HO
ZHD O Ili-1,10 = 11 J T zm H O IIIA u HO z E z z 1 HO HO HO-'O o-HO-
HD=HO -iz d IIA Z: i 1 1 - 9 S b S 2
2 5 6 4 4 cil -cil -CH '-Cil _, -ort
2 2 2
F XII R 21
CH=CH-CH -C -CH -CH -CH -CH
1 2 2 2 2 3
OH R
CH-CH 2-CH 2-CH 2-I-,6
F 7 Z. R?
_ CH=CH-CH-C -CH -CH -CH -CH
12 2 2 2 3
-6 H R
H CH=CH-CH, -CH 1011
2 2 6
F xiv R 21
CHCH -CH-C -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
__ 12 OH R
CH-CE 2-CH -CH -LH
2 2 R 21 xv.o CH=CH -c -CH -CH -CH
2 2 2 3
2 iiH H CH-CH-CH-CH --01 i F Z. 2 xvi R CH=CH -CH -C -Cil 2-CH 2-CH 2-
CH 3 -1 2 H R o R, R 1, R et R 21 sont tels que ci-dessus, R 11 est un
hydrogen, un methyl ou OR; -OR forme un groupe protecteur
etherenlevable par clivage catalyse a l'acide; R 6 est un alcoyle
inferieur; X est un halogen; et R 5 est un tri(alcoy- le
inferieur)silyl. On transforme le compose de formule II en compose de
formule IV par une etherification classique afin de proteger les
groupes hydroxy eventuellement presents dans le compose de formule II
Lorsque R 1 est un hydroxy dans le compose de formule II, cette
etherification transforme le groupe hydroxy en etherprotege dans le
compose de formule IV Les ethers preferes a utiliser dans cette
reaction sont le tetrahydropyranyl et le dimethyl-t-butyl-silylether
Pour realiser cette reaction, on peut utiliser n'importe quel procede
classique d'etherification du compose de formule II pour former le
compose de formule IV Lorsqu'on desire un tri(alcoyle
inferieur)silylether, on utilise un tri(alcoyle inferieur)chlorosilane
comme agent etherifiant en presence d'une base organique comme
l'imidazole ou la pyridineOn peut utiliser n'importe quelle base
aminee organique classi- que pour conduire cette reaction.
Le compose de formule IV est transforme en compose de formule V tout
d'abord par une enolisation du compose de formule IV puis en traitant
le compose de formule IV avec un trialcoyl-halosilaneOn peut utiliser
n'importe quel procede classique d'enolisation pour realiser cette
reac- tion Parmi les procedes preferes, on peut traiter le compose de
formule IV avec une base metallique alcaline non-aqueuse.
La base preferee aux fins d'utilisation dans cette reaction est le
lithium diisopropylamide ou l'hexamethyl-disilazane de sodium Pour
conduire la reaction utilisant la base metallique alcaline non
aqueuse, on prefere generalement des temperatures allant de -70 a -30
o Generalement, cette rcti_r N ct c,da Litz dans a Un suivant
organique iner Ge.
On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte classique qui
est un liquide aux temperatures mentionnees ci-dessus Parmi les
solvants preferes on peut citer le tetrahydrofuran L'enolate du
compose de formule IV sous la forme de son salt metallique alcalin est
transforme en compose de formule V en traitant le compose de formule
IV avec un trialcoyl-halosilane, de preference le
trimethyl-chlorosilane Generalement, cette reaction se deroule aux
memes temperatures et dans le meme solvant utilise pour former
l'enolate.
Le compose de formule V est transforme en compose de formule VI en
traitant le compose de formule V avec un agent fluorant On peut
utiliser n'importe quel agent flu'orant classique pour effectuer cette
reaction Parmi les agents fluorants preferes, on peut citer le xenon
difluoride, le fluorine gazeux, etc Generalement, cette reaction est
conduite en presence d'un solvant organique inerte On peut utiliser
n'importe quel solvant organique inerte classique pour con- duire
cette reaction Parmi les solvants preferes, il faut citer les
hydrocarbons halogens comme le methyl chloride- ene, le carbon
tetrachloride, etc Dans la conduite de cette reaction, la temperature
et la pression ne sont pas critiques et cette reaction peut se
derouler a la tempera- ture ambiante et a la pression atmospherique
Bien qu'on puisse utiliser la temperature ambiante, on prefere
conduire cette reaction a basse temperature, c'est-a-dire entre -10 et
+ 100 C. Lorsqu'on transforme le compose de formule V en compose de
formule VI, le compose de formule VI est produit sous la forme d'un
melange des composes suivants:
15644
1 3 VI-A R 21 -l CH=CH-CH -C -Cli -CH -CH -CH
R 11 E 412 2 2 2 3-
OR R et A-ii F
= R 21 VI-B
CH=CH-CH-C -CH -CH -CH -CH 3
OR R R il 2 21 o R, R et R sont tels que ci-dessus.
Les composes de formules VI-A et VI-B peuvent etre separes par des
procedes classiques comme par chromatographie.
D'un autre cote on peut utiliser le compose de formule VI sous forme
de melange des composes de formules VI-A et VI-B dans tout le reste de
la reaction ou, si on le desire, les separer a un stade ulterieur du
schema reactionnel pour produire le compose de formule I ayant
l'orientation fluoro desiree en position 7 Si l'on separe le compose
de formule VI en les composes de formules VI-A et VI-B, cette meme
configuration de l'atome de fluorine est transportee dans tout le
reste dela reaction Ainsi, si l'on desire les composes de formule I o
l'atome de fluorine est en position beta, on utilise le compose de
formule VI-A dans le reste du schema reactionnel produisant les
composes de formules VII a XVI, l'atome de fluorine presente dans ces
formules etant en position beta Si l'on desire des composes de formule
I o le fluorine est en position 7-alpha, on utilise le compose de
formule VI-B dans le schema reactionnel pour produire les composes de
formules VII a XVI, o l'atome de fluorine presente est en position
alpha.
D'un autre cote, on peut utiliser le compose de formule
VI sans le separer en les composes de formules VI-A-et VI-B.
De cette maniere, on produit les composes de formule I o le fluorine
est a la fois-dans les positions alpha et beta en passant par les
intermediaires de formules VII a XVI ayant le groupe fluoro dans la
meme position que presente.
L Orsqu'on transforme le compose de formule Il en compose de formule
VI, on prefere generalement utiliser les tri(alcoyle
inferieur)silylethers comme groupes protecteurs d'hydroxy Dans la
transformation des composes de formule VI en composes de formule I on
prefere generalement proteger un ou plusieurs des groupes hydroxy avec
un tetrahydropyranylether D'utetrahydropyranylether autre cote, on
peut utiliser les silylethers ou n'importe quel autre etherclassique
dans le reste de ce procede Cependant, selon le mode de realisation
prefere, on hydrolyse les silyl ethersformule VI pour produire le
compose de formule VII qui est alors reetherifie pour produire le
compose de formule VI o le groupe etherest le tetrahydropyranyl On
peut utiliser n'importe quel procede classique d'hydrolyse des ethers
pour realiser la transformation des composes de formule VI en composes
de formule VII et n'importe quel procede classique d'etherification
peut etre utilise pour realiser le reconversion de composes de formule
VII en composes de formule VI Avec le tetrahydropyranyl comme groupe
protecteur dans le compose de formule VI, il n'est pas besoin
d'hydrolyser le compose de formule VI en compose de formule VII car le
compose de formule VIII peut etre produit directement a partir du
compose de formule VI.
On transforme le compose de formule VII en compose de formule VIII en
traitant le compose de formule VII avec un agent reducteur En
effectuant cette reaction, on peut utili- ser n'importe quel agent
reducteur classique qui reduit selec- tivement un groupe ceto en un
groupe hydroxy Les agents reduc- teurs preferes sont les hydrides, en
particulier les aluminium hydrides comme l'alkali metal-alumhydride-
nium, et les borohydrides comme les alkali metals,
l'diisobutyl-aluminium hydride etant parti- culierement prefere On
peut egalement conduire cette reac- tion en utilisant des di(alcoyle
inferieur a chaine ramifiee)- boranes comme le
bis(3-methyl-2-butyl)borane Lorsqu'on con- duit cette reaction, la
temperature et la pression ne sont pas critiques et on peut conduire
la reaction a la tempera- ture ambiante et a la pression atmospherique
ou a des temperatures et des pressions augmentees ou reduites Gene-
ralement, on prefere conduire cette reaction a une tempe- rature
comprise entre -80 C et la temperature de reflux du melange
reactionnel Cette reaction de reduction peut etre conduite en presence
d'un solvant organique inerte On peut utiliser n'importe quel solvant
organique inerte en condui- sant cette reaction Parmi les solvants
preferes, on peut citer le dimethoxyethyleneglycol, et les ethers
comme le tetrahydrofuran, le diethylether et le dioxan.
On obtient le compose de formule IX a partir du compose de formule
VIII en faisant reagir le compose de formule VIII avec des phosphonium
de formule b
R O
RP l H CCHCCHC -OH
2 2 2 2 X-
M 1 6 R a Rb RC ou R,, representent un aryl ou un di(alcoyle
inferieur) amino; et Y est un halogen, par une reaction classique du
type Wittig On peut utiliser n'importe laquelle des conditions
classiques dans les reac- tions de Wittig pour effectuer cette
reaction. On peut transformer le compose de formule IX en un compose
de formule X par esterification avec du diazomethane ou un derive
reactif d'un alkanol inferieur comme un haloge- nure d'alcoyle
inferieur On peut utiliser n'importe la- quelle des conditions
classiques utilisees dans ces reactions d'esterification pour former
le compose de formule X a partir du compose de formule IX.
On transforme le compose de formule X en compose de formule XI en
traitant le compose de formule X avec un agent halogenant Parmi les
agents halogenants preferes il faut comprendre les N-halosuccinimides,
en particulier le N-iodosuccinimide Generalement, cette reaction est
conduite en presence d'un solvant polaire comme l'acetonitrile et
d'hydrocarbons halogens comme le methylene chloride, le ethylene
chloride, etc En fait, on peut utiliser n'importe quel solvant
organique polaire classi- que Lorsqu'on conduit cette reaction, on
peut utiliser des temperatures allant de O a 35 C Generalement, on pe-
fere conduire cette reaction a la temperature ambiante.
* 25 On transforme le compose de formule XI en compose de formule XII
par une hydrolyse d'etherOn peut utiliser n'importe quel procede
classique d'hydrolyse d'etherpour conduire cette reaction
Generalement, on prefere utiliser une hydrolyse aciddouce comme avec
l'acetic acid aqueux.
Dans l'etape suivante, on traite le compose de formule XII -avec un
agent deshydrohalogenant pour produire les composes de formules XIII
et XIV melanges Lorsqu'on conduit cette reaction, on peut utiliser
n'importe quel agent deshydro- halogenant classique Parmi les agents
deshydrohalogenants preferes-, il faut citer les diazabicycloalkanes
ou les
15644 alkenes comme le 1,8-diazabicyclol 5 4 O lundec-7-ene et le
1,4-diazabicyclol 2 2 2 loctane En outre, on peut emplo- yer n'importe
quel autre base organique classique utilisee pour la
deshydrohalogenation pour conduire cette reaction.
Cette reaction produit les composes de formule XIII et les composes de
formule XIV melanges On peut separer les compo- ses de formule XIII
des composes de formule XIV par n'importe quel procede classique comme
la chromatographie.
On transforme le compose de formule XIII en compose de formule XV et
le compose de formule XIV en compose de formule XVI par hydrolyse On
peut utiliser n'importe quel procede classique d'hydrolyse d'esterpour
conduire ces reactions Parmi les procedes preferes d'hydrolyse
d'esther on peut traiter soit le compose de formule XIII, soit le
compose de formule XIV avec un alkali metal hydroxide.
Parmi les alkali metals preferes utilises dans cette reaction il faut
citer les sodium hydroxides et de potassium.
Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser n'im- porte quel
salt basique pharmaceutiquement acceptable du compose de formule I o R
est un hydrogen Parmi les salts basiques pharmaceutiquement
acceptables preferes sont compris les alkali metals tels que le
lithium, le sodium et le potassium, le sodium etant particulierement
prefere.
D'autres salts qui sont egalement preferes sont les alkali metals tels
que le calcium et le magnesium, les amines telles que les alcoyle
inferieur-amines, p ex. l'ethylamine et les sels d'alcoylsalts
inferieur-amines hydroxy- substitues et le
tris(hydroxymethyl)aminomethaneOn prefere egalement les ammonium salts
Parmi les autres salts il faut citer la dibenzylamine, les
monoalcoylamines ou dialcoyl- amines et les salts avec des amino acids
(p ex les sels avec l'arginine et la glycine).
Parmi les composes preferes de l'invention il faut citer les composes
de formules XIII et XV o R et R sont tous deux des hydrogens.
Les composes de formule I, leurs salts pharmaceutique- ment
acceptables ainsi que leurs antipodes optiques et race- mates sont
utiles comme agents anti-secretoires, anti-hyper- tenseurs,
anti-ulcerogenes et pour combattre l'hyper-acidite gastrique, ainsi
que comme agents s'opposant a l'agglutina- tion des plaquettes
sanguines.
On montre que les prostacyclins de formule I de l'inven- tion sont
actives comme agents s'opposant a l'agglutination des plaquettes
sanguines par l'administration d'estermethy- lic de l'acid(5 Z,7 B, 9
", 11 a, 13 E, 15 R)-7-flu Gro-
6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1- oique
selon l'experience suivante.
On preleve 30 ml de sang dans la veine jugulaire d'un beagle conscient
en utilisant 2 tubes Vacutainer de 15 ml, sans additif, relie a une
aiguille pour prelevements multi- ples de 25,4 mm pesant 20 g On
transfere immediatement le sang dans un tube de centrifugation en
plastique conique de 50 ml contenant 3 ml de sodium citrate a 3,8
percent (3,8 g de cristal de citrate de sodium, Na 3 C 6 H 507 2 H 20,
dans 100 mlcitrated'water distillee), on ferme et on melange doucement
On centri- fuge le sang citre a 160 g pendant 15 minutes a 20 C On
reti- re avec soin'le plasma riche en plaquettes (PRP) avec une
pipette, sans deranger la couche leucocytaire etla couche
erythrocytaire On dispose le PRP dans des tubes en plastique de 16 x
125 mm, on ferme et on garde a la temperature am- biante, 19-21 DC On
jette les preparations de PRP presentant une nuance de rougeur,
indiquant une hemolyse On recentri- fuge le sang restant, apres avoir
enleve le PRP, a une vites- se superieure, 900 g pendant 10 minutes,
pour donner du plasma pauvre en plaquettes (PPP) On utilise le PRP
immediatement et on complete l'etude de l'agglutination dans les trois
heures qui suivent la preparation.
* On mesure l'agglutination des plaquettes avec un module
d'agglutination a double canal de Payton relie a un enre- gistreur a
deux pointes pour enregistrer continuellement l'accroissement de
transmission de la lumiere du a l'agglutination des plaquettes On
regle l'echelle de transmission de O a 100 percent avec du PRP (0
percent) et du PPP (100 percent).
On regle la temperature a 37 et la vitesse d'agitation a 900 tpm On
ajoute 0,45 ml de PRP a une cuvette contenant une barre d'agitation
revetue de teflon et on pre-chauffe a 37 dans un bain d'water On
ajoute 5 p 1 de diverses con- centrations d'acid(5 Z, 7 6, 9 ea,11 i-
13 E, 15 R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-1,16-methyl-ester-
dimethyl-prosta-5,13-dien-1-olque, dilue a partir d'une solu- tion de
reserve de 5 x 10 M dans le dimethylsulfoxyde (dimethylsulfoxyde) avec
un salt physiologique tamponne au phosphate contenant 1 mg/ml de
serumalbumine de boeuf, fraction V, et on agite pendant 1 minute On
ajoute alors dans 50 p 1 de solution l'inducteur de l'agglutination,
l'arachidonic acid, a une concentration pouvant provoquer une
agglutination a 50- percent au bout de 5 minutes On calcule le
pourcentage d'inhi- bition, presente dans le tableau suivant, a partir
du rapport du pourcentage d'agglutination avec l'acid(5 Z,5 6,9 a,11
",13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-methyl-ester-
dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-olque a celui que l'on a
avec le vehicule x 100.
Concentration d'ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,7 B,9 o,11 ac,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-epoxy-
11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-oique percent
d'inhibition I x 1013 M 14,2 3 x 10-13 M 20,8
-1 20, x 10-12 M 71,4 1 x 10-11 M 57,8 1 x 10-10 M 20,8
La preparation du salt physiologique tamponne au phosphate et de ia
solucion d'acide arachiduniquacid ut-iise ci-dessus s'effectue comme
suit: on prepare le salt physiologique tam- ponne au phosphate (STP)
en ajoutant une solution 1 m M de tampon aqueux au sodium phosphate, p
H 7,4 A 0,85 percent en poids/volume d'une solution aqueuse de sodium
chloride.
On prepare la solution d'arachidonic acid comme suit: On prepare une
solution de reserve de 10 mg/ml dans Et OH absolu et on la conserve
dans un congelateur Pour preparer une solu- tion 10 m M, on fait
evaporer 0,3 ml de la solution de reserve a presque siccite sous
nitrogen et on redissout dans 0,75 ml de NH 40 H 0,02 M (franchement
preparee) et 0,2 ml de STP On effectue des dilutions supplementaires
d'arachidonic acid avec un melange de NH 40 H et de STP.
On peut utiliser les composes de formule I ou leurs salts
pharmaceutiquement acceptables dans diverses prepara- tions
pharmaceutiques Dans ces preparations, les nouveaux composes sont
administrables sous la forme de comprimes, de pillules, de poudres, de
capsules, de solutions injectables, de suppositoires, d'emulsions, de
dispersions, et sous d'au- tres formes appropriees Les preparations
pharmaceutiques qui contiennent les composes de formule I se forment
commodement en melangeant avec un support organique, pharmaceu- tic
non toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique Comme
supports pharmaceutiquement acceptables typiques il faut citer, par
exemple, l'water, la gelatine, le lactose, les amidons, le magnesium
stearate, le talc, les huiles vegetales, les polyalcoyleneglycols, la
vaseline, et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classi-
quement employes Les preparations pharmaceutiques peuvent egalement
contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des agents
emulsifiants, des agents de conservation et des agents mouillants,
etc, tels, par exemple, que le sorbitan monolaurate, l'triethanolamine
oleate, le polyoxyethylenesorbitan, le dioctylsodium sulfosuccinate,
etc. La dose quotidienne administree pour les composes varie
naturellement avec le nouveau compose particulier employe a cause de
la puissance meme des composes, avec les mode d'administration choisi
et la taille de l'organisme recep- teur La dose administree n'est pas
sujette a des limites definies mais se situe generalement dans les
quantites efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacyclin.
L'administration orale est representative d'un procede typique
d'administration des composes de prostacyclin de formule I. Par cette
voie, on peut administrer les prostacyclins de formule I a une dose de
0, 1 microgramme a 0,30 microgramme par jour par kilogramme de poids
corporel.
Les exemples suivants precisent l'invention sans la limiter Dans les
exemples, l'etherutilise est le diethyl etherToutes les temperatures
sont en degres Celsius.
L'ether de petrolether utilise dans les exemples a un point
d'ebullition compris entre 35 et 60 C Dans les exemples,
"h" indique les heures.
Exemple 1
-l 3 a R-l 3 am,4 m(1 E,3 R*)-,5,6
alll-hexahydro-5-ll(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4-lll
3-(1,1-dimethylethyl)-dimethyl- silylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2
H-cyclopentalblfuran-
2-one. On dissout 502,2 mg (1,69 m Mole) de l 3 a R-l 3 aa,,4 o(1 E,3
R*), B,6 acll-hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-
1-octenyl)-2 H-cyclopenta Eblfuran-2-one dans 15 ml de
dimethyl-formamide (qualite reactif, seche sur tamis moleculaires 3 A)
sous une pression positive d'argon On ajoute 1,045 g
(6,93 m Moles = 4,09 eq) de t-butyldimethylchlorosilane (dis- tille
avant l'emploi) et 587,6 mg (8,63 m Moles = 5,09 eq) d'imidazole
(qualite reactif) On agite le melange obtenu a la temperature ambiante
pendant 18 h, on verse dans 60 ml d'H Cl aqueux 0,5 N glace et on
extrait 3 fois avec 60 ml de diethylether On lave les extraits avec 60
ml d'un melange de Na HCO 3 aqueux sature/H 20/saumure = 1:1:2 puis on
lave avec 60 ml de saumure On combine les extraits, on seche sur Mg SO
4 et on concentre sous-une pression reduite Il reste 1,25 g d'un
semi-solide blanc On chromatographie le produit brut sur une colonne
de 75 g de gel de silice avec 10 percent en volume d'ether/90 percent
en volume d'ether de petrolether (premier litre) suivi par 20 percent
en volume d'ether/80 percent en volume d'ether de petrolether On
obtient 857,1 mg (1,63 m Mole, 96,4 c) de l 3 a R-l 3 act,4 a(l E,3
R*),5 f,6 actll-hexahydro-5-tl(1
1,1-dimethyl-ethyl}dimethylsilylloxyl-4-lll 3-(1,1-dim 6thylethyl)
dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2 H-cyclopenta-
lblfuran-2-one sous la forme d'un solide amorphe blanc; Pf 67-68.
Exemple 2 l 3 a R-l 3 a,4 a(1 E,3 R*),5 B,6
acll-4,5,6,6a-Tetrahydro-5-ll
1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4-lll
3-(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2-(tr
i-methylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne On dissout 570 Pl (4,07 m
Moles) de diisopropylamine (distillee a partir de Ca H 2) dans 15 ml
de tetrahydrofuran (fraichement distille a partir de LAH) On refroidit
le melange a + 3 C sous une pression d'argon positive On ajoute goutte
a goutte a + 3 C 2,5 ml (3,75 m Moles) de N-butyl-lithium 1,5 N dans
l'hexane Apres avoir agite a + 3 C pendant 5 minutes, on refroidit le
melange a -40 C avec un bain de glace carbonique/acetone On ajoute
goutte a goutte 1,757 g (3,35 m Moles) de l 3 a R-l 3 aa,4 a(1 E,3
*R),5 a,6
aall-hexahydro-5-ll(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloyl-4-lll
3-(1,1-dimethylethyl)- dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2
H-cyclopenta- lblfuran-2-one dissoute dans 6 ml de tetrahydrofuran a
la solution de lithium diisopropylamide a -40 C Apres avoir agite a
-40 C pendant encore minutes, on ajoute rapidement 570 U 1 (4,49 m
Moles) de trimethylchlorosilane (dist) 2 minutes apres l'addition, on
retire le bain de refroidissement et on laisse le melange se
rechauffer a + 15 C pendant une periode de 20 minutes.
On retire le solvant sous vide (env 0,2 mm Hg) a la tempe- rature
ambiante ou en-dessous et on seche le residu sous un vide pousse
pendant 15 minutes On ajoute 10 ml d'ether(fraichement distille a
travers de l'aluminium oxide, activite I) sous argon et on filtre le
melange a travers un entonnoir en verre fritte On lave le residu blanc
3 fois avec 3 ml d'etherOn concentre sous vide le filtrat legere- ment
jaune et on seche le residu huileux sous un vide pousse (temperature
ambiante) pendant 1 h ce qui produit le l 3 a R- u 3 aa,4 a(1 E,3
*R),5,6
aall-4,5,6,6a-tetrahydro-5-lEl(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4-
lll
3-11,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2-(tr
i-methylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne
Exemple 3 l 3 S-l 3 a,3 aa,4 a(1 E,3 *R),5 e,6
acll-Hexahydro-3-fluoro-5-lE(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4-ll
l 3-(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2
H-cyclo- pentalblfuran-2-one On dissout le compose l 3 a R-l 3 a L,4
a(1 E,3 *R),55,6 aall-4,5,6,6a-tetrahydro-5-ll 1,1-dimethyl lthyl)dim
6thylsilylloxyl-4- lll
3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-
octenyll-2-(trimethylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne dans 15 ml
de methylene chloride (fraichement filtre a travers de l'aluminium
oxide, activite I) sous argon.
On refroidit le melange a + 2 C avec un bain de glace et d'water On
ajoute 680 mg (6,8 m Moles) de bicarbonate de potabicarbonate- sium
(seche sous un vide pousse a 100 sur P 205 pendant 3 h) suivi par
632,9 mg (3,73 m Moles) de xenon difluoride tout en agitant Une
reaction immediate se produit alors comme on en juge d'apres le
vigoureux degagement de gaz dans le premieres secondes suivant
l'addition de Xe F 2 On agite le melange a + 2 C pendant 20 minutes,
on verse dans 150 ml d'water glacee et on extrait 3 fois avec 150 ml
de methylene chloride On lave les extraits 2 fois avec 150 ml de
saumure, on combine, on seche sur Mg 504 et on concentre sous une
pression reduite On seche le residu sous un vide pousse pendant 18 h
ce qui laisse 1,92 g d'une huile jaunatre.
On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice
(0,062-0, 031 mm d'ouverture de maille) en utilisant la technique de
chromatographie a vaporisation On utilise comme solvants d'elution de
l'ethyl acetate a 5 percent en volume/ether de petrolether a 95
percent en volume (1 litre) suivi par de l'ethyl acetate a 10 percent
/ether de petrolether On obtient les produits suivants dans l'ordre
d'elution: 1,06 g
(1,95 m Mole) 58 percent de l 3 SlE 3 cc,3 act,4 at(E 3 *R) 53, 6 a JJ
hexa-hydro-3-fluoro-5-l l(1,1-dim 4 'thyl'ethyl)dim 6thylsilyl Joxyl-
4-lll 3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl J-oxyl-4,4-dimxethyl-
1-octenyl J-2 H-cyclopentalblfuran 2-one; des aiguilles blanches se
forment au repos, P f 49-510;,2 mg (0,315 m Mole) 9,14 percent de l 3
Rl at 4 Ll,*)53 6 (l -e ay r C 1 1 dimethylethyl)dimethylsilyl Joxy
J-4-lEl 3-(1,1-dimethyl 4,thyl)- dimethylsilyl)oxy
J-4,4-dimethyl-1-octenyl)-2 H-cyclopenta-
Eblfuran-2-one, produit de depart; et 98,9 mg (0,182 m Mole) 5,14
percent de
3 R-l 313,3 aa 4 ct(l E,3 *R),51 F,6 aal-hexahydro-3-fluorine O-
5-ll 1 (,1-dimethylethyl)dimethylsiyl Joxy-4-lll 3 i(1,,l 2
Hcyclopentablbfurafl-2-ofle; solide blanc amorphe; P 83-850.
Exemple 14 l 3 S-l 3 ct,3 aax,4 at(l E,3 *R),51,6 act
J)-Hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-( and #x003C;
3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl ll-2 H-cycliopenita- lb)
furan-2-oneOn dissout 1,597 g (2,9 4 m Moles) de la fluorola'stone
3 aa L,4 a I(l E,3 *R),515 e,6 aa Jl-hexahydro-3-fluoro
5-ll(1,1dimeethy 1- iethylsilyl)oxy)-4,4-dimeethyl-1-octer 1 y 1 -2
H-cyclopentalbl- furan-2-one dans 60 ml d'acetic acid (qualite
reactif) et on chauffe le melange a 55 C sous une pression d'argon
positive On ajoute 6 ml d'water tout en agitant a 55 C Au bout de 7 h,
on ajoute encore 4 ml d'water et on continue d'agiter a 55 C pendant
64 h (71 h au total) Apres avoir refroidi a la temperature ambiante,
on retire le solvant sous vide (env 0, 2 Torr) a 25-30 C On seche le
residu huileux sous un vide pousse pendant 2 h a la temperature
ambiante, puis on chromatographie sur 200 g de gel de silice
(0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant des melanges de
solvants allant de l'ethyl acetate/ether de petrolether 1:1 parties en
volume a l'ethyl acetate pur pour l'elution.
On obtient 351,2 mg de matiere partiellement hydrolysee contenant de
grandes quantites d'impuretes et 571,5 mg (1,82 m Mole, 62 percent) de
l 3 S-t 3 a,3 aa,4 a(1 E,3 *R),513,6 acall-hexahydro-3-fluoro-
-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2 H-cyclo-
pentalblfuran-2one
(huile) Si l'on resoumet les 351,2 mg de matiere partielle- ment
hydrolysee a des conditions reactionnelles analogues (HOAC, H 20)
pendant 42 h on aboutit a la formation de 39,6 mg (0,126 m Mole) 4,3
percent de l 3 S-l 3 a,3 aa,4 (1 E,3 *R),613,6
aall-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)
-2 H-cyclopenta- lblfuran-2-one. supplementaire Le rendement total en
l 3 S-l 3 a,3 aa,4 a(1 E,3 *R),53,-
6 aall-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-
dimethyl-l-octenyl)-2 H-cyclopentalblfuran-2-one est de 611,1 mg (1,94
mmol) 66 percent, huile, claire.
Exemple 5 l 3 S-l 3 a,3 ac,4 a(1 E,3 *R),553,6
aall-Hexahydro-3-fluoro-5-
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl 4-l 3-(t trahydro-2 H-pyran_
2-yl)oxy J-4,4-dimethyl-1-octenyll-2 H-cyclopentalblfuran-
2-one On dissout 571,5 mg (1,83 m Mol) de l 3 S-l 3 a,3 aa L,4 c(1 E,3
*R),5 B,-
6
a)11-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-4-dimethyl-1-octenyl)
-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 20 ml de methylene chloride
(fraichement filtre a travers de l'aluminium oxide, activite I) sous
une pression d'argon positive.
On ajoute 2,0 ml (21,9 m Mol) de dihydropyrane (fraichement distille a
partir de sodium) tout en agitant, puis un cristal d'p-toluenesulfonic
acid monohydrate (9,7 mg; 0,05 m Mole).
On agite le melange a la temperature ambiante pendant 30 minute on le
verse dans 50 ml de sodium bicarbonate aqueux sature et on extrait 3
fois avec 30 ml de methylene chloride.
On lave les extraits 2 fois avec 50 ml de saumure, on combine, on
seche sur Mg SO 4 et on concentre sous une pression reduite.
On chromatographie le produit brut (1,14 g, huile) sur une colonne de
100 g de gel de silice avec de l'ether/ether de petrolether (1:1) ce
qui donne 797 mg (1,65 m Mole) 91 percent de l 35-l 3 a,-
3 act,4 a(1 E,3 *R),5,6 a)11-hexahydro-3-fluoro-5-l(tetrahydro-
2 H-pyran-2-yl)oxyl-4-13-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-
4,4-dimethyl-l-octenyll-2 H-cyclopentalblfuran-2-one sous la forme
d'une huile claire (melange de diastereoisomeres rlD 25 -32,46 C danz
CHCI 3, c 0,8780.
D 3
Exemple 6 l 3 S-l 3 a,3 ac,4 a(1 E,3 *R),5 X,6
al)1-Hexahydro-3-fluoro-5- l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4-l
3-(tetrahydro-2H-pyran-
2-yl)oxyl-4,4-dim-thyl-1-oct 4 'nyll-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol Apres
avoir dissous 729,2 mg (1,51 m Mole) de
3 S-l 3 c,3 aa,-
4 ct(1 E,3 *R),51,6 aa 3
1-hexahydro-3-fluoro-5-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4-l
3-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2
H-cyclopentalblfuran-2-one dans 10 ml de tolueene (distille a partir
de Ca H 2) sous argon, on refroidit le melange a environ -70 C avec un
bain de glace carbonique et d'acetone On ajoute goutte a goutte a -70
C
1,25 ml (1,75 m Mole) d'une solution 1,4 M d'hydrure de diishydride-
butylaluminium dans l'hexane On agite le melange a -70 C pendant 20
minutes On ajoute goutte a goutte a -70 C 3 ml d'une solution aqueuse
saturee de ammonium chloride et on transfere le melange obtenu avec 20
ml d'water et 50 ml d'ace- ethyl dans un entonnoir de separation
Lorsqu'on agite il se forme une suspension tres epaisse que l'on
filtre a travers de la celite On lave le residu a fond avec 100 ml
d'ethyl acetate On transfere a nouveau le filtrat dans un entonnoir de
separation et on le lave une fois avec 60 ml de saumure/water (1:1
parties en volume) et une fois avec ml de saumure On reextrait une
fois les water de lavage aqueuses avec 80 ml d'ethyl acetate On
combine les extraits organiques, on seche sur Mg SO 4 et on concentre
sous une pression reduite La chromatographie instantanee sur 200 g de
gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) du produit brut
(806 mg; huile) avec de l'ethyl acetate/ ether de petrolether (4:6)
donne 661,5 mg (1,36 m Mole) 90 percent de l 3 S-l 3 a,3 aa,4 a(1 E,3
*R),5 B,6
aall-hexahydro-3-fluoro-5-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4-l
3-l(tetrahydro-
2 H-pyran-2-yl)oxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2 H-cyclopenta-
lblfuran-2-ol sous la forme d'un solide amorphe, Pf 58-66 o C; lal 5 =
-12,83 C dans CH C 13, c = 1,0290.
Exemple 7
Ester methylique de l'acide
methyl
ester(5Z,7R,9a,1a,13E,15R)-7-Fluoro-ll,15-dil(tetrahydro-2H-pyran-2-yl
)oxyl-16,16-dimthyl-9-hydroxyprxy-prosta-5,13-dien-
1-oi que On dispose dans un ballon a trois goulots sous argon
1,54 g (3,47 m Moles) de (4-carboxybutyl)triphenyl bromide phosphonium
(seche sous un vide pousse a 100 sur P 205 pendant 2 h) et 1,275 g
(6,95 m Moles) d'
hexamethyldisilazane sodium
(dist) On ajoute 20 ml de tetrahydrofuran (fratchement dis- tille a
partir de LAH) et 1,25 ml (7,18 m Moles) d'hexamethyl-phosphoramide
(dist) On agite ce melange a la temperature ambiante pendant 1 h 2 On
ajoute goutte a goutte a la suspen- sion rouge orange une solution de
560,5 mg (1,16 m Mole) de l 3 S-l 3 ct, 3 aca,-
4 l(1 E,3 *R),5 i 3,6
aal-hexahydro-3-fluoro-5-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-l(t
trahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4,4-dimethyl-loctenyll-2
H-cyclopentalblfuran-2-ol dans 4 ml de tetrahydrofuranOn agite le
melange jaune orange obtenu a la temperature ambiante pendant 4 h On
eteint la reaction en ajoutant goutte a goutte de l'acetic acid
glacial (couleur jaune pale) On fait evaporer la plus grande partie du
solvant sous un vide pousse a la temperature ambiante ou en-dessous On
transfere le residu avec 100 ml d'etheret 100 ml d'water dans un
entonnoir de separation On acidifie la phase aqueuse a p H 3 avec 13
ml d'H Cl 1 N Apres agitation et separation des deux phases, on
reextrait 2 fois la phase aqueuse avec 70 ml d'etherOn lave 2 fois les
extraits organiques avec 70 ml de saumure, on combine et on seche sur
Mg SO 4 Apres avoir retire le solvant, on seche le residu hui- leux
sous un vide pousse pendant 1 h, ce qui laisse 1,45 g d'une huile On
dissout cet acidbrut dans 10 ml de chlorure de methylene (fraichement
filtrea travers dechloridel'oxyde d'alumoxide- nium, activite I) et on
esterifie a la temperature ambiante par addition de 15 ml (3,75 m
Moles) d'une solution 0,25 N de diazomethane dansl'etherApres avoir
retire le solvant avec un aspirateur, on dissout l'huile restante
(1,27 g) dans ml de tetrahydrofuran et on ajoute 2,8 ml (2,8 m Moles)
d'une solution 1,0 M de fluorure de tetra-fluoride- butylammonium dans
le tetrahydrofuranOn agite le melange a la tempera- ture ambiante
pendant 15 minutes, on verse dans 100 ml d'une solution aqueuse
semi-concentree de ammonium chloride et on extrait 3 fois avec 100 ml
d'etherOn lave 2 fois les extraits avec 70 ml de saumure, on combine,
on seche sur Mg 504 et on concentre sous une pression reduite On
obtient 1,24 g d'une huile jaune La chromatographie sur 100 g de gel
de silice avec de l'ethyl acetate/ether de petrolether (3:7) (700 ml)
suivie par l'ethyl acetate/ether de petrolether (1:1 parties en
volume) donne 20,8 mg (3,7 percent) de l 3 S-l 3 a,3 a",-
4 at(1 E,3 *R),55,6
acll-hexahydro-3-fluoro-5-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4-l
3-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2
H-cyclopentalblfuran-2-ol (produit de depart) et 496,3 mg (0,85 m
Mole) 73 percent d'ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z, 7 R,9 a,lla,-
13 E,15 R)-7-fluoro-11,15-dil(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-
16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-oique (huile) sous la
forme d'un melange de diastereoisomeres; ClalD + 2,74 dans CH C 13, c
= 0, 9116.
Exemple 8
Ester methylique de l'acide
methyl ester(7 D,9 a,11 a,13 E,15
R)-16,16-Dimethyl-11,15-dil(tetrahydro-
2 H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-
1-oi que.
On dissout 246,9 mg (0,424 m Mole) d'ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,7 R, 9,lla,13 E,15 R)-7-
fluoro-ll,15-dil(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-16,16-dimethyl-9-hydrox
y-prosta-5,13-dien-l-oique dans 10 ml d'acetonitrile (seche sur des
tamis moleculaires 3 A) sous une pression d'argon positive On ajoute
476,9 mg (2,12 m Moles, 5 eq) de N-iodo-succinimide tout en agitant,
on balaie le ballon avec de l'argon, on ferme avec un bouchon et on
l'enveloppe dans une feuille d'aluminium pour proteger le melange
reactionnel de la lumiere On agite le melange a la temperature
ambiante pendant 27 h, on le verse dans 100 ml d'unesolution a 10
percent p/v de sodium thiosulfate dans l'water et on extrait 3 foiss
avec 100 ml de methylene chloride.
On lave les extraits organiques 2 fois avec 100 ml de saumure, on
combine, on seche sur Mg SO 4 et on concentre a une pression donnee
par un aspirateur On obtient 285,9 mg d'un residu huileux La
chromatographie sur 75 g de gel de silice avec de l'ether/ether de
petrolether (1:1 parties en volume) donne 186,8 mg (0,263 m Mole) 62
percent d'ester methylique de l'acide
methyl ester{?(7,9 a,ll,13 E,15 R)-16,16-dimethyl-11,15-
dil(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-
en-io que
(huile) sous la forme d'un melange de diastereoisomeres.
Exemple 9
Ester methylique de l'acide
methyl ester(7,9 a,11 ct,13 E,15
R)-16,16'-Dimethyl-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13
-en-1-oue
On dissout 10,6 mg (15 Pmoles) d'ester methylique de l'methyl ester-
cide
(71,9 L,11 E,13 E 115 R)-16,16-dimethyl-
11,15-dil(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-pros
ta-13-en-1-oique dans un melange de 3 ml de tetrahydrofuran
(fraichement distille a partir de LAH), 6 ml d'acetic acid glacial et
3 mml d'water sous une pression d'argon positive On chauffe le melange
dans un bain d'huile a 400 C et on agite pendant 19 h Apres
refroidissement a ia temperature ambiante, on retire le solvant sous
un vide pousse a 25 On ajoute 2 ml de toluene et on retire encore le
solvant sous un vide pousse a 250 On chromatographie le residu huileux
(11,2 mg) sur une plaque de gel de silice encouche mince avec de
l'ether, ce qui donne 6,3 mg (11,65 Moles, 78 percent) d'acid(7
B,9,le,13 E,15 R)-16,16-dimethyl-11,15-dihydroxymethyl-ester-
6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-n-1-_o que
(huile) sous la forme d'un melange d'isomeres.
Exemple 10
Ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,713,9 a,lla,13 E,15
R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-
16,16-dimethyl-prsta-5,13-di 6 n-l-o'iue On dissout 6,3 mg (11,66 P
Moles) d'ester methylique de l'acide
methyl ester(713,9 c, llc,13 E,15
R)-16,16-dimethyl-11-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-
13-en-1-oique (melange d'isomeres) dans 2,0 ml de toluene (distille a
partir de Ca H 2) sous une pression d'argon positive On ajoute 20 pl
(134 p Moles) de 1,8-diazabicyclol 5 4 0 lundec-7-ene (distille a
partir de Ca H 2) Tout en agitant, on chauffe lentement le melange a
90 C (pendant 90 minutes) et on le maintient a 90 C pendant 22 h Apres
refroidissement a la temperature ambiante, on verse le melange dans 75
ml de saumure semi-saturee et on extrait 3 fois avec 20 ml d'ether.
On lave une fois les extraits avec 20 ml de saumure, on combine, on
seche sur Mg SO 4 et on concentre a une pression donnee par un
aspirateur On seche l'huile restante sous un vide pousse pendant 3 h
et on chromatographie les 6,2 mg d'huile residuelle sur une plaque de
gel de silice en couche mince avec de l'ethyl acetate On isole deux
produits: 3,0 mg (7,27 i Moles) 62 percent d'ester methylique de
l'acide
methyl ester and #x003C; 5 z 7,-
9 a,11 a,13 E,15
R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroXY-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-
1-o;que (huile) et 1,1 mg (2,66 p Moles) 23 percent d'ester methylique
de l'acide
methyl ester(4 E,6 a, 73, 9 a,11 a,13 E,15
R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-
4,13-dien-1-oique (huile).
2 515644
Exemple i 11
sodium de l'acide
(5 Z,7 l 3,9 ct,lla(, 113 E, 15 R)-7-Fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-
On dissout 3,0 mg (7,27 p Moles) d'ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z, 7 f 3, 9 ct, llt, 13 E, 15 R)-7- fluoo-6
9-oxyl,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-.
,13-dien-1 oi que dans 0,5 ml de methanol et 0,5 ml d'water sous argon
On ajoute 73 pl (7,3 pl Moles 1 eq) d'sodium hydroxide 0,1 N et on
agite le melange a la temperature ambiante pendant 2 h. On retire le
methanol a pression reduite et on lyophilise la solution aqueuse
restante pour donner le sodium de' l'acidZ,7,9 z 11 c 1315)
* 7-f luoro-6, 9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl prosta-.
,13-dien-1 lo que sous la forme d'une poudre blanche; Pl 48-510 C.
Exemple 12 l 3 a R-E 3 aci,4 x(l E,3 R*, R*)6 actl Hexahydo 4-l El
3-(1 1 dimety e*thyl)dim'ethylsil llyl-4 oflorf-1 ocotenll 2 H-ylpna
lblfuran-2-one Par le procede de l'exemple i on transforme la l 3 a
R-l 3 aca, 4 ct l E, 3 R*;
4 R*) 6 aa) 1-hexahydro-4f-4-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl) -2 H-
cyclopentalblfuran-2 one en I 3 a Rl 3 ac, 4 a L-
(l E, 3 R*,4 R*) 6 aa J)-hexahydro-4- llEl
3-(1,11-dimethylethyl)-dimethylsilyl Joxyh-4 fuoro-1- ctenyi)-2
H-cyclopentalby -
-35-furan-2-one.
Exemple 13
2 H-cyclopentalb)furani-2-one Par le procede des exemples 2 et 3, on
transforme la
L 3 a R-l 3 act, 4 ?-dimethylsilyl)oxy J-4-fluoro-1-octenyll-2
H-cyclopentalb J- furan-2-one en l 3 a R-l 3 act, 4 at(E, 3 R*,4 R*) 6
acal hexahydro-3-fluoro-4-(ul 3-(1, 1-dimnethyl Lethy 1 l)dimeethyl-
silyl oxy J-4-fluorol-octe'nyl J-2 H-furan-2-one.
Exemple 14 l 3 Rla L 4 tl RR)a LI Hxhdo 3 fur 3
hydroxy-4-fluoro-1-octetiyl J-2 Hcyclopentalb) furan-2-one Par le
procede de l'exemple 14, on transforme la
(3 a R-l 3 aci,4 a and #x003C;l E,3 R*,-
4 R*) 6 aa J J -hexahydro-3-fluoro-4-l El 3 (1,1-dimethyleethyl) -
dime/thylsilyl Joxy)-4-fluoro-1-octenyl J-2 H-cyclopentaf
bi-furan-2-one en l 3 a R-l 3 aa, 4 cx IE, 3 R*, 4 R*) 6 ac LJ
hexahydro-3-fluoro-4-(3-hydroxy-4-fluoro-1-octehyl J-2 H-
cyclopenitalb J furan-2-orne.
Ex Emple 15 l 3 Rlax 4 (E 3 * 4 * 6 c LI Hxhdo 3 fur 3 l(t'etrahydro-2
H-pyran-2-yl)oxy)-4-fluoro-1-oct'enyl J-2 H- cyclopentalb J
furan-2-one Par le procede de l'exemple 5, on transforme la
3 a R-l 3 act, 4 a and #x003C; l E, 3 R*, -
4 R)atlheayr fur 3-hydroxy-4-fluoro-1- octeenyl J-2
H-cyclopentalb)furan-2-one en l 3 i-E 3 a L, 4 ac L Ei, 3 k, 4 Rw)6 aa
J 1-hexahydro-3-fluoro-4-L 3- l (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy
J-4-fluoro-1-octenyl J-2 H-
-36- cyclopentalbj f uran-2 -onie.
Exemple 16 l 3 Rlax 4 (E 3 * 4 * 6 ccl Hxhdo 3 fur 3 l(te'trahydro-2 H
pyran-2-yl)oxyl-4-fluoro-1-octenyl l-2 H- cycl opentaf blfutran-2-ol
Par le procede de l'exemple 6, on transforme la l 3 a R-l 3 aca,4 a
and #x003C; 1 l E,3 R*,-
4 R)atlheayr lur- and #x003C; 3 ltetrahydro-2 H-pyran-
2-yl)oxy)-4-fluoro-1-octenyl)-2 H cyclopentatb)furan-2-one en l 3 a
R-3 aa,4 a and #x003C;(l E,3 R*,4 R*)6 aa)I -hexahydro-.
3.-fluoro-4-E 3-El(tetrahydro-pyran-2-yl)oxyl-4-fluoro-1- octenyll-2
H-cyclopentalblfuran-2-ol.
Exemple 17
Ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,9 a L,13 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-15-l(tetrahydro-2
H-pyzfan-
2-yl)oxyj-9-hydroxy-5,13-die 6 n-1-oij que Par le procede de l'exemple
7, on transforme le l 3 a R-l 3 act,4 ct and #x003C;E,3 R*,-
4 R*)6 aczj J-hexahydro-3-fluoro-4-l 3-l({tetrahydro-2 H-pyrani-
2-yl)oxyl-4-fluoro-1-oct'nyl J-2 H-cyclopentalb)furan-2-01 en
methylester de Ilacide and #x003C; 5 Z,9 ga,13 E,15 R,16 R)
-7,16-difluoro 15
E and
#x003C;tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-oiqu
e. Exe mple 18 Ester methylique de l'acide
methyl ester(9 a 513 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-15-E(tetrahydro-2
H-pyrani-2- yl)oxy)-6, 9-e'poxy-5-iodo-prosta-13'-en-1-o'ique Par le
procede de l'exemple 8, on transforme le methylester de l'acid(5 Z,9
at,13 E,15 R,16 R)-
_ 5 7,16-difluoro-15-E-7,16-Difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo-
prosta- 113-en-1-o'ique Par le procede de l'exemple 9, on trnasforme
le methylester de l'acid(9 cx,13 E,15 R,16
R)-7,16-difluoro-15-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-4'-oxy-5-iodo
-prosta-13-en-1-ol que en methylester de l'acide
-
7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-oique en sodium
de l'acid4
On prepare un comprime contenant: Par comprime sodium de l'acid4 mg
Stearate -de magnesium 1 mg Poids total: 225 mg On melange
l'ingredient actif et l'starch de mais et on fait passer a travers un
tamis /H 00 dans le moulin Fitzmill modele "J" avec les marteaux en
avant On melange alors ce pre-melange avec du phosphate dicalcium et
la moitie du magnesium stearate, on fait passer a travers un tamis 4/
1 Z dans un moulin Fitsmill modele "J" avec les couteaux en avant, et
on frappe On fait passer les produits obtenus a travers une plaque H/
2 A dansun moulin Fitzmill modele "D" a basse vitesse avec les
couteaux en avant et on ajoute le reste du magnesium stearate On
melange le melange et on comprime.
Exemple 25
On formule un comprime de la meme maniere-que dans l'exem- ple 24 sauf
que l'acid(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoromethyl-ester-
6,9-epoxy-l-5-hydroxy-prosta-4,1 13-dien-l-oicue est l'ingredient
actif.
Exemple 26
On prepare une capsule contenant les ingredients suivants: Par
comprime sodium de l'acide
(5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-die
n-1-oique mg Phosphate dicalcium dihydrate, non moulu 235 mg starch de
mals 70 mg FD and C Yellow /5 Aluminum Lake 25 percent 2 mg Durkee
Duratex* 25 mg calcium Stearate 3 mq 535 mg
*Huile de coton hydrogenee (pleinement saturee).
On melange tous les ingredients ci-dessus jusqu'a ce que le melange
soit realise de maniere approfondie dans un recipient de taille
appropriee On verse la poudre dans des capsules de gelatine dure, en
deux pieces, A/ 2, Jusqu'a obtenir un poids de 350 mg une fois les
capsules remplies en utilisant une encapsuleuse.
Exemple 27
On prepare une capsule par le procede de l'exemple 24 sauf que l'ester
methylique de l'acide
methyl ester(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-
-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-olque est l'ingredient actif.
Exemple 28
3,3 a S,4,5,6,6 a S-Hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3 R-
(2-tetrahydropyranyloxy)-1 l-trans-octenyll-5 R-methyl-2 H-
cyclopentalblfuran-2-one A une solution de diisopropylamine dans 9 ml
de tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) refroidie a 0-5 C on ajoute
goutte a goutte 1,32 ml d'une solution 2,2 M de n-butyllithium dans
l'hexane On agite le melange pendant 5 minutes et on le refroidit a
-400 C aveec un bain de glace carbonique et d'acetone On ajoute goutte
a goutte pendant 1 minute une solution de 1 g de
3,3 a R,4,5,6,-
6 a S-hexahydro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-
1-trans-octenyll-5 R-methyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 6 ml de
tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) et on agite a -451 C
15644 pendant 5 minutes On ajoute alors du trimethylchlorosilane
(4,26 ml) et on agite le melange a -40 QC pendant 5 minutes.
On laisse alors le melange se rechauffer a 00 C et on retire le
solvant sous un vide pousse On ajoute du diethylether (5 ml) au residu
et on filtre le melange froid a travers un entonnoir en verre fritte
On retire alors le solvant sous un vide pousse (bain glace) et on
dissout le residu dans ml de CH 2 Ci 2 * A la solution a 00 C on
ajoute alors 530 mg de potassium bicarbonate suivis par 429 mg de
xenon difluoride Lorsque le degagement de gaz cesse, on agite le
melange pendant encore 15 minutes et ondilue avec 50 ml de CH 2 C 12
On lave alors la solution avec 50 ml d'H 20 + 2 x 50 m I de saumure On
separe la phase aqueuse et on la lave a nouveau avec 50 ml de CH 2 C
12 On combine les souches aqueuses, on seche (Mg SO) et on retire
les-solvants sous une pression reduite pour donner 0,95 g de produit
brut La chromatogra- phie sur 50 g de gel de silice donne
2 515644
300 Mg de 3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexahydro-3-fluoro-4 R-114,4- dim
Eethyl-3 R-(2-tetrahydrooyranyloxy)-1-trans-oct-6-enyl J-5 R- iethyl-2
H-cyclopentalblfuran ne Exemple 29 3, 3 a S,4,5,6, 6 a SHexahydro
3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1trans-octenyl
J 5 R-methyl-2 H cyclopentalb J furan-2-ol Par le procede de l'exemple
6, on transforme la 3,3 a S,4,5,6, 6 a
S-hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-
1-trans-octenyl-l-5-R-methyl-2 H-cyclo pentalb Jfuran-2 one en 3,3 a
S,4,5,6,6 a S- hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl 3 R-(2-t L 44 est
transforme en un melange que l'on separe par le procede de l'exemple
10 en epoxy-7-f 1 luoro-prosta-5,13-dien-1-oic acid methyl ester Calc
Pour c H F O 7 21 H, 7 4,63 Trouve 24 39 4 C 70 1 H 9 7
C 70,00; H 9 and #x003E; 44; F 4,49 ir 3615, 1733, 1694 cm;
-ultraviolet X max 213 nm (E
12000) et acid(4 E,9 S,11 R,15 R) 4116,16 trimethy 115hydrox V
6,9-epoxy-7-fluoro-4-methyl-ester#13 adii 1 oique Calc C 70,21; H
9,57; F 4, 63 Trouve C 70,19; H 9,52; F 4,85 -1 ir 3615, 1735, 1670 cm
Exemple 3 and #x003E; 4
sodiumsalt de l'acidepoxy-7-fluoro-prosta-5,1 in iu Par le procede de
l'exemple 11, l'ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,9 S,11 R,13 E,15 R)-
11,16,1 16-trim'thy 11 i 5 hydroxy- 6,9-'poxy-7 fluoro-prosta-
, 13- dien-1 -cy que est transforme en sodiumsalt de l'acide
IIR,13 E,15 R)-1,16,16-trimeethy 115-hydroxy-6,9 poxy-7- f
luoro-prosta 5 13-dien-1-6 'ique
Exemple 35
3,3 a S,4,5,6,6 a S-Hexahydro-3-fuoro 4 AR-3 S-(2-ttrahydro-.
2 H-cyclopentabllf ur an-2-one Par le procede de l'exemple 28, la
3, 3 a R,4,5,6, Ga S-hexa-hydro-4 R-C 3 S-(2-t 6 trahydropyranyloxyy-l
trans-ct and #x003C;il JSR-
(2-tetrahydropyranyloxy) -2 H-cyclopentalb)furan-2-one est transformee
en
3, 3 a S,4,5,6, Ga S-hexahydro-3-fluoro-4 R-l 35-
(2-teetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl J-5
R-(2-tetra-hydropyranyloxy) -2 H cyclopentalb Jfuran-2-one.
3, 3 a S,4,5,6, 6 a S-Hexahydro-3-fluoro- 4 R-l 3 S-( and #x003C; 2-t
6 trahydro
2 H-cyclopentalblfuran-2-one-
Par le procede de l'exemple 6, la 3, 3 a S,4,5,6, Ga
S-hexahydro-3-fluoro-4 R-l 3 S-( and #x003C; 2-tetrahydropyranyloxy)
-l-trans- oct 6 nyl J-5 R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2
H-cyclopentalblfuran-
2-one est transformee en 3,3 a S,4,5,6,6 a
S-hexahydro-3-fluoro-4R-l-3-S-12-tetrahydropyranyloxy)-l
-trans-octeyiyll-5 R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2 H-CY Clopefltalb
Pfuran-2 ol.
Exemple 37
Ester methylique de l'acide
methyl ester11 R,15S-Di-{2-tetrahydropyranyloxy}-7-fluoro-9 Shydroxy-.
prosta-cis-5-trans-13-dienoque-
Par le procede de l'exemple 7, le
3, 3 a S,4,5,6, 6 a S-hexa-hydro-3-fluoro-4 R-l 3 S-(2-t
etrahydropyranyl Yoxy)-1-tranls- octenyll-5
R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2 H-cycl-opentaaIblfuran-
2-01 est transforme en acidli
R,15S-di-(2-tetrahydropyranyloxy)methyl-ester-
7-fluoro-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-di'enoilque
Exemple 38
estermethyl ique de l'acide
(9 S,11 R,13 E,15 S)-11,15 Di-(2-t'etrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-f
1 luoro-5-iodo-prosta-13-en-1-o) que Par le procede de l'exemple 8,
l'ester methylique de methyl esterl'acidhydropyranyloxy)-7 fur-Shdoy-
rsacs 5 tas 13-dignoique est transforme en acid13
E,15S-methyl-ester)-11,15 -di-(2-ttrahydropyrany 1 oxy)-6,9 epoxy-7
Exemple 39
Ester methylique de l'acide
methyl ester and #x003C; 9 S, 1 R,,13 E, 15 S) - 111 g 15-Dihydroxy-6,
9-eepoxy-7-f 1 luoro-5- iodo-prosta-134 en-1-Oic Par le procede de
l'exemple 9, l'acid(9 S,11 i R,* 13 E,1155methyl ester- i 11,15-di-
and #x003C; 2-t'trahydropyrayl Yloxy) -65,9-
poxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-efl l Oque
Z'515644 est transforme en ester methylique de l'acide
methyl ester and #x003C; 9 S,11 R,13 E,1 15 S) -11,15-dihydroxy-6,9-4
poxy-7-fluoro 5. iodo-prosta-1 3-4 n-1-o'1 que
Exemple 140
Ester methylique de l'acide
methyl ester(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-
prosta-5,13-die'n-l-o'i que et acidandmethyl ester#x003C; 4 E,,95,11
R,-
R) -11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-4,13-dien-1-Oic Par le procede
de l'exemple 10, l'methyl ester-de l'acid(9 S,11 R,13 E,55 s)- i
11,15-dihydroxy-6, 9-poxy-7-fluoro" 5-iodo-prosta-13 ef- 14 olque est
transforme en un melange que l'on separe selonle procede de l'exemple
10 pour produire l'ester methylique de l'acide
methyl
ester(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,1
3-dieen-1-0 ique et l'ester methylique de l'acide
methyl ester(4,9 S,11,15 S) -11,1-15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-.
2 515644
Exemple 411
sodiumsalt de l'acide
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-
prosta-5,13-die'n-1-olque Par le procede de l'exemple 11, l'acidlque
est transforme en sel de sodium desaltmethyl esterl'acide
-11,15-
-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-11-ol que -
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1/ Compose de formule generale: F HO O CH-CH=CH-CH
2 -CH 2 -CH 2 -C-OR * z z R 21 CH-C-C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 1 4 12 OR R
dans laquelle: R 2 R 2 est un hydrogen, un methyl ou un fluoro; OR 4
forme un groupe protecteur ethereliminable; R 6 est un alcoyle
inferieur; Rl est un hydrogen, un methyl ou -OR 4, et R 21 est un
hydrogen, un fluoro, un trifluoro-methyl ou un methyl, a la condition
que lorsque R 21 est un trifluoromethyl, R 2 est un hydrogen ou un
methyl. 2/Compose de formule generale telie que definie la
revendication 1, dans laquelle R 1 est constitue par le groupe -OR
defini a la revendication 1.
3/ L'ester methylique de l'acide (5 Z,7 R,9 a,lla, 13 E,15
R)-7-fluoro11,15-di f
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-16,16-dimethyl-9-hydroxyprosta-5,13-die
n-1-oic acid methyl ester selon la revendication 1.
4/ Compose de formule generale telle que definie a la revendication 1,
dans laquelle Rl est un atome d'hydrogen. / L'acidmethyl ester(
5 Z,9 a,13 E,16 R)-
7,16-difluoro-15f-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-7-9-hydroxy-prosta-5,1
3-dien-1-oique selon la revendication 1.
6/ Procede de preparation d'un compose selon l'une des revendications
1 a 5, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de formule
generale OH _ F X 1 OR 4 2 2 2 R 21 CH=CH-CH, -C -CH 2-CH 2 CH 2-CH 3
avec un phosphoniumsalt de formule b R O ai OR 6 R P -CH(CH H-2 CH 2 2
y(R 2 4 6 il 21 dans lesquelles R 2, OR, R, R et R ont les significa-
tions donnees precedemment et Ra, Rb, Rc representent un aryle ou un
di(alcoyle inferieur)amino et Y est un halogen.
7/ Application des composes selon l'une des revendi- cations 1 a 5 a
la fabrication de fluoroprostacyclines utiles en tant que medicaments.
or
? ?
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